CN101176718A - 奈替米星脂质体及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奈替米星脂质体及其制备工艺，由下述重量配比的原料制成，奈替米星1份，胆固醇2份至7份，卵磷脂4份至18份。制备工艺有注入－超声法和复乳－超声法，制备步骤为：将配比量的奈替米星药物溶于适量的pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相；有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，水浴超声，形成均匀乳状液，即得粒径为100－200nm的奈替米星脂质体。因此可显著降低奈替米星药物的肾毒性。本发明工艺操作简便，能得到粒径较小、稳定性较好的脂质体。而且显著降低了脂质体的粒径及提高了均匀度，而且包封率达到50％以上。
Description
技术领域：
本发明涉及一种奈替米星脂质体及其制备工艺。
背景技术：
氨基糖苷类抗生素的发展已经历了半个多世纪，至今经各种途径得到的新化合物更是多达300余种，其中有临床价值的70多种，已经临床应用的有50多种，还有一些品种应用于农业生产。随着一些氨基糖苷类抗生素的长期、广泛使用，针对细菌耐药性的问题和该类抗生素存在的不同程度的耳、肾毒性的问题而展开的各种研究已取得一定的成绩。
近年来一些高效、低毒抗耐药菌的氨基糖苷类抗生素新品种陆续面世。奈替米星(Netimicin)是由小单孢菌所生成的一种半合成的氨基糖苷类广谱抗生素。其作用机理是通过抑制敏感微生物的正常蛋白合成而起作用。具有抗菌谱广，抗菌作用强，对多种耐药菌有较好的抗菌作用，临床应用广泛。为白色结晶性粉末，易溶于水，水溶液较稳定.抗菌谱与庆大霉素相似。主要用于耐药G-杆菌，金葡菌和绿脓杆菌引起的败血症及呼吸道，消化道，泌尿生殖系统，皮肤软组织，骨和关节，腹腔，创面等部位的感染。对G-杆菌产生感染而肾功能减退或免疫缺陷患者的继发感染，尤为适合。
奈替米星的上市剂型为肌注或静滴的针剂。奈替米星的药动学特点如下：肌注后迅速吸收，血药峰浓度在30-60分内出现.按2mg/kg注药，血药峰浓度可达7ug/ml。按规定剂量给药，8小时后血药浓度小于3ug/ml。半衰期为2-2.5小时，不随用药途径变化，但剂量加大时半衰期可延长。奈替米星的分布容积大约为体重的20％，广泛分布于各重要脏器和各体液中，但在脑脊液和胆汁中浓度较低，本品可进入腹水和水肿液中，因此，此类患者的血药浓度常低于其他患者，发热者的血药浓度也常低于不发热者，但退烧后的血药浓度略有升高。在同样剂量情况下，氨基糖苷类在孕妇中的血清浓度可能低于那些没有怀孕的妇女。怀孕和贫血的状况可能会使半衰期比通常情况下要短。当有肾功能明显损害的病人，尿中氨基糖苷类的浓度下降，同时，氨基糖苷类向有缺损的肾实质渗透性也发生下降。这在治疗尿路感染的病人时应当加以注意。血浆结合率较低。药物以原形随尿排除，24小时排出给药量的70％以上.总体积消除率为80mg/min，肾清除率为60ml/min。
虽然奈替米星的肾毒性和耳毒性是氨基糖苷类抗生素中最低的，但是近几年关于其副作用的报道增多，其肾毒性和耳毒性等不良反应仍不容忽视。此外，奈替米星的生物半衰期仅为2-2.5小时，将奈替米星制成脂质体可以一定程度解决耳肾毒性，并适当延长奈替米星的体内作用时间，且此项研究尚未见文献报道，不涉及知识产权的问题。
用脂质体作为水溶性抗生素的载体，利用其与生物膜亲合的特性，将药物包封成脂质体，改善其对细胞膜的通透性，提高体内药物浓度，因而可减少用药剂量也相应降低了毒性；同时因药物包封在脂质体内，有可能使一些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝化，增加稳定性。同时药物被包封于脂质体中后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而使药物在心脏、肾脏中的积累量比游离药物低得多。因此可显著降低药物的肾毒性。国内外已进行研究和开发的相关品种有庆大霉素脂质体、阿米卡星脂质体和链霉素脂质体。
发明内容：
本发明的目的在于提出一种能减少用药剂量也相应降低了毒性；同时因药物包封在脂质体内，能使一些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝化，增加稳定性的奈替米星脂质体以及制备方法。
本发明所采用的技术方案是：所述的奈替米星脂质体，由下述重量配比的原料制成，奈替米星1份，胆固醇2份至7份，卵磷脂4份至18份。
制备工艺有两种：
1.注入-超声法
所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤：将配比量的奈替米星药物溶于适量的pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相；取水相置于水浴锅中加热到50-60℃，将上述有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min，滴加完后经50-60℃水浴超声，形成均匀乳状液，即得粒径为100-200nm的奈替米星脂质体。
