MX2014014219A

MX2014014219A - Sistemas para tratar infecciones pulmonares.

Info

Publication number: MX2014014219A
Application number: MX2014014219A
Authority: MX
Inventors: Michael Hahn; Walter Perkins; Vladimir Malinin; Xingong Li; Brian Miller; Dominique Seidel; Philipp Holzmann; Harald Schulz
Original assignee: Insmed Inc
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2015-06-17
Also published as: EP2852391B1; RU2657510C2; JP6402097B2; SI2852391T1; BR112014029010B1; KR20200031716A; NZ700983A; CN104349783A; HRP20220158T1; CY1124975T1; JP2021178875A; ES2905368T3; JP6980745B2; CN108743537B; CO7190240A2; JP2017193589A; CN108743537A; KR102277921B1; US20130330400A1; HK1202812A1

Abstract

Sistemas para tratar sujetos que padecen infecciones pulmonares, por ejemplo, infecciones pulmonares provocadas por micobacterias no tuberculosas, infecciones pulmonares provocadas por Burkholderia, infecciones pulmonares asociadas a una bronquiectasia o infecciones pulmonares provocadas por Pseudomonas. Un sistema de este tipo comprende una formulación farmacéutica que comprende una dispersión liposomal de aminoglucósidos, donde el componente lipídico de los liposomas consiste esencialmente en lípidos eléctricamente neutros. El sistema también comprende un nebulizador para generar un aerosol a partir de la formulación farmacéutica a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. El aerosol se administra en los sujetos por inhalación para tratar las infecciones pulmonares.

Description

SISTEMAS PARA TRATAR INFECCIONES PULMONARES REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisoria N° 61/649830, que fue presentada el 21 de Mayo de 2012 y se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En algunas teenologías apropiadas para efectuar una administración por inhalación, se emplean liposomas y complejos lipidíeos que proveen un efecto terapéutico prolongado de las drogas en los pulmones. Estas tecnologías también les confieren a las drogas una actividad sostenida y posibilitan dirigir y mejorar su absorción en los sitios enfermos.

La administración de liposomas por inhalación resulta complicada a causa de su sensibilidad al estrés provocado por la fricción durante la nebulización, que puede dar como resultado cambios en las características físicas (por ejemplo, el atrapamiento o el tamaño). Sin embargo, el desarrollo farmacéutico no se verá impedido cuando los cambios en las características sean reproducibles y cumplan con los criterios de aceptabilidad.

Los pacientes que padecen fibrosis quística (CF) presentan un mucus espeso y/o secreciones de esputo en los pulmones infecciones frecuentes consecuentes y biopelículas resultantes de la colonización por parte de las bacterias. Los fluidos y los materiales que se han mencionado generan barreras que impiden un ataque eficaz de las infecciones con aminoglucósidos. Las formulaciones liposomales de aminoglucósidos pueden resultar útiles en el combate de las biopelículas bacterianas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN En la presente invención se proveen métodos para tratar diversas infecciones pulmonares, incluyendo las infecciones de micobacterias (por ejemplo, las infecciones pulmonares provocadas por las micobacterias no tuberculosas, que también se conocen en la presente como las infecciones de micobacterias no tuberculosas (NTM)), en los que se emplean sistemas para la administración de formulaciones liposomales aerosolizadas por inhalación. A modo de ejemplo, los sistemas y los métodos que se proveen en la presente pueden usarse para tratar una infección pulmonar provocada por una micobacteria no tuberculosa, por ejemplo, una infección pulmonar provocada por M. avium, M. avium subespecie hominissuis (MAH), M. abscessus , M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, un complejo con M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare ) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, un complejo con M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum o un complejo con M. fortuitum ( M. fortuitum y M. chelonae) .

En un aspecto, en la presente invención se provee un sistema para tratar o prevenir una infección pulmonar. En una forma de realización, el sistema comprende una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación toma la forma de una dispersión en liposomas (por ejemplo, una solución liposomal o una suspensión liposomal) y donde el componente lipidico de los liposomas consiste en lipidos eléctricamente neutros, y un nebulizador para generar un aerosol a partir de la formulación farmacéutica, a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 g por minuto. En una forma de realización, la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD) del aerosol es inferior a aproximadamente 4,2 gm cuando se la mide con un impactador de cascada de Anderson (ACI), es de entre aproximadamente 3,2 mm y aproximadamente 4,2 gm cuando se la mide con un ACI, es inferior a aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un impactador de la nueva generación (NGI) o es de entre aproximadamente 4,4 mm y aproximadamente 4,9 mm cuando se la mide con un NGI.

En otra forma de realización, el sistema para tratar o prevenir una infección pulmonar comprende una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación toma la forma de una dispersión (por ejemplo, una solución o una suspensión liposomal) y donde el componente lipidico de los liposomas consiste en lipidos eléctricamente neutros, y un nebulizador para generar un aerosol a partir de la formulación farmacéutica, a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 g por minuto. La fracción de partículas finas (FPF) del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un impactador de cascada de Anderson (ACI) o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un impactador de la nueva generación (NGI).

En una forma de realización, el sistema que se provee en la presente comprende una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la capreomicina, la dibekacina, la framicetina, la gentamicina, la higromicina B, la isepamicina, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la rodestreptomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la espectinomicina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina o una combinación de éstos. En aun otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A a continuación o es una combinación de cualquiera de ellos.

Tabla A Las formulaciones farmacéuticas que se proveen en la presente toman la forma de dispersiones liposomales (es decir, son dispersiones liposomales o dispersiones liposomales acuosas que toman la forma de soluciones liposomales o de suspensiones liposomales). En una forma de realización, el componente lipidico de los liposomas consiste esencialmente en uno o más lipidos eléctricamente neutros. En otra forma de realización, los lipidos eléctricamente neutros comprenden fosfolipidos y esteróles. En otra forma de realización, uno de los fosfolipidos es la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y uno de los esteróles es el colesterol.

En una forma de realización, la proporción entre los lipidos y las drogas en la formulación farmacéutica que comprende los aminoglucósidos (la solución o la suspensión liposomal que comprende los aminoglucósidos) es de aproximadamente 2:1, aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1 o menos o aproximadamente 0,7:1.

En una forma de realización, una vez nebulizada, la formulación aerosolizada que comprende los aminoglucósidos toma la forma de gotas de aerosol que tienen un tamaño de entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 3,8 mm, entre aproximadamente 1,0 pm y aproximadamente 4,8 pm, entre aproximadamente 3,8 pm y aproximadamente 4,8 pm o entre aproximadamente 4,0 pm y aproximadamente 4,5 pm. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En aun otra forma de realización, la amikacina toma la forma de sulfato de amikacina.

En una forma de realización, antes de la nebulización, entre aproximadamente 70% y aproximadamente 100% del aminoglucósido que está presente en la formulación forma un complejo con los liposomas, por ejemplo, se encuentra encapsulado en una pluralidad de liposomas. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En aun otra forma de realización, entre aproximadamente 80% y aproximadamente 100% de la amikacina forma un complejo con los liposomas, o bien entre aproximadamente 80% y aproximadamente 100% de la amikacina está encapsulada en una pluralidad de liposomas. En otra forma de realización, antes de la nebulización, entre aproximadamente 80% y aproximadamente 100%, entre aproximadamente 80% y aproximadamente 99%, entre aproximadamente 90% y aproximadamente 100%, entre aproximadamente 90% y aproximadamente 99% o entre aproximadamente 95% y aproximadamente 99% del aminoglucósido que está presente en la formulación forma un complejo con los liposomas.

En una forma de realización, la proporción del aminoglucósido que forma un complejo con los liposomas (en la presente, también se dice que el aminoglucósido se encuentra "asociado a los liposomas") después de la nebulización es de entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80%, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 75%, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 70%, entre aproximadamente 55% y aproximadamente 75% o entre aproximadamente 60% y aproximadamente 70%. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En aun otra forma de realización, la amikacina toma la forma de sulfato de amikacina.

En otro aspecto, en la presente invención se proveen métodos para tratar o prevenir una infección pulmonar. En una forma de realización, la infección pulmonar es una infección pulmonar provocada por una bacteria Gramos negativa (en la presente también se la conoce como una infección de bacterias Gramos negativas). En una forma de realización, la infección pulmonar es una infección provocada por Pseudomonas, por ejemplo, una infección provocada por Pseudomonas aeruginosa . En otra forma de realización, la infección pulmonar es provocada por una de las especies de Pseudomonas que se detallan en la tabla B más adelante. En una forma de realización, un paciente que padece una infección pulmonar provocada por micobacterias se trata con uno de los sistemas que se proveen en la presente. En otra forma de realización, la infección pulmonar provocada por micobacterias es una infección pulmonar provocada por micobacterias no tuberculosas, una infección pulmonar provocada por Micobacterium abscessus o una infección pulmonar provocada por un complejo con Micobacterium avium. En una o más de las formas de realización precedentes, el paciente es un paciente que padece una fibrosis quistica.

En una forma de realización, un paciente que padece una fibrosis quistica y que presenta una infección pulmonar se trata con uno de los sistemas que se proveen en la presente. En otra forma de realización, la infección pulmonar es provocada por Micobacterium abscessus, un complejo con Micobacterium avium o P. aerugínosa. En otra forma de realización, la infección pulmonar es provocada por una micobacteria no tuberculosa que se selecciona entre M. avium, M. avium subespecie hominissuis (MAH), M. abscessus , M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, un complejo con M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis , M. szulgai, M. terrae, un complejo con M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum, un complejo con M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) o una combinación de éstos.

En otro aspecto, se provee un método para tratar o prevenir una infección pulmonar en un paciente. En una forma de realización, el método comprende aerosolizar una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación farmacéutica toma la forma de una dispersión acuosa en liposomas (por ejemplo, una solución liposomal o una suspensión liposomal) y se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. El método también comprende administrar la formulación farmacéutica aerosolizada en los pulmones del paciente, donde la formulación farmacéutica aerosolizada comprende una mezcla de un aminoglucósido libre y un aminoglucósido en un complejo con liposomas y donde el componente lipidico de los liposomas consiste en lipidos eléctricamente neutros. En otra forma de realización, la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD) del aerosol es de entre aproximadamente 1,0 mm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI. En cualquiera de las formas de realización precedentes, la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 3,2 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI. En cualquiera de las formas de realización precedentes, la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 1,0 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. En cualquiera de las formas de realización precedentes, la AD del aerosol es de entre aproximadamente 4,4 mm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI.

En una forma de realización, el método comprende aerosolizar una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación farmacéutica toma la forma de una dispersión acuosa y se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. El método también comprende administrar la formulación farmacéutica aerosolizada en los pulmones del paciente, donde la formulación farmacéutica aerosolizada comprende una mezcla de un aminoglucósido libre y un aminoglucósido en un complejo con liposomas (por ejemplo, un aminoglucósido encapsulado en liposomas) y donde el componente lipidico de los liposomas consiste en lipidos eléctricamente neutros. En aun otra forma de realización, la fracción de partículas finas (FPF) del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI.

En otro aspecto, se provee un aerosol que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas (por ejemplo, un aminoglucósido en un complejo con liposomas). En una forma de realización, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas y donde el aerosol se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En otra forma de realización, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas y el aerosol se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En cualquiera de las formas de realización precedentes, el aerosol se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,54 gramos por minuto. En cualquiera de las formas de realización precedentes, el aerosol se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. En cualquiera de las formas de realización precedentes, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A.

En una forma de realización, la MMAD del aerosol que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas es de entre aproximadamente 3,2 mm y aproximadamente 4,2 mm cuando se la mide con un ACI o es de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. En otra forma de realización, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas (por ejemplo, se encuentra encapsulado en una pluralidad de liposomas) y donde el aerosol liposomal del aminoglucósido se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A.

En una forma de realización, la FPF del aerosol que comprende el aminoglucósido en un complejo con lipidos es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un impactador de cascada de Anderson (ACI) o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un impactador de la nueva generación (NGI). En otra forma de realización, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas, por ejemplo, se encuentra encapsulado en una pluralidad de liposomas, y donde el aerosol liposomal del aminoglucósido se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En cualquiera de las formas de realización precedentes, el aerosol se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,54 gramos por minuto. En cualquiera de las formas de realización precedentes, el aerosol se genera a una velocidad o superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. En cualquiera de las formas de realización precedentes, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A.

En una forma de realización, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas. En otra forma de realización, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido se encuentra encapsulado en una pluralidad de liposomas. En otra forma de realización, el aerosol se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto, superior a aproximadamente 0,54 gramos por minuto o superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina (por ejemplo, el sulfato de amikacina).

En una forma de realización, la concentración del aminoglucósido en el complejo que comprende el aminoglucósido y los liposomas es de aproximadamente 50 mg/ml o más. En otra forma de realización, la concentración del aminoglucósido en el complejo que comprende el aminoglucósido y los liposomas es de aproximadamente 60 mg/ml o más. En otra forma de realización, la concentración del aminoglucósido en el complejo que comprende el aminoglucósido y los liposomas es de aproximadamente 70 mg/ml o más, por ejemplo, entre aproximadamente 70 mg/ml y aproximadamente 75 mg/ml. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla A. En aun otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina (por ejemplo, el sulfato de amikacina).

DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS En la figura 1 se provee un diagrama de un nebulizador (un generador de aerosol) que puede implementarse en la presente invención.

La figura 2 es una representación ampliada del diagrama del nebulizador que se provee en la figura 1.

En la figura 3 se provee una vista de una sección transversal de un generador de aerosol generalmente conocido, que se describe en WO 2001/032246.

En la figura 4 se provee una imagen de un nebulizador PARI eFlow® que ha sido modificado usarlo con las formulaciones de aminoglucósidos que se describen en la presente, asi como un diagrama ampliado de la membrana del nebulizador.

La figura 5 es una imagen obtenida por medio de una tomografia computada (CT), que fue tomada de una sección transversal de una membrana que comprende una porción de tobera relativamente larga.

La figura 6 es una imagen obtenida por medio de una tomografia computada (CT), que fue tomada de una sección transversal de una membrana de acero inoxidable que comprende una porción de tobera relativamente corta.

La figura 7 es una representación esquemática de una sección transversal del esputo o las biopeliculas que pueden observarse, por ejemplo, en los pacientes que padecen una fibrosis quistica.

La figura 8 es una representación del periodo de tiempo durante el cual se genera un aerosol, después de la emisión completa de un liquido en un depósito de liquido (la duración de la nebulización), en función de la reserva inicial de gas en el depósito de liquido (VA).

La figura 9 es una representación de la presión negativa en el nebulizador en función de la duración de la generación de un aerosol, hasta que se produce la emisión completa de una formulación farmacéutica desde un depósito de liquido (la duración de la nebulización).

La figura 10 es una representación de la eficacia de la generación de un aerosol en función de la presión negativa en un nebulizador.

La figura 11 es una representación del periodo de tiempo durante el cual se genera un aerosol, después de la emisión completa de un liquido en un depósito de liquido (la duración de la nebulización), en función de la proporción entre el incremento en el volumen VRN en el depósito de liquido y el volumen inicial de liquido dentro en el depósito de liquido (VL) (VRN/VL).

La figura 12 es una representación de la MMAD de diversas formulaciones en forma de aerosoles en función de la velocidad de la nebulización de las formulaciones respectivas.

La figura 13 es una representación de la FPF de diversas formulaciones en forma de aerosoles en función de la velocidad de la nebulización de las formulaciones respectivas.

La figura 14 es un esquema del sistema que se empleó para recuperar el aerosol en los estudios posteriores a la nebulización.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención que se describe en la presente está relacionada, en parte, con sistemas útiles para administrar formulaciones farmacéuticas que comprenden aminoglucósidos en los pulmones de los sujetos, por ejemplo, en el contexto del tratamiento de los trastornos pulmonares.

El término "tratamiento" puede hacer referencia (1) a la prevención de un estado, de un trastorno o de una afección, a la demora de la aparición de sus síntomas clínicos o a la demora de su desarrollo, en un sujeto que puede contraer dicho estado, dicho trastorno o dicha afección o en un sujeto que presenta una predisposición a contraer dicho estado, dicho trastorno o dicha afección pero que todavía no lo padece ni presenta los síntomas clínicos o subclínicos característicos; (2) a la inhibición de un estado, de un trastorno o de una afección (es decir, a la interrupción, la merma o la desaceleración del desarrollo de una enfermedad, de una recurrencia de ésta en el caso de un tratamiento de mantenimiento o de al menos un síntoma clínico o subclínico de ésta); y/o (3) al alivio de una afección (es decir, a la inducción de la regresión de un estado, de un trastorno o de una afección o de al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos). El beneficio para los sujetos tratados es significativo desde el punto de vista estadístico, o al menos es perceptible para los propios sujetos o para los médicos a cargo.

En una forma de realización, con los sistemas y las formulaciones que se proveen en la presente pueden tratarse las infecciones pulmonares provocadas por las siguientes bacterias: Pseudomonas (por ejemplo, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens o P. acidovorans) , Burkholderia (por ejemplo, B. pseudomallei, B. cepacia, un complejo con B. cepacia, B. dolosa, B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis , B. anthina, B. brasilensis, B. caledonica, B. carlbensls o B. caryophylli ) , Staphylococcus (por ejemplo, S. aureus, S. auricularis, S. carnosus , S. epidermidis o S. lugdunensis) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Streptococcus (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae) , Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis o Mycobacterium (por ejemplo, una micobacteria no tuberculosa).

En una forma de realización, un paciente que padece una infección pulmonar provocada por micobacterias no tuberculosas se trata con uno de los sistemas que se proveen en la presente. En otra forma de realización, la infección pulmonar provocada por micobacterias no tuberculosas es una infección pulmonar recalcitrante provocada por micobacterias no tuberculosas.

En una forma de realización, los sistemas que se proveen en la presente se usan para tratar un paciente que padece una infección pulmonar provocada por Pseudomonas. En otra forma de realización, la infección pulmonar es provocada por una especie de Pseudomonas que se selecciona entre las especies que se detallan en la tabla B a continuación.

Tabla B En una forma de realización, la infección pulmonar de una micobacteria no tuberculosa es una infección pulmonar provocada por M. avium, M. avium subespecie hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, un complejo con M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii , M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, un complejo con M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum, un complejo con M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) o una combinación de éstas. En otra forma de realización, la infección pulmonar de una micobacteria no tuberculosa es una infección pulmonar provocada por M. abscessus o M. avium. En otra forma de realización, la infección de M. avium es una infección provocada por M. avium subespecie homínissuis. En una forma de realización, la infección pulmonar de una micobacteria no tuberculosa es una infección pulmonar recalcitrante provocada por una micobacteria no tuberculosa.

En otra forma de realización, un paciente que padece una fibrosis quistica y que presenta una infección bacteriana es sometido a un tratamiento con uno de los sistemas que se proveen en la presente. En una forma de realización adicional, la infección bacteriana es una infección pulmonar provocada por Pseudomonas aeruginosa . En aun otra forma de realización, un paciente que padece una infección pulmonar asociada a una bronquiectasia es sometido a un tratamiento con uno de los sistemas que se proveen en la presente.

