CN104349783A - 治疗肺部感染的系统 - Google Patents

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Abstract

本申请提供治疗患有肺部感染的受试者的系统，所述肺部感染为例如，非结核性分枝杆菌肺部感染、伯克霍尔德菌肺部感染、支气管扩张相关的肺部感染或假单胞菌肺部感染。所述系统包括药物制剂，所述药物制剂包含脂质体氨基糖苷分散体，且所述脂质体的脂质成分基本上由电中性脂质组成。所述系统还包括喷雾器，所述喷雾器以每分钟大于约0.53克的速率生成药物制剂的气雾剂。所述气雾剂经吸入递送至受试者以治疗所述肺部感染。

Description

治疗肺部感染的系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月21日提交的美国临时申请61/649,830的优先权权益，通过引用以其整体并入本申请。
发明背景
适合于吸入给药的某些技术采用脂质体并且脂质复合物在肺内提供延长的药物治疗效果。这些技术也提供具有持续活性的药物，以及靶向和增强药物摄取到疾病位点的能力。
脂质体的吸入递送由于喷雾过程中它们对剪切诱导的应力的敏感性而变得复杂，其可导致物理特性(例如，截留、尺寸)的改变。然而，只要特性的改变是可重现的并且满足验收标准，就不必禁止它们用于药物开发。
囊性纤维化(CF)患者具有肺部中稠的粘液和/或唾液分泌物、频繁的重要感染和由细菌定植产生的生物被膜。所有这些液体和材料对氨基糖苷有效靶向感染制造障碍。脂质体氨基糖苷制剂可用于抗击细菌生物被膜。
发明概述
本发明通过提供经吸入递送气雾化的脂质体制剂的系统而提供治疗各种肺部感染的方法，所述肺部感染包括分枝杆菌感染(mycobacterialinfection)(例如，由非结核性分枝杆菌(nontuberculous mycobacterium)引起的肺部感染，本申请也称为非结核性分枝杆菌(NTM)感染)。例如，本申请提供的系统和方法可用于治疗肺部非结核性分枝杆菌感染，例如肺部鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌人猪亚种(M.avium subsp.hominissuis,MAH)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、博氏分枝杆菌(M.bolletii)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体(M.avium complex,MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌(M.intracellulare))、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、致免疫分枝杆菌(M.immunogenum)、蟾蜍分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌(M.mucogenicum)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿猴分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、土地分枝杆菌(M.terrae)、土地分枝杆菌复合体(M.terrae complex)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、溃疡分枝杆菌、偶然分枝杆菌(M.fortuitum)或偶然分枝杆菌复合体(M.fortuitum complex)(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)感染。
在一方面，本发明提供治疗或提供预防肺部感染的系统。在一个实施方案中，该系统包括药物制剂和喷雾器，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中制剂为分散体(例如，脂质体溶液或悬浮液)，脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，并且所述喷雾器以每分钟大于约0.53g的速率生成药物制剂的气雾剂。在一个实施方案中，气雾剂的总气体动力学中位数直径(massmedian aerodynamic diameter,MMAD)通过安德森级联碰撞器(AndersonCascade Impactor,ACI)测量为小于约4.2μm；通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm；或通过新一代碰撞器(Next Generation Impactor,NGI)测量为小于约4.9μm；或通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
在另一实施方案中，治疗或提供预防肺部感染的系统包括药物制剂和喷雾器，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中制剂为分散体(例如，脂质体溶液或悬浮液)，脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，并且所述喷雾器以每分钟大于约0.53g的速率生成药物制剂的气雾剂。气雾剂的细颗粒部分(fine particle fraction,FPF)通过安德森级联碰撞器(ACI)测量为大于或等于约64％，或通过新一代碰撞器(NGI)测量为大于或等于约51％。
在一个实施方案中，本申请提供包括药物制剂的系统，所述药物制剂包含氨基糖苷。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星(amikacin)、安普霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、阿司米星(astromicin)、卷曲霉素(capreomycin)、地贝卡星(dibekacin)、新霉素B(framycetin)、庆大霉素(gentamicin)、潮霉素B(hygromycin B)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、rhodestreptomycin、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、甲基姿苏霉素(verdamicin)或它们的组合。在又进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在另一实施方案中，氨基糖苷选自下面表A中列出的氨基糖苷或其组合。
本申请提供的药物制剂为脂质体的分散体(即，脂质体分散体或水性脂质体分散体，其可以是脂质体溶液或脂质体悬浮液)。在一个实施方案中，脂质体的脂质成分基本上由一种或多种电中性脂质组成。在进一步实施方案中，电中性脂质包含磷脂和固醇。在进一步实施方案中，磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)且固醇为胆固醇。
在一个实施方案中，氨基糖苷药物制剂(氨基糖苷脂质体溶液或悬浮液)中脂质与药物的比例为约2:1，约2:1或更小，约1:1，约1:1或更小，或约0.7:1。
在一个实施方案中，喷雾后，气雾化的氨基糖苷制剂具有约1μm至约3.8μm、约1.0μm至4.8μm、约3.8μm至约4.8μm或约4.0μm至约4.5μm的气雾剂液滴尺寸。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在又进一步实施方案中，阿米卡星为阿米卡星硫酸盐。
在一个实施方案中，喷雾前，制剂中存在的约70％至约100％的氨基糖苷为脂质体复合的，例如，包封于多个脂质体中。在进一步实施方案中，氨基糖苷选自表A中提供的氨基糖苷。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在又进一步实施方案中，约80％至约100％的阿米卡星为脂质体复合的，或约80％至约100％的阿米卡星包封于多个脂质体中。在另一实施方案中，喷雾前，制剂中存在的约80％至约100％、约80％至约99％、约90％至约100％、90％至约99％或约95％至约99％的氨基糖苷为喷雾前脂质体复合的。
在一个实施方案中，喷雾后，脂质体复合的(本申请也称为“脂质体结合的”)氨基糖苷百分比为约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约55％至约75％或约60％至约70％。在进一步实施方案中，氨基糖苷选自表A中提供的氨基糖苷。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在又进一步实施方案中，阿米卡星为阿米卡星硫酸盐。
在另一方面，本发明提供治疗或提供预防肺部感染的方法。在一个实施方案中，肺部感染为由革兰氏阴性菌引起的肺部感染(本申请也称为革兰氏阴性细菌感染)。在一个实施方案中，肺部感染为假单胞菌(Pseudomonas)感染，例如，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)感染。在另一实施方案中，肺部感染由下面表B中提供的假单胞菌种中的一种引起。在一个实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗患者的分枝杆菌肺部感染。在进一步实施方案中，分枝杆菌肺部感染为非结核性分枝杆菌肺部感染、脓肿分枝杆菌肺部感染或鸟分枝杆菌复合体肺部感染。在一个或多个前述实施方案中，患者为囊性纤维化患者。
在一个实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗囊性纤维化患者的肺部感染。在进一步实施方案中，肺部感染由脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体或铜绿假单胞菌引起。在另一实施方案中，肺部感染由选自鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌人猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博氏分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、出众分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合体、嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、下出分枝杆菌、戈登分枝杆菌、不产色分枝杆菌、三重分枝杆菌、缓黄分枝杆菌、隐藏分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合体(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)或其组合的非结核性分枝杆菌引起。
在另一方面，提供治疗或提供预防患者肺部感染的方法。在一个实施方案中，该方法包括将药物制剂气雾化，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中药物制剂为脂质体的水性分散体(例如，脂质体溶液或脂质体悬浮液)，并以每分钟大于约0.53克的速率气雾化。该方法进一步包括向患者的肺部给予气雾化的药物制剂；其中气雾化的药物制剂包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物，并且脂质体的脂质成分由电中性脂质组成。在进一步实施方案中，气雾剂的总气体动力学中位数直径(MMAD)通过ACI测量为约1.0μm至约4.2μm。在任一前述实施方案中，气雾剂的MMAD通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm。在任一前述实施方案中，气雾剂的MMAD通过NGI测量为约1.0μm至约4.9μm。在任一前述实施方案中，气雾剂的MMAD通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
在一个实施方案中，该方法包括将药物制剂气雾化，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中药物制剂为水性分散体并以每分钟大于约0.53克的速率气雾化。该方法进一步包括向患者的肺部给予气雾化的药物制剂；其中气雾化的药物制剂包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷(例如，包封于脂质体中的氨基糖苷)的混合物，并且制剂的脂质体成分由电中性脂质组成。在又进一步实施方案中，气雾剂的细颗粒部分(FPF)通过ACI测量为大于或等于约64％，或通过NGI测量为大于或等于约51％。
在另一方面，提供脂质体复合的氨基糖苷气雾剂(例如，脂质体复合的氨基糖苷)。在一个实施方案中，气雾剂包含氨基糖苷和多个脂质体，所述脂质体包含DPPC和胆固醇，其中约65％至约75％的氨基糖苷为脂质体复合的并且气雾剂以每分钟大于约0.53克的速率生成。在进一步实施方案中，约65％至约75％的氨基糖苷为脂质体复合的，并且气雾剂以每分钟大于约0.53克的速率生成。在任一前述实施方案中，气雾剂以每分钟大于约0.54克的速率生成。在任一前述实施方案中，气雾剂以每分钟大于约0.55克的速率生成。在任一前述实施方案中，氨基糖苷选自表A中提供的氨基糖苷。
在一个实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷气雾剂的MMAD通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm，或通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。在进一步实施方案中，气雾剂包含氨基糖苷和多个脂质体，所述脂质体包含DPPC和胆固醇，其中约65％至约75％的氨基糖苷为脂质体复合的(例如，包封于多个脂质体中)，并且脂质体氨基糖苷气雾剂以每分钟大于约0.53克的速率生成。在进一步实施方案中，氨基糖苷选自表A中提供的氨基糖苷。
在一个实施方案中，脂质复合的氨基糖苷气雾剂的FPF通过安德森级联碰撞器(ACI)测量为大于或等于约64％，或通过新一代碰撞器(NGI)测量为大于或等于约51％。在进一步实施方案中，气雾剂包含氨基糖苷和多个脂质体，所述脂质体包含DPPC和胆固醇，其中约65％至约75％的氨基糖苷为脂质体复合的，例如，包封于多个脂质体中，并且脂质体氨基糖苷气雾剂以每分钟大于约0.53克的速率生成。在任一前述实施方案中，气雾剂以每分钟大于约0.54克的速率生成。在任一前述实施方案中，气雾剂以每分钟大于约0.55克的速率生成。在任一前述实施方案中，氨基糖苷选自表A中提供的氨基糖苷。
在一个实施方案中，气雾剂包含氨基糖苷和多个脂质体，所述脂质体包含DPPC和胆固醇，其中约65％至约75％的氨基糖苷为脂质体复合的。在进一步实施方案中，约65％至约75％的氨基糖苷包封于多个脂质体中。在进一步实施方案中，气雾剂以每分钟大于约0.53克、每分钟大于约0.54克或每分钟大于约0.55克的速率生成。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星(例如，阿米卡星硫酸盐)。