具体例子为：将奈替米星药物0.04g溶于5mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.1g和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相，取配好的水相置于水浴锅中加热到50-60℃，将10ml有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min，滴加完后经水浴超声，形成均匀乳状液，即得脂质体。
上述的水浴超声频率一般为400Hz以下，最优250-300Hz。超声过长，破坏脂质体，过短达不到粒径。水浴超声面积大，水浴超声7-10分钟。
2.复乳-超声法
所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤：将配比量的奈替米星药物溶于适量pH为中性的磷酸盐缓冲溶液为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相，取上述水相的1/(5-7)的量与上述有机相混合，水浴超声使其混合均匀，形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转减压蒸发抽干均匀液的有机溶剂，在温度为50-60℃的水浴中搅拌下，滴加剩余的水相，短时水浴超声或涡旋振荡使其混合均匀，形成均匀乳状液，冷却搅拌，水浴探头超声，即得粒径为100-200nm的奈替米星脂质体。
具体例子为：将奈替米星药物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.1g和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相，取0.28ml水相与上述10ml有机相混合，短时水浴超声，形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转蒸发抽干有机相的有机溶剂，之后继续于温度为50-60℃水浴搅拌条件下，滴加剩余的水相缓冲液，短时水浴超声或涡旋振荡形成均匀乳状液，冷却搅拌，探头超声，即得平均粒径160nm的奈替米星脂质体。
上述的水浴超声或探头超声的超声频率一般为400Hz以下，最优250-300Hz。冷却搅拌主要是为了避免因超声产热造成药物破坏。超声过长，破坏脂质体，过短达不到粒径。所述的水浴超声面积大，探头超声面积小。水浴超声一般7-10分钟，短时水浴超声2-5分钟。
本发明具有如下优点：用脂质体作为水溶性抗生素的载体，利用其与生物膜亲合的特性，将药物包封成脂质体，改善其对细胞膜的通透性，提高体内药物浓度，因而减少用药剂量也相应降低了毒性；同时因药物包封在脂质体内，能使一些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝化，增加稳定性。同时药物被包封于脂质体中后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而使药物在心脏、肾脏中的积累量比游离药物低得多。因此可显著降低本发明的奈替米星药物的肾毒性。本发明工艺，由于采用将注入法制备好的脂质体联用超声法，或将复乳法联用超声法制备脂质体，工艺操作简便，能得到粒径较小、稳定性较好的脂质体。而且显著降低了脂质体的粒径及提高了均匀度，而且包封率达到50％以上。
经试验证明本发明的奈替米星脂质体的生物半衰期为3-4.5小时，比原来的单纯奈替米星生物半衰期显著提高，而且本发明的奈替米星制成脂质体后经试验证明可以明显缓解了耳肾毒性，而且药用疗效与奈替米星没有区别。这是由于用脂质体作为水溶性抗生素的载体，利用其与生物膜亲合的特性，将药物包封成脂质体，改善其对细胞膜的通透性，提高体内药物浓度，因而可减少用药剂量也相应降低了毒性；同时因药物包封在脂质体内，有可能使一些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝化，增加稳定性。同时药物被包封于脂质体中后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而使药物在心脏、肾脏中的积累量比游离药物低得多。因此可显著降低药物的肾毒性。
奈替米星脂质体毒副作用，我们做了系列研究，报告如下：1)肾、耳毒性：7例单独使用奈替米星脂质体以5mg/kg计，以一次快速或静脉持续滴注两种方法投药，治疗肺部感染患者，除全面体检、生化、胸片检查外，治疗前后对听力、前庭功能、肾功能做了详尽检查。肾功能包括尿素氮、肌酐及内生肌酐清除率。治疗期间忌用高蛋白饮食，卧床休息，收集24h尿。听力检查采用纯音听力计完成，借助电子振荡放大装置发生各种纯音，经耳机传输，测试听觉功能，音频范围，记录听力曲线，了解听力阈值。前庭功能则仔细了解患者眩晕症状，有无眼震，伸臂闭眼直立、指鼻试验。毒副作用观察：7例患者治疗前后听阈值均在正常范围内，未见前庭功能障碍，尿检正常。用药前后肾功能无变化。而且奈替米星脂质体的生物半衰期提高到平均为4小时，药物疗效与奈替米星无区别，由此证明本发明的奈替米星脂质体可以明显缓解了耳肾毒性。