El término "profilaxis", tal como se lo emplea en la presente, puede hacer referencia a la prevención completa de una infección o de una enfermedad, a la prevención de la aparición de los síntomas de una infección o de una enfermedad, a una demora en la aparición de una infección, de una enfermedad o de sus síntomas o a una disminución en la gravedad de una infección o una enfermedad desarrollada posteriormente o de sus síntomas.

El término "antibacteriano" es reconocido en la téenica y hace referencia a la capacidad de un compuesto de la presente invención de destruir las bacterias o de prevenir o inhibir su crecimiento. Con anterioridad se proveen ejemplos de diversas bacterias.

El término "antimicrobiano" es reconocido en la técnica y hace referencia a la capacidad de un compuesto de la presente invención de destruir los microbios, tales como las bacterias, los hongos, los protozoos o los virus, o de prevenir, inhibir o demorar su crecimiento.

El término "cantidad eficaz" hace referencia a una cantidad de un aminoglucósido como los que se describen en la presente (tal como la amikacina) que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica deseada. Una cantidad eficaz de una formulación como las que se describen en la presente abarca tanto los aminoglucósidos libres como los aminoglucósidos en complejos con liposomas. A modo de ejemplo, en una forma de realización, un aminoglucósido en un complejo con liposomas abarca un aminoglucósido encapsulado en liposomas, un aminoglucósido en un complejo con liposomas o una combinación de éstos.

En una forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la capreomicina, la dibekacina, la framicetina, la gentamicina, la higromicina B, la isepamicina, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la rodestreptomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la espectinomicina, la estreptomicina, la tobramicina o la verdamicina. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre los aminoglucósidos que se detallan en la tabla C a continuación.

Tabla C En una forma de realización, el aminoglucósido es un aminoglucósido en forma de base libre, o bien una sal, un solvato u otro derivado no covalente de éste. En una forma de realización adicional, el aminoglucósido es la amikacina. Los aminoglucósidos que pueden usarse en las formulaciones de drogas de la presente invención abarcan las sales de adición y los complejos aceptables de las drogas en cuestión. En aquellos casos donde los compuestos comprenden uno o más centros quirales, y a menos que se indique lo contrario, dentro del alcance de la invención han de quedar incluidas tanto las formas racémicas individuales de los compuestos como las formas no racémicas. En aquellos casos donde los agentes activos comprenden enlaces dobles no saturados entre los átomos de carbono, dentro del alcance de la invención han de quedar incluidos tanto los isómeros cis (Z) como los isómeros trans (E). En aquellos casos donde los agentes activos adoptan formas tautoméricas, tales como los tautómeros de ceto-enol, todas las formas tautoméricas han de quedar incluidas dentro del alcance de la invención. En una forma de realización, la amikacina está presente en una formulación farmacéutica en forma de base libre o de una sal, como es el caso del sulfato de amikacina o el disulfato de amikacina. En una forma de realización, se usa una combinación de uno o más aminoglucósidos como los que se describieron con anterioridad en las formulaciones, los sistemas y los métodos que se describen en la presente. En una forma de realización adicional, una combinación de acuerdo con la presente invención comprende amikacina.

La respuesta terapéutica puede ser cualquier respuesta que pueda ser reconocida como una respuesta eficaz a la terapia por parte de un usuario (por ejemplo, un médico clínico). La respuesta terapéutica generalmente tomará la forma de una disminución, una inhibición, una demora o una interrupción a nivel del crecimiento o la reproducción de una o más bacterias, o bien será la muerte de una o más bacterias, tal como se describió con anterioridad. Una respuesta terapéutica también puede reflejarse en una mejora a nivel de la función pulmonar, por ejemplo, en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi). Aquellos versados en la téenica han de poder determinar la duración apropiada del tratamiento, las dosis apropiadas y cualquier combinación de tratamientos potenciales sobre la base de la evaluación de la respuesta terapéutica.

El término "dispersión liposomal" hace referencia a una solución o una suspensión que comprende una pluralidad de liposomas.

El término "aerosol", tal como se lo emplea en la presente, hace referencia a una suspensión gaseosa que comprende partículas líquidas. Los aerosoles que se proveen en la presente comprenden partículas de dispersiones liposomales.

Los términos "nebulizador" y "generador de aerosol" hacen referencia a un dispositivo que convierte un liquido en un aerosol compuesto por partículas que presentan tamaños apropiados para inhalarlas en el tracto respiratorio. En el contexto de la práctica de la presente invención, podrá recurrirse al uso de nebulizadores neumónicos, ultrasónicos o electrónicos, como es el caso de los nebulizadores electrónicos pasivos que comprenden mallas, los nebulizadores electrónicos activos que comprenden mallas o los nebulizadores vibratorios que comprenden mallas, con la condición de que desde el dispositivo empleado se emita un aerosol que presente las propiedades requeridas a una velocidad de salida apropiada.

El proceso de convertir por medios neumáticos un lote de un líquido en gotas pequeñas se conoce como atomización. Para que un nebulizador neumático pueda operar, es necesario un suministro de gas a presión, que hace las veces de fuerza motriz para la atomización del líquido. En los nebulizadores ultrasónicos, se usa electricidad, que es introducida por un elemento piezoeléctrico en el depósito donde se encuentra el líquido, para convertir el líquido en gotas pequeñas respirables. Se describen diversos tipos de nebulizadores en Respiratory Care, vol. 45, N° 6, pp. 609-622 (2000), cuya descripción se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad. Los términos "nebulizador" y "generador de aerosol" se usan indistintamente en esta memoria descriptiva. Los términos "dispositivo de inhalación", "sistema de inhalación" y "atomizador" también se emplean en la literatura como sinónimos de los términos "nebulizador" y "generador de aerosol".

Los términos "fracción de partículas finas" y "FPF", tal como se los emplea en la presente, hacen referencia a la fracción de un aerosol que abarca aquellas partículas cuyo tamaño, es decir, su diámetro, es inferior a 5 mm, cuando se lo mide con un impactador de cascada. La FPF generalmente se expresa como un porcentaje.

La "media del diámetro en función de la masa" o "MMD" se determina por medio de un procedimiento de difracción con rayos láser o mediante el uso de un impactador, y es el promedio del diámetro de las partículas en función de la masa.

La "mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa" o "MAD" se normaliza con relación a la separación aerodinámica que se observa entre las gotas que constituyen un aerosol acuoso y se determina mediante el uso de un impactador, tal como un impactador de cascada de Anderson (ACI) o un impactador de la nueva generación (NGI). En una forma de realización, la velocidad del flujo del gas es de 28 litros por minuto cuando se usa un impactador de cascada de Anderson (ACI) o es de 15 litros por minuto cuando se usa un impactador de la nueva generación (NGI). La "desviación estándar geométrica" o "GSD" es una medida de la dispersión de la distribución del tamaño aerodinámico de un conjunto de partículas.

En una forma de realización, en la presente invención se provee un sistema para tratar una infección pulmonar o para proveer profilaxis contra una infección pulmonar. El tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración por inhalación de una formulación que comprende un aminoglucósido, por medio de un procedimiento de nebulización. En una forma de realización, la formulación farmacéutica comprende un agente del tipo de los aminoglucósidos, por ejemplo, un aminoglucósido.

Una formulación farmacéutica de acuerdo con lo que se establece en la presente invención toma la forma de una dispersión liposomal. Específicamente, una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención toma la forma de una dispersión que comprende un "aminoglucósido en un complejo con liposomas" o un "aminoglucósido encapsulado en liposomas". Un "aminoglucósido en un complejo con liposomas" abarca aquellas formas de realización donde un aminoglucósido (o una combinación de aminoglucósidos) se encuentra encapsulado en liposomas, lo que incluye cualquier variante de una composición que comprende aminoglucósidos donde al menos aproximadamente 1% en peso de los aminoglucósidos están asociados a liposomas, ya sea como parte de un complejo con liposomas o como liposomas donde los aminoglucósidos pueden estar presentes en la fase acuosa, en la fase constituida por la bicapa hidrófoba o en la región que corresponde a la interfase entre los grupos de cabeza de la bicapa liposomal.

En una forma de realización, el componente lipidico de los liposomas comprende lipidos eléctricamente neutros, lipidos con una carga positiva, lipidos con una carga negativa o una combinación de éstos. En otra forma de realización, el componente lipidico comprende lipidos eléctricamente neutros. En una forma de realización adicional, el componente lipidico consiste esencialmente en lipidos eléctricamente neutros. En aun otra forma de realización, el componente lipidico está compuesto por lipidos eléctricamente neutros, por ejemplo, por un esterol y un fosfolipido.

Según se indicó con anterioridad, las formas de realización relacionadas con los aminoglucósidos en complejos con liposomas abarcan aquellas formas de realización donde los aminoglucósidos se encuentran encapsulados en liposomas. Por otro lado, un aminoglucósido en un complejo con liposomas puede abarcar cualquier composición, cualquier solución o cualquier suspensión donde al menos aproximadamente 1% en peso de un aminoglucósido está asociado a lipidos, ya sea como parte de un complejo con liposomas o como liposomas donde el aminoglucósido puede estar presente en la fase acuosa, en la fase constituida por la bicapa hidrófoba o en la región que corresponde a la interfase entre los grupos de cabeza de la bicapa liposomal. En una forma de realización, antes de la nebulización, al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90% o al menos aproximadamente 95% del aminoglucósido en la formulación está asociado de la manera que se ha descripto. En una forma de realización, la asociación se determina por medio de un procedimiento de separación a través de un filtro donde se retienen los lipidos y las drogas asociadas a los lipidos (es decir, éstos quedan en la fracción retenida), de modo tal que las drogas libres permanecen en la fracción filtrada.

Las formulaciones, los sistemas y los métodos que se proveen en la presente comprenden un agente del tipo de los aminoglucósidos que se encuentra encapsulado en lípidos o asociado a lipidos. Los lipidos que se emplean en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser lipidos sintéticos, lipidos semisintéticos o lipidos de origen natural, lo que abarca los fosfolipidos, los tocoferoles, los esteróles, los ácidos grasos, los lipidos con una carga negativa y los lípidos catiónicos.

En una forma de realización, hay al menos un fosfolípido presente en una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención. En una forma de realización, el fosfolípido se selecciona entre la fosfatidilcolina (EPC), el fosfatidilglicerol (PG), el fosfatidilinositol (PI), la fosfatidilserina (PS), la fosfatidiletanolamina (PE), el ácido fosfatídico (PA), las contrapartes de los lípidos que se han enumerado que están presentes en la soja, es decir, la fosfatidilcolina de la soja (SPC), el SPG, la SPS, el SPI, la SPE y el SPA, las contrapartes hidrogenadas de los lípidos que se han enumerado que están presentes en los huevos y en la soja (por ejemplo, la MEPC o la HSPC), los fosfolípidos que están formados por ácidos grasos en unidos a través de enlaces estéricos en las posiciones 2 y 3 de una molécula de glicerol, que comprenden cadenas de entre 12 y 26 átomos de carbono y que presentan grupos de cabeza diferentes en la posición 1 del glicerol, que abarcan la colina, el glicerol, el inositol, la serina y la etanolamina, y los ácidos fosfatidicos correspondientes. Las cadenas de carbono de los ácidos grasos de estos tipos pueden estar saturadas o insaturadas, y los fosfolipidos pueden estar formados por ácidos grasos compuestos por cadenas con longitudes y grados de insaturación diferentes.

En una forma de realización, una formulación farmacéutica comprende dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), que es un constituyente principal de los agentes tensioactivos pulmonares de origen natural. En una forma de realización, el componente lipidico de la formulación farmacéutica comprende DPPC y colesterol, consiste esencialmente en DPPC y colesterol o consiste en DPPC y colesterol. En una forma de realización adicional, el DPPC y el colesterol están presentes en una proporción molar que se encuentra en el rango de entre aproximadamente 19:1 y aproximadamente 1:1, entre aproximadamente 9:1 y aproximadamente 1:1, entre aproximadamente 4:1 y aproximadamente 1:1, entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:1 o entre aproximadamente 1,86:1 y aproximadamente 1:1. En aun otra forma de realización, el DPPC y el colesterol están presentes en una proporción molar de aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. En una forma de realización, el DPPC y el colesterol se proveen en una formulación que comprende un agente del tipo de los aminoglucósidos, por ejemplo, en una formulación que comprende un aminoglucósido.

Otros ejemplos de lipidos que pueden usarse en el contexto de la presente invención abarcan, sin limitaciones, la dimiristilfosfatidilcolina (DMPC), el dimiristilfosfatidilglicerol (DMPG), la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), el dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), la diestearilfosfatidilcolina (DSPC), el diestearilfosfatidilglicerol (DSPG), la dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE), los fosfolipidos mixtos, tales como la palmitoilestearilfosfatidilcolina (PSPC), y los fosfolipidos con una sola acilación, tales como la monooleilfosfatidiletanolamina (MOPE).

En una forma de realización, el al menos un componente lipidico comprende un esterol. En una forma de realización adicional, el al menos un componente lipidico comprende un esterol y un fosfolipido, consiste esencialmente en un esterol y un fosfolipido o consiste en un esterol y un fosfolipido. Los esteróles que pueden emplearse en la práctica de la invención abarcan, sin limitaciones, el colesterol, los ásteres del colesterol, incluyendo el hemisuccinato de colesterol, las sales de sulfato del colesterol, incluyendo el sulfato de hidrógeno de colesterol y el sulfato de colesterol, el ergosterol, los ésteres del ergosterol, incluyendo el hemisuccinato de ergosterol, las sales del ergosterol, incluyendo el sulfato de hidrógeno de ergosterol y el sulfato de ergosterol, el lanosterol, los ésteres del lanosterol, incluyendo el hemisuccinato de lanosterol, las sales del lanosterol, incluyendo el sulfato de hidrógeno de lanosterol y el sulfato de lanosterol, y los tocoferoles. A su vez, los tocoferoles abarcan los tocoferoles, los ésteres de los tocoferoles, incluyendo los hemisuccinatos de tocoferoles, las sales de los tocoferoles, incluyendo los sulfatos de hidrógeno de tocoferoles y los sulfatos de tocoferoles. El término "compuesto del tipo de los esteróles" abarca los esteróles, los tocoferoles y los compuestos semejantes.

En una forma de realización, se provee al menos un lipido catiónico (un lipido con una carga positiva) en los sistemas que se describen en la presente. Los lipidos catiónicos que pueden emplearse abarcan las sales de amonio de los ácidos grasos, de los glicéridos o de los fosfolipidos. Los ácidos grasos incluyen los ácidos grasos que están constituidos por cadenas de carbono con una longitud de entre 12 y 26 átomos de carbono, que pueden estar saturadas o insaturadas. Algunos ejemplos específicos incluyen la miristilamina, la palmitoilamina, la estearilamina, la laurilamina, la dilauriletilfosfocolina (DLEP), la dimiristiletilfosfocolina (DMEP), dipalmitoiletilfosfocolina (DPEP), la diesteariletilfosfocolina (DSEP), el cloruro de N-(2,3-di(9-(Z)-octadeceniloxi)-prop-1-il-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA) y el 1,2-bis(oleiloxi)-3-(trimetilamonio)-propano (DOTAP).

En una forma de realización, se provee al menos un lípido aniónico (un lípido con una carga negativa) en los sistemas que se describen en la presente. Los lípidos con una carga negativa que pueden emplearse en este contexto abarcan los fosfatidilgliceroles (PG), los ácidos fosfatídicos (PA), los fosfatidilinositoles (PI) y las fosfatidilserinas (PSS). Los ejemplos de estos lípidos abarcan el DMPG, el DPPG, el DSPG, el DMPA, el DPPA, el DSPA, el DMPI, el DPPI, el DSPI, la DMPS, la DPPS y la DSP.

Sin que se desee limitar la invención a una teoría en particular, se cree que las fosfatidilcolinas, tales como la DPPC, contribuyen tanto a la absorción de los agentes del tipo de los aminoglucósidos en las células en los pulmones (por ejemplo, en los macrófagos en los alvéolos) como a la permanencia de los agentes del tipo de los aminoglucósidos en los pulmones. También se cree que los lípidos con una carga negativa, tales como los PG, los PA, las PS y los PI, además de disminuir la agregación de las partículas, participan en la determinación de las características relacionadas con la actividad sostenida de las formulaciones que pueden administrarse por inhalación, así como en el transporte de estas formulaciones a través de los pulmones (la transcitosis), de modo tal de posibilitar una absorción sistémica. Por otro lado, y sin que se desee limitar la invención a una teoría en particular, se cree que los compuestos del tipo de los esteróles afectan las características relacionadas con la liberación desde las formulaciones.

Los liposomas son membranas completamente cerradas que están compuestas por bicapas lipídicas y que contienen un volumen acuoso atrapado. Los liposomas pueden tomar la forma de vesículas unilamelares (que poseen una sola bicapa de la membrana), de vesículas multilamelares (que son estructuras del tipo de las cebollas, que se caracterizan por múltiples bicapas de membrana, cada una de las cuales está separada de la siguiente por una capa acuosa) o de una combinación de éstas. Una bicapa está compuesta por dos monocapas lipídicas que comprenden una región de "cola" hidrófoba y una región de "cabeza" hidrófila. La estructura de una bicapa de membrana es tal que las "colas" hidrófobas (no polares) de las monocapas lipídicas se encuentran orientadas hacia el centro de la bicapa, mientras que las "cabezas" hidrófilas están orientadas hacia la fase acuosa.

Los liposomas pueden producirse con una variedad de métodos (véase, por ejemplo, Cullis et al. (1987)). En una forma de realización, en el contexto de la presente invención, para producir formulaciones de aminoglucósidos encapsulados en lipidos (es decir, dispersiones liposomales), se emplean uno o más de los métodos que se describen en la Publicación de la Solicitud de Patente de los EEUU N° 2008/0089927. El contenido de la Publicación de la Solicitud de Patente de los EEUU N° 2008/0089927 se incorpora en la presente a modo de referencia, en su totalidad y para todo propósito. A modo de ejemplo, en una forma de realización, se mezcla al menos un lipido y al menos un aminoglucósido con un coacervado (es decir, una fase liquida separada), de modo tal de obtener una formulación liposomal. El coacervado puede formarse antes de la mezcla con el lipido, durante la mezcla con el lipido o después de la mezcla con el lipido. Por otra parte, el coacervado puede ser un coacervado de un agente activo.

En una forma de realización, una dispersión liposomal se obtiene disolviendo uno o más lipidos en un solvente orgánico, con lo que puede formarse una solución de lipidos, y el coacervado con los aminoglucósidos se forma mezclando una solución acuosa que comprende los aminoglucósidos con la solución que comprende los lipidos. En una forma de realización adicional, el solvente orgánico es el etanol. En aun otra forma de realización, los uno o más lipidos comprenden un fosfolipido y un esterol.