在一个实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷中氨基糖苷的浓度为约50mg/mL或更大。在进一步实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷中氨基糖苷的浓度为约60mg/mL或更大。在进一步实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷中氨基糖苷的浓度为约70mg/mL或更大，例如约70mg/mL至约75mg/mL。在进一步实施方案中，氨基糖苷选自表A中提供的氨基糖苷。在又进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星(例如，阿米卡星硫酸盐)。
附图简述
图1显示可在其中实施本发明的喷雾器(气雾剂生成器)的图。
图2为图1中所示的喷雾器图的放大图示。
图3显示通常已知的如WO 2001/032246中所述的气雾剂生成器的横切面图。
图4为经改良用于本申请所述的氨基糖苷制剂的PARI 喷雾器的图像，和喷雾器膜的放大图。
图5为显示具有相对较长喷嘴部分的膜的横切面计算机断层摄影(CT)图像。
图6为具有相对较短喷嘴部分的不锈钢膜的横切面计算断层摄影(CT)图像。
图7为例如在囊性纤维化患者中见到的唾液/生物被膜的横切面草图描绘。
图8为液体储存器内的液体完全释放后气雾剂生成的时间段(喷雾时间)作为液体储存器内的初始气垫(VA)的函数的图。
图9为喷雾器中的负压作为气雾剂生成直至药物制剂从液体储存器中完全释放的时间(喷雾时间)的函数的图。
图10为气雾剂生成效率作为喷雾器中的负压的函数的图。
图11为液体完全释放后气雾剂生成的时间段(喷雾时间)作为液体储存器的增加体积VRN和液体储存器内的液体初始体积(VL)之间的比例(VRN/VL)的函数的图。
图12为显示气雾化制剂的MMAD作为相应制剂的喷雾速率的函数的图。
图13为气雾化制剂的FPF作为相应制剂的喷雾速率的函数的图。
图14为喷雾研究后用于气雾剂回收的系统的示意图。
发明详述
本申请所述的发明部分涉及向受试者的肺部给予氨基糖苷药物制剂，例如，用于治疗肺部病症。
术语“治疗”包括：(1)预防或延迟在可能罹患或易患所述病状、障碍或病症，但尚未经历或表现所述病状、障碍或病症的临床或亚临床症状的受试者中发展的病状、障碍或病症的临床症状的出现；(2)抑制所述病状、障碍或病症(即，在维持治疗的情况下阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发，阻止、减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(3)缓解所述病症(即，引起所述病状、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗的受试者的益处是统计学显著的或至少是受试者或医生可感知的。
在一个实施方案中，可用本申请提供的系统和制剂治疗由以下细菌引起的肺部感染：假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌、少动假单胞菌(P.paucimobilis)、恶臭假单胞菌(P.putida)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)和食酸假单胞菌(P.acidovorans))、伯克霍尔德菌(Burkholderia)(例如，类鼻疽伯克霍尔德菌(B.pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacia)、洋葱伯克霍尔德菌复合体(B.cepacia complex)、勉强伯克霍尔德菌(B.dolosa)、B.fungorum、唐菖蒲伯克霍尔德菌(B.gladioli)、多食伯克霍尔德菌(B.multivorans)、越南伯克霍尔德菌(B.vietnamiensis)、类鼻疽伯克霍尔德菌、阿菲拉伯克霍尔德菌(B.ambifaria)、须芒草伯克霍尔德菌(B.andropogonis)、B.anthina、巴西伯克霍尔德菌(B.brasilensis)、卡莱多尼亚伯克霍尔德菌(B.caledonica)、卡瑞苯西思伯克霍尔德菌(B.caribensis)、石竹伯克霍尔德菌(B.caryophylli))、葡萄球菌(Staphylococcus)(例如，金黄色葡萄球菌(S.aureus)、耳葡萄球菌(S.auricularis)、肉葡萄球菌(S.carnosus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、里昂葡萄球菌(S.lugdunensis))、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)、链球菌(Streptococcus)(例如，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙雷菌属(Serratia)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、分枝杆菌(Mycobacterium)(例如，非结核性分枝杆菌)。
在一个实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗患者的非结核性分枝杆菌肺部感染。在进一步实施方案中，非结核性分枝杆菌肺部感染为顽固性非结核性分枝杆菌肺部感染。
在一个实施方案中，本申请提供的系统用于治疗具有由假单胞菌引起的肺部感染的患者。在进一步实施方案中，肺部感染由选自下面表B中提供的物种的假单胞菌种引起。
在一个实施方案中，非结核性分枝杆菌肺部感染选自鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌人猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博氏分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、出众分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合体、嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、下出分枝杆菌、戈登分枝杆菌、不产色分枝杆菌、三重分枝杆菌、缓黄分枝杆菌、隐藏分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合体(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)或其组合。在进一步实施方案中，非结核性分枝杆菌肺部感染为脓肿分枝杆菌或鸟分枝杆菌。在进一步实施方案中，鸟分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌亚种Hominissuis。在一个实施方案中，非结核性分枝杆菌肺部感染为顽固性非结核性分枝杆菌肺部感染。
在另一实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗囊性纤维化患者的细菌感染。在进一步实施方案中，细菌感染为归因于铜绿假单胞菌的肺部感染。在又一实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗患者的与支气管扩张相关的肺部感染。
本申请所用的“预防”可以指完全预防感染或疾病，或预防该感染或疾病的症状的发展；延迟感染或疾病或其症状的发病；或降低随后发展的感染或疾病或其症状的严重程度。
术语“抗菌”是本领域公知的并且是指本发明化合物预防、抑制或破坏细菌微生物生长的能力。细菌的实例在上文中提供。
术语“抗微生物”是本领域公知的并且是指本发明的氨基糖苷化合物预防、抑制、延迟或破坏微生物(例如细菌、真菌、原生动物和病毒)生长的能力。
“有效量”是指本发明使用的足以产生所需治疗反应的氨基糖苷(例如，阿米卡星)的量。本申请提供的制剂的有效量包含游离的和脂质体复合的氨基糖苷二者。例如，在一个实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷包含包封于脂质体中的或与脂质体复合的氨基糖苷或其组合。
在一个实施方案中，氨基糖苷选自阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素或甲基姿苏霉素。在另一实施方案中，氨基糖苷选自下面表C中列出的氨基糖苷。
在一个实施方案中，氨基糖苷为氨基糖苷游离碱或其盐、溶剂合物或其它非共价衍生物。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。本发明药物制剂中使用的合适氨基糖苷包括药物的药学上可接受的加成盐和复合物。在化合物可能具有一个或多个手性中心的情况下，除非说明，否则本发明包含每个特定的外消旋化合物以及每个特定的非外消旋化合物。在活性剂具有不饱和碳碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体二者在本发明的范围内。在活性剂以互变异构形式(例如酮-烯醇互变异构体)存在的情况下，每个互变异构形式预期包括在本发明内。在一个实施方案中，阿米卡星以阿米卡星碱或阿米卡星盐，例如阿米卡星硫酸盐或阿米卡星硫酸氢盐的形式存在于药物制剂中。在一个实施方案中，一种或多种上述氨基糖苷的组合用在本申请所述的制剂、系统和方法中。在进一步实施方案中，该组合包含阿米卡星。
治疗反应可以是使用者(例如，临床医师)认作是对治疗的有效反应的任何反应。治疗反应将通常是如上所述的对一种或多种细菌的生长或繁殖的减少、抑制、延迟或预防或对一种或多种细菌的杀灭。治疗反应也可反映在肺功能，例如一秒用力呼气体积(FEV1)的改善。基于对治疗反应的评估，确定适当的治疗持续时间、适当的剂量和任何潜在的组合治疗进一步在本领域技术人员的技能范围内。
“脂质体分散体”是指包含多个脂质体的溶液或悬浮液。
本申请所用的“气雾剂”为液体颗粒的气体悬浮液。本申请提供的气雾剂包含脂质体分散体的颗粒。
“喷雾器”或“气雾剂生成器”为将液体转化为具有可吸入到呼吸道的尺寸的气雾剂的装置。如果特定喷雾器以所需的输出速率发射具有所需性质的气雾剂，则肺的、超声的、电子的喷雾器，例如，无源电子网喷雾器、有源电子网喷雾器和振动网喷雾器适用于本发明。
将大体积(bulk)液体气动转化为小液滴的过程称为雾化。气动喷雾器的操作需要加压气体供应作为液体雾化的驱动力。超声喷雾器使用通过液体贮存器中的压电元件引入的电流以将液体转化为可吸收液滴。各种类型的喷雾器在Respiratory Care，第45卷，第6期，第609-622页(2000)中描述，其公开内容通过引用以其整体并入本申请。术语“喷雾器”和“气雾剂生成器”在整个说明书中可互换使用。“吸入装置”、“吸入系统”和“雾化器”在本申请中也可与术语“喷雾器”和“气雾剂生成器”互换使用。
本申请所用的“细颗粒部分”或“FPF”是指具有小于5μm直径的粒度的气雾剂的部分，如通过级联撞击测量的。FPF通常表示为百分比。
“质量中位直径”或“MMD”通过激光衍射或碰撞器测量来确定，并且为质量平均粒度。
“总气体动力学中位数直径”或“MMAD”关于水性气雾剂液滴的空气动力学分离进行标准化并由碰撞器测量，例如，安德森级联碰撞器(ACI)或新一代碰撞器(NGI)来确定。在一个实施方案中，气体流速为每分钟28升(通过安德森级联碰撞器(ACI))和每分钟15升(通过新一代碰撞器(NGI))。“几何标准差”或“GSD”为空气动力学粒度分布的分布测度。
在一个实施方案中，本发明提供治疗肺部感染或提供预防肺部感染的系统。治疗通过经喷雾吸入递送氨基糖苷制剂来完成。在一个实施方案中，药物制剂包含氨基糖苷剂，例如，氨基糖苷。
如本申请提供的药物制剂为脂质体分散体。特别地，药物制剂为包含“脂质体复合的氨基糖苷”或“包封于脂质体中的氨基糖苷”的分散体。“脂质体复合的氨基糖苷”包括其中氨基糖苷(或氨基糖苷的组合)包封于脂质体中的实施方案，并且包括任何形式的氨基糖苷组合物，其中至少约1重量％的氨基糖苷与脂质体结合，其作为脂质体复合物的一部分，或作为其中氨基糖苷可以在水相或疏水双层相中或在脂质体双层的界面首基区域的脂质体。
在一个实施方案中，脂质体的脂质成分包含电中性脂质、正电荷脂质、负电荷脂质或其组合。在另一实施方案中，脂质成分包含电中性脂质。在进一步实施方案中，脂质成分基本上由电中性脂质组成。在又进一步实施方案中，脂质成分由电中性脂质组成，例如，固醇和磷脂。
如上文提供的脂质体复合的氨基糖苷实施方案包括其中氨基糖苷包封于脂质体中的实施方案。此外，脂质体复合的氨基糖苷描述任何组合物、溶液或悬浮液，其中至少约1重量％的氨基糖苷与脂质结合，其作为脂质体复合物的一部分，或作为其中氨基糖苷可以在水相或疏水双层相中或在脂质体双层的界面首基区域的脂质体。在一个实施方案中，喷雾前，制剂中至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的氨基糖苷是这样结合的。在一个实施方案中，结合通过过滤器分离来测量，其中保留脂质和脂质-结合的药物(即，在保留物中)而游离的药物在滤液中。
本申请提供的制剂、系统和方法包含脂质-包封的或脂质-结合的氨基糖苷剂。本发明药物制剂中使用的脂质可以是合成的、半合成的或天然存在的脂质，包括磷脂、生育酚、固醇、脂肪酸、负电荷脂质和阳离子脂质。
在一个实施方案中，至少一种磷脂存在于药物制剂中。在一个实施方案中，磷脂选自：磷脂酰胆碱(EPC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酸(PA)；大豆相应物(counterpart)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化的卵和大豆相应物(例如，HEPC、HSPC)、由在甘油2和3位的脂肪酸的酯键和在甘油1位的不同首基所构成的磷脂，其中所述脂肪酸含有12-26个碳原子的链，所述首基包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺，以及相应的磷脂酸。这些脂肪酸上的碳链可以是饱和的或不饱和的，并且磷脂可以由不同链长和不同不饱和度的脂肪酸组成。
在一个实施方案中，药物制剂包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，其为天然存在的肺表面活性剂的主要成分。在一个实施方案中，药物制剂的脂质成分包含DPPC和胆固醇，或基本上由DPPC和胆固醇组成，或由DPPC和胆固醇组成。在进一步实施方案中，DPPC和胆固醇的摩尔比例范围为约19:1至约1:1，或约9:1至约1:1，或约4:1至约1:1，或约2:1至约1:1，或约1.86:1至约1:1。在又进一步实施方案中，DPPC和胆固醇的摩尔比例为约2:1或约1:1。在一个实施方案中，DPPC和胆固醇在氨基糖苷制剂，例如，氨基糖苷制剂中提供。
用于本发明的脂质的其它实例包括但不限于二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、混合磷脂例如棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)和单酰化磷脂，例如，单油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