2)奈替米星脂质体。用法为：奈替米星脂质体注射液250ml静滴每日1次。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进行详细描述：
实施例
1.评标方法研究
1.1.目视稳定性
将制得的脂质体样品置于4度冰箱，应能保持稳定2-3天，不发生沉淀。
1.2.粒径、Zeta电位
采用Zetasizer H-3000激光粒度和Zeta电位测定仪(英国Malvern仪器有限公司)测定粒径和Zeta电位。
1.3.包封率(透析，测定)
取制备好的脂质体4ml于透析袋中，将透析袋放置于100ml的烧杯中，加缓冲液84ml(使得透析袋内外液体于一个水平面)，置磁力搅拌器上搅拌，每隔一段时间取透析液3ml。大约11h后透析平衡后取烧杯中的溶液约8ml。精密移取透析袋外液8ml，先将其浓缩到1ml，取其中的0.5ml于50ml烧杯中，分别加入茚三酮饱和正丁醇溶液1.0ml，然后在沸水浴中加热5～6min，至其中的正丁醇完全挥发干净。从水浴锅中取出烧杯，分别加入pH值为7.0的磷酸盐缓冲液5.0ml。于752分光光度计567nm波长处测得吸光度值，然后代入标准曲线方程Y＝0.7333X-0.02902，从而得到透析袋外液药物的浓度，即游离药物浓度(Cfree)。
包封率％＝[(总的药物量-游离药物量)/总的药物量]×100％
也可用包封率％＝{1-[(游离药物×稀释倍数)/投料的药物]}×100％
游离药物量＝Cfree×稀释倍数
脂质体中总的药物量＝药物的浓度(C药)×V＝(处方中药物的量/最终定容的体积数)×V
包封率％＝(总的药物量-游离药物量)/总的药物量＝[C药×V-Cfree×稀释倍数]/C药×V
2.制备方法研究
通过预实验发现，单纯依靠单一方法制备不能得到粒径较小，均一度较高的脂质体，因此，我们采用将注入法制备好的脂质体联用超声法，或将复乳法联用超声法制备脂质体，能得到粒径较小、稳定性较好的奈替米星脂质体。
2.1.注入-超声法
将奈替米星药物溶于5mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇和卵磷脂溶解在10ml乙醚中为有机相，取配好的水相置于水浴锅中加热到55-60℃，将10ml有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min，滴加完后经水浴超声，形成均匀乳状液，即得粒径约100-200nm的奈替米星脂质体。
2.2.复乳-超声法
将pH7.0磷酸氢二钾缓冲溶液为水相，胆固醇和卵磷脂溶解在乙醚中为有机相，将少量的水相与大量的有机相混合，水相与有机相的优选比为1∶6，超声5min使其混合均匀，形成水相/有机相(w/o)的反相胶团，用旋转蒸发仪减压除去有机溶剂，然后加入剩余量水相，进行二次乳化，形成w/o/w的乳剂，然后经超声，形成均匀乳状液，制得粒径约100-200nm的奈替米星脂质体。
2.3.将用注入-超声法制备的脂质体进行处方筛选(观察药-脂比对制备脂质体的影响)
表一：药-脂比对脂质体均匀度的影响
| 序号 | 卵磷脂量/g | 奈替米星药/g | 胆固醇/g | 药∶脂 | 均匀度 |
| 12345678 | 0.09170.10000.25911.00370.50450.08650.12400.4514 | 0.10050.05790.10080.25070.10990.03010.01400.01 | 0.03030.03000.10380.40070.15040.01440.03580.1500 | ＞11∶1-1∶21∶2-1∶31∶41∶4-1∶51∶61∶101∶45 | +++++++++++++++++++++ |
注：+很不均匀，不能形成乳状液；++不均匀，有颗粒沉淀；+++不太均匀，有少量颗粒；++++均匀，呈乳状液。
由表一可知当以药脂比为1∶6，1∶10，1∶45的比例制备脂质体时，能得到均匀的乳状液。当以药脂比为1∶1，1∶2，1∶4的比例来制备脂质体时，即药量加大时，会出现颗粒，沉淀等不稳定的状态。所以，制备脂质体时，加入的磷脂的量应在药物的六倍以上。
2.4.将用注入-超声法制备的脂质体进行处方筛选(观察胆固醇-卵磷脂比对制备脂质体的影响)
表二：胆固醇-卵磷脂比对脂质体均匀度的影响
| 序号 | 卵磷脂量/g | 奈替米星药/g | 胆固醇/g | 胆∶脂 | 均匀度 |
| 1234 | 0.21040.25910.50450.3724 | 0.25160.25070.20990.2285 | 0.22060.10380.15040.0600 | 1∶11∶2-1∶31∶41∶6 | +++++++++ |