En una forma de realización, los liposomas son producen por medio de un procedimiento de sonicación, de extrusión, de homogenización, de dilatación, de electroformación, de emulsión invertida o de evaporación inversa. Con el procedimiento de Bangham (J. Mol. Biol. (1965)), pueden producirse vesículas multilamelares (MLV) convencionales. En las publicaciones de Lenk et al. (las Patentes de los EEUU N° 4522803, 5030453 y 5169637), de Fuente et al. (la Patente de los EEUU N° 4588578) y de Cullis et al. (la Patente de los EEUU N° 4975282) se describen métodos útiles para producir liposomas multilamelares que comprenden una distribución interlamelar de un soluto que es sustancialmente igual en cada uno de sus compartimentos acuosos. En la publicación de Paphadjopoulos et al., la Patente de los EEUU N° 4235871, se describe la preparación de liposomas oligolamelares por medio de una evaporación de una fase inversa. Cada uno de estos métodos puede usarse en la práctica de la presente invención.

Las vesículas unilamelares pueden producirse a partir de MLV por medio de diversos procedimientos, por ejemplo, por medio de un procedimiento de extrusión como el que se describe en la Patente de los EEUU N° 5008050 y en la Patente de los EEUU N° 5059421. Puede recurrirse a una sonicación y una homogeneización para producir liposomas unilamelares más pequeños a partir de liposomas más grandes (véase, por ejemplo, Paphadjopoulos et al (1968); Deamer y Uster (1983); y Chapman et al (1968)).

El procedimiento para preparar liposomas de Bangham et al. (J. Mol. Biol., 13, 1965, pp. 238-252) comprende suspender los fosfolipidos en un solvente orgánico, para luego llevar a cabo una evaporación hasta secar la preparación, con lo que puede obtenerse una película que comprende los fosfolipidos sobre el recipiente donde se ha realizado la reacción. Posteriormente, se agrega una cantidad apropiada de una fase acuosa, se permite que la mezcla 60 se "dilate" y se dispersan los liposomas resultantes, que consisten en vesículas multilamelares (MLV), por medios mecánicos. Este procedimiento constituye la base para el desarrollo de las pequeñas las vesículas unilamelares sonicadas que se describen en la publicación de Papahadjopoulos et al. (Biochim. Biophys. Acta., 135, 1967, pp. 624-638) y de las vesículas unilamelares grandes.

Los procedimientos para producir vesículas unilamelares grandes (LUV), tales como los procedimientos de evaporación en una fase inversa, de infusión o de dilución con detergentes, pueden usarse para producir liposomas gue pueden emplearse en las formulaciones farmacéuticas que se proveen en la presente. Puede hallarse una revisión de estos y otros métodos para producir liposomas en la publicación Liposomes, editada por Marc Ostro, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1983, capítulo 1, que se incorpora en la presente a modo de referencia. Véase también la publicación de Szoka, Jr., et al., (Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 1980, p. 467), que también se incorpora en la presente a modo de referencia, en su totalidad y para todo propósito.

Otros procedimientos útiles para preparar liposomas incluyen aquellos en los que se emplea una evaporación en una fase inversa para obtener vesículas (REV), que se describen en la Patente de los EEUU N° 4235871. Otros tipos de liposomas que pueden usarse en el contexto de la presente invención presentan una distribución lamelar de los solutos que es sustancialmente idéntica. Los liposomas de este tipo se conocen como vesículas plurilamelares estables (SPLV), de acuerdo con la definición que se provee en la Patente de los EEUU N° 4522803, y abarcan las vesículas monofásicas que se describen en la Patente de los EEUU N° 4588578 y las vesículas multilamelares que han sido congeladas y descongeladas (FATMLVj que se describieron con anterioridad.

Se han usado diversos esteróles y diversos derivados de esteróles solubles en agua, tales como el hemisuccinato de colesterol, para formar liposomas; véase, por ejemplo, la Patente de los EEUU N° 4721612. En la Publicación PCT N° WO 85/00968, de Mayhew et al., se describe un método para disminuir la toxicidad de las drogas que está basado en una encapsulación en liposomas que comprenden alfa-tocoferol y determinados derivados de éste. También se han usado diversos tocoferoles y diversos derivados de tocoferoles solubles en agua para formar liposomas; véase la Publicación PCT N° 87/02219.

En una forma de realización, antes de la nebulización, una formulación farmacéutica comprende liposomas con un diámetro medio, determinado con un método basado en la dispersión de luz, de entre aproximadamente 0,01 micrones y aproximadamente 3,0 micrones, por ejemplo, un diámetro medio en el rango de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 1,0 micrones. En una forma de realización, el diámetro medio de los liposomas en una formulación es de entre aproximadamente 200 nm y aproximadamente 300 nm, entre aproximadamente 210 nm y aproximadamente 290 nm, entre aproximadamente 220 nm y aproximadamente 280 nm, entre aproximadamente 230 nm y aproximadamente 280 nm, entre aproximadamente 240 nm y aproximadamente 280 nm, entre aproximadamente 250 nm y aproximadamente 280 nm o entre aproximadamente 260 nm y aproximadamente 280 nm. El perfil relacionado con la actividad sostenida del producto liposomal puede regularse en función de la naturaleza de la membrana lipidica y a través de la inclusión de otros excipientes en la composición.

Con el fin de minimizar el volumen de la dosis y disminuir la duración del periodo de dosificación en los pacientes, en una forma de realización, es importante que atrapamiento de los aminoglucósidos (por ejemplo, el aminoglucósido amikacina) en los liposomas sea altamente eficaz y que la proporción L/D tenga el valor más bajo y/o práctico posible, y que simultáneamente los liposomas sean suficientemente pequeños para poder atravesar las mucosas y las biopeliculas en los pacientes, por ejemplo, las biopeliculas de Pseudomonas. En una forma de realización, la proporción L/D en los liposomas que se proveen en la presente es de 0,7 o aproximadamente 0,7 (p/p). En una forma de realización adicional, los liposomas que se proveen en la presente son suficientemente pequeños para atravesar eficazmente una biopelícula bacteriana (por ejemplo, una biopelícula de Pseudomonas) . En aun otra forma de realización, la media del diámetro de los liposomas, determinado en función de la dispersión de la luz, es de entre aproximadamente 260 y aproximadamente 280 nm.

En una forma de realización, la proporción entre los lipidos y las drogas en las formulaciones farmacéuticas que se proveen en la presente es de 3 a 1 o menos, de 2,5 a 1 o menos, de 2 a 1 o menos, de 1,5 a 1 o menos o de 1 a 1 o menos. En otra forma de realización, la proporción entre los lipidos y las drogas en las formulaciones farmacéuticas que se proveen en la presente es inferior a 3 a 1, inferior a 2,5 a 1, inferior a 2 a 1, inferior a 1,5 a 1 o inferior a l a i. En aun otra forma de realización, la proporción entre los lipidos y las drogas en las formulaciones farmacéuticas que se proveen en la presente es de aproximadamente 0,7 o menos o aproximadamente 0,7 a 1. En una forma de realización, en una formulación farmacéutica de la invención se emplea uno de los lipidos o una de las combinaciones de lipidos que se proveen en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1. Lipidos que pueden usarse en la invención En una forma de realización, el sistema que se provee en la presente comprende una formulación que comprende un aminoglucósido, por ejemplo, una formulación que comprende amikacina, por ejemplo, una formulación que comprende amikacina en forma de base. En una forma de realización, la cantidad del aminoglucósido que se provee en el sistema es de aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 610 mg. En otra forma de realización, la cantidad del aminoglucósido que se provee en el sistema es de entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 650 mg, entre aproximadamente 525 mg y aproximadamente 625 mg o entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 600 mg. En una forma de realización, la cantidad del aminoglucósido que se le administra al sujeto es de aproximadamente 560 mg y se provee en una formulación de 8 mi. En una forma de realización, la cantidad del aminoglucósido que se le administra al sujeto es de aproximadamente 590 mg y se provee en una formulación de 8 mi. En una forma de realización, la cantidad del aminoglucósido que se le administra al sujeto es de aproximadamente 600 mg y se provee en una formulación de 8 . En una forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina y la cantidad de amikacina que se provee en el sistema es de aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 610 mg. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina y la cantidad de amikacina que se provee en el sistema es de entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 650 mg, entre aproximadamente 525 mg y aproximadamente 625 mg o entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 600 mg. En una forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina y la cantidad de amikacina que se le administra al sujeto es de aproximadamente 560 mg y se provee en una formulación de 8 mi. En una forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina y la cantidad de amikacina que se le administra al sujeto es de aproximadamente 590 mg y se provee en una formulación de 8 mi. En una forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina y la cantidad del aminoglucósido que se le administra al sujeto es de aproximadamente 600 mg y se provee en una formulación de 8 mi.

En una forma de realización, el sistema que se provee en la presente comprende una formulación que comprende un aminoglucósido, tal como la amikacina (formulación basal). En una forma de realización, la formulación que comprende un aminoglucósido que se provee en la presente comprende aproximadamente 60 mg/ml del aminoglucósido, aproximadamente 65 mg/ml del aminoglucósido, aproximadamente 70 mg/ml del aminoglucósido, aproximadamente 75 mg/ml del aminoglucósido, aproximadamente 80 mg/ml del aminoglucósido, aproximadamente 85 mg/ml del aminoglucósido o aproximadamente 90 mg/ml del aminoglucósido. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina.

En una forma de realización, el sistema que se provee en la presente comprende aproximadamente 8 mi de una formulación liposomal que comprende amikacina. En una forma de realización, la densidad de la formulación liposomal que comprende amikacina es de aproximadamente 1,05 gramos/ml, y en una forma de realización, hay aproximadamente 8,4 gramos de una formulación liposomal que comprende amikacina por dosis en un sistema de la invención. En una forma de realización adicional, la totalidad del volumen de la formulación se administra en un sujeto que lo necesita.

En una forma de realización, la formulación farmacéutica que se provee en la presente comprende al menos un aminoglucósido, al menos un fosfolípido y un esterol. En una forma de realización adicional, la formulación farmacéutica comprende un aminoglucósido, DPPC y colesterol. En una forma de realización, la formulación farmacéutica es una de las formulaciones que se proveen en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2. Formulaciones farmacéuticas Vale destacar que un incremento en la concentración de los aminoglucósidos por sí solo puede no dar como resultado una disminución en la duración de la dosificación. A modo de ejemplo, en una forma de realización, la proporción entre los lipidos y las drogas está fija, y a medida que se incrementa la concentración de la amikacina (y por lo tanto, se incrementa la concentración de los lipidos, ya que la proporción entre ellos se encuentra fija, por ejemplo, en aproximadamente 0,7:1), también se incrementa la viscosidad de la solución, lo que provoca una demora en la nebulización.

En una forma de realización, antes de la nebulización de una formulación que comprende aminoglucósidos, entre aproximadamente 70% y aproximadamente 100% de los aminoglucósidos presentes en la formulación liposomal toman la forma de complejos. En una forma de realización adicional, los aminoglucósidos son un único aminoglucósido. En aun otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En otra forma de realización, antes de la nebulización, entre aproximadamente 80% y aproximadamente 99%, entre aproximadamente 85% y aproximadamente 99%, entre aproximadamente 90% y aproximadamente 99%, entre aproximadamente 95% y aproximadamente 99% o entre aproximadamente 96% y aproximadamente 99% del aminoglucósido presente en la formulación liposomal toma la forma de un complejo. En una forma de realización adicional, el aminoglucósido es la amikacina o la tobramicina. En aun otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En otra forma de realización, antes de la nebulización, aproximadamente el 98% del aminoglucósido presente en la formulación liposomal toma la forma de un complejo. En una forma de realización adicional, el aminoglucósido es la amikacina o la tobramicina. En aun otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina.

En una forma de realización, después de la nebulización, se libera entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% del agente que es un aminoglucósido en un complejo con liposomas, debido al estrés provocado por la agitación a la que son sometidos los liposomas. En otra forma de realización, el agente del tipo de los aminoglucósidos es la amikacina. En otra forma de realización, después de la nebulización, se libera entre aproximadamente 25% y aproximadamente 45% o entre aproximadamente 30% y aproximadamente 40% del agente que es un aminoglucósido en un complejo con liposomas, debido al estrés provocado por la agitación a la que son sometidos los liposomas. En otra forma de realización, el agente del tipo de los aminoglucósidos es la amikacina.

De acuerdo con la presente invención, se proveen métodos y sistemas para tratar las infecciones pulmonares que están basados en la inhalación de una formulación liposomal que comprende un aminoglucósido, por medio de un procedimiento de nebulización. En una forma de realización, la formulación se administra por medio de un nebulizador, que provee un aerosol en forma de neblina que comprende la formulación que ha de administrarse en los pulmones del sujeto.

En una forma de realización, el nebulizador que se describe en la presente genera un aerosol a partir de la formulación farmacéutica que comprende el aminoglucósido a una velocidad (es decir, da como resultado una velocidad de emisión total) que es superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, superior a aproximadamente 0,54 g por minuto, superior a aproximadamente 0,55 g por minuto, superior a aproximadamente 0,58 g por minuto, superior a aproximadamente 0,60 g por minuto, superior a aproximadamente 0,65 g por minuto o superior a aproximadamente 0,70 g por minuto. En otra forma de realización, el nebulizador que se describe en la presente genera un aerosol a partir de la formulación farmacéutica que comprende el aminoglucósido a una velocidad (es decir, da como resultado una velocidad de emisión total) que es de entre aproximadamente 0,53 g por minuto y aproximadamente 0,80 g por minuto, entre aproximadamente 0,53 g por minuto y aproximadamente 0,70 g por minuto, entre aproximadamente 0,55 g por minuto y aproximadamente 0,70 g por minuto, entre aproximadamente 0,53 g por minuto y aproximadamente 0,65 g por minuto o entre aproximadamente 0,60 g por minuto y aproximadamente 0,70 g por minuto. En aun otra forma de realización, el nebulizador que se describe en la presente genera un aerosol a partir de la formulación farmacéutica que comprende el aminoglucósido a una velocidad (es decir, da como resultado una velocidad de emisión total) que es de entre aproximadamente 0,53 g por minuto y aproximadamente 0,75 g por minuto, entre aproximadamente 0,55 g por minuto y aproximadamente 0,75 g por minuto, entre aproximadamente 0,53 g por minuto y aproximadamente 0,65 g por minuto o entre aproximadamente 0,60 g por minuto y aproximadamente 0,75 g por minuto.

Después de la nebulización, la droga se escapa desde los liposomas en la formulación farmacéutica. En una forma de realización, la cantidad del a inoglucósido en un complejo con los liposomas después de la nebulización es de entre aproximadamente 45% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% o entre aproximadamente 51% y aproximadamente 77%. Estos porcentajes también se conocen en la presente como el "porcentaje del aminoglucósido asociado después de la nebulización". De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, los liposomas comprenden un aminoglucósido, tal como la amikacina. En una forma de realización, el porcentaje del aminoglucósido asociado después de la nebulización es de entre aproximadamente 60% y aproximadamente 70%. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina. En otra forma de realización, el porcentaje del aminoglucósido asociado después de la nebulización es de aproximadamente 67% o entre aproximadamente 65% y aproximadamente 70%. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina.

En una forma de realización, el porcentaje del aminoglucósido asociado después de la nebulización se mide capturando el aerosol a partir del aire por medio de un procedimiento de condensación en una trampa fría, después de lo cual se analiza la proporción en la que está presente el aminoglucósido libre y el aminoglucósido encapsulado (el aminoglucósido asociado) en el liquido.

En una forma de realización, la MMAD del aerosol de la formulación farmacéutica es inferior a 4,9 mm, inferior a 4,5 mm, inferior a 4,3 mm, inferior a 4,2 mpi, inferior a 4,1 mpi, inferior a 4,0 mih o inferior a 3,5 mih cuando se la mide con un ACI, con un flujo de gas a una velocidad de aproximadamente 28 1/minuto, o cuando se la mide con un impactador de la nueva generación (NGI), con un flujo de gas a una velocidad de aproximadamente 151/minuto.

En una forma de realización, la MMAD del aerosol de la formulación farmacéutica es de entre aproximadamente 1,0 mm y aproximadamente 4,2 pm, entre aproximadamente 3,2 pm y aproximadamente 4,2 pm, entre aproximadamente 3,4 pm y aproximadamente 4,0 pm, entre aproximadamente 3,5 pm y aproximadamente 4,0 pm o entre aproximadamente 3,5 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI. En una forma de realización, la MMAD del aerosol de la formulación farmacéutica es de entre aproximadamente 2,0 pm y aproximadamente 4,9 pm, entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm, entre aproximadamente 4,5 pm y aproximadamente 4,9 pm o entre aproximadamente 4,6 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI.

En otra forma de realización, el nebulizador que se describe en la presente genera un aerosol a partir de la formulación farmacéutica que comprende el aminoglucósido, a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, superior a aproximadamente 0,55 g por minuto o superior a aproximadamente 0,60 g por minuto, o bien de entre aproximadamente 0,60 g por minuto y aproximadamente 0,70 g por minuto. En otra forma de realización, la FPF del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI, es superior o igual a aproximadamente 70% cuando se la mide con un ACI, es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI o es superior o igual a aproximadamente 60% cuando se la mide con un NGI.

En una forma de realización, el sistema que se provee en la presente comprende un nebulizador que se selecciona entre un nebulizador electrónico que comprende una malla, un nebulizador neumónico (a chorro), un nebulizador ultrasónico, un nebulizador para mejorar la respiración y un nebulizador accionado por la respiración. En una forma de realización, el nebulizador es portátil.

El principio de funcionamiento de un nebulizador neumónico generalmente es conocido por aquellos versados en la téenica y se describe, por ejemplo, en Respiratory Care, vol. 45, N° 6, pp. 609-622 (2000). En resumen, para la atomización de un liquido en un nebulizador neumático, se emplea un suministro de gas a presión como fuerza motriz. Cuando se libera el gas comprimido, se produce una presión negativa en una región determinada. La solución que se desea aerosolizar se libera en la corriente de gas y se fricciona contra una película de líquido. Esta película es inestable y se descompone en gotas pequeñas, debido a la fuerza provocada por la tensión superficial. Posteriormente, pueden formarse partículas más pequeñas, es decir, partículas que presentan las propiedades relacionadas con la MMAD y con la FPF que se describieron con anterioridad, mediante la colocación de un deflector en la corriente del aerosol. En una forma de realización relacionada con un nebulizador neumónico, se mezcla un gas y una solución antes de que tenga lugar la salida desde el puerto de salida (la tobera) y la interacción con el deflector. En otra forma de realización, la mezcla no se produce hasta que el líquido y el gas salen del puerto de salida (la tobera). En una forma de realización, el gas es aire, 02 y/o CO2.

En una forma de realización, el tamaño de las gotas y la velocidad de la salida pueden adaptarse en un nebulizador neumónico. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la naturaleza de la formulación que se desea nebulizar y la posibilidad de que las propiedades de la formulación (por ejemplo, el porcentaje del aminoglucósido asociado) se alteren debido a la modificación del nebulizador. A modo de ejemplo, en una forma de realización, la velocidad del gas y/o la velocidad de la formulación farmacéutica se modifican para obtener las velocidades de salida y los tamaños de las gotas de acuerdo con la presente invención. Adicionalmente o como alternativa, la velocidad del flujo del gas y/o la velocidad de la solución pueden adaptarse para obtener los tamaños de las gotas y las velocidades de salida de acuerdo con la invención. A modo de ejemplo, en una forma de realización, un incremento en la velocidad del gas da como resultado una disminución en el tamaño de las gotas. En una forma de realización, la proporción entre el flujo de la formulación farmacéutica y el flujo del gas se adapta para obtener los tamaños de las gotas y las velocidades de salida de acuerdo con la invención. En una forma de realización, un incremento en la proporción entre el flujo del liquido y el flujo del gas da como resultado un incremento en el tamaño de las partículas.