在一个实施方案中，至少一种脂质成分包含固醇。在进一步实施方案中，至少一种脂质成分包含固醇和磷脂，或基本上由固醇和磷脂组成，或由固醇和磷脂组成。用于本发明的固醇包括但不限于胆固醇、包括胆固醇半琥珀酸酯的胆固醇酯、包括胆固醇硫酸氢盐和胆固醇硫酸盐的胆固醇盐、麦角固醇、包括麦角固醇半琥珀酸酯的麦角固醇酯、包括麦角固醇硫酸氢盐和麦角固醇硫酸盐的麦角固醇盐、羊毛固醇、包括羊毛固醇半琥珀酸酯的羊毛固醇酯、包括羊毛固醇硫酸氢盐和羊毛固醇硫酸盐的羊毛固醇盐以及生育酚。生育酚包括生育酚、包括生育酚半琥珀酸酯的生育酚酯、包括生育酚硫酸氢盐和生育酚硫酸盐的生育酚盐。术语“固醇化合物”包括固醇、生育酚等。
在一个实施方案中，本申请所述的系统中提供至少一种阳离子脂质(正电荷脂质)。所用的阳离子脂质可包括脂肪酸、磷脂和甘油酯的铵盐。脂肪酸包括碳链长度为12-26个碳原子的脂肪酸，它们是饱和的或不饱和的。一些具体实例包括：肉豆蔻胺、棕榈胺、月桂胺和硬脂酰胺、二月桂酰基乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9-(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基铵氯化物(DOTMA)和1,2-二(油酰氧基)-3-(三甲基铵)丙烷(DOTAP)。
在一个实施方案中，本申请所述的系统中提供至少一种阴离子脂质(负电荷脂质)。可以使用的负电荷脂质包括磷脂酰甘油(PGs)、磷脂酸(PAs)、磷脂酰肌醇(PIs)和磷脂酰丝氨酸(PSs)。实例包括DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS和DSPS。
不希望被理论所束缚，磷脂酰胆碱(例如DPPC)有助于肺部中的细胞(例如，肺泡巨噬细胞)摄取氨基糖苷剂，并有助于维持肺部中的氨基糖苷剂。认为负电荷脂质例如PGs、PAs、PSs和PIs，除了减少颗粒聚集外，也在吸入制剂的持续活性特性以及制剂的跨肺转运(胞转作用)以用于全身摄取中起作用。不希望被理论所束缚，认为固醇化合物影响制剂的释放特性。
脂质体为含有包封的水性体积的完全封闭的脂质双层膜。脂质体可以是单层脂囊(具有单个膜双层)或多层脂囊(洋葱样结构，以多个膜双层为特征，通过水层将每层与下一层分开)或其组合。双层由具有疏水性“尾”区域和亲水性“头”区域的两个脂质单层构成。膜双层的结构是这样的：脂质单层的疏水性(非极性)“尾”朝向双层的中心，而亲水性“头”朝向水相。
脂质体可通过多种方法(参见，例如，Cullis等(1987))制备。在一个实施方案中，美国专利申请公开2008/0089927中所述的一种或多种方法在本申请中用于制备氨基糖苷包封的脂质制剂(脂质体分散体)。美国专利申请公开2008/0089927的公开内容通过引用以其整体并入以用于所有目的。例如，在一个实施方案中，至少一种脂质和氨基糖苷与团聚体(即，单独的液相)混合以形成脂质体制剂。团聚体可在与脂质混合前、与脂质混合期间或与脂质混合后形成。此外，团聚体可以是活性剂的团聚体。
在一个实施方案中，通过以下步骤形成脂质体分散体：将一种或多种脂质溶于有机溶剂而形成脂质溶液，并将氨基糖苷的水溶液与脂质溶液混合而形成氨基糖苷团聚体。在进一步实施方案中，有机溶剂为乙醇。在又进一步实施方案中，一种或多种脂质包含磷脂和固醇。
在一个实施方案中，通过超声、挤出、均质化、溶胀、电铸、逆乳液或逆向蒸发制备脂质体。Bangham的操作(J.Mol.Biol.(1965))制备了普通多层脂囊(MLVs)。Lenk等(美国专利4,522,803、5,030,453和5,169,637)、Fountain等(美国专利4,588,578)和Cullis等(美国专利4,975,282)公开了制备在它们各个水性间隔中具有基本上相等层间溶质分布的多层脂囊的方法。Paphadjopoulos等，美国专利4,235,871，公开了通过反相蒸发法制备少层脂质体的方法。各方法都适用于本发明。
可通过许多技术由MLVs制备单层脂囊，例如，美国专利5,008,050和美国专利5,059,421的挤出技术。因此超声和均质化可用于由较大脂质体制备较小单层脂囊(参见，例如Paphadjopoulos等(1968)；Deamer和Uster(1983)；和Chapman等(1968))。
Bangham等(J.Mol.Biol.13，1965，pp.238-252)的脂质体制备方法包括将磷脂悬浮于有机溶剂中，然后蒸干，在反应容器上留下磷脂薄膜。然后，加入适量的水相，“溶胀”60分钟，并将由多层脂囊(MLVs)组成的所得脂质体通过机械方式分散。该制备方法为Papahadjopoulos等(Biochim.Biophys.Acta.135，1967，第624-638页)描述的小的超声的单层脂囊和大单层脂囊的发展提供了基础。
制备大单层脂囊(LUVs)的技术，例如，反相蒸发法、浸渍操作和清洁剂稀释法，可用于制备本申请提供的药物制剂中使用的脂质体。在文本Liposomes，Marc Ostro编，Marcel Dekker，Inc.，New York，1983，第1章中可发现对制备脂质体的这些和其它方法的综述，通过引用将其并入本申请。还参见Szoka，Jr.等，(Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9，1980，第467页)，其也通过引用以其整体并入以用于所有目的。
用于制备脂质体的其它技术包括形成反相蒸发脂囊(REV)的那些，美国专利4,235,871。另一类可使用的脂质体的特征为具有基本上相等的层溶质分布。该类脂质体被命名为稳定的多层脂囊(SPLV)，如美国专利4,522,803中所定义，并且包括如美国专利4,588,578中所述的单相脂质体和如上所述的冷冻和解冻的多层脂囊(FATMLV)。
多种固醇和它们的水溶性衍生物例如胆固醇半琥珀酸酯已被用于形成脂质体；参见，例如，美国专利4,721,612。Mayhew等，PCT公开WO 85/00968描述了通过将药物包埋于包含α-生育酚及其某些衍生物的脂质体中来降低药物毒性的方法。此外，多种生育酚和它们的水溶性衍生物已被用于形成脂质体，参见PCT公开87/02219。
在一个实施方案中，喷雾前药物制剂包含平均直径(通过光散射法测量)为大约0.01微米至大约3.0微米，例如，范围为约0.2至约1.0微米的脂质体。在一个实施方案中，制剂中的脂质体的平均直径为约200nm至约300nm、约210nm至约290nm、约220nm至约280nm、约230nm至约280nm、约240nm至约280nm、约250nm至约280nm或约260nm至约280nm。脂质体产物的持续活性曲线可通过脂质膜的性质和通过包含在组合物中的其它赋形剂来调节。
为了使剂量体积减到最小和减少患者给药时间，在一个实施方案中，在保持脂质体足够小以穿透患者粘液和生物被膜，例如，假单胞菌生物被膜的情况下，氨基糖苷(例如，氨基糖苷阿米卡星)的脂质体包封为高效率的且L/D比例尽可能地和/或实用地为低的值是重要的。在一个实施方案中，本申请提供的脂质体的L/D比例为0.7或约0.7(w/w)。在进一步实施方案中，本申请提供的脂质体足够小以有效穿透细菌生物被膜(例如，假单胞菌生物被膜)。在又进一步实施方案中，脂质体的平均直径(如通过光散射所测量的)为约260至约280nm。
在一个实施方案中，本申请提供的药物制剂中的脂质与药物的比例为3:1或更小，2.5:1或更小，2:1或更小，1.5:1或更小，或1:1或更小。在另一实施方案中，本申请提供的药物制剂中的脂质与药物的比例为小于3:1、小于2.5:1、小于2:1、小于1.5:1或小于1:1。在进一步实施方案中，脂质与药物的比例为约0.7或更小或约0.7:1。在一个实施方案中，下面表1中的一种脂质或脂质组合用于本发明的药物制剂。
在一个实施方案中，本申请提供的系统包含氨基糖苷制剂，例如，阿米卡星制剂，例如阿米卡星碱制剂。在一个实施方案中，系统中提供的氨基糖苷的量为约450mg、约500mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg或约610mg。在另一实施方案中，系统中提供的氨基糖苷的量为约500mg至约600mg，或约500mg至约650mg，或约525mg至约625mg，或约550mg至约600mg。在一个实施方案中，给予受试者的氨基糖苷的量为约560mg，且在8mL制剂中提供。在一个实施方案中，给予受试者的氨基糖苷的量为约590mg，且在8mL制剂中提供。在一个实施方案中，给予受试者的氨基糖苷的量为约600mg，且在8mL制剂中提供。在一个实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星且系统中提供的阿米卡星的量为约450mg、约500mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg或约610mg。在另一实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星且系统中提供的阿米卡星的量为约500mg至约650mg，或约525mg至约625mg，或约550mg至约600mg。在一个实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星且给予受试者的阿米卡星的量为约560mg，并在8mL制剂中提供。在一个实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星和且给予受试者的阿米卡星的量为约590mg，并在8mL制剂中提供。在一个实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星且给予受试者的氨基糖苷的量为约600mg，并在8mL制剂中提供。
在一个实施方案中，本申请提供的系统包含氨基糖苷制剂，例如，阿米卡星(碱制剂)。在一个实施方案中，本申请提供的氨基糖苷制剂包含约60mg/mL氨基糖苷、约65mg/mL氨基糖苷、约70mg/mL氨基糖苷、约75mg/mL氨基糖苷、约80mg/mL氨基糖苷、约85mg/mL氨基糖苷或约90mg/mL氨基糖苷。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。
在一个实施方案中，本申请提供的系统包含约8mL脂质体阿米卡星制剂。在一个实施方案中，脂质体阿米卡星制剂的密度为约1.05克/mL；并且在一个实施方案中，每剂量大约8.4克的脂质体阿米卡星制剂存在于本发明的系统中。在进一步实施方案中，将全部体积的制剂给予需要其的受试者。
在一个实施方案中，本申请提供的药物制剂包含至少一种氨基糖苷、至少一种磷脂和固醇。在进一步实施方案中，药物制剂包含氨基糖苷、DPPC和胆固醇。在一个实施方案中，药物制剂为下面表2中提供的制剂。
应注意，单独增加氨基糖苷浓度可能不会导致给药时间减少。例如，在一个实施方案中，脂质与药物的比例是固定的，并且随着阿米卡星浓度增加(由于两者的比例是固定的，因此脂质浓度增加，例如以～0.7:1)，溶液粘度也增加，其减慢喷雾时间。
在一个实施方案中，氨基糖苷制剂喷雾前，制剂中存在的约70％至约100％的氨基糖苷是脂质体复合的。在进一步实施方案中，氨基糖苷为氨基糖苷。在又进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在另一实施方案中，喷雾前，制剂中存在的约80％至约99％，或约85％至约99％，或约90％至约99％，或约95％至约99％，或约96％至约99％的氨基糖苷是脂质体复合的。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星或妥布霉素。在又进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在另一实施方案中，喷雾前，制剂中存在的约98％的氨基糖苷是脂质体复合的。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星或妥布霉素。在又进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。
在一个实施方案中，喷雾后，由于作用于脂质体的剪切应力，释放约20％至约50％的脂质体复合的氨基糖苷剂。在进一步实施方案中，氨基糖苷剂为阿米卡星。在另一实施方案中，喷雾后，由于作用于脂质体的剪切应力，释放约25％至约45％或约30％至约40％的脂质体复合的氨基糖苷剂。在进一步实施方案中，氨基糖苷剂为阿米卡星。
如本申请提供的，本发明提供经雾化吸入脂质体氨基糖苷制剂治疗肺部感染的方法和系统。在一个实施方案中，制剂经喷雾器给药，所述喷雾器提供制剂的气雾剂喷雾以递送至受试者的肺部。
在一个实施方案中，本申请所述的喷雾器以每分钟大于约0.53g、每分钟大于约0.55g、每分钟大于约0.55g、每分钟大于约0.58g、每分钟大于约0.60g、每分钟大于约0.65g或每分钟大于约0.70g的速率产生氨基糖苷药物制剂的气雾剂(即，达到总输出速率)。在另一实施方案中，本申请所述的喷雾器以每分钟约0.53g至每分钟约0.80g、约每分钟0.53g至每分钟约0.70g、每分钟约0.55g至每分钟约0.70g、每分钟约0.53g至每分钟约0.65g或每分钟约0.60g至每分钟约0.70g产生氨基糖苷药物制剂的气雾剂(即，达到总输出速率)。在又一实施方案中，本申请所述的喷雾器以每分钟约0.53g至每分钟约0.75g、每分钟约0.55g至每分钟约0.75g、每分钟约0.53g至每分钟约0.65g或每分钟约0.60g至每分钟约0.75g产生氨基糖苷药物制剂的气雾剂(即，达到总输出速率)。
喷雾后，药物制剂中的脂质体漏出药物。在一个实施方案中，喷雾后脂质体复合的氨基糖苷的量为约45％至约85％，或约50％至约80％或约51％至约77％。这些百分比在本申请中也称为“喷雾后结合的氨基糖苷百分比”。如本申请提供的，在一个实施方案中，脂质体包含氨基糖苷，例如，阿米卡星。在一个实施方案中，喷雾后结合的氨基糖苷百分比为约60％至约70％。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。在另一实施方案中，喷雾后结合的氨基糖苷百分比为约67％，或约65％至约70％。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。
在一个实施方案中，喷雾后结合的氨基糖苷百分比通过从在冷阱中冷凝的空气中回收气雾剂，随后测定游离和包封的氨基糖苷(结合的氨基糖苷)的液体来测量。
在一个实施方案中，药物制剂的气雾剂的MMAD为小于4.9μm、小于4.5μm、小于4.3μm、小于4.2μm、小于4.1μm、小于4.0μm或小于3.5μm，如以每分钟约28L/分钟的气体流速通过ACI或以约15L/分钟的气体流速通过新一代碰撞器NGI所测量的。
在一个实施方案中，药物制剂的气雾剂的MMAD通过ACI测量为约1.0μm至约4.2μm、约3.2μm至约4.2μm、约3.4μm至约4.0μm、约3.5μm至约4.0μm或约3.5μm至约4.2μm。在一个实施方案中，药物制剂的气雾剂的MMAD通过NGI所测量为约2.0μm至约4.9μm、约4.4μm至约4.9μm、约4.5μm至约4.9μm或约4.6μm至约4.9μm。
在另一实施方案中，本申请所述的喷雾器以每分钟大于约0.53g、每分钟大于约0.55g或每分钟大于约0.60g或每分钟约0.60g至每分钟约0.70g的速率产生氨基糖苷药物制剂的气雾剂。在进一步实施方案中，气雾剂的FPF通过ACI所测量为大于或等于约64％，通过ACI所测量为大于或等于约70％，通过NGI所测量为大于或等于约51％，或通过NGI所测量为大于或等于约60％。
在一个实施方案中，本申请提供的系统包含选自电子网状喷雾器、肺部(喷射)喷雾器、超声喷雾器、呼吸增强型喷雾器和呼吸驱动型喷雾器的喷雾器。在一个实施方案中，喷雾器是可携带的。