注：+不均匀，不能形成乳状液；++不均匀，有较大颗粒；++++均匀的乳状液
表二中所列为以注入-超声法制备的不同的胆固醇-卵磷脂比对脂质体的影响，用注入法初步制备脂质体后，当在频率小于400Hz，间隔时间为2s，超声时间为2s，超声50次，总超声时间7-10分钟，用超声仪进行超声(处理时，置于冰水浴中)，即得脂质体。
由表二可知当胆-脂比为1∶2或1∶3使不能形成均匀乳状液。而以1∶6的胆-脂比则可制备出均匀的乳状液。所以用注入-超声法制备的脂质体的胆固醇-卵磷脂比应在1∶6以下才能形成均匀的乳状液。
但是此法制备的脂质体耗时过长，且所测的粒径并不理想，所以改用复乳-超声法不仅能够节约时间，而且制备得到较理想粒径的脂质体。
2.5.复乳法初步制备脂质体的粒径及均匀性分析
表三：初步制备脂质体的粒径及均匀性分析表
| 序号 | 卵磷脂量/g | 奈替米星药/g | 胆固醇/g | 药∶脂 | 胆∶脂 | 平均粒径nm | 多分散系数 | 均匀度 |
| ①②③ | 0.08650.63580.6358 | 0.01440.05950.0595 | 0.03010.15200.1520 | 1∶61∶111∶11 | 1∶2-1∶31∶41∶4 | 220.7248.4194.4 | 0.2581.0000.292 | ++++++++++++ |
注：++++均匀的乳状液
如表三所示用复乳法制备的脂质体的序号①的粒径为220.7nm，序号②的粒径为248.4nm，但是多分散系数1.000＞0.6，不符合要求，当序号②联用超声，超声条件同上所述，即得序号③，通过联用超声，显著降低了脂质体的粒径及提高了均匀度，而且包封率为53.79％。
上述的水浴超声或探头超声的超声频率一般为400Hz以下，最优250-300Hz。冷却主要是为了避免因超声产热造成药物破坏。超声过长，破坏脂质体，过短达不到粒径。水浴超声面积大，探头超声面积小。水浴超声7-10分钟，短时水浴超声2-5分钟。
涡旋振荡采用旋涡混合器XW-80A是上海精密仪器仪表有限公司制造的；超声波细胞粉碎机JY 92-II，是宁波新芝生物科技股份有限公司；KQ2200DE台式数控超声波清洗器，是北京星瑞华仪科技发展有限公司。
3、具体制备方法实施例：
实施例1
将奈替米星药物0.04g溶于5mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.1g和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相；取配好的水相置于水浴锅中加热到55℃，将上述10ml有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/9min，滴加完后经250Hz水浴超声8分钟，形成均匀乳状液，即得平均粒径150nm的脂质体。
实施例2
将奈替米星药物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.1g和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相，取0.3ml水相与上述10ml有机相混合，250Hz短时水浴超声5min使其混合均匀，形成大量有机相、少量水相的均匀液，用旋转蒸发仪减压蒸发抽干有机相的有机溶剂，于温度为50℃水浴搅拌条件下，滴加剩余的1.7ml水相，250Hz短时水浴超声5min使其混合均匀，形成均匀乳状液，冷却搅拌，探头超声5min，即得平均粒径150nm的脂质体。
实施例3
将奈替米星药物0.04g溶于5mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.2g和蛋黄卵磷脂0.6g溶解在10ml乙醚中为有机相；取配好的水相置于水浴锅中加热到60℃，将上述10ml有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/10min，滴加完后经250Hz水浴超声9分钟，形成均匀乳状液，即得平均粒径170nm的脂质体。
实施例4
将奈替米星药物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.25g和蛋黄卵磷脂0.2g溶解在10ml乙醚中为有机相，取0.28ml水相与上述10ml有机相混合，短时水浴超声3min使其混合均匀，形成大量有机相、少量水相的均匀液，用旋转蒸发仪减压蒸发抽干有机相的有机溶剂，于温度为55℃水浴搅拌条件下，滴加剩余的1.72ml水相，涡旋振荡5min使其混合均匀，形成均匀乳状液，冷却搅拌，水浴探头超声7分钟，即得平均粒径160nm的脂质体。
实施例5