En una forma de realización, se incrementa la velocidad de salida desde el nebulizador neumónico al incrementarse el volumen de llenado del depósito de líquido. Sin que se desee limitar la invención a una teoría, se cree que el incremento de la velocidad de salida puede deberse a una disminución en el volumen muerto en el nebulizador. En una forma de realización, la duración de la nebulización se reduce al incrementarse el flujo con el que se alimenta el nebulizador. Véase, por ejemplo, Clay et al. (1983), Lancet, 2, pp.592-594, y Hess et al. (1996), Chest, 110, pp.498-505.

En una forma de realización, se usa una bolsa de depósito para capturar el aerosol durante el proceso de nebulización, y el aerosol se administra posteriormente en el sujeto por inhalación. En otra forma de realización, el nebulizador que se provee en la presente presenta un diseño ventilado con una válvula abierta. En esta forma de realización, cuando el paciente inhala a través del nebulizador, se incrementa la salida del nebulizador. En el transcurso de la fase espiratoria, el flujo del paciente se desvia lejos de la recámara del nebulizador mediante el uso de una válvula de una via.

En una forma de realización, el nebulizador que se provee en la presente es un nebulizador continuo. En otras palabras, no es necesario llenar nuevamente el nebulizador con la formulación farmacéutica en el transcurso de la administración de la dosis. En este contexto, el nebulizador presenta una capacidad de al menos 8 mi o una capacidad de al menos 10 mi.

En una forma de realización, se emplea un nebulizador vibratorio que comprende una malla para administrar la formulación que comprende un aminoglucósido de la invención en un paciente que lo necesita. En una forma de realización, la membrana del nebulizador vibra a una frecuencia ultrasónica de entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 250 kHz, entre aproximadamente 110 kHz y aproximadamente 200 kHz, entre aproximadamente 110 kHz y aproximadamente 200 kHz o entre aproximadamente 110 kHz y aproximadamente 150 kHz. En una forma de realización, la membrana del nebulizador vibra a una frecuencia de aproximadamente 117 kHz cuando se aplica una corriente eléctrica.

En una forma de realización, el nebulizador que se provee en la presente no comprende un compresor de aire, y por lo tanto, no genera un flujo de aire. En una forma de realización, el aerosol es producido por un generador de aerosol que ingresa en la recámara de mezcla del dispositivo. Cuando el paciente inhala, el aire ingresa en la recámara de mezcla a través de las válvulas de inhalación de un solo sentido que están presentes en la parte posterior de la recámara de mezcla, que conducen el aerosol a través de la tobera hasta el paciente. En la exhalación, la respiración del paciente fluye a través de la válvula de exhalación de un solo sentido que está presente en la tobera del dispositivo.

En una forma de realización, el nebulizador continúa generando aerosol en la recámara de mezcla, el cual posteriormente es extraído por el sujeto en la siguiente respiración, y este ciclo continúa hasta que se vacía el depósito de medicamentos del nebulizador.

En una forma de realización no limitativa, la presente invención se pone en práctica con uno de los generadores de aerosol (nebulizadores) que se representan en las figuras 1, 2, 3 y 4. Por otra parte, en una forma de realización, los sistemas de la invención pueden incluir un nebulizador como los que se describen en las Solicitudes de Patentes Europeas 11169080.6 y/o 10192385.2. Estas solicitudes se incorporan a modo de referencia en su totalidad.

En la figura 1 se representa un dispositivo para administrar un aerosol terapéutico 1, que comprende una recámara de nebulización 2, una tobera 3 y un generador de aerosol 4 que comprende una membrana oscilante 5. La membrana puede hacerse oscilar, por ejemplo, mediante el uso de elementos piezoeléctricos anulares (no se los representa), algunos ejemplos de los cuales se describen en WO 1997/29851.

Cuando se emplea el dispositivo, la formulación farmacéutica se encuentra en un lado de la membrana oscilante 5, véanse las figuras 1, 2 y 4, y el líquido es transportado posteriormente a través de las aberturas en la membrana oscilante 5, con lo que sale del otro lado de la membrana oscilante 5, véase la parte inferior de la figura 1 y la figura 2, en forma de aerosol, en la recámara de nebulización 2. A través de la tobera 3, el paciente puede respirar el aerosol presente en la recámara de nebulización 2.

La membrana oscilante 5 comprende una pluralidad de orificios. Las gotas de la formulación que comprende el aminoglucósido se generan cuando ésta atraviesa la membrana. En una forma de realización, la membrana puede vibrar, por lo que se emplea un nebulizador electrónico activo que comprende una malla, tal como el nebulizador eFlow®, de PARI Pharma, el nebulizador HL100, de Health and Life, o el nebulizador Aeroneb Go®, de Aerogen (Novartis). En una forma de realización adicional, la membrana vibra a una frecuencia ultrasónica de entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 150 kHz, entre aproximadamente 110 kHz y aproximadamente 140 kHz o entre aproximadamente 110 kHz y aproximadamente 120 kHz. En una forma de realización adicional, la membrana vibra a una frecuencia de aproximadamente 117 kHz cuando se aplica una corriente eléctrica. En una forma de realización adicional, la membrana es fija, y la otra parte del depósito de liquido o del suministro de fluido puede vibrar, en cuyo caso se emplea un nebulizador electrónico pasivo que comprende una malla, tal como el nebulizador electrónico icroAir modelo U22, de Oraron, o el sistema de inhalación I-Neb I-neb AAD, de Philips Respironics.

En una forma de realización, la longitud de la porción que corresponde a la tobera de los orificios de pasaje que atraviesan la membrana (por ejemplo, la membrana vibrátil) influye en la velocidad de salida total (TOR) desde el generador de aerosol. En particular, se ha determinado que la longitud de la porción que corresponde a la tobera es directamente proporcional a la velocidad de salida total, es decir, cuanto más corta es la porción que corresponde a la tobera, mayor es la TOR, y viceversa.

En una forma de realización, la porción que corresponde a la tobera es suficientemente corta y su diámetro es suficientemente pequeño, en comparación con la porción precedente de los orificios de pasaje. En una forma de realización adicional, la longitud de las partes de las porciones anteriores de la porción que corresponde a la tobera de los orificios de pasaje no tiene una influencia significativa sobre la TOR.

En una forma de realización, la longitud de la porción que corresponde a la tobera influye en la desviación estándar geométrica (GSD) de la distribución del tamaño de las gotas de la formulación farmacéutica que comprende el aminoglucósido. Una GSD baja suele estar asociada a una distribución estrecha del tamaño de las gotas (es decir, a un tamaño homogéneo para las gotas), lo cual resulta ventajoso para la guia del aerosol hasta el sistema respiratorio, por ejemplo, para el tratamiento de las infecciones bacterianas (que por ejemplo, pueden ser provocadas por Pseudomonas o por micobacterias) en aquellos pacientes que padecen una fibrosis quistica, o bien para el tratamiento de las infecciones provocadas por micobacterias no tuberculosas, de las infecciones asociadas a una bronquiectasias (por ejemplo, para el tratamiento de aquellos pacientes que padecen una fibrosis quistica o de aquellos pacientes que no padecen una fibrosis quistica), de las infecciones provocadas por Pseudomonas o de las infecciones provocadas por micobacterias. En otras palabras, cuanto mayor es la porción que corresponde a la tobera, menor es la GSD. En una forma de realización, la media del tamaño de las gotas es inferior a 5 mm, y su GSD se encuentra en el rango de entre 1,0 y 2,2, entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,2, entre 1,5 y 2,2 o entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,2.

En una forma de realización, según se indicó con anterioridad, el sistema que se provee en la presente comprende un nebulizador que genera un aerosol a partir de una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 g por minuto o superior a aproximadamente 0,55 g por minuto. En una forma de realización adicional, el nebulizador comprende una membrana vibrátil, que comprende un primer lado que se encuentra en contacto con el fluido y un segundo lado opuesto desde el cual emergen las gotas.

La membrana, que por ejemplo, puede ser una membrana de acero inoxidable, puede hacerse vibrar por medio de un interruptor piezoeléctrico o con cualquier otro medio apropiado. La membrana es atravesada por una pluralidad de orificios de pasaje, en una dirección que se extiende entre el primer lado y el segundo lado. Los orificios de pasaje pueden producirse como se ha mencionado con anterioridad, mediante el uso de una fuente de rayos láser, por medio de un procedimiento de electroformación o con cualquier otro proceso apropiado. Cuando la membrana vibra, la formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido atraviesa los orificios de pasaje desde el primer lado hasta el segundo lado, de modo tal que se genera un aerosol en el segundo lado. En una forma de realización, cada uno de los orificios de pasaje comprende una abertura de entrada y una abertura de salida. En una forma de realización adicional, cada uno de los orificios de pasaje comprende una porción que corresponde a la tobera, que se extiende a lo largo de ellos, desde la abertura de salida hasta la abertura de entrada. La porción que corresponde a la tobera está definida por la porción continua de los orificios de pasaje que presenta el diámetro más pequeño, que se extiende en una dirección determinada y que está rodeada por una porción de orificios de pasaje que presenta un diámetro más grande. En una forma de realización, el diámetro de la porción de los orificios de pasaje que presenta el diámetro más grande es prácticamente el triple del diámetro más pequeño, es aproximadamente el triple del diámetro más pequeño, es el doble del diámetro más pequeño, es aproximadamente el doble del diámetro más pequeño, es 1,5 veces el diámetro más pequeño o es aproximadamente 1,5 veces el diámetro más pequeño.

En una forma de realización, el diámetro más pequeño de los orificios de pasaje es el diámetro de la abertura de salida. En otra forma de realización, el diámetro más pequeño de los orificios de pasaje es un diámetro que es aproximadamente 0,5 veces, aproximadamente 0,6 veces, aproximadamente 0,7 veces, aproximadamente 0,8 veces o aproximadamente 0,9 veces el diámetro de la abertura de salida.

En una forma de realización, el nebulizador que se provee en la presente comprende orificios de pasaje tales que la proporción entre la longitud total de al menos uno de los orificios de pasaje en la dirección en la que se extiende y la longitud de la porción que corresponde a la tobera respectiva en la dirección en la que se extiende es de al menos 4, al menos aproximadamente 4, al menos 4,5, al menos aproximadamente 4,5, al menos 5, al menos aproximadamente 5 o más de aproximadamente 5. En otra forma de realización, el nebulizador que se provee en la presente comprende orificios de pasaje tales que la proporción entre la longitud total de la mayoría de los orificios de pasaje en la dirección en la que se extienden y la longitud de la porción que corresponde a la tobera respectiva en la dirección en la que se extiende es de al menos 4, al menos aproximadamente 4, al menos 4,5, al menos aproximadamente 4,5, al menos 5, al menos aproximadamente 5 o más de aproximadamente 5.

En una forma de realización, las proporciones entre las longitudes que se mencionaron con anterioridad dan como resultado una mayor velocidad de producción total, en comparación con la que podría obtenerse con los nebulizadores conocidos, así como una GSD suficiente. En una forma de realización, las proporciones entre las longitudes que se mencionaron con anterioridad dan como resultado períodos de aplicación más breves, lo que puede traducirse en una mayor comodidad para los pacientes y una mayor eficacia de los compuestos del tipo de los aminoglucósidos. Esto es particularmente ventajoso si los compuestos del tipo de los aminoglucósidos en las formulaciones, debido a sus propiedades, se preparan en una concentración baja, debido a que en estos casos es necesario administrar un volumen mayor de las formulaciones farmacéuticas que comprenden los aminoglucósidos en un periodo de tiempo aceptable, por ejemplo, en una sesión de dosificación.

De acuerdo con una forma de realización, la porción que corresponde a la tobera termina al ras del segundo lado. Por lo tanto, en una forma de realización, la longitud de la porción que corresponde a la tobera se define como la porción que se dirige desde el segundo lado hasta el primer lado, donde el diámetro más cercano es aproximadamente el triple del diámetro más pequeño, aproximadamente el doble del diámetro más pequeño, aproximadamente 2,5 veces el diámetro más pequeño o aproximadamente 1,5 veces el diámetro más pequeño. En esta forma de realización, el diámetro más pequeño es el diámetro de la abertura de salida.

En una forma de realización, el diámetro más pequeño (es decir, uno de los bordes de la porción que corresponde a la tobera) está localizado en el extremo de la porción que corresponde a la tobera y está orientado hacia el segundo lado. En una forma de realización, la porción de los orificios de pasaje que presenta el diámetro más grande, que está localizada en el otro borde de la porción que corresponde a la tobera, se encuentra antes de la porción de los orificios de pasaje que presenta el diámetro más pequeño y está orientada en la dirección en la cual el fluido atraviesa la pluralidad de orificios de pasaje durante el funcionamiento.

De acuerdo con una forma de realización, el diámetro más pequeño es menor que aproximadamente 4,5 mm, menor que aproximadamente 4,0 mm, menor que aproximadamente 3,5 mm o menor que aproximadamente 3,0 pm.

En una forma de realización, la longitud total de al menos uno de los orificios de pasaje en la dirección en la que se extiende es de al menos aproximadamente 50 pm, al menos aproximadamente 60 pm, al menos aproximadamente 70 pm o al menos aproximadamente 80 pm. En una forma de realización adicional, la longitud total de al menos uno de los orificios de pasaje es de al menos aproximadamente 90 pm. En una forma de realización, la longitud total de la mayoría de los orificios de pasaje en la dirección en la que se extienden es de al menos aproximadamente 50 pm, al menos aproximadamente 60 pm, al menos aproximadamente 70 pm o al menos aproximadamente 80 pm. En una forma de realización adicional, la longitud total de una mayoría de los orificios de pasaje es de al menos aproximadamente 90 pm.

En una forma de realización, la longitud de la porción que corresponde a la tobera es inferior a aproximadamente 25 pm, inferior a aproximadamente 20 m o inferior a aproximadamente 15 pm.

De acuerdo con una forma de realización, los orificios de pasaje se perforan con un rayo láser en al menos dos etapas: en una etapa se forma la porción que corresponde a la tobera y en las etapas restantes se forma el resto de los orificios de pasaje.

En otra forma de realización, los métodos de fabricación que se emplean dan como resultado una porción que corresponde a la tobera que es sustancialmente cilindrica o cónica y que presenta una tolerancia inferior a +100% del diámetro más pequeño, inferior a +75% del diámetro más pequeño, menos de 50 % del diámetro más pequeño, inferior a +30% del diámetro más pequeño, inferior a +25% del diámetro más pequeño o inferior a +15% del diámetro más pequeño.

Como alternativa o adicionalmente, los orificios de pasaje se forman por medio de un proceso de electroformación. En una forma de realización, los orificios de pasaje comprenden una primera porción en forma de embudo en el primer lado y una segunda porción en forma de embudo en el segundo lado, donde la porción que corresponde a la tobera se encuentra entre la primera porción en forma de embudo y la segunda porción en forma de embudo porciones y está definida entre la abertura de salida y la porción con el diámetro más grande. En este caso, la longitud total de los orificios de pasaje también puede definirse exclusivamente en función de la distancia entre el primer lado y la abertura de salida (que presenta el diámetro más pequeño).

Por otra parte, la velocidad de salida total (TOR) puede incrementarse aun más si se incrementa la cantidad de orificios de pasaje en la membrana. En una forma de realización, un incremento en la cantidad de orificios de pasaje es el resultado de un incremento en la superficie perforada activa de la membrana y del mantenimiento de una distancia similar entre los orificios de pasaje. En otra forma de realización, la cantidad de orificios de pasaje se incrementa por medio de una disminución en la distancia entre los orificios de pasaje y el mantenimiento de la zona activa de la membrana. Por otro lado, puede recurrirse a una combinación de las estrategias anteriores.

En una forma de realización, la velocidad de producción total del nebulizador que se describe en la presente se incrementa al incrementarse la densidad de los orificios que atraviesan la membrana. En una forma de realización, la distancia media entre los orificios de pasaje es de aproximadamente 70 mm, aproximadamente 60 mm o aproximadamente 50 mm.

En una forma de realización, la membrana comprende entre aproximadamente 200 y aproximadamente 8000 orificios de pasaje, entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 6000 orificios de pasaje, entre aproximadamente 2000 y aproximadamente 5000 orificios de pasaje o alrededor de 2000 y aproximadamente 4000 orificios de pasaje. En una forma de realización, una cantidad de orificios de pasaje como las que se describieron con anterioridad da como resultado un incremento a nivel de la TOR, donde la TOR se incrementa independientemente de la implementación de los parámetros que se describieron con anterioridad para las toberas. En una forma de realización, el nebulizador que se provee en la presente comprende aproximadamente 3000 orificios de pasaje. En una forma de realización adicional, los orificios de pasaje se encuentran en una matriz hexagonal, por ejemplo, aproximadamente en el centro de la membrana (que puede ser una membrana de acero inoxidable). En una forma de realización adicional, la media de la distancia entre los orificios de pasaje es de aproximadamente 70 pm.

En la figura 3 se representa un generador de aerosol (un nebulizador) como los que se describen en WO 2001/032246, que se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad. El generador de aerosol comprende un depósito de fluido 21 para contener una formulación farmacéutica, que se emite hacia la recámara de mezcla 3 en forma de un aerosol y que puede ser inhalada por medio de la pieza bucal 4, a través de la abertura 41.

El generador de aerosol comprende una membrana vibrátil 22, que puede hacerse vibrar por medio de un actuador piezoeléctrico 23. La membrana vibrátil 22 tiene un primer lado 24 hacia el recipiente de fluido 21 y un segundo lado opuesto 25 frente a la recámara de mezcla 3. Cuando se usa el generador, el primer lado 24 de la membrana vibrátil 22 está en contacto con el fluido contenido en el recipiente de fluido 21. Hay una pluralidad de orificios de pasaje 26 que atraviesan la membrana 22 desde el primer lado 24 hasta el segundo lado 25. Cuando se usa el generador y se hace vibrar la membrana 22, el fluido es transportado desde el recipiente de fluido 21, a través de los orificios de pasaje 26, desde el primer lado 24 hasta el segundo lado 25, de modo tal de generar un aerosol en el segundo lado 25 y emitirlo hacia la recámara de mezcla 3. Posteriormente, este aerosol puede ser inhalado por el paciente desde la recámara de mezcla 3, a través de la pieza bucal 4 y la abertura de inhalación 41.