肺部喷雾器的操作原理是本领域普通技术人员通常已知的并在例如Respiratory Care，第45卷，第6期，第609-622页(2000)中描述。简言之，加压气体供应被用作气动喷雾器中液体雾化的驱动力。递送压缩气体，其引起负压区。然后将待气雾化的溶液递送入气流中并剪切成液体膜。该膜是不稳定的并且由于表面张力破碎成液滴。然后较小的颗粒，即，具有上述MMAD和FPF性质的颗粒，可通过将挡板置于气雾剂流中形成。在一个肺部喷雾器的实施方案中，在离开出口孔(喷嘴)以及与挡板相互作用前，将气体和溶液混合。在另一实施方案中，混合未发生直至液体和气体离开出口孔(喷嘴)。在一个实施方案中，气体为空气、O2和/或CO2。
在一个实施方案中，可在肺部喷雾器中定制液滴尺寸和输出速率。然而，应考虑喷雾的制剂以及制剂(例如，％结合的氨基糖苷)的性质是否由于喷雾器的改良而改变。例如，在一个实施方案中，改良气体速度和/或药物制剂速度以达到本发明的输出速率和液滴尺寸。另外地或可选择地，可定制气体和/或溶液的流速以达到本发明的液滴尺寸和输出速率。例如，在一个实施方案中，气体速度的增加减少了液滴尺寸。在一个实施方案中，可定制药物制剂流与气体流的比例以达到本发明的液滴尺寸和输出速率。在一个实施方案中，液体与气体流的比例的增加增大了粒度。
在一个实施方案中，肺部喷雾器输出速率通过增加液体储存器中的填充体积来增加。不希望被理论所束缚，输出速率的增加可能是由于喷雾器中的死体积减小。在一个实施方案中，喷雾时间通过增加流至雾化器的动力来减少。参见，例如，Clay等(1983).Lancet 2，第592-594页和Hess等(1996).Chest110，第498-505页。
在一个实施方案中，储存袋用于在喷雾过程中捕获气雾剂，随后经吸入将气雾剂提供给受试者。在另一实施方案中，本申请提供的喷雾器包括装有阀的开口孔设计。在该实施方案中，当患者经喷雾器吸入时，喷雾器输出增加。在呼气阶段，单向阀使患者流转向远离雾化室。
在一个实施方案中，本申请提供的喷雾器为连续喷雾器。换言之，当给予一个剂量时不需要用药物制剂再填充喷雾器。相反，喷雾器具有至少8mL容量或至少10mL容量。
在一个实施方案中，振动网喷雾器用于向需要其的患者递送本发明的氨基糖苷制剂。在一个实施方案中，喷雾器膜以约100kHz至约250kHz、约110kHz至约200kHz、约110kHz至约200kHz、约110kHz至约150kHz的超声频率振动。在一个实施方案中，喷雾器膜在施加电流后以约117kHz的频率振动。
在一个实施方案中，本申请提供的喷雾器不使用空气压缩器并因此不产生空气流。在一个实施方案中，通过进入装置的混合室的气雾剂头部产生气雾剂。当患者吸入时，空气经混合室后部的单向吸入阀进入混合室并经吹嘴将气雾剂传递给患者。呼气时，患者的呼吸流经过装置吹嘴上的单向呼气阀。在一个实施方案中，喷雾器继续产生气雾剂进入混合室，然后通过受试者的下一次呼吸吸入--并且该循环继续直至喷雾器药物储存器空了。
虽然并不限于此，在一个实施方案中，用图1、2、3和4中描绘的一种气雾生成器(喷雾器)实施本发明。此外，在一个实施方案中，本发明的系统包括欧洲专利申请11169080.6和/或10192385.2中描述的喷雾器。这些申请通过引用以其整体并入本申请。
图1显示具有喷雾室2、吹嘴3和膜气雾剂生成器4的治疗性气雾剂装置1，所述膜气雾剂生成器4具有振荡膜5。振荡膜可例如通过环状压电元件(未显示)进行振荡，其实例描述于WO 1997/29851中。
使用时，药物制剂位于振荡膜5的一侧，参见图1、2和4，然后该液体经振荡膜5中的开口运输并在振荡膜5的另一侧放出，参见图1、图2的底部，以气雾剂形式进入喷雾室2。患者能够在吹嘴3处吸入喷雾室2中存在的气雾剂。
振荡膜5包括多个通孔。当氨基糖苷药物制剂穿过膜时，生成氨基糖苷制剂的液滴。在一个实施方案中，膜是可振动的，即所谓的有源电子网喷雾器，例如PARI Pharma的喷雾器、Health and Life的HL100喷雾器或Aerogen(诺华)的Aeroneb 在进一步实施方案中，膜以约100kHz至约150kHz、约110kHz至约140kHz或约110kHz至约120kHz的超声频率振动。在进一步实施方案中，膜在施加电流后以约117kHz的频率振动。在进一步实施方案中，膜是固定的并且液体储存器或液体供应的另一部分是可振动的，即所谓的无源电子网喷雾器，例如Omron的MicroAir电子喷雾器型号U22或Philips Respironics的I-Neb I-neb AAD吸入系统。
在一个实施方案中，膜(例如，振动膜)中形成的通孔的喷嘴部分的长度影响气雾剂生成器的总输出速率(TOR)。特别地，已发现喷嘴部分的长度与总输出速率成正比，其中喷嘴部分越短，TOR越高，反之亦然。
在一个实施方案中，与通孔的上游部分相比，喷嘴部分的直径足够短且小。在进一步实施方案中，通孔内的喷嘴部分的上游部分长度对TOR无显著影响。
在一个实施方案中，喷嘴部分的长度影响氨基糖苷药物制剂的液滴尺寸分布的几何标准差(GSD)。低GSD以窄的液滴尺寸分布(均匀尺寸的液滴)为特征，其对于将气雾剂靶向呼吸系统是有利的，例如用于囊性纤维化患者中细菌感染(例如，假单胞菌或分枝杆菌)的治疗，或患者中非结核分枝杆菌、支气管扩张(例如，囊性纤维化或非囊性纤维化患者的治疗)、假单胞菌或分枝杆菌的治疗。也就是说，喷嘴部分越长，GSD越低。在一个实施方案中，平均液滴尺寸小于5μm，并且GSD的范围为1.0至2.2，或约1.0至约2.2，或1.5至2.2，或约1.5至约2.2。
在一个实施方案中，如上面所提供的，本申请提供的系统包含喷雾器，其以每分钟大于约0.53g或每分钟大于约0.55g的速率生成氨基糖苷药物制剂的气雾剂。在进一步实施方案中，喷雾器包含具有与液体接触的第一侧和相对的第二侧的振动膜，其中液滴自第二侧射出(emerge)。
膜(例如，不锈钢膜)可通过压电致动器或任何其它合适方式进行振动。膜具有多个从第一侧到第二侧以延伸方向贯穿膜的通孔。通孔可如前面所提到的通过激光源、电铸或任何其它合适方法形成。当膜振动时，氨基糖苷药物制剂从第一侧到第二侧穿过孔以在第二侧生成气雾剂。在一个实施方案中，每个通孔包含入口开口和出口开口。在进一步实施方案中，每个通孔包含从出口开口经通孔的一部分朝入口开口延伸的喷嘴部分。喷嘴部分通过包含通孔的最小直径的延伸方向上的通孔的连续部分来限定，并与通孔的较大直径形成边界。在一个实施方案中，通孔的较大直径定义为最接近最小直径的3倍、约3倍、2倍、约2倍、1.5倍或约1.5倍的直径。
在一个实施方案中，通孔的最小直径为出口开口的直径。在另一实施方案中，通孔的最小直径为约0.5×、约0.6×、约0.7×、约0.8×或约0.9×出口开口直径的直径。
在一个实施方案中，本申请提供的喷雾器包含通孔，其中延伸方向上至少一个通孔的总长度与延伸方向上通孔的相应喷嘴部分的长度的比例为至少4，或至少约4，或至少4.5，或至少约4.5，或至少5，或至少约5，或大于约5。在另一实施方案中，本申请提供的喷雾器包含通孔，其中延伸方向上大多数通孔的总长度与延伸方向上通孔的相应喷嘴部分的长度的比例为至少4，或至少约4，或至少4.5，或至少约4.5，或至少5，或至少约5，或大于约5。
在一个实施方案中，与先前已知的喷雾器相比，上文所述的延伸比例提供增加的总输出速率，并且还提供足够的GSD。在一个实施方案中，比率结构实现更短的应用时间，从而导致患者更大的舒适性和氨基糖苷化合物的有效性。如果由于其性质，在低浓度下制备制剂中的氨基糖苷化合物，这是特别有利的，并因此必须在可接受的时间(例如，一个给药时段)给予更大体积的氨基糖苷药物制剂。
根据一个实施方案，喷嘴部分终止于与第二侧齐平。因此，在一个实施方案中，喷嘴部分的长度定义为如下部分，其从朝向第一侧的第二侧开始一直到最接近约三倍、约两倍、约2.5×或约1.5×最小直径的直径并以此为界。在该实施方案中，最小直径为出口开口的直径。
在一个实施方案中，最小直径(即，喷嘴部分的一边)位于邻近第二侧的延伸方向上的喷嘴部分的末端。在一个实施方案中，位于喷嘴部分另一边的通孔的较大直径位于操作期间液体通过多个通孔的方向上的最小直径的上游。
根据一个实施方案，最小直径为小于约4.5μm、小于约4.0μm、小于约3.5μm或小于约3.0μm。
在一个实施方案中，延伸方向上至少一个通孔的总长度为至少约50μm、至少约60μm、至少约70μm或至少约80μm。在进一步实施方案中，多个通孔中至少一个的总长度为至少约90μm。在一个实施方案中，延伸方向上多个通孔中大多数的总长度为至少约50μm、至少约60μm、至少约70μm或至少约80μm。在进一步实施方案中，多个通孔中大多数的总长度为至少约90μm。
在一个实施方案中，喷嘴部分的长度为小于约25μm、小于约20μm或小于约15μm。
根据一个实施方案，通孔是以至少两个阶段形成的激光钻孔的通孔，一个阶段形成喷嘴部分，另一个阶段形成通孔的剩余部分。
在另一实施方案中，所用的制造方法导致基本上圆柱形或圆锥形的喷嘴部分，其公差小于最小直径的+100％、小于最小直径的+75％、小于最小直径的+50％、小于最小直径的+30％、小于最小直径的+25％或小于最小直径的+15％。
可选择地或另外地，以电铸方法形成通孔。在一个实施方案中，通孔具有第一侧的第一漏斗形部分和第二侧的第二漏斗形部分以及第一和第二漏斗形部分中间的喷嘴部分，并限定在出口开口与较大直径之间。在这种情况下，通孔的总长度也可以仅通过第一侧至出口开口的距离(最小直径)来定义。
此外，可通过增加膜中所提供的通孔数量进一步增加总输出速率(TOR)。在一个实施方案中，通孔数量的增加是通过增加膜的活性穿孔(perforate)表面和保持同一水平的通孔相对于彼此的距离来实现。在另一实施方案中，通过减少通孔相对于彼此的距离和保持膜的有效面积来增加通孔的数量。此外，也可以使用上述策略的组合。
在一个实施方案中，通过增加膜中的通孔密度来增加本申请所述的喷雾器的总输出速率。在一个实施方案中，通孔之间的平均距离为约70μm，或约60μm，或约50μm。
在一个实施方案中，膜包含约200至约8,000个通孔、约1,000至约6,000个通孔、约2,000至约5,000个通孔或约2,000个至约4,000个通孔。在一个实施方案中，上述通孔的数量增加TOR，并且不管是否如上所述执行喷嘴参数，TOR均增加。在一个实施方案中，本申请提供的喷雾器包含约3,000个通孔。在进一步实施方案中，通孔位于六角形阵列中，例如，在膜(例如，不锈钢膜)的大约中心。在进一步实施方案中，通孔之间的平均距离为约70μm。
图3显示如WO 2001/032246中所公开的气雾剂生成器(喷雾器)，通过引用以其整体并入本申请。气雾剂生成器包含液体容器21以容纳药物制剂、以气雾剂形式发射到混合室3中并经开口41通过吹嘴4吸入。
气雾剂生成器包含通过压电致动器23振动的振动膜22。振动膜22具有朝向液体容器21的第一侧24和朝向混合室3的第二相对侧25。使用时，振动膜22的第一侧24与包含在液体容器21中的液体接触。膜22中提供从第一侧24至第二侧25贯穿膜的多个通孔26。使用时，当膜22振动时，液体从液体容器21经通孔26从第一侧24至第二侧25穿过以在第二侧25处生成气雾剂并将它发射至混合室3中。然后可通过患者经吹嘴4及其吸入口41从混合室3吸入而将该气雾剂吸出。
图5显示横切面计算机断层摄影扫描，其显示此振动膜22的三个通孔26。该具体实施方案的通孔26分别使用三个阶段的不同工艺参数通过激光钻孔形成。在第一阶段形成部分30。在第二阶段形成部分31，并在第三阶段形成喷嘴部分32。在该具体实施方案中，喷嘴部分32的长度为约26μm，而部分31具有约51μm的长度。第一部分30具有约24.5μm的长度。结果，每个通孔的总长度为部分30、部分31和喷嘴部分32的长度的总和，在该具体实例中，其为约101.5μm。因此，延伸方向E上每个通孔26的总长度与延伸方向E上相应的一个喷嘴部分32的长度的比例为大约3.9。
在图6的实施方案中，第一部分30具有约27μm的长度，部分31具有约55μm的长度和喷嘴部分具有约19μm的长度。结果，通孔26的总长度为约101μm。因此，在该实施方案中，通孔26的总长度与相应的喷嘴部分32的长度的比例为大约5.3。
图5和6中的振动膜均由6,000个通孔26制成。下表(表3)表示在膜的第二侧发射的颗粒的质量中位直径(MMD)(如通过激光衍射测量的)、完全发射一定量的液体所需的时间(喷雾时间)以及TOR。测试使用阿米卡星的脂质体制剂进行。
表3显示具有较短喷嘴部分的膜2提供了增加的TOR和减少5.3分钟的喷雾时间，其与膜1相比大约减少36％。表3还显示每个测试膜的MMD变化不显著。这与每个膜所观察的TOR的差异相反。因此，在一个实施方案中，本申请所述的喷雾器的喷雾时间相比于现有技术的喷雾器而言显著减少，而不影响液滴尺寸，如通过MMD所测量的。
除图5和6中所示的膜以外，还制造具有喷嘴部分进一步减小并具有3,000个通孔26的膜(膜3和4，表3)。特别地，膜3是用较短喷嘴部分激光钻孔的，而膜4使用比膜3更短的喷嘴部分制造。表3表明，即使具有3,000个孔(膜3和4)，与具有6,000个孔的膜1相比，喷嘴部分长度的减小仍导致TOR增加。膜3和4的比较与膜2相比进一步显示，较高数量的孔(6,000与3,000相比)和减小的喷嘴部分的长度的组合增加喷雾器的TOR。
在一个实施方案中，与电铸制造通孔相比，使用激光钻孔工艺是有利的。与例如如WO 01/18280中所公开的电形成的通孔的漏斗形入口和出口相比，图5和6中所示的经激光钻孔制成的通孔基本上是圆柱形或圆锥形。当与电形成的通孔的漏斗形入口和出口相比，通孔是基本上圆柱形的或圆锥形的时，膜的振动(即它的振动速度)可通过摩擦经较大区域传递至药物制剂。然后由于药物制剂自身的惰性，其从通孔的出口开口喷出，产生液体喷射坍塌(jets collapsing)以形成气雾剂。不希望被理论所束缚，认为由于电形成的膜包含具有通孔的非常弯曲表面，因此用于将能量从膜传递至液体的表面或区域有所减小。
然而，本发明也可在电形成的膜中实施，其中通过延伸方向上的通孔的连续部分对喷嘴部分进行限定，其从朝向第一侧的通孔的最小直径开始，直到它达到孔的最小直径的2×或3×的直径。在一个实施方案中，从最小直径至第一侧测量通孔的总长度。
再参考图1，为使患者在吸入气雾剂后不必从其口中移除或放下治疗装置，吹嘴3具有由弹性阀元件7(呼气阀)密封的开口6。如果患者呼气至吹嘴3并因此进入喷雾室2，则弹性阀元件7打开以便呼出的气体能够从治疗性气雾剂的内部漏出。通过吸入，周围空气流经喷雾室2。喷雾室2具有由另外的弹性阀元件(吸入阀)密封的开口(未显示)。如果患者经吹嘴3吸气并从喷雾室2吸入，则弹性阀元件打开以使周围空气能够进入喷雾室并与气雾剂混合，并离开喷雾室2的内部以被吸入。该过程的进一步描述在美国专利6,962,151中提供，其通过引用以其整体并入以用于所有目的。
图2所示的喷雾器包含圆柱形储存容器10以提供输送到膜5的液体。如图2所示，振荡膜5可沿圆柱形液体储存器10的端壁12排列以确保倒入液体储存器的液体直接接触膜5，当气雾剂生成器保持在图1所示的位置时。然而，为了液体储存器中负压的生成，其它方法也可用于将液体输送到振荡膜而无需对根据本发明的装置的设计做任何改变。
在朝向端壁12的一侧，圆柱形液体容器10是开口的。开口用于将液体倒入液体储存器10中。在周壁14的外表面13上的开口略下方有凸起15，当将液体容器插入外罩35的适当容纳开口时，所述凸起用作支撑物(support)。
液体容器10的开口端通过柔性密封元件16封闭。密封元件16位于液体容器10的周壁14的末端并以壶形的方式延伸至液体容器10的内部，由此在密封元件16内形成锥形连续壁部分17并通过密封元件16的平壁部分18封闭。如下文进一步讨论的，力经平壁部分18作用于密封元件16上，因此在一个实施方案中，平壁部分18比密封元件16的其它部分厚。平壁部分18的周边与锥形壁部分17存在一定的距离，使得当平壁部分18向上移动时，锥形壁部分17可被折叠，相对于图2所述。