将奈替米星药物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.25g和蛋黄卵磷脂0.5g溶解在10ml乙醚中为有机相，取0.3ml水相与上述10ml有机相混合，300Hz短时水浴超声3min使其混合均匀，形成大量有机相、少量水相的均匀液，用旋转蒸发仪减压蒸发抽干有机相的有机溶剂，于温度为50℃水浴搅拌条件下，滴加剩余的1.7ml水相，300Hz短时水浴超声3min使其混合均匀，形成均匀乳状液，冷却搅拌，探头超声7min，即得平均粒径150nm的脂质体。
Claims (5)
1.一种奈替米星脂质体，由下述重量配比的原料制成，奈替米星1份，胆固醇2份至7份，卵磷脂4份至18份。
2.权利要求1所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤：将配比量的奈替米星药物溶于适量的pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相；取水相置于水浴锅中加热到50-60℃，将上述有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min，滴加完后经50-60℃水浴超声，形成均匀乳状液，即得粒径为100-200nm的奈替米星脂质体。
3.权利要求1所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤：将配比量的奈替米星药物溶于适量pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相，取上述水相的1/(5-7)的量与上述有机相混合，短时水浴超声使其混合均匀，形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转减压蒸发抽干均匀液的有机溶剂，在温度为50-60℃的水浴中搅拌下，滴加剩余的水相，短时水浴超声或涡旋振荡使其混合均匀，形成均匀乳状液，冷却搅拌，水浴探头超声，即得粒径为100-200nm的奈替米星脂质体。
4.根据权利要求2所述的奈替米星脂质体的制备工艺，其特征在于将奈替米星药物0.04g溶于5mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.1g和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相；取上述配好的水相置于水浴锅中加热到50-60℃，将上述有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min，滴加完后经50-60℃水浴超声7-10分钟，形成均匀乳状液，即得平均粒径为170nm的条替米星脂质体。
5.根据权利要求3所述的奈替米星脂质体的制备工艺，其特征在于将奈替米星药物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇0.1g和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相，取0.28ml水相与上述10ml有机相混合，短时水浴超声2-5分钟，形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转蒸发抽干有机相的有机溶剂，之后继续于温度为50-60℃水浴搅拌条件下，滴加剩余的水相缓冲液，短时水浴超声或涡旋振荡2-5分钟，形成均匀乳状液，冷却搅拌，探头超声2-10分钟，即得平均粒径160nm的奈替米星脂质体。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104873463A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-09-02 | 朱孝云 | 用于治疗肺部感染的1-N-乙基庆大霉素Cla或其衍生物新制剂 |
| CN112108193A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-22 | 上海交通大学 | 一种调控脂质体粒径的微流控制备方法 |
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2006
- 2006-11-09 CN CNA200610135215XA patent/CN101176718A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104873463A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-09-02 | 朱孝云 | 用于治疗肺部感染的1-N-乙基庆大霉素Cla或其衍生物新制剂 |
| CN112108193A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-22 | 上海交通大学 | 一种调控脂质体粒径的微流控制备方法 |
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