En la figura 5 se representa una sección transversal obtenida por medio de una tomografia computada donde pueden observarse tres de los orificios de pasaje 26 a través de la membrana vibrátil 22. Los orificios de pasaje 26 de esta forma de realización particular fueron formados por medio de un procedimiento de perforación con rayos láser, en tres etapas con parámetros de procesamiento diferentes. En una primera etapa, se formó la porción 30. En una segunda etapa, se formó la porción 31, y en una tercera etapa, se formó la porción que correspondió a la tobera 32. En esta forma de realización particular, la longitud de la porción que corresponde a la tobera 32 es de aproximadamente 26 pm, mientras que la porción 31 tiene una longitud de aproximadamente 51 pm. La primera porción 30 tiene una longitud de aproximadamente 24,5 pm. Como resultado, la longitud total de cada uno de los orificios de pasaje es la suma de las longitudes de la porción 30, de la porción 31 y de la porción que corresponde a la tobera 32, es decir, en este ejemplo en particular, de aproximadamente 101,5 pm. Por lo tanto, la proporción entre la longitud total de cada uno de los orificios de pasaje 26 en la dirección en la que se extienden E y la longitud de las porciones que corresponden a la tobera respectiva 32 en la dirección en la que se extienden E es de aproximadamente 3,9.

En la forma de realización que se representa en la figura 6, la primera porción 30 tiene una longitud de aproximadamente 27 mm, la porción 31 tiene una longitud de aproximadamente 55 mm y la porción que corresponde a la tobera tiene una longitud de aproximadamente 19 pm. Como resultado, la longitud total de los orificios de pasaje 26 es de aproximadamente 101 pm. Como consecuencia, la proporción entre la longitud total de cada uno de los orificios de pasaje 26 y la longitud de la porción que corresponde a la tobera respectiva 32 en esta forma de realización es de aproximadamente 5,3.

Las membranas vibrátiles de las figuras 5 y 6 fueron fabricadas con 6000 orificios de pasaje 26. En la tabla a continuación (la tabla 3) se detalla la media del diámetro en función de la masa (MMD) de las partículas emitidas desde el segundo lado de la membrana, determinada en función de un análisis de difracción con rayos láser, el período de tiempo necesario para emitir por completo una cantidad determinada del líquido (la duración de la nebulización) y la TOR. Los análisis se realizaron con una formulación liposomal que comprendía amikacina.

Tabla 3. Propiedades de las membranas de los nebulizadores En la tabla 3 puede observarse que la membrana 2, que comprende la porción que corresponde a la tobera más corta, da como resultado un incremento a nivel de la TOR y una duración de la nebulización reducida en 5,3 minutos, que es aproximadamente 36% menor que la que se obtiene con la membrana 1. En tabla 3 también puede observarse que la MMD no varió significativamente entre las membranas que se analizaron. Esto contrasta con las diferencias a nivel de la TOR que se observaron entre las membranas. Por consiguiente, en una forma de realización, la duración de la nebulización que puede obtenerse con los nebulizadores que se describen en la presente es significativamente menor que la que puede obtenerse con los nebulizadores de los antecedentes téenicos, pero esto no afecta el tamaño de las gotas, determinado en función de la MMD.

Además de las membranas que se representan en las figuras 5 y 6, se fabricaron membranas que comprendían una porción que correspondía a la tobera más reducida, con 3000 orificios de pasaje 26 (las membranas 3 y 4 de la tabla 3). En particular, una membrana 3 fue perforada con rayos láser para obtener una porción que correspondía a la tobera más corta, mientras que la membrana 4 se fabricó usando una porción que correspondía a la tobera más corta que la de la membrana 3. En la tabla 3 puede observarse que, incluso con 3000 orificios (en las membranas 3 y 4), una disminución en la longitud de la porción que correspondía a la tobera dio como resultado un incremento a nivel de la TOR, en comparación con el resultado que se obtuvo con la membrana 1, que comprendía 6000 orificios. Cuando se compararon las membranas 3 y 4 con la membrana 2, también fue posible determinar que una combinación de una mayor cantidad de orificios (6000 en comparación con 3000) y una menor longitud en la porción que corresponde a la tobera da como resultado un incremento en la TOR desde el nebulizador.

En una forma de realización, resulta ventajoso usar un proceso de perforación con rayos láser para perforar los orificios de pasaje, en comparación con un proceso de electroformación. Los orificios de pasaje que se representan en las figuras 5 y 6, que fueron obtenidos por medio de un proceso de perforación con rayos láser, son sustancialmente cilindricos o cónicos, en comparación con los orificios de pasaje obtenidos por medio de una electroformación, que presentan una entrada y una salida en forma de embudo, por ejemplo, como se describe en WO 01/18280. La vibración de la membrana, es decir, su velocidad de vibración, puede ser transferida a la formulación farmacéutica en un área mayor por medio de la fricción cuando los orificios de pasaje son sustancialmente cilindricos o cónicos, en comparación con el resultado que podría obtenerse con los orificios de pasaje obtenidos por medio de una electroformación, que presentan una entrada y una salida en forma de embudo. Posteriormente, la formulación farmacéutica es expulsada desde las aberturas de salida de los orificios de pasaje debido a su propia inercia, lo que da como resultado el colapso de los chorros de liquido y la formación del aerosol. Sin que se desee limitar la invención a una teoría, se cree que, debido a que las membranas obtenidas por medio de una electroformación comprenden orificios de pasaje con superficies extremadamente plegadas, se reduce la superficie o el área para la transferencia de la energía desde la membrana hasta el líquido.

Sin embargo, la presente invención también puede implementarse en membranas obtenidas por medio de un procedimiento de electroformación, donde la porción que corresponde a la tobera está definida por la porción continua de los orificios de pasaje en la dirección en la que se extienden, desde la porción de los orificios de pasaje que presenta el diámetro más pequeño hasta el primer lado, donde el diámetro alcanza un valor que es el doble o el triple del diámetro más pequeño. En una forma de realización, la longitud total de los orificios de pasaje se mide desde la porción que presenta el diámetro más pequeño hasta el primer lado.

Nuevamente en referencia a la figura 1, para que el paciente no deba remover o separar el dispositivo terapéutico de su boca después de la inhalación del aerosol, la tobera 3 presenta una abertura 6 sellada con un elemento que toma la forma de una válvula elástica 7 (la válvula de exhalación). Si el paciente exhala en la tobera 3, y por lo tanto, en la recámara de nebulización 2, el elemento en forma de válvula elástica 7 se abre, de modo tal que el aire exhalado puede escapar desde el interior del aerosol terapéutico. Durante la inhalación, el aire ambiental fluye a través de la recámara de nebulización 2. La recámara de nebulización 2 comprende una abertura sellada (que no se representa) con un elemento adicional que toma la forma de una válvula elástica (la válvula de inhalación). Si el paciente inhala a través de la tobera 3 y ejerce succión sobre la recámara de nebulización 2, el elemento en forma de válvula elástica se abre, de modo tal que el aire ambiental puede ingresar en la recámara de nebulización, puede mezclarse con el aerosol y puede abandonar el interior de la recámara de nebulización 2 para ser inhalado. Se provee una descripción más detallada de este proceso se en la Patente de los EEUU N° 6962151, que se incorpora a modo de referencia en su totalidad y todo propósito.

El nebulizador que se representa en la figura 2 comprende un recipiente de almacenamiento cilindrico 10 para suministrar un liquido que se introduce en una membrana 5. Según puede observarse en la figura 2, la membrana oscilante 5 puede estar dispuesta en una pared de extremo 12 del depósito de liquido cilindrico 10, de manera tal de asegurar que el liquido que se vierta en el depósito de liquido tome contacto directo con la membrana 5 cuando el generador de aerosol se mantenga en la posición que se representa en la figura 1. Sin embargo, también pueden usarse otros métodos para introducir el liquido en la membrana oscilante, sin que sea necesario realizar cambios en el diseño del dispositivo para generar una presión negativa en el depósito de liquido de acuerdo con la invención.

En el lado orientado hacia la pared de extremo 12, el recipiente de liquido cilindrico 10 está abierto. La abertura es útil para verter el liquido en el depósito de liquido 10. Ligeramente debajo de la abertura en la superficie externa 13 de la pared periférica 14, hay una proyección 15 que sirve como soporte cuando el recipiente de liquido se inserta en una abertura apropiadamente incorporada en una carcasa 35.

El extremo abierto del recipiente de liquido 10 está cerrado con un elemento de sellado flexible 16. El elemento de sellado 16 se encuentra en el extremo de la pared periférica 14 del recipiente de liquido 10 y se extiende de manera tal que se obtiene una forma de olla en el interior del recipiente de liquido 10, donde se forma una sección en forma de pared cónica 17 a lo largo del elemento de sellado 16, que queda cerrada por una sección en forma de pared plana 18 en el elemento de sellado 16. Según se indicará con mayor detalle más adelante, las fuerzas actúan a través de la sección en forma de pared plana 18 sobre el elemento de sellado 16, por lo que, en una forma de realización, la sección en forma de pared plana 18 es más gruesa que las otras secciones del elemento de sellado 16. En el perímetro de la sección en forma de pared plana 18, hay una distancia determinada con relación a la sección en forma de pared cónica 17, de manera tal que la sección en forma de pared cónica 17 puede plegarse cuando la sección en forma de pared plana 18 se mueve hacia arriba con relación a la representación en la figura 2.

En el lado de la sección en forma de pared plana 18 que se encuentra más alejado del interior del recipiente de líquido, hay una proyección que comprende una sección en forma de cono truncado 19 y una sección cilindrica 20. Este diseño posibilita la introducción y la fijación de la proyección en una abertura adaptada para que coincida con la sección cilindrica, ya que el material flexible del elemento de sellado 16 posibilita la deformación de la sección en forma de cono truncado 19.

En una forma de realización, el generador de aerosol 4 comprende una manga deslizable 21 equipada con una abertura como la que se ha descripto, que es sustancialmente un cilindro hueco abierto en un lado. La abertura para la fijación del elemento de sellado 16 está incorporada en una pared de extremo de la manga deslizable 21. Cuando el cono truncado 19 se ha fijado en su lugar, la pared de extremo de la manga deslizable 21 que contiene la abertura se encuentra en el elemento de sellado en la pared plana 18. La sección de fijación del tronco del cono 19 en la manga deslizable permite que las fuerzas se transmitan desde la manga deslizable 21 hasta la sección en forma de pared plana 18 del elemento de sellado 16, de modo tal que la sección de sellado 18 siga el movimiento de la manga deslizable 21, en la dirección del eje longitudinal central del recipiente de liquido 10.

En una forma generalizada, la manga deslizable 21 pueden verse como un elemento deslizable, que por ejemplo, tambien implementarse como una barra deslizante, que puede plegarse o insertarse en un orificio perforado. Una característica del elemento deslizable 21 es el hecho de que puede ser utilizado para aplicar una fuerza dirigida sustancialmente de manera lineal sobre el elemento en forma de pared plana 18 del elemento de sellado 16. En general, el factor decisivo para la modalidad de funcionamiento del generador de aerosol de acuerdo con la invención es el hecho de que un elemento deslizable transmite un movimiento lineal sobre el elemento de sellado, de manera tal que se produzca un incremento en el volumen del depósito de liquido 10. Debido a que el depósito de liquido 10 es hermético ante los gases, se genera una presión negativa en el depósito de liquido 10.

El elemento de sellado 16 y el elemento deslizable 21 pueden producirse en una sola pieza, es decir, en una sola operación, pero a partir de materiales diferentes. La teenología para producir estos elementos se encuentra disponible, por lo que puede crearse un componente de una sola pieza para el nebulizador, por ejemplo, en una etapa de producción completamente automática.

En una forma de realización, la manga deslizable 21 está abierta en el extremo que está orientado hacia el orificio perforado en el cono truncado, pero hay al menos dos salientes diametralmente opuestas 22 y 23, que sobresalen de manera radial hacia el interior de la manga deslizable 21. Hay un collar 24 alrededor de la manga deslizable, que se extiende de manera radial hacia el exterior. Mientras que el collar 24 se usa como un soporte para la manga deslizable 21 en la posición que se representa en la figura 5, las proyecciones 22 y 23, que sobresalen hacia el interior de la manga deslizable 21, se emplean para absorber las fuerzas que actúan sobre la manga deslizable 21, en particular en una orientación paralela al eje longitudinal central. En una forma de realización, estas fuerzas se generan por medio de dos ranuras en espiral 25 que se encuentran en el exterior de la pared periférica de una manga giratoria 26.

En una forma de realización, el nebulizador puede implementarse con una de las proyecciones 22 ó 23 y con una ranura 25. En una forma de realización adicional, se provee una disposición uniformemente distribuida de dos o más proyecciones y una cantidad correspondiente de ranuras.

En una forma de realización, la manga giratoria 26 también es un cilindro abierto en un lado, donde el extremo abierto está dispuesto en la manga deslizable 21, por lo que queda enfrentado al cono truncado 19, lo que posibilita que el cono truncado 19 ingrese en la manga rotativa 26. Por otra parte, la manga giratoria 26 está dispuesta en la manga deslizable 21, de manera tal que las proyecciones 22 y 23 se encuentran en las ranuras en espiral 25. La inclinación de las ranuras en espiral 25 es tal que, cuando la manga giratoria 26 se hace girar con relación a la manga deslizable 21, las proyecciones 22 y 23 deslizan a lo largo de las ranuras en espiral 25, lo que da como resultado una fuerza paralela, dirigida hacia el eje longitudinal central, que se ejerce sobre las proyecciones de deslizamiento 22 y 23, y por lo tanto, sobre la manga deslizable 21. Esta fuerza desplaza la manga deslizable 21 en la dirección del eje longitudinal central, de modo tal que el elemento de sellado 16, que está fijado al orificio perforado en la manga deslizable por medio del cono truncado, también se desplaza de una manera sustancialmente paralela al eje longitudinal central.

El desplazamiento del elemento de sellado 16 en la dirección del eje longitudinal central del recipiente de liquido 10 genera una presión negativa en el recipiente de liquido 10, que es determinada, entre otros factores, por la distancia a lo largo de la cual la manga deslizable 21 se desplaza en la dirección del eje longitudinal central. El desplazamiento da como resultado un incremento en el volumen inicial VRi del recipiente de liquido hermético al gas 10, de modo tal que se alcanza el volumen VRN y se genera una presión negativa. A su vez, el desplazamiento está definido por el diseño de las ranuras en espiral 25 en la manga giratoria 26. De esta manera, con el generador de aerosol de acuerdo con la invención, puede asegurarse que la presión negativa en el depósito de liquido 10 pueda generarse en las áreas relevantes, por medio de medidas estructurales simples.

Para garantizar que las fuerzas que deban aplicarse para generar la presión negativa cuando se manipule el dispositivo se mantengan bajas, la manga giratoria 26 forma una sola pieza con un asa 27, cuyo tamaño se selecciona para permitir que el usuario puede hacerla girar de manera manual y sin un esfuerzo importante, y con ello, que haga girar la manga giratoria 26. El asa 27 tiene sustancialmente la forma de un cilindro plano o de un cono truncado que está abierto en un lado, de modo tal que hay un área de fijación periférica 28 alrededor del asa 27, que es tocada por la mano del usuario al hacer girar el asa 27.

Debido al diseño de las ranuras en espiral 25 y a la distancia general comparativamente corta que debe recorrer la manga deslizable 21 en la dirección longitudinal para generar una presión negativa suficiente, en una forma de realización, es suficiente girar el asa 27, y por lo tanto, la manga giratoria 26, a lo largo de un ángulo de rotación relativamente pequeño. En una forma de realización, el ángulo de rotación se encuentra en el rango de entre 45 y 360 grados. Esta forma de realización facilita la manipulación del dispositivo de acuerdo con la invención y del generador de aerosol terapéutico equipado con él.

Con el fin de crear una unidad que pueda ser accionada de manera sencilla y uniforme desde la manga deslizable 21 y la manga giratoria 26 que comprende el asa 27, en una forma de realización, el generador de aerosol que se describe en la presente comprende una manga de apoyo 29 para soportar la manga deslizable 21, la cual comprende sustancialmente un cilindro plano abierto en un lado. El diámetro de la pared periférica 30 de la manga de apoyo 29 es menor que el diámetro interno del asa 27 y, en el ejemplo de esta forma de realización, está alineado con el diámetro interior de un anillo de fijación cilindrico 31, el cual está orientado de manera concéntrica con relación la área de agarre 28 del asa 27 pero presenta un diámetro más pequeño en el lado del asa 27 donde también está localizada la manga giratoria 26. En el lado del anillo de fijación cilindrico 31, y orientado hacia la manga giratoria, hay un borde de fijación periférico 32, que puede fijarse con las salientes de fijación 33 que están presentes a intervalos determinados en la pared periférica 30 de la manga de apoyo 29. Esto permite que el asa 27 se coloque en la manga de apoyo 29, según se representa en la figura 5, con lo cual el asa 27 puede colocarse en el extremo abierto de la manga de apoyo 29 y el borde de fijación 32 puede fijarse con las salientes de fijación 33.

Para mantener la manga deslizable 21, se provee una abertura en el centro del extremo sellado de la manga de apoyo 29 donde está dispuesta la manga deslizable 21, según se representa en la figura 2. El collar 24 de la manga deslizable 21 se encuentra en la posición que se representa en la figura 2, en la superficie de la pared extrema de la manga de apoyo 29, orientado hacia el asa. Desde la abertura de apoyo, se extienden dos proyecciones diametralmente opuestas 51 y 52, que sobresalen en dos ranuras longitudinales 53 y 54 en la superficie periférica de la manga deslizable 21. Las ranuras longitudinales 53 y 54 se extienden de manera paralela al eje longitudinal de la manga deslizable 21. Las proyecciones de guía 51 y 52 y las ranuras longitudinales 53 y 54 proveen una fijación anti-rotación para la manga deslizable 21, de modo tal que el movimiento de rotación de la manga giratoria 26 no dé como resultado la rotación sino el desplazamiento lineal de la manga deslizable 21. Según puede observarse en la figura 2, de esta manera se asegura que la manga deslizable 21 se mantenga en la combinación con el asa 27 y la manga de apoyo 29, de manera tal que pueda desplazarse en una dirección axial pero que no pueda rotar. Si el asa 27 se hace girar con relación a la manga de apoyo 29, la manga giratoria 26 también gira con relación a la manga deslizable 21, con lo cual las proyecciones de deslizamiento 22 y 23 se desplazan a lo largo de la ranuras en espiral 25. Como consecuencia, la manga deslizable 21 se desplaza en una dirección axial en la abertura en la manga de apoyo 29.

Es posible prescindir de las salientes de guia 51 y 52 en la abertura de apoyo y de las ranuras longitudinales 53 y 54 en la manga deslizable 21. En una forma de realización, las salientes de guia 51 y 52 y las ranuras longitudinales 53 y 54 no están presentes en el generador de aerosol, y el cono truncado 19, las secciones cilindricas 20 de los elementos de sellado 16 y el apoyo de gran superficie para la manga deslizable 21 que sostiene el cono truncado en la sección que corresponde al elemento de sellado plano 18 impiden la rotación de la manga deslizante 21 por medio de fricción. En una forma de realización adicional, el elemento de sellado 16 se encuentra fijo, por lo que no puede girar con relación a la manga de apoyo 29.