在平壁部分18远离液体容器内部的一侧，存在包含截短锥形部分19和圆柱形部分20的凸起。由于密封元件16的柔性材料允许截短锥形部分19变形，上述设计使得凸起能够引入并锁存至适合于匹配圆柱形部分的开口中。
在一个实施方案中，气雾剂生成器4包含配备有这种类型的开口的可滑动套筒21，其为基本上中空的、一侧开口的圆柱体。密封元件16的附件的开口包含在可滑动套筒21的端壁内。当截短锥19已锁定入位，含有开口的可滑动套筒21的端壁位于密封元件平壁部分18上。截短锥19锁存至可滑动套筒使力从可滑动套筒21传送至密封元件16的平壁部分18上，使得密封部分18沿液体容器10的中心纵轴的方向跟随可滑动套筒21移动。
在广义的形式中，可滑动套筒21可被看作为可滑动元件，其还可以例如作为可滑动杆来实施，所述可滑动杆可被卡住或插到钻孔内。可滑动元件21的特性是以下事实：它可用于将基本上线性定向的力施加到密封元件16的平壁元件18上。总之，根据本发明的气雾剂生成器的操作方式的决定因素是以下事实：可滑动元件传送线性运动到密封元件上以便在液体储存器10内发生体积的增加。否则由于液体储存器10是气密的，这引起液体储存器10内生成负压。
密封元件16和可滑动元件21可以一体式(one piece)制备，即在一个操作中制备，但由不同的材料制备。用于其的制备技术是可用的，以便创建喷雾器的一体式组件，例如，在全自动制备步骤中。
在一个实施方案中，可滑动套筒21在朝向钻孔的末端对于截短锥是开口的，但至少两个径向相对的凸块(lug)22和23径向突出至可滑动套筒21的内部。环绕可滑动套筒的环轴24径向向外延伸。当环轴24在图5所示的位置用作可滑动套筒21的支撑物时，突出到可滑动套筒21内部的凸起22和23用于吸收特别平行于中心纵轴而作用于可滑动套筒21上的力。在一个实施方案中，这些力借助于位于旋转套筒26的周壁外面的两个螺旋凹槽25而生成。
在一个实施方案中，喷雾器可用凸起22或23中的一个和一个凹槽25来实施。在进一步实施方案中，提供均匀分布排列的两个或更多个凸起和相应数量的凹槽。
在一个实施方案中，旋转套筒26也是一侧开口的圆筒，由此开口端布置在可滑动套筒21中，并因此朝向截短锥19，使得截短锥19能够穿过旋转套筒26。此外，将旋转套筒26以凸起22和23位于螺旋凹槽25中的方式布置在可滑动套筒21中。将螺旋凹槽25的倾斜度设计成使得当旋转套筒26相对于可滑动套筒21旋转时，凸起22和23沿螺旋凹槽25滑动，从而引起平行于中心纵轴方向的力施加于滑动凸起22和23上并因此施加于可滑动套筒21上。该力沿中心纵轴方向将可滑动套筒21移位，使得借助于截短锥锁存至可滑动套筒钻孔的密封元件16也基本上以平行于中心纵轴的方向移位。
密封元件16沿液体容器10的中心纵轴方向的移位在液体容器10中产生负压，尤其通过可滑动套筒21在中心纵轴方向移位的距离来确定。移位引起气密性液体容器10的初始体积VRI增加至体积VRN并由此生成负压。移位继而通过在旋转套筒26中设计螺旋凹槽25来限定。以这种方式，根据本发明的气雾剂生成器确保液体储存器10中的负压可借助于简单的结构措施在相关区域生成。
为确保操作装置时用于产生负压的力保持很低，以一体式包含旋转套筒26与手柄27，选择其尺寸以使得使用者能够转动手柄27，并因此无需花大力气手工转动旋转套筒26。手柄27基本上具有一侧开口的扁平圆筒或截短锥形状，使得在手柄27的外周边缘上形成周围抓握区28，其通过使用者的手触摸以转动手柄27。
由于螺旋凹槽25的设计和可滑动套筒21在纵向方向上移动的总体比较短的距离产生足够的负压的设计，在一个实施方案中，通过比较小的旋转角足以转动手柄27并因此转动旋转套筒26。在一个实施方案中，旋转角在45至360度的范围内。该实施方案使得便于操作根据本发明的装置和随其配备的治疗性气雾剂生成器。
为了从可滑动套筒21和包括手柄27的旋转套筒26创建可简单和统一操作的单元，在一个实施方案中，此处所述的气雾剂生成器具有轴承套筒29以支撑可滑动套筒21，其基本上包括一侧开口的扁平圆筒。轴承套筒29的外周壁30的直径比手柄27的内直径小，并且在所述实施方案的实例中，与圆柱形锁存环31的内直径对齐，所提供的圆柱形锁存环31与手柄27的抓握区28同中心但在手柄27一侧的直径较小，旋转套筒26也布置在手柄27上。朝向旋转套筒的圆柱形锁存环31的一侧包含外周锁存边缘32，其可与位于轴承套筒29的外周壁30上的间隔处的锁存凸块33啮合。这允许手柄27位于轴承套筒29上，由此，如图5所示，手柄27放置在轴承套筒29的开口端且锁存边缘32与锁存凸块33相互锁存。
为固定可滑动套筒21，在轴承套筒29封闭端的中心提供开口，其中在轴承套筒29中布置可滑动套筒21，如可在图2中确认。可滑动套筒21的环轴24位于图2所示的朝向手柄的轴承套筒29的端壁表面的位置。两个径向相对的凸起51和52延伸到轴承开口，所述凸起51和52突出到可滑动套筒21外周表面上的两个纵向槽53和54中。纵向槽53和54沿平行于可滑动套筒21的纵轴运行。导向凸起51和52以及纵向槽53和54为可滑动套筒21提供防旋转锁定，使得旋转套筒26的旋转运动不会导致旋转但导致可滑动套筒21的线性移位。从图2中明显看出，这确保了可滑动套筒21以可轴向移位的方式保持在手柄27与轴承套筒29的组合但抗旋转锁定。如果手柄27相对于轴承套筒29旋转，则旋转套筒26也相对于可滑动套筒21旋转，由此滑动凸起22和23沿螺旋凹槽25移动。这引起可滑动套筒21沿轴承套筒29开口的轴向移位。
可能无需轴承开口中的导向凸起51和52和可滑动套筒21中的纵向槽53和54。在一个实施方案中，导向突起51和52以及纵向槽53和54不存在于气雾剂生成器中，且截短锥19、密封元件16的圆筒部分20和用于将截短锥固定于扁平密封元件部分18上的可滑动套筒21的大面积支撑物借助于摩擦实现可滑动套筒21的抗旋转锁定。在进一步实施方案中，将密封元件16固定，因此它不能相对于轴承套筒29旋转。
在一个实施方案中，在远离手柄的轴承套筒19的密封端的表面上提供与固定可滑动套筒的开口同心的环形第一密封唇缘34。第一密封唇缘34的直径对应于液体容器10的外周壁14的直径。如图2中所提供，这确保第一密封唇缘34以密封液体储存器10的方式将密封元件16压在靠液体储存器10的外周壁末端上。此外，第一密封唇缘34也可固定密封元件16，使得它不能相对于液体储存器10和轴承套筒29旋转。在一个实施方案中，不必施加过大的力以确保装置的上述组件不能相对于彼此旋转。
在一个实施方案中，所需的力至少一定程度上借助于手柄27和外罩35之间的相互作用生成，药物制剂储存器一体式包括于外罩35中或药物制剂(液体)储存器10插入外罩35中，如图2所示。在这种情况下，在具有外周凸起15的套管中插入的药物制剂储存器10位于外罩35的支撑物36的间隔处，其径向延伸到外罩35的内部。这使得为了清洗的目的，液体储存器10可容易地从外罩35移除。在图2所示的实施方案中，仅间隔处设置支撑物，因此，当患者吸气时，为环境空气提供开口，在下文更详细地描述。
旋转锁可在图2中识别，其一方面通过手柄27来实施，另一方面通过外罩35来实施。外罩35上显示的是锁定凸起62和63。然而，对于有关旋转锁的设计没有特殊的要求，只要根据本发明的装置考虑到液体储存器10中负压的生成。
在一个实施方案中，将液体储存器10配置为具有至少16mL、至少约16mL、至少18mL、至少约18mL、至少20mL或至少约20mL的体积VRN，从而当例如以气雾剂形式发射的8mL量的液体(例如，氨基糖苷药物制剂)包含在(填充或注入到)液体储存器10中时，提供8mL或约8mL的气垫。也就是说，液体储存器10内的体积VRN与液体的初始体积VL的比例为至少2.0且气体的体积VA和液体的VL之间的比例为至少1.0。已显示具有约15.5mL、约19.5mL和约22.5mL的体积VRN的液体储存器是有效的，且其效率随VRN增加而增加。
在一个实施方案中，VRN与VL之间的比例为至少2.0、至少约2.0、至少2.4、至少约2.4、至少2.8或至少约2.8。在一个实施方案中，VA与VL之间的比例为至少1.0、至少1.2、至少1.4、至少1.6或至少1.8。在另一实施方案中，VA与VL之间的比例为至少约1.0、至少约1.2、至少约1.4、至少约1.6或至少约1.8。
在一个实施方案中，气垫的体积为至少2mL、至少约2mL、至少4mL、至少约4mL、至少6mL、至少约6mL、至少8mL、至少约8mL、至少10mL、至少约10mL、至少11mL、至少约11mL、至少12mL、至少约12mL、至少13mL、至少约13mL、至少14mL或至少约14mL。在一个实施方案中，气垫的体积为至少约11mL或至少约14mL。在一个实施方案中，气垫的体积为约6mL至约15mL，且VRN与VL之间的比例为至少约2.0至至少约3.0。在进一步实施方案中，VRN与VL之间为至少约2.0至约至少约2.8。
在一个实施方案中，气垫的体积为约2mL、约4mL、约6mL、约8mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL或约14mL。
在一个实施方案中，体积VRN与液体的初始体积VL的比例为至少2.0。理论上无限放大的液体储存器10的增加体积VRN将产生几乎稳定的负压范围。在一个实施方案中，体积VRN与液体的初始体积VL的比例在2.0至4.0的范围内，且在进一步实施方案中为2.4至3.2。4mL至8mL的不同液体的初始体积VL的比例范围(VRN/VL)的两个实例示于下表4中。
本申请提供的系统可用于治疗需要其的受试者的多种肺部感染。可用本发明方法治疗的肺部感染(例如囊性纤维化患者)包括革兰氏阴性感染。在一个实施方案中，由以下细菌引起的感染可用本申请提供的系统和制剂治疗：假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌、少动假单胞菌、恶臭假单胞菌、荧光假单胞菌和食酸假单胞菌)、伯克霍尔德菌(例如，类鼻疽伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体、勉强伯克霍尔德菌、真菌伯克霍尔德菌、唐菖蒲伯克霍尔德菌、多食伯克霍尔德菌、越南伯克霍尔德菌、类鼻疽伯克霍尔德菌、阿菲拉伯克霍尔德菌、须芒草伯克霍尔德菌、B.anthina、巴西伯克霍尔德菌、卡莱多尼亚伯克霍尔德菌、卡瑞苯西思伯克霍尔德菌、石竹伯克霍尔德菌)、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌、耳葡萄球菌、肉葡萄球菌、表皮葡萄球菌、里昂葡萄球菌)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、链球菌(例如，肺炎链球菌)、大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷菌、嗜血杆菌、鼠疫耶尔辛杆菌、分枝杆菌、非结核性分枝杆菌(例如，鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌人猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博氏分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、出众分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合体、嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、下出分枝杆菌、戈登分枝杆菌、不产色分枝杆菌、三重分枝杆菌、缓黄分枝杆菌、隐藏分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合体(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌))。
在一个实施方案中，本申请所述的系统用于治疗由非结核性分枝杆菌感染引起的感染。在一个实施方案中，本申请所述的系统用于治疗由铜绿假单胞菌、脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合体引起的感染。在进一步实施方案中，用本申请所述的一种或多种系统治疗囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌、脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合体感染。在又进一步实施方案中，鸟分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌亚种hominissuis。
在一个实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗囊性纤维化患者的肺部感染。在进一步实施方案中，肺部感染为假单胞菌感染。在又进一步实施方案中，假单胞菌感染为铜绿假单胞菌。在进一步实施方案中，系统中的氨基糖苷为阿米卡星。
在一个实施方案中，本申请提供的系统用于治疗或预防囊性纤维化患者或非囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌、脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合体肺部感染。在进一步实施方案中，本申请提供的系统包含脂质体氨基糖苷制剂。在进一步实施方案中，氨基糖苷选自阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素或其组合。在又进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星，例如，阿米卡星硫酸盐。
治疗感染性疾病例如铜绿假单胞菌的障碍(囊性纤维化患者的慢性疾病的主要原因)为上皮细胞上的唾液/生物被膜屏障内的药物穿透(图7)。在图7中，环形图代表脂质体/复合的氨基糖苷，“+”符号代表游离氨基糖苷，“-”符号代表粘蛋白、藻酸盐和DNA，实心条符号代表铜绿假单胞菌。该屏障包含来自细菌的嵌入藻酸盐或表多糖的定植和浮游铜绿假单胞菌，以及来自损伤白细胞的DNA和来自肺上皮细胞的粘蛋白，所有都具有净负电荷。负电荷结合起来并阻止正电荷药物例如氨基糖苷穿透，使它们生物学无效(Mendelman等，1985)。不希望被理论所束缚，脂质体或脂质复合物内的氨基糖苷包封屏蔽或部分屏蔽氨基糖苷非特异性结合到唾液/生物被膜上，使得脂质体或脂质复合物(具有包封的氨基糖苷)穿透(图7)。
在另一实施方案中，用本申请提供的一种系统治疗患者的非结核性分枝杆菌肺部感染。在进一步实施方案中，本申请提供的系统包含脂质体阿米卡星制剂。
在另一实施方案中，本申请提供的系统用于治疗或预防囊性纤维化患者的一种或多种细菌感染。在进一步实施方案中，本申请提供的系统包含脂质体氨基糖苷制剂。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。
在另一实施方案中，本申请提供的系统用于治疗或预防支气管扩张患者的一种或多种细菌感染。在进一步实施方案中，本申请提供的系统包含脂质体氨基糖苷制剂。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星或阿米卡星硫酸盐。
在又一实施方案中，本申请提供的系统用于治疗或预防非-CF支气管扩张患者的铜绿假单胞菌肺部感染。在进一步实施方案中，本申请提供的系统包含脂质体氨基糖苷制剂。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星。
如本申请提供的，本发明提供经吸入给药的氨基糖苷制剂。在一个实施方案中，气雾剂的MMAD为约3.2μm至约4.2μm，如通过安德森级联碰撞器(ACI)测量的，或约4.4μm至约4.9μm，如通过新一代碰撞器(NGI)测量的。
在一个实施方案中，本申请提供的有效量的氨基糖苷制剂的喷雾时间为小于20分钟、小于18分钟、小于16分钟或小于15分钟。在一个实施方案中，本申请提供的有效量的氨基糖苷制剂的喷雾时间为小于15分钟或小于13分钟。在一个实施方案中，本申请提供的有效量的氨基糖苷制剂的喷雾时间为约13分钟。
在一个实施方案中，本申请所述的制剂每天一次给予需要其的患者。
实施例
本发明通过参考以下实施例进一步说明。然而，应注意，这些实施例，像上述实施方案一样，是示例性的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：喷雾器储存器体积的比较
在该实施例中，气雾剂生成器为Pari Pharma GmbH，Germany的研究性喷雾器，其经改良用于本申请提供的脂质体氨基糖苷制剂。第一气雾剂生成器具有13mL(A)的液体储存器的初始体积VRI，第二个为17mL(B)，第三个为22mL(C)，第四个为20mL(D)。即第一个的增加体积VRN为15.5mL，第二个为19.5mL，第三个为24.5mL，第四个为22.5mL。
将8mL脂质体阿米卡星制剂注入到液体储存器10中。如图8所示，在将8mL制剂完全排放到液体储存器中后，8mL的气垫(air cushion)导致气雾剂生成时间周期为14至16分钟。然而，12mL的气垫将气雾剂生成时间减少到12至大约13分钟的范围。17mL的气垫进一步将气雾剂产生时间减少到10至12分钟的量(图6)。
此外，已将第一(A)和第三(C)版本的气雾剂生成器与8mL脂质体阿米卡星制剂一起使用。在液体储存器内生成等于或小于50mbar的初始负压。此外，测量气雾剂生成过程中的负压，并在图9中随气雾剂生成时间显示。换言之，图9显示在对于VRN体积为24.5mL的液体储存器(C)和VRN体积为15.5mL的液体储存器(A)的气雾剂生成时间期间，比较负压范围的实验数据。阿米卡星制剂的初始量VL为8mL且初始负压为约50mbar。该图表明较大气垫防止负压增加超过300mbar的临界值。
用上述喷雾器测量气雾剂生成器效率(与液体输出速率或总输出速率成正比)与不同负压的相关性。实验中使用在1.1至7.4Pa(触变胶(thixotrope))的剪切力下具有5.5至14.5mPa×s范围的粘度的脂质体阿米卡星制剂。如图10所示，150mbar至300mbar的负压范围内效率是最佳的。也如图10所示，在低于大约150mbar的负压下和高于300mbar的负压下效率减小。
此外，与图8中相同的脂质体阿米卡星制剂用于基于改良的的四个不同气雾剂生成器中，其中第一个气雾剂生成器(A)为具有19.5mL的液体储存器的增加体积VRN的改良的并装有8mL脂质体阿米卡星制剂。
第二种气雾剂生成器(B)具有装有8mL所述脂质体阿米卡星制剂的16mL增加体积VRN的储存器，第三种气雾剂生成器(C)具有装有8mL所述液体的24.5mL增加体积VRN的储存器。第四气雾剂生成器具有22.5mL的液体储存器的增加体积VRN，并装有8mL上述脂质体阿米卡星制剂。
图11显示装有8mL脂质体阿米卡星制剂的这四个气雾剂生成器的实验数据。结果显示液体储存器内的脂质体阿米卡星制剂完全释放的气雾剂生成时间和液体储存器的增加体积(VRN)与使用前液体储存器中的液体初始体积(VL)的比例有关。图11表明，改良的气雾剂生成器装置(A)需要大约16分钟的气雾剂生成时间，而随着VRN/VL比例增加，气雾剂生成时间减少。数据还显示，第三种气雾剂生成器装置(C)的气雾剂生成时间可以减少大约4分钟至低于12分钟。
因此，实施例1中所提供的数据表明气垫越大可使气雾剂生成器在高效的负压范围内运作的时间越长，从而可显著降低总的气雾剂生成时间。因此，可在低于12分钟的时间段内喷雾(以气雾剂的形式释放)甚至大量的液体例如8mL。
实施例2：阿米卡星制剂的气雾剂性质
用改良的喷雾器(即，经改良用于本申请所述的脂质体氨基糖苷制剂)对11个不同批次的脂质体阿米卡星制剂进行检查，所述喷雾器具有如本申请所述装配的改良的40目膜和具有8mL液体容量的储存器以及上述气垫。使用ACI(安德森级联碰撞器)或NGI(新一代碰撞器)进行级联撞击以确定气雾剂性质：总气体动力学中位数直径(MMAD)、几何标准差(GSD)和细颗粒部分(FPF)。
用ACI测量总气体动力学中位数直径(MMAD)
安德森级联碰撞器(ACI)用于MMAD测量并在ClimateZone室(WestechInstruments Inc.，GA)内进行喷雾操作以保持喷雾过程中的温度和相对湿度％。将ClimateZone预先设定为18℃的温度和50％的相对湿度。将ACI组装和装载到ClimateZone内部。将探针温度计(VWR双重温度计)连接到第3阶段处的ACI的表面以监测ACI的温度。当ACI的温度达到18±0.5℃时，开始喷雾。
由于8mL手柄(handset)装载8mL，发现ACI不能处理整个8mL剂量；即，沉积于ACI板3上的脂质体阿米卡星制剂溢出。确定只要在ACI第3阶段无液体溢出，每个ACI阶段上的药物分布百分比不受ACI内收集的脂质体阿米卡星制剂的量影响(数据未显示)。因此对于喷雾而言，喷雾器装有4mL脂质体阿米卡星制剂并喷雾直至变为空的，或装有8mL脂质体阿米卡星制剂并喷雾约6分钟的收集时间(即，～4mL)。
在冷却至18℃的ACI中以28.3L/min的流速收集喷雾物。记录喷雾时间，并基于重量差(喷雾量)除以时间间隔计算喷雾速率。
在收集喷雾物后，移去ACI收集板0、1、2、3、4、5、6和7，并将每个置于其自身的培养皿中。向每个培养皿中加入适量提取液(板2、3和4为20mL，板0、1、5、6和7为10mL)以溶解沉积在每个板上的制剂。用流动相C进一步适当稀释板0、1、2、3、4、5和6的样品以用于HPLC分析。板7的样品不经任何进一步稀释而直接通过HPLC分析。将ACI过滤器也转移至20mL小瓶中并加入10mL提取液，将加盖的小瓶涡旋以溶解沉积在其上的任何制剂。将来自小瓶的液体样品过滤(0.2μm)至HPLC小瓶中以用于HPLC分析。连接器的导入口也用10mL提取液淋洗以溶解沉积在其上的制剂，收集样品并用2倍稀释进行HPLC分析。基于碰撞器的每个阶段上所沉积的阿米卡星量，计算总气体动力学中位数直径(MMAD)、几何标准差(GSD)和细颗粒部分(FPF)。
在喷雾器装载8mL并喷雾6分钟的情况下，将细颗粒剂量(FPD)标准化至制剂喷雾体积以比较所有实验中的FPD。根据以下公式计算FPD(标准化至制剂喷雾体积)：
用NGI测量总气体动力学中位数直径(MMAD)
新一代碰撞器(NGI)也用于MMAD测量并在ClimateZone室(WestechInstruments Inc.，GA)内进行喷雾操作以保持喷雾过程中的温度和RH％。将ClimateZone预先设定为18℃的温度和50％的相对湿度。将NGI组装和装载到ClimateZone内部。将探针温度计(VWR双重温度计)连接到NGI的表面以监测NGI的温度。当NGI的温度达到18±0.5℃时，开始喷雾。
将8mL脂质体阿米卡星制剂加入到喷雾器中并喷雾。当不再观察到气雾剂时，将计时器停止。在冷却至18℃的NGI中以15L/min的流速收集喷雾物。记录喷雾时间，并基于重量差(喷雾量)除以时间间隔计算喷雾速率。
完成气雾剂收集后，将具有托盘支撑物的NGI托盘从NGI移去。向NGI杯1、2、3、4、5、6、7和MOC中加入适量提取液以溶解沉积在这些杯上的制剂。将该物质分别转移至容量瓶中。对于NGI杯1、2和6，使用25ml容量瓶；对于NIG杯2、3、4，使用50ml容量瓶。向杯中加入更多提取液并再次转移到容量瓶中。重复该步骤数次以将沉积在NGI杯上的制剂完全转移至容量瓶中。将容量瓶加满以使最终体积达25ml或50ml并在取样前充分振摇。用流动相C进一步适当稀释来自杯1、2、3、4、5、6和7的样品以用于HPLC分析。来自MOC的样品不经任何进一步稀释而直接通过HPLC分析。将NGI过滤器也转移至20mL小瓶中并加入10mL提取液，将加盖的小瓶涡旋以溶解沉积在其上的任何制剂。将来自小瓶的液体样品过滤(0.2微米)至HPLC小瓶中以用于HPLC分析。具有连接器的导入口也用10mL提取液淋洗以溶解沉积在其上的制剂，收集样品并用11倍稀释通过HPLC分析。
基于碰撞器的每个阶段上所沉积的阿米卡星量，计算MMAD、GSD和FPF。
将FPD标准化至制剂喷雾体积以便比较所有实验中的FPD。根据以下公式计算FPD(标准化至制剂喷雾体积)：
这些实验的结果在以下图12和13以及表5中提供。
实施例3：喷雾速率研究
在生物安全柜(型号1168，B2型，FORMA Scientific)中进行喷雾速率研究(每分钟喷雾的制剂的克数)。首先称重空的组装喷雾器(具有吹嘴的手柄和气雾剂头)(W1)，然后加入一定体积的制剂，并再次称重喷雾器装置(W2)。启动喷雾器和计时器，并在冷冻撞击器中以～8L/min的流速收集喷雾制剂(实验方案的细节参见图14)。当不再观察到气雾剂时，将计时器停止。再次称重喷雾器(W3)，并记录喷雾时间(t)。将总的喷雾制剂计算为W2-W3并将喷雾后总的药物残留计算为W3-W1。根据以下公式计算制剂的喷雾速率：
对于使用根据说明书装配的喷雾器喷雾的阿米卡星脂质体(选择24个气雾剂头并在这些研究中使用)，喷雾速率(以g/min为单位)以及其它相关结果在表6中获得。
实施例4：喷雾后结合的阿米卡星的百分比和喷雾物表征
测量实施例3的喷雾物中游离阿米卡星和脂质体复合的阿米卡星。如实施例3所述，以8L/min的流速收集冷冻撞击器中的喷雾物(图14)。
用1.5％NaCl淋洗撞击器中收集的喷雾物并转移至100mL或50-mL容量瓶中。然后用1.5％NaCl将撞击器淋洗数次以将沉积在撞击器中的所有制剂转移到烧瓶中。为测量喷雾物的游离阿米卡星浓度，取容量瓶内的0.5mL稀释喷雾物并装载到Ultra–0.5mL 30K离心过滤器装置(再生纤维素，30K MWCO，Millipore)中并将该装置在15℃以5000G离心15分钟。取适量滤液并用流动相C溶液稀释51倍。通过HPLC测量阿米卡星浓度。为测量喷雾物的总阿米卡星浓度，取容量瓶内的适量稀释喷雾物并在提取液中稀释(也溶解)101倍(全氟戊酸:1-丙醇:水(25:225:250，v/v/v))，并通过HPLC测量阿米卡星浓度。
通过以下公式计算喷雾后结合的阿米卡星百分比：
来自表6所述的喷雾实验的喷雾后结合的阿米卡星百分比和总剂量回收率总结于表7中。相应的喷雾速率也包括在表7中。
在该研究过程中，使用相同的HPLC和阿米卡星标准品用剩余样品测量脂质体阿米卡星制剂中的阿米卡星总浓度。获得的值为64mg/mL阿米卡星。喷雾后结合的阿米卡星％值的范围为58.1％至72.7％，平均值为65.5±2.6％；对于8mL喷雾的脂质体阿米卡星制剂，阿米卡星的总回收量范围为426mg至519mg，平均值为476±17mg；喷雾的阿米卡星的计算量(根据表7中喷雾的脂质体阿米卡星制剂的重量)的范围为471mg至501mg，平均值为490±8mg；总阿米卡星回收率范围为91％至104％，平均值为97±3％(n＝72)。
脂质体尺寸
脂质体阿米卡星制剂(64mg/mL阿米卡星)(喷雾前或喷雾后)用1.5％NaCl适当稀释并使用Nicomp 380亚微米粒度仪(Nicomp，Santa Barbara，CA)通过光散射测量脂质体粒度。
测量经具有8mL储存器手柄的24个喷雾气雾剂头喷雾的脂质体阿米卡星制剂喷雾后的脂质体尺寸。脂质体的尺寸范围为248.9nm至288.6nm，平均为264.8±6.7nm(n＝72)。这些结果在表8中提供。喷雾前脂质体平均直径为大约285nm(284.5nm±6.3nm)。
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本申请引用的所有文件、专利、专利申请、出版物、产品说明和方案通过引用整体并入本申请以用于所有目的。
本说明书中说明和讨论的实施方案仅旨在教导本领域技术人员发明人已知的制造和使用本发明的最佳方式。在不背离本发明的情况下可以修改和改变本发明的上述实施方案，如本领域技术人员根据上述教导所理解的。因此可以理解的是，在权利要求书及其等价物的范围内，本发明可以除具体描述之外的方式来实践。

Claims (144)

1.一种治疗或提供预防患者肺部感染的系统，其包括：
(a)药物制剂，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述制剂为水性分散体，且所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，和
(b)喷雾器，所述喷雾器以每分钟大于约0.53g的速率产生所述药物制剂的气雾剂，其中所述气雾剂的总气体动力学中位数直径(MMAD)通过安德森级联碰撞器(ACI)测量为小于约4.2μm，或通过新一代碰撞器(NGI)测量为小于约4.9μm。
2.一种治疗或提供预防肺部感染的系统，其包括：
(a)药物制剂，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述制剂为水性分散体，且所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，和
(b)喷雾器，所述喷雾器以每分钟大于约0.53g的速率产生所述药物制剂的气雾剂，其中所述气雾剂的细颗粒部分(FPF)通过ACI测量为大于或等于约64％，或通过NGI测量为大于或等于约51％。
3.权利要求1或2的系统，其中所述氨基糖苷选自阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素或它们的组合。
4.权利要求1至3中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
5.权利要求1至4中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
6.权利要求1至5中任一项的系统，其中所述脂质体包含单层脂囊、多层脂囊或它们的混合物。
7.权利要求1至6中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含电中性的磷脂或包含电中性的磷脂和固醇。
8.权利要求1至7中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含磷脂酰胆碱和固醇。
9.权利要求1至8中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和固醇。
10.权利要求1至9中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含DPPC和胆固醇。
11.权利要求1至10中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星，所述电中性脂质由DPPC和胆固醇组成，和所述脂质体包含单层脂囊、多层脂囊或它们的混合物。
12.权利要求1至11中任一项的系统，其中游离氨基糖苷与所述脂质体复合的氨基糖苷的重量比为约1:100至约100:1。
13.权利要求1至12中任一项的系统，其中游离氨基糖苷与所述脂质体复合的氨基糖苷的重量比为约1:10至约10:1。
14.权利要求1至13中任一项的系统，其中游离氨基糖苷与所述脂质体复合的氨基糖苷的重量比为约0.3:1至约2:1。
15.权利要求1至14中任一项的系统，其中所述药物制剂的体积为约8mL。