En una forma de realización, en la superficie del extremo sellado de la manga de apoyo 19 y en una orientación opuesta al asa, hay un primer labio de sellado anular 34 concéntrico con la abertura que sostiene la manga deslizable. El diámetro del primer labio de sellado 34 corresponde al diámetro de la pared periférica 14 del recipiente de liquido 10. Según se representa en la figura 2, de esta manera se asegura que el primer labio de sellado 34 ejerza presión sobre el elemento de sellado 16, en el extremo de la pared periférica contra el depósito de liquido 10, de manera tal que el depósito de líquido 10 queda sellado. Por otro lado, el primer labio de sellado 34 también puede fijar el elemento de sellado 16, de modo tal de impedir que gire con relación al depósito de líquido 10 y a la manga de apoyo 29. En una forma de realización, no es necesario aplicar una fuerza excesiva para garantizar que los componentes del dispositivo que se mencionaron con anterioridad no puedan girar.

En una forma de realización, las fuerzas requeridas se generan al menos hasta cierto punto por medio de una interacción entre el asa 27 y la carcasa 35, donde el depósito en el que se aloja la formulación farmacéutica 10 toma la forma de una sola pieza o donde el depósito de la formulación farmacéutica (líquida) 10 se inserta como se representa en la figura 2. En este caso, el depósito de la formulación farmacéutica 10 se inserta en la carcasa, y hay proyecciones periféricas 15 dispuestas a intervalos determinados sobre un soporte 36 en la carcasa 35, que se extienden de manera radial hacia el interior de la carcasa 35. Esto permite que el depósito de líquido 10 sea retirado fácilmente de la carcasa 35 para poder limpiarlo. En la forma de realización que se representa en la figura 2, solamente hay soportes a intervalos, por lo que se proveen aberturas para el aire ambiental cuando el paciente inhala, según se describe con mayor detalle a continuación.

En la figura 2 puede observarse un cierre giratorio, que está definido por el asa 27 en un lado y la carcasa 35 en el otro. Se representan las salientes de bloqueo 62 y 63 en la carcasa 35. Sin embargo, no hay requisitos especiales con relación al diseño de la cerradura giratoria, por lo que el dispositivo de acuerdo con la invención está relacionado con la generación de presión negativa en el depósito de liquido 10.

En una forma de realización, el depósito de liquido 10 está configurado de manera tal que presenta un volumen Ví½ de al menos al menos 16 mi, al menos aproximadamente 16 mi, al menos 18 mi, al menos aproximadamente 18 mi, al menos 20 mi o al menos aproximadamente 20 mi, de modo tal que, por ejemplo, cuando hay una cantidad de 8 mi de un líquido (por ejemplo, de una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido) en forma de aerosol contenida en el depósito de líquido 10 (o cuando se la introduce o se la vierte en él), se provee un cojín de aire de 8 mi o de aproximadamente 8 mi. En otras palabras, la proporción entre el volumen VRN y el volumen inicial de líquido VL en el depósito de líquido 10 es de al menos 2,0, mientras que la proporción entre el volumen de un gas VA y el volumen inicial de líquido VL es de al menos 1,0. Se ha demostrado que un depósito de líquido que tiene un volumen VRN de aproximadamente 15,5 mi, aproximadamente 19,5 mi o aproximadamente 22,5 mi resulta eficaz, y que la eficacia se incrementa al incrementarse el VRN.

En una forma de realización, la proporción entre el VRN y el VL es de al menos 2,0, al menos aproximadamente 2,0, al menos 2,4, al menos aproximadamente 2,4, al menos 2,8 o al menos aproximadamente 2,8. En una forma de realización, la proporción entre el Vft y el VL es de al menos 1,0, al menos 1,2, al menos 1,4, al menos 1,6 o al menos 1,8. En otra realización, la proporción entre el VA y el VL es de al menos aproximadamente 1,0, al menos aproximadamente 1,2, al menos aproximadamente 1,4, al menos aproximadamente 1,6 o al menos aproximadamente 1,8.

En una forma de realización, el volumen del cojín de aire es de al menos 2 mi, al menos aproximadamente 2 mi, al menos 4 mi, al menos aproximadamente 4 mi, al menos 6 mi, al menos aproximadamente 6 mi, al menos 8 mi, al menos aproximadamente 8 mi, al menos 10 mi, al menos aproximadamente 10 mi, al menos 11 mi, al menos aproximadamente 11 mi, al menos 12 mi, al menos aproximadamente 12 mi, al menos 13 mi, al menos aproximadamente 13 mi, al menos 14 mi o al menos aproximadamente 14 mi. En una forma de realización, el volumen del cojín de aire es de al menos aproximadamente 11 mi o al menos aproximadamente 14 mi. En una forma de realización, el volumen del cojín de aire es de entre aproximadamente 6 mi y aproximadamente 15 mi, y la proporción entre el VRN y el VL es de entre al menos aproximadamente 2,0 y al menos aproximadamente 3,0. En una forma de realización adicional, la proporción entre el VRN y el VL es de entre al menos aproximadamente 2,0 y al menos aproximadamente 2,8.

En una forma de realización, el volumen del cojín de aire es de aproximadamente 2 mi, aproximadamente 4 mi, aproximadamente 6 mi, aproximadamente 8 mi, aproximadamente 10 mi, aproximadamente 11 mi, aproximadamente 12 mi, aproximadamente 13 mi o aproximadamente 14 mi.

En una forma de realización, la proporción entre el volumen VRN y el volumen inicial de líquido VL es de al menos 2,0. Teóricamente, una ampliación ilimitada del volumen VRN incrementado en el depósito de líquido 10 dará como resultado en un rango de presión negativa prácticamente estable. En una forma de realización, la proporción entre el volumen VRN y el volumen inicial de líquido VL se encuentra en el rango de entre 2,0 y 4,0, y en una forma de realización adicional, es de entre 2,4 y 3,2. En la tabla 4 a continuación se proveen dos ejemplos de proporciones entre el volumen VRN y el volumen inicial de líquido VL (VRN/VL), que varían entre 4 mi y 8 ral.

Tabla 4 . Especificaciones para el depósito del nebulizador Los sistemas que se proveen en la presente pueden usarse para tratar una variedad de infecciones pulmonares en los sujetos que lo necesitan. Entre las infecciones pulmonares que pueden tratarse con los métodos de la invención (que pueden estar presentes en aquellos pacientes que padecen una fibrosis quistica), pueden mencionarse las infecciones que son provocadas por las bacterias Gram negativas. En una forma de realización, con los sistemas y las formulaciones que se proveen en la presente pueden tratarse las infecciones que son provocadas por las bacterias Gram negativas que se enumeran a continuación: Pseudomonas (por ejemplo, P. aerugínosa, P. paucimobilis, P. putida , P. fluorescens o P. acidovorans ) , Burkholderia (por ejemplo, B. pseudomallei, B. cepacia, B. cepacia complex, B. dolosa , B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans , B. vietnamiensis , B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina, B. brasilensis, B. caledonica, B. caribensis o B. caryophylli ) , Staphylococcus (por ejemplo, S. aureus, S. auricularis , S. carnosus , S. epidermidis o S. lugdunensis) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Streptococcus (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae) , Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Mycobacterium o las micobacterias no tuberculosas (por ejemplo, M. avium, M. avium subespecie hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii , M. ulcerans, M. avium, un complejo con M. avium (MAC) ( M . avium y M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, un complejo con M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum o un complejo con M. fortuitum ( M . fortuitum y M. chelonae) ) .

En una forma de realización, los sistemas que se describen en la presente se usan para tratar una infección provocada por una micobacteria no tuberculosa. En una forma de realización, los sistemas que se describen en la presente se usan para tratar una infección provocada por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobaterium avium o un complejo con M. avium. En otra forma de realización, un paciente que padece una fibrosis quistica y que presenta una infección provocada por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobaterium avium o un complejo con Mycobaterium es sometido a un tratamiento con uno o más de los sistemas que se describen en la presente. En aun otra forma de realización, la infección de Mycobaterium avium es una infección provocada por Mycobacterium avium subespecie hominissuis.

En una forma de realización, un paciente que padece una fibrosis quistica y que presenta una infección pulmonar es sometido a un tratamiento con uno de los sistemas que se proveen en la presente. En otra forma de realización, la infección pulmonar es una infección provocada por Pseudomonas. En aun otra forma de realización, la infección provocada por Pseudomonas es una infección provocada por P. aeruginosa. En otra forma de realización, el aminoglucósido en el sistema es la amikacina.

En una forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente se usa para tratar o prevenir una infección pulmonar provocada por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobaterium aviu o un complejo con Mycobaterium avium en un paciente que padece una fibrosis quistica o en un paciente que no padece una fibrosis quistica. En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente comprende una formulación liposomal que comprende un aminoglucósido. En otra forma de realización, el aminoglucósido se selecciona entre la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la capreomicina, la dibekacina, la framicetina, la gentamicina, la higromicina B, la isepamicina, la kanamicina, la neo icina, la netilmicina, la paromomicina, la rodestreptomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la espectinomicina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina o una combinación de éstos. En aun otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina, por ejemplo el sulfato de amikacina.

Un obstáculo que suele hallarse en el contexto del tratamiento de las enfermedades infecciones, como es el caso de aquellas que son provocadas por Pseudomonas aeruginosa, que es la causa principal de las enfermedades crónicas en aquellos pacientes que padecen una fibrosis quística, es la penetración de la droga a través de la barrera constituida por el esputo o las biopeliculas que se encuentra en las células epiteliales (figura 7). En la figura 7, los anillos representan el aminoglucósido en un complejo con los liposomas, el símbolo "+" representa el aminoglucósido libre, el símbolo representa la mucina, el alginato y el ADN y las barras sólidas representan las bacterias Pseudomonas aeruginosa . Esta barrera está compuesta por bacterias P. aeruginosa, tanto en forma de colonias como en formas similares al plancton, embebidas en el alginato o los exopolisacáridos que son secretados por ellas, así como en el ADN que proviene de los leucocitos dañados y en la mucina que proviene de las células epiteliales, todos los cuales se caracterizan por una carga neta negativa. Esta carga negativa da como resultado una reacción de unión e impide la penetración de las drogas que presentan una carga positiva, como es el caso de los aminoglucósidos, con lo que se anula su eficacia biológica (Mendelman et al., 1985). Sin que se desee limitar la invención a una teoría, se cree que la captura de los aminoglucósidos en los liposomas o en los complejos lipidíeos los protege de manera total o parcial de una unión no específica a la barrera constituida por el esputo o las biopelículas, lo que posibilita que los liposomas o en los complejos lipidíeos (que comprenden los aminoglucósidos en su interior) la atraviesen (figura 7).

En otra forma de realización, un paciente que padece una infección pulmonar provocada por una micobacteria no tuberculosa es sometido a un tratamiento con uno de los sistemas que se proveen en la presente. En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente comprende una formulación amikacina que comprende liposomal.

En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente se usa en el tratamiento o la profilaxis de una o más infecciones bacterianas en un paciente que padece una fibrosis quística. En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente comprende una formulación liposomal que comprende un aminoglucósido. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina.

En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente se usa en el tratamiento o la profilaxis de una o más infecciones bacterianas en un paciente que padece una bronquiectasia. En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente comprende una formulación liposomal que comprende un aminoglucósido. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina o el sulfato de amikacina.

En aun otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente se usa en el tratamiento o la profilaxis de una infección pulmonar provocada por Pseudomonas aeruginosa en un paciente que padece una bronquiectasia pero que no padece una fibrosis quistica. En otra forma de realización, un sistema como los que se proveen en la presente comprende una formulación liposomal que comprende un aminoglucósido. En otra forma de realización, el aminoglucósido es la amikacina.

De acuerdo con la presente invención, se proveen formulaciones que comprenden aminoglucósidos y que pueden administrarse por inhalación. En una forma de realización, la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 3,2 mm y aproximadamente 4,2 pin cuando se la mide con un impactador de cascada de Anderson (ACI) o es de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un impactador de la nueva generación (NGI).

En una forma de realización, la duración de una nebulización apropiada para administrar una cantidad eficaz de una formulación que comprende un aminoglucósido como las que se proveen en la presente es inferior a 20 minutos, inferior a 18 minutos, inferior a 16 minutos o inferior a 15 minutos. En una forma de realización, la duración de una nebulización apropiada para administrar una cantidad eficaz de una formulación que comprende un aminoglucósido como las que se proveen en la presente es inferior a 15 minutos o inferior a 13 minutos. En una forma de realización, la duración de una nebulización apropiada para administrar una cantidad eficaz de una formulación que comprende un aminoglucósido como las que se proveen en la presente es de AX 13 minutos.

En una forma de realización, una formulación como las que se describen en la presente se administra una vez por día en un paciente que lo necesita.

EJEMPLOS La presente invención se ilustra con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos. Sin embargo, ha de tenerse en cuenta que estos ejemplos, al igual que las formas de realización que se describieron con anterioridad, se proveen con fines ilustrativos, por lo que no han de ser interpretados como una restricción para el alcance de la invención .

Ejemplo 1. Comparación del volumen del depósito del nebulizador En este ejemplo, el generador de aerosol fue un nebulizador de investigación eFlow®, de Parí Pharma GmbH, Alemania, que fue modificado para poder usarlo con formulaciones que comprendieran aminoglucósidos en liposomas como las que se proveen en la presente. Un primer generador de aerosol comprendió un volumen inicial del depósito de liquido VRi de 13 mi (A), un segundo generador comprendió un VRi de 17 mi (B), un tercer generador comprendió un VRi de 22 mi (C), y un cuarto generador comprendió un VRi de 20 mi (D). En otras palabras, el volumen incrementado VRN del primer generador fue de 15,5 mi, el VRN del segundo generador fue de 19,5 mi, el VRN del tercer generador fue de 24,5 mi y el VRN del cuarto generador fue de 22,5 mi.

Se vertieron 8 mi de una formulación que comprendía amikacina en liposomas en el depósito de líquido 10. Según puede observarse en la figura 8, una vez completa la emisión de los 8 mi de la formulación en el depósito de líquido, un cojín de aire de 8 mi dio como resultado una duración de la generación del aerosol de entre 14 y 16 minutos. Sin embargo, un cojín de aire de 12 mi dio como resultado una disminución en la duración de la generación del aerosol hasta un rango de entre 12 y aproximadamente 13 minutos. Un cojín de aire de 17 mi dio como resultado una disminución incluso mayor en la duración de la generación del aerosol, hasta alcanzar un rango de entre 10 y 12 minutos (figura 6).

Más aun, la primera versión (A) y la tercera versión (C) del generador de aerosol se usaron con 8 mi de la formulación que comprendía amikacina en liposomas. En el depósito de liquido se generó una presión negativa inicial de 50 mbar o más. Adicionalmente, se midió la presión negativa durante la generación del aerosol, que se representa en función de la duración de la generación del aerosol en la figura 9. En otras palabras, en la figura 9 se proveen los resultados de los experimentos donde se comparó el efecto de diversas presiones negativas sobre la duración de la generación del aerosol en un depósito de liquido (C) con un volumen VRN de 24,5 mi y en un depósito de liquido (A) con un volumen VRN de 15,5. La cantidad inicial de la formulación de amikacina VL fue de 8 mi, y la presión negativa inicial fue de aproximadamente 50 mbar. En la figura puede observarse que un cojín de aire más grande impide que la presión negativa se incremente más allá de un valor crítico de 300 mbar.

La relación de dependencia entre la eficacia del generador de aerosol (de manera proporcional a la velocidad de salida del líquido o a la velocidad de salida total) y diversas presiones negativas se midió con el nebulizador que se describió con anterioridad. En este experimento, se empleó una formulación que comprendió amikacina en liposomas y que se caracterizó por viscosidad en el rango de entre 5,5 a 14,5 mPa-s con una fuerza de fricción de entre 1,1 y 7,4 Pa (tixótropo). Tal como puede observarse en la figura 10, la eficacia fue óptima en presencia de una presión negativa en un rango de entre 150 mbar y 300 mbar. En la figura 10 también puede observarse que la eficacia disminuyó cuando la presión negativa adoptó un valor inferior a aproximadamente 150 mbar o superior a 300 mbar.

Por otro lado, se usó una formulación que comprendió amikacina en liposomas como la que se usó en la figura 8 en cuatro generadores de aerosol diferentes, que se basaron en el generador eFlow® que se ha descripto, donde el primer generador de aerosol (A) fue un generador eFlow® modificado que comprendió un depósito de liquido con un volumen incrementado VRN de 19,5 mi, que fue llenado con 8 mi de la formulación que comprendió amikacina en liposomas.

El segundo generador de aerosol (B) comprendió un depósito de liquido con un volumen incrementado VRN de 16 mi, y fue llenado con 8 mi de la formulación que comprendió amikacina en liposomas que se mencionó con anterioridad, mientras que el tercer generador de aerosol (C) comprendió un depósito de liquido con un volumen incrementado VRN de 24,5 mi y fue llenado con 8 mi del líquido que se ha mencionado. El cuarto generador de aerosol comprendió un depósito de líquido con un volumen incrementado VRN de 22,5 mi y fue llenado con 8 mi de la formulación que comprendió amikacina en liposomas que se mencionó con anterioridad.

En la figura 11 se representan los resultados que se obtuvieron en los experimentos donde se usaron los cuatro generadores de aerosol que se han descripto, que fueron llenados 8 mi de una formulación que comprendió amikacina en liposomas. En particular, se representa la duración de la generación del aerosol apropiada para obtener una emisión completa de la formulación que comprendió amikacina en liposomas desde el depósito de líquido en función de la proporción entre el volumen del depósito de líquido incrementado (VRN) y el volumen inicial del líquido en el depósito de líquido antes de usar el generador (VL). En la figura 11 puede observarse que, con el dispositivo generador de aerosol modificado (A), fue necesario que la duración de la generación del aerosol fuera de aproximadamente 16 minutos, y que la duración de la generación del aerosol disminuyó al incrementarse la proporción VRN/VL. En función de estos resultados, también puede concluirse que la duración de la generación del aerosol podría reducirse en aproximadamente 4 minutos, hasta menos de 12 minutos, con el tercer dispositivo generador de aerosol (C).

Sobre la base de los resultados que se proveen en el ejemplo 1, puede concluirse que un cojín de aire más grande permite el funcionamiento del generador de aerosol durante un período de tiempo más prolongado con un rango de presión negativa eficaz, de modo tal que la duración total de la generación del aerosol puede reducirse de manera significativa. De esta manera, incluso pueden nebulizarse cantidades grandes de líquido (emitido en forma de aerosol), por ejemplo, de 8 mi, en un período de tiempo de menos de 12 minutos.

Ejemplo 2. Propiedades de una formulación de amikacina en forma de aerosol Se analizaron once lotes diferentes de una formulación que comprendió amikacina en liposomas con un nebulizador eFlow® modificado (es decir, un nebulizador que fue modificado para poder usarlo con las formulaciones que comprenden aminoglucósidos en liposomas que se describen en la presente) que comprendió una membrana modificada de malla 40, que fue fabricada como se describe en la presente, y un depósito con una capacidad de líquido 8 mi y un cojín de aire como el que se ha descripto. Se llevó a cabo un análisis de impacto de cascada con un ACI (un impactador de cascada de Anderson) o con un NGI (impactador de la nueva generación) para establecer las siguientes propiedades de los aerosoles: la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD), la desviación estándar geométrica (GSD) y la fracción de partículas finas (FPF).