16.权利要求1至15中任一项的系统，其中所述气雾剂包含约55％至约75％脂质体复合的阿米卡星。
17.权利要求1至16中任一项的系统，其中所述脂质体复合的氨基糖苷的MMAD通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm；或通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
18.权利要求1至17中任一项的系统，其中所述脂质体复合的氨基糖苷的MMAD通过ACI测量为约3.6μm至约3.9μm；或通过NGI测量为约4.5μm至约4.8μm。
19.权利要求1至18中任一项的系统，其中所述气雾化制剂的FPF通过ACI测量为大于或等于约64％；或通过NGI测量为大于或等于约51％。
20.权利要求1至19中任一项的系统，其中所述气雾化制剂的FPF通过ACI测量为约64％至约80％；或通过NGI测量为约51％至约65％。
21.权利要求1至20中任一项的系统，其中所述喷雾器以每分钟大于约0.54g的速率产生所述药物制剂的气雾剂。
22.权利要求1至21中任一项的系统，其中所述气雾剂包含有效提供对肺部感染的即时杀菌或抗菌活性的量的游离氨基糖苷和有效提供对肺部感染的持续杀菌或抗菌活性的量的脂质体复合的氨基糖苷。
23.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约500mg至约650mg的氨基糖苷。
24.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约550mg至约625mg的氨基糖苷。
25.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约550mg至约600mg的氨基糖苷。
26.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约560mg的氨基糖苷。
27.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约580mg的氨基糖苷。
28.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约590mg的氨基糖苷。
29.权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约600mg的氨基糖苷。
30.一种治疗或预防患者肺部感染的方法，所述方法包括：
将药物制剂气雾化，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述药物制剂为水性分散体并以每分钟大于约0.53克的速率气雾化，和
向患者的肺部给予气雾化的药物制剂；
其中所述气雾化的药物制剂包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物，且
所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，且
所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为小于约4.2μm，或通过NGI测量为小于约4.9μm。
31.权利要求30的方法，其中，
所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm，或通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
32.一种治疗或提供预防患者肺部感染的方法，所述方法包括：
将药物制剂气雾化，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述药物制剂为水性分散体并以每分钟大于约0.53克的速率气雾化，和
向患者的肺部给予所述气雾化的药物制剂；
其中所述气雾化的药物制剂包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物，
其中所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，和
所述气雾剂的FPF通过ACI测量为大于或等于约64％，或通过NGI测量为大于或等于约51％。
33.权利要求30-32中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟大于约0.55克的速率气雾化。
34.权利要求30-33中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟大于约0.56克的速率气雾化。
35.权利要求30-34中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟大于约0.58克的速率气雾化。
36.权利要求30-35中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟约0.60至约0.80克的速率气雾化。
37.权利要求30-36中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟约0.60至约0.70克的速率气雾化。
38.权利要求30-37中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约70至约75mg/mL的阿米卡星；约32至约35mg/mL的DPPC；和约16至约17mg/mL的胆固醇。
39.权利要求30-38中任一项的方法，其中所述药物制剂具有约8mL的体积。
40.权利要求30-39中任一项的方法，其中所述氨基糖苷选自AC4437、阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星或它们的组合。
41.权利要求30-40中任一项的方法，其中在单一给药时段内每天一次给予所述气雾化的药物制剂。
42.权利要求30-41中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
43.权利要求30-42中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
44.权利要求30-43中任一项的方法，其中所述游离氨基糖苷具有有效提供抗非结核性分枝杆菌感染的即时杀菌或抗菌活性的量，且所述脂质体复合的氨基糖苷具有有效提供抗非结核性分枝杆菌感染的持续杀菌或抗菌活性的量。
45.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约500mg至约650mg的氨基糖苷。
46.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约550mg至约625mg的氨基糖苷。
47.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约550mg至约600mg的氨基糖苷。
48.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约560mg的氨基糖苷。
49.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约580mg的氨基糖苷。
50.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约590mg的氨基糖苷。
51.权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约600mg的氨基糖苷。
52.一种递送脂质体氨基糖苷气雾剂的方法，所述方法包括
将氨基糖苷的约8至约9克的水性脂质体分散体在小于约16分钟内雾化以获得脂质体氨基糖苷气雾剂；和
经吸入向患者的肺部递送脂质体氨基糖苷气雾剂。
53.一种递送脂质体氨基糖苷气雾剂的方法，所述方法包括
将氨基糖苷的约8至约9克的水性脂质体分散体在约10至约15分钟内雾化以获得脂质体氨基糖苷气雾剂；和
经吸入向患者的肺部递送脂质体氨基糖苷气雾剂。
54.权利要求52或53的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体在小于约15分钟、小于约14分钟、小于约13分钟、小于约12分钟或小于约11分钟内雾化。
55.权利要求52或53的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体在约10分钟至约14分钟、约10分钟至约13分钟、约10分钟至约12分钟、约10分钟至约11分钟、约11分钟至约15分钟、约12分钟至约15分钟、约13分钟至约15分钟或约14分钟至约15分钟雾化。
56.权利要求52-55中任一项的方法，其中所述脂质体氨基糖苷气雾剂包含氨基糖苷和脂质体，所述脂质体由DPPC和胆固醇构成，其中约55％至约75％的所述氨基糖苷是脂质体复合的。
57.权利要求52-56中任一项的方法，其中所述脂质体氨基糖苷气雾剂具有
通过ACI测量的约3.2μm至约4.2μm的MMAD，或通过NGI测量的约4.4μm至约4.9μm的MMAD；
约1.75至约1.80的GSD；
通过ACI测量的大于或等于约64％的FPF，或通过NGI测量的大于或等于约51％的FPF；或
约35至约41的FPD。
58.权利要求52-57中任一项的方法，其中约25％至约35％的所述脂质体氨基糖苷气雾剂沉积在患者肺部的支气管和肺泡区域中。
59.权利要求52-58中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体包含氨基糖苷和脂质体，所述脂质体由DPPC和胆固醇构成，其中多于约95％的所述氨基糖苷被包封入脂质体内。
60.权利要求52-59中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体包含约70至约75mg/mL的氨基糖苷；约32至约35mg/mL的DPPC；和约16mg/mL至约17mg/mL的胆固醇。
61.权利要求52-60中任一项的方法，其中所述水性脂质体分散体的体积为约8mL。
62.权利要求52-61中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
63.权利要求52-62中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
64.权利要求52-63中任一项的方法，其中约500mg至约650mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
65.权利要求52-63中任一项的方法，其中约550mg至约625mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
66.权利要求52-63中任一项的方法，其中约550mg至约600mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
67.权利要求52-63中任一项的方法，其中约560mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
68.权利要求52-63中任一项的方法，其中约580mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
69.权利要求52-63中任一项的方法，其中约590mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
70.权利要求52-63中任一项的方法，其中约600mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺部。
71.一种脂质体氨基糖苷气雾剂，其包含氨基糖苷和脂质体，所述脂质体包含DPPC和胆固醇，其中约65％至约75％的所述氨基糖苷是脂质体复合的并以每分钟大于约0.53克的速率生成所述脂质体氨基糖苷气雾剂。
72.权利要求71的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟大于或等于约0.54克，每分钟大于或等于约0.55克，或每分钟大于或等于约0.60克的速率生成。
73.权利要求71或72的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟约0.60至约0.70克的速率生成。
74.权利要求71-73中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其在单一给药时段内提供约500mg或约560mg阿米卡星。
75.权利要求74的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述给药时段为每天一次。
76.权利要求71-75中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为小于约4.2μm，或通过NGI测量为小于约4.9μm。
77.权利要求71-76中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为约1.0μm至约4.2μm；通过ACI测量为约2.0μm至约4.2μm；通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm；通过NGI测量为约1.0μm至约4.9μm；通过NGI测量为约2.0μm至约4.9μm；通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
78.权利要求71-77中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的细颗粒部分(FPF)通过ACI测量为大于或等于约64％，或通过NGI测量为大于或等于约51％。
79.权利要求71-78中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含大于或等于约50％脂质体复合的阿米卡星。
80.权利要求71-79中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含大于或等于约60％脂质体复合的阿米卡星。
81.权利要求71-80中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含约55％至约85％脂质体复合的阿米卡星。
82.权利要求71-81中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含约55％至约75％脂质体复合的阿米卡星。
83.权利要求71-82中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述脂质体包含单层脂囊、多层脂囊或它们的混合物。
84.权利要求71-83中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷选自AC4437、阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星或它们的组合。
85.一种脂质体氨基糖苷气雾剂，其包含氨基糖苷和多个脂质体，所述脂质体包含DPPC和胆固醇，其中约65％至约75％的所述氨基糖苷是脂质体复合的且所述多个脂质体具有通过光散射测量的约245nm至约290nm的直径。