Medición de la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD) con el ACI Se usó un impactador de cascada de Anderson (ACI) para medir la MMAD, y el procedimiento de nebulización se llevó a cabo en una recámara ClimateZone (de Westech Instruments Inc., GA), con el propósito de mantener la temperatura y el porcentaje de humedad relativa en el transcurso de la nebulización. La temperatura en la recámara ClimateZone se fijó con antelación en 18°C, mientras que la humedad relativa se fijó en 50%. El ACI fue ensamblado y colocado en la recámara ClimateZone. Se fijó un termómetro tipo sonda (un termómetro doble VWR) en la superficie del ACI en la etapa 3, con el fin de controlar la temperatura en el ACI. La nebulización se inició cuando la temperatura en el ACI alcanzó 18 ± 0,5°C.

Con los terminales de 8 mi cargados con 8 mi, se determinó que el ACI no podía lidiar con la totalidad de la dosis de 8 mi; es decir, la formulación liposomal de amikacina que se depositó en la placa 3 del ACI desbordó. Se determinó que la distribución del porcentaje de la droga en cada etapa del ACI no fue afectada por la cantidad de la formulación liposomal de amikacina que se recolectó en el interior del ACI, con la condición de que no hubiera desbordado liquido en la etapa 3 del ACI (datos no provistos). Por lo tanto, para la nebulización, el nebulizador se llenó con 4 mi de una formulación que comprendió amikacina en liposomas y se llevó a cabo una nebulización hasta que se vació, o bien se llenó con 8 mi de una formulación que comprendió amikacina en liposomas y se llevó a cabo una nebulización con un periodo de recolección de aproximadamente 6 minutos (es decir, aproximadamente 4 mi).

La fracción nebulizada se recolectó a partir del ACI a una velocidad de flujo de 28,3 1/minuto, mientras se aplicó un enfriamiento hasta 18°C. Se registró la duración de la nebulización y se calculó la velocidad de la nebulización dividiendo la diferencia de peso (la cantidad nebulizada) por el intervalo de tiempo.

Después, se recolectó la fracción nebulizada, se retiraron las placas de recolección del ACI 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 y se las cargó en sendas placas de Petri. Se agregó una cantidad apropiada de una solución de extracción (20 mi para las placas 2, 3 y 4 y 10 mi para placas 0, 1, 5, 6 y 7) en cada placa de Petri para disolver la formulación depositada.

Las muestras de las placas O, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 se sometieron a una dilución adicional apropiada con la fase móvil C, con el fin de poner en práctica un análisis de HPLC. La muestra de la placa 7 se sometió directamente a un análisis de HPLC, sin una dilución adicional. El filtro del ACI también se transfirió a un vial de 20 i, se agregaron 10 mi de una solución de extracción y se agitó el vial tapado en una centrifuga para disolver la formulación depositada. Las muestras liquidas provenientes del vial se filtraron (0,2 pm) en viales de HPLC para llevar a cabo un análisis de HPLC. El puerto de inducción con el conector también se enjuagó con 10 mi de la solución de extracción para disolver la formulación depositada, se recolectó la muestra y se la sometió a un análisis de HPLC después de realizar una dilución al medio. Sobre la base de la cantidad de amikacina que se depositó en cada etapa del impactador, se calculó la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD), la desviación estándar geométrica (GSD) y la fracción de partículas finas (FPF).

En el caso de los nebulizadores que fueron cargados con 8 mi y que fueron nebulizados durante 6 minutos, la dosis de partículas finas (FPD) se normalizó en función del volumen de la formulación nebulizada para poder realizar una comparación entre todos los experimentos. La FPD (normalizada en función del volumen de la formulación nebulizada) se calculó con la siguiente ecuación: FPD (normalizada en función del volumen nebulizado) (mg/ml) = (amikacina recuperadaAci x FPF (mg))/(amikacina nebulizada (g)/densidad (g/ml).

Medición de la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD) con un N6I También se usó un impactador de la siguiente generación (NGI) para medir la M AD, y el procedimiento de nebulización se llevó a cabo en una recámara ClimateZone (de Westech Instruments Inc., GA), con el propósito de mantener la temperatura y el porcentaje de humedad relativa en el transcurso de la nebulización. La temperatura en la recámara ClimateZone se fijó con antelación en 18°C, mientras que la humedad relativa se fijó en 50%. El NGI fue ensamblado y colocado en la recámara ClimateZone. Se fijó un termómetro tipo sonda (un termómetro doble VWR) en la superficie del NGI para controlar su temperatura. La nebulización se inició cuando la temperatura en el NGI alcanzó 18 ± 0,5°C.

Se colocaron 8 mi de la formulación liposomal de amikacina en el nebulizador y se la nebulizó. Cuando no se observó más aerosol, se detuvo el temporizador. La fracción nebulizada se recolectó a partir del NGI a una velocidad de flujo de 15 1/minuto, mientras se aplicó un enfriamiento hasta 18°C. Se registró la duración de la nebulización y se calculó la velocidad de la nebulización dividiendo la diferencia de peso (la cantidad nebulizada) por el intervalo de tiempo.

Una vez realizada la recolección de los aerosoles, se retiró la bandeja de NGI con el soporte correspondiente. Se colocó una cantidad apropiada de una solución de extracción en los recipientes del NGI 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y MOC para disolver la formulación depositada. Los materiales resultantes se colocaron en sendos frascos volumétricos. Para los recipientes del NGI 1, 2, y 6, se usaron frascos volumétricos de 25 mi, mientras que para los recipientes del NGI 2, 3 y 4, se usaron frascos volumétricos de 50 mi. Se colocó una cantidad adicional de la solución de extracción en los recipientes y se realizó una nueva transferencia a los frascos volumétricos. Este procedimiento se repitió varias veces para transferir completamente la formulación depositada en los recipientes del NGI a los frascos volumétricos. Los frascos volumétricos se llenaron hasta alcanzar un volumen final de 25 ó 50 mi y se agitaron bien antes de tomar las muestras. Las muestras en los recipientes 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 se sometieron a una dilución adicional apropiada con la fase móvil C, con el fin de poner en práctica un análisis de HPLC. La muestra del recipiente MOC se sometió directamente a un análisis de HPLC, sin una dilución adicional. El filtro del NGI también se transfirió a un vial de 20 mi, se agregaron 10 mi de una solución de extracción y se agitó el vial tapado en una centrifuga para disolver la formulación depositada. Las muestras liquidas provenientes del vial se filtraron (0,2 pm) en viales de HPLC para llevar a cabo un análisis de HPLC. El puerto de inducción con el conector también se enjuagó con 10 mi de la solución de extracción para disolver la formulación depositada, se recolectó la muestra y se la sometió a un análisis de HPLC después de realizar una dilución al undécimo.

Sobre la base de la cantidad de amikacina que se depositó en cada etapa del impactador, se calculó la MMAD, la GSD y la FPF.

La FPD se normalizó en función del volumen de la formulación nebulizada para poder realizar una comparación entre todos los experimentos. La FPD (normalizada en función del volumen de la formulación nebulizada) se calculó con la siguiente ecuación: FPD (normalizada en función del volumen nebulizado) (mg/ml) = (amikacina recuperadaACi x FPF (mg))/(amikacina nebulizada (g)/densidad (g/ml).

Los resultados de estos experimentos se proveen en las figuras 12 y 13 y en la tabla 5 a continuación.

Tabla 5. Características de los aerosoles Ejemplo 3. Estudio de la velocidad de nebulización Los estudios de la velocidad de nebulización (gramos de la formulación nebulizada por minuto) se llevaron a cabo en un gabinete de bioseguridad (Modelo 1168, Tipo B2, de Forma Scientific). El nebulizador ensamblado (el terminal con la pieza bucal y la tobera para el aerosol) primero fue pesado vacio (Wi), y luego se le agregó un volumen determinado de la formulación y se lo pesó nuevamente (W2). Se inició el nebulizador y el temporizador y se recolectaron las formulaciones nebulizadas con un impactador enfriado, a una velocidad de flujo de aproximadamente 8 1/minuto (los detalles de la configuración experimental se proveen en la figura 14). Cuando no se observó más aerosol, se detuvo el temporizador. Se pesó el nebulizador nuevamente (W3) y se registró la duración de la nebulización (t). La formulación total nebulizada se calculó como W2 - W3, y el residuo total de la droga después de la nebulización se calculó como W3 -Wi. La velocidad de la nebulización de la formulación se calculó con la siguiente ecuación: Velocidad de nebulización (g/minuto) = (W2 - W3)/t.

La velocidad de nebulización, en g/minuto, y otros resultados relacionados que se obtuvieron con las formulaciones liposomales de amikacina que fueron nebulizadas con un nebulizador fabricado de acuerdo con la memoria descriptiva (en estos estudios, se seleccionaron y se usaron veinticuatro toberas para los aerosoles) se proveen en la tabla 6.

Tabla 6. Velocidad de nebulización de las formulaciones (g/minuto) Ejemplo 4. Porcentaje de amikacina asociada despues de la nebulización y caracterización de la fracción nebulizada Se analizó la amikacina libre y en un complejo con los liposomas en la fracción nebulizada del ejemplo 3. Según se indicó en el ejemplo 3, la fracción nebulizada se recolectó en un impactador enfriado a una velocidad de flujo de 8 1/minuto (figura 14).

La fracción nebulizada que se recolectó en el impactador se enjuagó con 1,5% de NaCl y se colocó en un frasco volumétrico de 100 mi o de 50 mi. Luego se enjuagó el impactador varias veces con 1,5% NaCl, con el fin de transferir la totalidad de la formulación depositada en él al frasco volumétrico. Para medir la concentración de la amikacina libre en la fracción nebulizada, se tomaron 0,5 mi de la fracción nebulizada diluida en el interior del frasco volumétrico y se la cargó en un dispositivo de filtración centrifugo Ultra A icon® 30K de 0,5 mi (con celulosa regenerada, con un umbral para el peso molecular de 30K; de Millipore), donde se llevó a cabo una centrifugación a 5000 G, a 15°C durante 15 minutos. Se tomó una cantidad apropiada de la fracción filtrada y se la diluyó al 51° con una solución de la fase móvil C. La concentración de la amikacina se determinó por medio de una HPLC. Para medir la concentración total de la amikacina en la fracción nebulizada, se tomó una cantidad apropiada de la fracción nebulizada diluida en el interior del frasco volumétrico y se la diluyó (también disuelta) al 101° con la solución de extracción (que fue una mezcla 25:225:250 (v/v/v) de ácido perfluoropentanoico, 1-propanol y agua) y se determinó la concentración de la amikacina por medio de una HPLC.

El porcentaje de la amikacina asociada después de la nebulización se calculó con la siguiente ecuación: % asociado = (Concentracióntotai - Concentraciónubre)/Concentraciónt0tai x 100 El porcentaje de amikacina asociada después de la nebulización y la dosis total que se recuperó en los experimentos de nebulización que se describieron en la tabla 6 se resumen en la tabla 7. La velocidad de nebulización correspondiente también se provee en la tabla 7.

Tabla 7. Porcentaje de la amikacina asociada después de la nebulización y dosis total recuperada En este estudio, la concentración total de la amikacina en la formulación liposomal de amikacina se midió con el resto de las muestras, usando las mismas referencias de HPLC y de amikacina. El valor obtenido fue de 64 mg/ml de amikacina. El valor del porcentaje de amikacina asociada después de la nebulización varió entre 58,1% y 72,7%, y el valor medio fue de 65,5% ± 2,6%; cuando se nebulizaron 8 mi de la formulación liposomal de amikacina, la cantidad total de amikacina recuperada varió entre 426 mg y 519 mg, y el valor promedio fue de 476 mg ± 17 mg; la cantidad calculada de amikacina nebulizada (en función del peso de la formulación liposomal de amikacina nebulizada que se provee en la tabla 7) varió entre 471 mg y 501 mg, y el valor promedio fue de 490 mg ± 8 mg; la recuperación total de la amikacina varió entre 91% y 104%, y el valor promedio fue de 97% + 3% (n = 72).

Tamaño de los liposo as Antes o después de la nebulización, se diluyó apropiadamente la formulación liposo al de amikacina (que comprendió 64 mg/ml de amikacina) con 1,5% de NaCl y se determinó el tamaño de las partículas de los liposomas en función de la dispersión de luz, mediante el uso de un analizador del tamaño de las partículas submicrónicas Nicomp 380 (de Nicomp, Santa Bárbara, CA).

Después de la nebulización, se determinó el tamaño de los liposomas de la formulación liposomal de amikacina aerosolizada con veinticuatro cabezas para aerosoles, desde terminales con depósitos de 8 i. El tamaño de los liposomas varió entre 248,9 nm y 288,6 nm, y el promedio fue de 264,8 nm ± 6,7 nm (n = 72). Estos resultados se proveen en la tabla 8. El promedio del diámetro de los liposomas antes de la nebulización fue de aproximadamente 285 nm (284,5 nm + 6,3 nm).

Tabla 8. Tamaño de los liposomas después de la nebulización Todos los documentos, las patentes, las solicitudes de patentes, las publicaciones, las descripciones de productos y los protocolos que se citan en esta solicitud se incorporan en la presente a modo de referencia, en su totalidad y para todo propósito.