86.权利要求85的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟大于约0.53克的速率生成。
87.权利要求85或86的脂质体氨基糖苷气雾剂，其在给药时段内提供约560mg阿米卡星。
88.权利要求85-87中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述给药时段为每天一次。
89.权利要求85-88中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为约1.0μm至约4.2μm；通过ACI测量为约2.0μm至约4.2μm；通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm；通过NGI测量为约1.0μm至约4.9μm；通过NGI测量为约2.0μm至约4.9μm；通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
90.权利要求85-89中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为约3.2μm至约4.2μm，或通过NGI测量为约4.4μm至约4.9μm。
91.权利要求85-90中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的FPF通过ACI测量为大于或等于约64％，或通过NGI测量为大于或等于约51％。
92.权利要求85-91中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含大于约55％的脂质体复合的阿米卡星、大于约60％的脂质体复合的阿米卡星、大于约65％的脂质体复合的阿米卡星或大于约70％的脂质体复合的阿米卡星。
93.权利要求85-92中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含约55％至约75％的脂质体复合的阿米卡星。
94.权利要求85-93中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述脂质体包含单层脂囊、多层脂囊或它们的混合物。
95.权利要求85-94中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷选自阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素或它们的组合。
96.权利要求71-95中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟约0.55至约0.70克的速率，或以每分钟约0.60至约0.70克的速率，或以每分钟约0.65至约0.70克的速率生成。
97.权利要求85-96中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中通过光散射测量的平均脂质体尺寸为约265nm。
98.权利要求30-51中任一项的方法，其中所述患者具有囊性纤维化。
99.权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染为非结核性分枝杆菌感染。
100.权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染为假单胞菌感染。
101.权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染为伯克霍尔德菌感染。
102.权利要求100的方法，其中所述假单胞菌感染为铜绿假单胞菌感染。
104.权利要求101的方法，其中所述伯克霍尔德菌感染为以下细菌引起的感染：类鼻疽伯克霍尔德菌(B.pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德菌(B.cepaci)、洋葱伯克霍尔德菌复合体(B.cepacia complex)、勉强伯克霍尔德菌(B.dolosa)、真菌伯克霍尔德菌(B.fungorum)、唐菖蒲伯克霍尔德菌(B.gladioli)、多食伯克霍尔德菌(B.multivorans)、越南伯克霍尔德菌(B.vietnamiensis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(B.pseudomallei)、阿菲拉伯克霍尔德菌(B.ambifaria)、须芒草伯克霍尔德菌(B.andropogonis)、B.anthina、巴西伯克霍尔德菌(B.brasilensis)、卡莱多尼亚伯克霍尔德菌(B.caledonica)、卡瑞苯西伯克霍尔德菌(B.caribensisor)或石竹伯克霍尔德菌(B.caryophylli)。
105.权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌感染。
106.权利要求105的方法，其中所述鸟分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌人猪亚种(Mycobacterium avium subsp.hominissuis)感染。
107.权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染为脓肿分枝杆菌感染。
108.权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌复合体(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)感染。
109.权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染选自鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌人猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、博氏分枝杆菌(M.bolletii)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体(M.avium complex,MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、致免疫分枝杆菌(M.immunogenum)、蟾蜍分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌(M.mucogenicum)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿猴分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、土地分枝杆菌(M.terrae)、土地分枝杆菌复合体(M.terrae complex)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、亚洲分枝杆菌(M.asiaticum)、下出分枝杆菌(M.shimoidei)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、不产色分枝杆菌、三重分枝杆菌(M.triplex)、缓黄分枝杆菌(M.lentiflavum)、隐藏分枝杆菌(M.celatum)、偶然分枝杆菌(M.fortuitum)、偶然分枝杆菌复合体(M.fortuitum complex)(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)或它们的组合。
110.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述氨基糖苷的浓度为约50mg/mL或更大；或约60mg/mL或更大；或约70mg/mL或更大。
111.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL或约79mg/mL。
112.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述氨基糖苷的浓度为约60mg/mL至约80mg/mL。
113.权利要求110-112中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
114.权利要求113的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
115.权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约50mg/mL或更大；或约60mg/mL或更大；或约70mg/mL或更大。
116.权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL或约79mg/mL。
117.权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约60mg/mL至约80mg/mL。
118.权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/mL至约80mg/mL。
119.权利要求116-118中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
120.权利要求119的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
121.权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为约50mg/mL或更大；或约60mg/mL或更大；或约70mg/mL或更大。
122.权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL或约79mg/mL。
123.权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为约60mg/mL至约80mg/mL。
124.权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/mL至约80mg/mL。
125.权利要求122-124中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
126.权利要求125的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
127.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染为非结核性分枝杆菌肺部感染。
128.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染为假单胞菌肺部感染。
129.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染为伯克霍尔德菌肺部感染。
130.权利要求128的系统，其中所述假单胞菌感染为铜绿假单胞菌肺部感染。
131.权利要求129的系统，其中所述伯克霍尔德菌肺部感染为以下细菌的肺部感染，所述细菌为：类鼻疽伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体、勉强伯克霍尔德菌、真菌伯克霍尔德菌、唐菖蒲伯克霍尔德菌、多食伯克霍尔德菌、越南伯克霍尔德菌、类鼻疽伯克霍尔德菌、阿菲拉伯克霍尔德菌、须芒草伯克霍尔德菌、B.anthina、巴西伯克霍尔德菌、卡莱多尼亚伯克霍尔德菌、卡瑞苯西伯克霍尔德菌或石竹伯克霍尔德菌。
132.权利要求127的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为以下细菌的肺部感染：鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博氏分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、出众分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合体、嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、下出分枝杆菌、戈登分枝杆菌、不产色分枝杆菌、三重分枝杆菌、缓黄分枝杆菌、隐藏分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合体(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)或它们的组合。
133.权利要求132的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为脓肿分枝杆菌肺部感染。
134.权利要求132的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为鸟分枝杆菌肺部感染。
135.权利要求134的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为鸟分枝杆菌人猪亚种肺部感染。
137.权利要求30-39、41和44-70任一项的方法，其中所述氨基糖苷选自AC4437、阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星或它们的组合。
138.权利要求1-3、6-29和110-114中任一项的系统，其中所述氨基糖苷选自AC4437、阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星或它们的组合。
139.权利要求1-29、110-114和138中任一项的系统，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水性悬浮液。
140.权利要求1-29、110-114和138中任一项的系统，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水溶液。
141.权利要求30-70、115-120和137中任一项的方法，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水性悬浮液。
142.权利要求30-70、115-120和137中任一项的方法，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水溶液。
143.权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染与支气管扩张相关。
144.权利要求143的方法，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水性悬浮液。
145.权利要求143的方法，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水溶液。
146.权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染与支气管扩张相关。
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