Las formas de realización que se ilustran y se describen en esta memoria descriptiva solamente se proveen con el propósito de que aquellos versados en la téenica conozcan la mejor modalidad descubierta por los inventores para poner en práctica y emplear la invención. Ha de ser posible realizar diversas modificaciones y variaciones en las formas de realización de la invención que se describieron con anterioridad sin apartarse de la invención, tal como han de poder apreciar aquellos versados en la técnica en la técnica a la luz de las enseñanzas anteriores. Por tanto, ha de comprenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones y de sus formas equivalentes, la invención puede ponerse en práctica de maneras diferentes de las que se describen de manera especifica.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un sistema para tratar o prevenir una infección pulmonar en un paciente, que comprende (a) una formulación farmacéutica que comprende un a inoglucósido en un complejo con liposo as, donde la formulación toma la forma de una dispersión acuosa y donde el componente lipidico de los liposomas consiste en lipidos eléctricamente neutros; y (b) un nebulizador para generar un aerosol a partir de la formulación farmacéutica, a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, donde la mediana del diámetro aerodinámico en función de la masa (MMAD) del aerosol es inferior a aproximadamente 4,2 mm cuando se la mide con un impactador de cascada de Anderson (ACI) o es inferior a aproximadamente 4,9 gm cuando se la mide con un impactador de la nueva generación (NGI). 2. Un sistema para tratar o prevenir una infección pulmonar, que comprende (a) una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación toma la forma de una dispersión acuosa y donde el componente lipidico de los liposomas consiste en lipidos eléctricamente neutros; y (b) un nebulizador para generar un aerosol a partir de la formulación farmacéutica, a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, donde la fracción de partículas finas (FPF) del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI. 3. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde el aminoglucósido se selecciona entre la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la capreomicina, la dibekacina, la framicetina, la gentamicina, la higromicina B, la isepamicina, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la rodestreptomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la espectino icina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina o una combinación de éstos. 4. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el aminoglucósido es la amikacina. 5. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el aminoglucósido es el sulfato de amikacina. 6. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde los liposomas comprenden vesículas unilamelares, vesículas multilamelares o una mezcla de éstas. 7. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde los lípidos eléctricamente neutros comprenden fosfolípidos eléctricamente neutros o fosfolípidos eléctricamente neutros y esteróles. 8. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde los lípidos eléctricamente neutros comprenden una fosfatidilcolina y un esterol. 9. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde los lípidos eléctricamente neutros comprenden dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y un esterol. 10. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde los lípidos eléctricamente neutros comprenden DPPC y colesterol. 11. El sistema de acuerdo con la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde el aminoglucósido es la amikacina, los lípidos eléctricamente neutros consisten en DPPC y colesterol y los liposomas comprenden vesículas unilamelares, vesículas multilamelares o una mezcla de éstas. 12. El sistema de acuerdo con la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la proporción en peso entre el aminoglucósido libre y el aminoglucósido en el complejo con los liposomas es de entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 100:1. 13. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la proporción en peso entre el aminoglucósido libre y el aminoglucósido en el complejo con los liposomas es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1. 14. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la proporción en peso entre el aminoglucósido libre y el aminoglucósido en el complejo con los liposomas es de entre aproximadamente 0,3:1 y aproximadamente 2:1. 15. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el volumen de la formulación farmacéutica es de aproximadamente 8 mi. 16. El sistema de acuerdo con la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el aerosol comprende entre aproximadamente 55% y aproximadamente 75% de amikacina en un complejo con liposomas. 17. El sistema de acuerdo con la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el aminoglucósido en el complejo con los liposomas presenta una MMAD de entre aproximadamente 3,2 mm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI o de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. 18. El sistema de acuerdo con la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el aminoglucósido en el complejo con los liposomas presenta una MMAD de entre aproximadamente 3,6 pm y aproximadamente 3,9 pm cuando se la mide con un ACI o de entre aproximadamente 4,5 pm y aproximadamente 4,8 pm cuando se la mide con un NGI. 19. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde la FPF de la formulación aerosolizada es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI. 20. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde la FPF de la formulación aerosolizada es de entre aproximadamente 64% y aproximadamente 80% cuando se la mide con un ACI o es de entre aproximadamente 51% y aproximadamente 65% cuando se la mide con un NGI. 21. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde el nebulizador genera un aerosol a partir de la formulación farmacéutica a una velocidad superior a aproximadamente 0,54 g por minuto. 22. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde el aerosol comprende el aminoglucósido libre en una cantidad eficaz para proveer una actividad bactericida o antibiótica inmediata contra la infección pulmonar y el aminoglucósido en el complejo con los liposomas en una cantidad eficaz para proveer una actividad bactericida o antibiótica sostenida contra la infección pulmonar. 23. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 650 mg del aminoglucósido. 24. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 625 mg del aminoglucósido. 25. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 600 mg del aminoglucósido. 26. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 560 mg del aminoglucósido. 27. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 580 mg del aminoglucósido. 28. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 590 mg del aminoglucósido. 29. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 600 mg del aminoglucósido. 30. Un método para tratar o prevenir una infección pulmonar en un paciente, que comprende aerosolizar una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación farmacéutica toma la forma de una dispersión acuosa y se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto; y administrar la formulación farmacéutica aerosolizada en los pulmones del paciente; donde la formulación farmacéutica aerosolizada comprende una mezcla de un aminoglucósido libre y un aminoglucósido en un complejo con liposomas; donde el componente lipídico de los liposomas consiste en lípidos eléctricamente neutros; y donde la MMAD del aerosol es inferior a aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI o es inferior a aproximadamente 4,9 mm cuando se la mide con un NGI. 31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, donde la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 3,2 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI o es de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. 32. Un método para tratar o prevenir una infección pulmonar en un paciente, que comprende aerosolizar una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en un complejo con liposomas, donde la formulación farmacéutica toma la forma de una dispersión acuosa y se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto; y administrar la formulación farmacéutica aerosolizada en los pulmones del paciente; donde la formulación farmacéutica aerosolizada comprende una mezcla de un aminoglucósido libre y un aminoglucósido en un complejo con liposomas; donde el componente lipídico de los liposomas consiste en lípidos eléctricamente neutros; y donde la FPF del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI. 33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, donde la formulación farmacéutica se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. 34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, donde la formulación farmacéutica se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,56 gramos por minuto. 35. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 34, donde la formulación farmacéutica se aerosoliza a una velocidad superior a aproximadamente 0,58 gramos por minuto. 36. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, donde la formulación farmacéutica se aerosoliza a una velocidad de entre aproximadamente 0,60 y aproximadamente 0,80 gramos por minuto. 37. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36, donde la formulación farmacéutica se aerosoliza a una velocidad de entre aproximadamente 0,60 y aproximadamente 0,70 gramos por minuto. 38. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 70 y aproximadamente 75 mg/ml de amikacina, entre aproximadamente 32 y aproximadamente 35 mg/ml de DPPC y entre aproximadamente 16 y aproximadamente 17 mg/ml de colesterol. 39. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 38, donde la formulación farmacéutica presenta un volumen de aproximadamente 8 mi. 40. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 39, donde el aminoglucósido se selecciona entre AC4437, la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la bekanamicina, la boholmicina, la brulamicina, la capreomicina, la dibekacina, la dactimicina, la etimicina, la framycetina, la gentamicina, H107, la higromicina, la higromicina B, la inosamicina, K-4619, la isepamicina, KA-5685, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la plazomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la rhodestreptomicina, la sorbistina, la espectinomicina, la esporaricina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina, la vertilmicina o una combinación de éstos. 41. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 40, donde la formulación farmacéutica aerosolizada se administra una vez por día en una única sesión de dosificación. 42. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 41, donde el aminoglucósido es la amikacina. 43. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 42, donde el aminoglucósido es el sulfato de amikacina. 44. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 43, donde el aminoglucósido libre está presente en una cantidad eficaz para proveer una actividad bactericida o antibiótica inmediata contra una infección de micobacterias no tuberculosas y el aminoglucósido en el complejo con los liposomas está presente en una cantidad eficaz para proveer una actividad bactericida o antibiótica sostenida contra una infección de micobacterias no tuberculosas. 45. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 650 mg del aminoglucósido. 46. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 625 mg del aminoglucósido. 47. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 600 mg del aminoglucósido. 48. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 560 mg del aminoglucósido. 49. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 580 mg del aminoglucósido. 50. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 590 mg del aminoglucósido. 51. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 600 mg del aminoglucósido. 52. Un método para administrar un aerosol liposomal de un aminoglucósido, que comprende nebulizar entre aproximadamente 8 y aproximadamente 9 gramos de una dispersión acuosa liposomal de un aminoglucósido en un periodo de menos de aproximadamente 16 minutos, de manera tal de obtener un aerosol liposomal del aminoglucósido; y administrar el aerosol liposomal del aminoglucósido en los pulmones de un paciente por inhalación. 53. Un método para administrar un aerosol liposomal de un aminoglucósido, que comprende nebulizar entre aproximadamente 8 y aproximadamente 9 gramos de una dispersión acuosa liposomal de un aminoglucósido en un período de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 15 minutos, de manera tal de obtener un aerosol liposomal del aminoglucósido; y administrar el aerosol liposomal del aminoglucósido en los pulmones de un paciente por inhalación. 54. El método de acuerdo con la reivindicación 52 ó 53, donde la dispersión acuosa liposomal del aminoglucósido se nebuliza en un período de menos de aproximadamente 15 minutos, menos de aproximadamente 14 minutos, menos de aproximadamente 13 minutos, menos de aproximadamente 12 minutos o menos de aproximadamente 11 minutos. 55. El método de acuerdo con la reivindicación 52 ó 53, donde la dispersión acuosa liposomal del aminoglucósido se nebuliza en un período de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 14 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 13 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 12 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 11 minutos, entre aproximadamente 11 minutos y aproximadamente 15 minutos, entre aproximadamente 12 minutos y aproximadamente 15 minutos, entre aproximadamente 13 minutos y aproximadamente 15 minutos o entre aproximadamente 14 minutos y aproximadamente 15 minutos. 56. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 55, donde el aerosol liposomal del aminoglucósido comprende un aminoglucósido y liposomas compuestos por DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 55% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas. 57. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56, donde el aerosol liposomal del aminoglucósido presenta una MMAD de entre aproximadamente 3,2 mm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI o de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI; una GSD de entre aproximadamente 1,75 y aproximadamente 1,80; una FPF superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI; o una FPD de entre aproximadamente 35 y aproximadamente 41. 58. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, donde entre aproximadamente 25% y aproximadamente 35% del aerosol liposomal del aminoglucósido se deposita en las regiones bronquiales y alveolares de los pulmones del paciente. 59. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 58, donde la dispersión liposomal del aminoglucósido comprende un aminoglucósido y liposomas compuestos por DPPC y colesterol, donde más de aproximadamente 95% del aminoglucósido está encapsulado en los liposomas. 60. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 59, donde la dispersión liposomal del aminoglucósido comprende entre aproximadamente 70 y aproximadamente 75 mg/ml de un aminoglucósido, entre aproximadamente 32 y aproximadamente 35 mg/ml de DPPC y entre aproximadamente 16 mg/ml y aproximadamente 17 mg/ml de colesterol. 61. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 60, donde el volumen de la dispersión liposomal acuosa es de aproximadamente 8 mi. 62. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 61, donde el aminoglucósido es la amikacina. 63. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 62, donde el aminoglucósido es el sulfato de amikacina. 64. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 650 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 65. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 625 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 66. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran entre aproximadamente 550 mg y aproximadamente 600 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 67. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran aproximadamente 560 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 68. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran aproximadamente 580 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 69. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran aproximadamente 590 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 70. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 63, donde se administran aproximadamente 600 mg del aminoglucósido en los pulmones del paciente por inhalación. 71. Un aerosol liposomal de un aminoglucósido, que comprende un aminoglucósido y liposomas que comprenden DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas y donde el aerosol liposomal del aminoglucósido se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. 72. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con la reivindicación 71, que se genera a una velocidad superior o igual a aproximadamente 0,54 gramos por minuto, superior o igual a aproximadamente 0,55 gramos por minuto o superior o igual a aproximadamente 0,60 gramos por minuto. 73. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con la reivindicación 71 ó 72, que se genera a una velocidad de entre aproximadamente 0,60 y aproximadamente 0,70 gramos por minuto. 74. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 73, que provee aproximadamente 500 mg o aproximadamente 560 mg de amikacina en una única sesión de dosificación. 75. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con la reivindicación 74, donde la sesión de dosificación tiene lugar una vez por dia. 76. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 75, donde la MMAD del aerosol es inferior a aproximadamente 4,2 mm cuando se la mide con un ACI o es inferior a aproximadamente 4,9 mm cuando se la mide con un NGI. 77. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 76, donde la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 1,0 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI, es de entre aproximadamente 2,0 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI, es de entre aproximadamente 3,2 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI, es de entre aproximadamente 1,0 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI, es de entre aproximadamente 2,0 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI o es de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. 78. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 77, donde la fracción de partículas finas (FPF) del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI. 79. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 78, donde el aerosol comprende aproximadamente 50% de amikacina o más en un complejo con liposomas. 80. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 79, donde el aerosol comprende aproximadamente 60% de amikacina o más en un complejo con liposomas. 81. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 80, donde el aerosol comprende entre aproximadamente 55% y aproximadamente 85% de amikacina en un complejo con liposomas. 82. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 81, donde el aerosol comprende entre aproximadamente 55% y aproximadamente 75% de amikacina en un complejo con liposomas. 83. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 82, donde los liposomas comprenden vesículas unilamelares, vesículas multilamelares o una mezcla de éstas. 84. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 83, donde el aminoglucósido se selecciona entre AC4437, la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la bekanamicina, la boholmicina, la brulamicina, la capreomicina, la dibekacina, la dactimicina, la etimicina, la framycetina, la gentamicina, H107, la higromicina, la higromicina B, la inosamicina, K-4619, la isepamicina, KA- 5685, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la plazomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la rhodestreptomicina, la sorbistina, la espectinomicina, la esporaricina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina, la vertilmicina o una combinación de éstos. 85. Un aerosol liposomal de un aminoglucósido, que comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, donde entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo con los liposomas y donde los liposomas presentan un diámetro de entre aproximadamente 245 nm y aproximadamente 290 nm cuando se lo mide en función de la dispersión de la luz. 86. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con la reivindicación 85, que se genera a una velocidad superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. 87. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con la reivindicación 85 u 86, que provee aproximadamente 560 mg de amikacina en una sesión de dosificación. 88. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, donde la sesión de dosificación tiene lugar una vez por dia. 89. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 88, donde la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 1,0 mm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI, es de entre aproximadamente 2,0 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI, es de entre aproximadamente 3,2 pm y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI, es de entre aproximadamente 1,0 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI, es de entre aproximadamente 2,0 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI o es de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. 90. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 89, donde la MMAD del aerosol es de entre aproximadamente 3,2 p y aproximadamente 4,2 pm cuando se la mide con un ACI o es de entre aproximadamente 4,4 pm y aproximadamente 4,9 pm cuando se la mide con un NGI. 91. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 90, donde la FPF del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64% cuando se la mide con un ACI o es superior o igual a aproximadamente 51% cuando se la mide con un NGI. 92. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 91, donde el aerosol comprende más de aproximadamente 55% de amikacina en un complejo con liposomas, comprende más de aproximadamente 60% de amikacina en un complejo con liposomas, comprende más de aproximadamente 65% de amikacina en un complejo con liposomas o comprende más de aproximadamente 70% de amikacina en un complejo con liposomas. 93. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 92, donde el aerosol comprende entre aproximadamente 55% y aproximadamente 75% de amikacina en un complejo con liposomas. 94. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 93, donde los liposomas comprenden vesículas unilamelares, vesículas multilamelares o una mezcla de estas. 95. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 94, donde el aminoglucósido se selecciona entre la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la capreomicina, la dibekacina, la framicetina, la gentamicina, la higromicina B, la isepamicina, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la rodestreptomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la espectinomicina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina o una combinación de éstos. 96. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 95, que se genera a una velocidad de entre aproximadamente 0,55 y aproximadamente 0,70 gramos por minuto, a una velocidad de entre aproximadamente 0,60 y aproximadamente 0,70 gramos por minuto o a una velocidad de entre aproximadamente 0,65 y aproximadamente 0,70 gramos por minuto. 97. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 96, donde el promedio del tamaño de los liposomas es de aproximadamente 265 nm cuando se lo mide en función de la dispersión de la luz. 98. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 51, donde el paciente padece una fibrosis quistica. 99. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 51 y 98, donde la infección pulmonar es una infección provocada por micobacterias no tuberculosas. 100. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 51 y 98, donde la infección pulmonar es una infección provocada por Pseudomonas. 101. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 51 y 98, donde la infección pulmonar es una infección provocada por Burkholderia . 102. El método de acuerdo con la reivindicación 100, donde la infección de Pseudomonas es una infección provocada por Pseudomonas aeruginosa . 104. El método de acuerdo con la reivindicación 101, donde la infección de Burkholderia es una infección provocada por B. pseudomallei, B. cepacia, B. cepacia complex, B. dolosa, B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans , B. vietnamiensis , B. pseudomallei, B. amhifaria , B. andropogonis , B. anthina, B. brasilensis, B. caledonica, B. caribensis o B. caryophylli . 105. El método de acuerdo con la reivindicación 99, donde la infección de micobacterias no tuberculosas es una infección provocada por M. avium. 106. El método de acuerdo con la reivindicación 105, donde la infección de M. avium es una infección provocada por Mycobacterium avium subespecie hominissuis. 107. El método de acuerdo con la reivindicación 99, donde la infección de micobacterias no tuberculosas es una infección provocada por Mycobacterium abscessus. 108. El método de acuerdo con la reivindicación 99, donde la infección de micobacterias no tuberculosas es una infección provocada por un complejo con Mycobacterium avium ( M. avium y M. intracellulare). 109. El método de acuerdo con la reivindicación 99, donde la infección de micobacterias no tuberculosas se selecciona entre una infección provocada por M. avium, M. avium subespecie hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasíi, M. ulcerans, M. avium, un complejo con M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis , M. szulgai, M. terrae, un complejo con M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans , M. fortuitum, un complejo con M. fortuitum ( M. fortuitum y M. chelonae) o una combinación de éstas. 110. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la concentración del aminoglucósido es de aproximadamente 50 mg/ml o más, aproximadamente 60 mg/ml o más o aproximadamente 70 mg/ml o más. 111. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la concentración del aminoglucósido es de aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 71 mg/ml, aproximadamente 72 mg/ml, aproximadamente 73 mg/ml, aproximadamente 74 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 76 mg/ml, aproximadamente 77 mg/ml, aproximadamente 78 mg/ml o aproximadamente 79 mg/ml. 112. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la concentración del aminoglucósido es de entre aproximadamente 60 mg/ml y aproximadamente 80 mg/ml. 113. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 110 a 112, donde el aminoglucósido es la amikacina. 114. El sistema de acuerdo con la reivindicación 113, donde el aminoglucósido es el sulfato de amikacina. 115. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 70 y 98 a 109, donde la concentración del aminoglucósido es de aproximadamente 50 mg/ml o más, aproximadamente 60 mg/ml o más o aproximadamente 70 mg/ml o más. 116. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 70 y 98 a 109, donde la concentración del aminoglucósido es de aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 71 mg/ml, aproximadamente 72 mg/ml, aproximadamente 73 mg/ml, aproximadamente 74 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 76 mg/ml, aproximadamente 77 mg/ml, aproximadamente 78 mg/ml o aproximadamente 79 mg/ml. 117. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 70 y 98 a 109, donde la concentración del aminoglucósido es de entre aproximadamente 60 mg/ml y aproximadamente 80 mg/ml. 118. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 70 y 98 a 109, donde la concentración del aminoglucósido es de entre aproximadamente 70 mg/ml y aproximadamente 80 mg/ml. 119. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 116 a 118, donde el aminoglucósido es la amikacina. 120. El método de acuerdo con la reivindicación 119, donde el aminoglucósido es el sulfato de amikacina. 121. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 97, donde la concentración del aminoglucósido es de aproximadamente 50 mg/ml o más, aproximadamente 60 mg/ml o más o aproximadamente 70 mg/ml o más. 122. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 97, donde la concentración del aminoglucósido es de aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 71 mg/ml, aproximadamente 72 mg/ml, aproximadamente 73 mg/ml, aproximadamente 74 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 76 mg/ml, aproximadamente 77 mg/ml, aproximadamente 78 mg/ml o aproximadamente 79 mg/ml. 123. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 97, donde la concentración del aminoglucósido es de entre aproximadamente 60 mg/ml y aproximadamente 80 mg/ml. 124. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 97, donde la concentración del aminoglucósido es de entre aproximadamente 70 mg/ml y aproximadamente 80 mg/ml. 125. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 122 a 124, donde el aminoglucósido es la amikacina. 126. El aerosol liposomal de un aminoglucósido de acuerdo con la reivindicación 125, donde el aminoglucósido es el sulfato de amikacina. 127. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la infección pulmonar es una infección provocada por micobacterias no tuberculosas. 128. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la infección pulmonar es una infección pulmonar provocada por Pseudomonas. 129. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la infección pulmonar es una infección pulmonar provocada por Burkholderia. 130. El sistema de acuerdo con la reivindicación 128, donde la infección de Pseudomonas es una infección pulmonar provocada por Pseudomonas aeruginosa . 131. El sistema de acuerdo con la reivindicación 129, donde la infección pulmonar de Burkholderia es una infección pulmonar provocada por B. pseudomallei , B. cepacia, B. cepacia complex, B. dolosa, B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans , B. vietnamiensis , B. pseudomallei , B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina, B. brasilensis, B. caledoníca, B. caribensis o B. caryophylli . 132. El sistema de acuerdo con la reivindicación 127, donde la infección pulmonar de micobacterias no tuberculosas se selecciona entre una infección pulmonar provocada por M. avium, M. avíum subespecie hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, un complejo con M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenícum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis , M. szulgai, M. terrae, un complejo con M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans , M. fortuitum, un complejo con M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) o una combinación de éstas. 133. El sistema de acuerdo con la reivindicación 132, donde la infección pulmonar de micobacterias no tuberculosas es una infección pulmonar provocada por M. abscessus. 134. El sistema de acuerdo con la reivindicación 132, donde la infección pulmonar de micobacterias no tuberculosas es una infección pulmonar provocada por M. avium. 135. El sistema de acuerdo con la reivindicación 134, donde la infección pulmonar de micobacterias no tuberculosas es una infección pulmonar provocada por M. avium subespecie hominissuis. 137. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 39, 41 y 44 a 70, donde el aminoglucósido se selecciona entre AC4437, la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la bekanamicina, la boholmicina, la brulamicina, la capreomicina, la dibekacina, la dactimicina, la etimicina, la framycetina, la gentamicina, H107, la higromicina, la higromicina B, la inosamicina, K-4619, la isepamicina, KA-5685, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la plazomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la rhodestreptomicina, la sorbistina, la espectinomicina, la esporan cina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina, la vertilmicina o una combinación de éstos. 138. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 29 y 110 a 114, donde el aminoglucósido se selecciona entre AC4437, la amikacina, la apramicina, la arbekacina, la astromicina, la bekanamicina, la boholmicina, la brulamicina, la capreomicina, la dibekacina, la dactimicina, la etimicina, la framycetina, la gentamicina, H107, la higromicina, la higromicina B, la inosamicina, K-4619, la isepamicina, KA-5685, la kanamicina, la neomicina, la netilmicina, la paromomicina, la plazomicina, la ribostamicina, la sisomicina, la rhodestreptomicina, la sorbistina, la espectinomicina, la esporaricina, la estreptomicina, la tobramicina, la verdamicina, la vertilmicina o una combinación de éstos. 139. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, 110 a 114 y 138, donde la dispersión acuosa es una suspensión acuosa de un aminoglucósido en un complejo con liposomas. 140. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, 110 a 114 y 138, donde la dispersión acuosa es una solución acuosa de un aminoglucósido en un complejo con liposomas. 141. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 70, 115 a 120 y 137, donde la dispersión acuosa es una suspensión acuosa de un aminoglucósido en un complejo con liposomas. 142. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 70, 115 a 120 y 137, donde la dispersión acuosa es una solución acuosa de un aminoglucósido en un complejo con liposomas. 143. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 51 y 98, donde la infección pulmonar está asociada a una bronquiectasia. 144. El método de acuerdo con la reivindicación 143, donde la dispersión acuosa es una suspensión acuosa de un aminoglucósido en un complejo con liposomas. 145. El método de acuerdo con la reivindicación 143, donde la dispersión acuosa es una solución acuosa de un aminoglucósido en un complejo con liposomas. 146. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde la infección pulmonar está asociada a una bronquiectasia.