CN107708875A - 气雾剂产生 - Google Patents

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Abstract

用于气雾化液体的方法，包括以下步骤：提供具有每mm2至少100个出口孔的孔板；将液体递送至所述孔板；振动所述孔板以产生气雾剂。所述液体的粘度在1‑15cP的范围内，所述液体的表面张力在72至0.5mN/m的范围内。所产生的气雾剂的输出速率大于0.01mL/min。

Description

气雾剂产生
技术领域
本发明涉及气雾剂发生器。
背景技术
振动式孔板(aperture plate)被用于各种各样的气雾剂装置中，并且通常通过由压电元件振动的振动支撑件围绕其边缘支撑。此外，气雾剂装置可具有无源或静态孔板，所述孔板例如通过来自喇叭的声信号操作，从而使药物流过滤通过所述孔板。
包括可振动构件和可操作地连接至所述可振动构件的板体的气雾剂发生器是已知的。所述板体具有顶表面、底表面和从顶表面延伸的多个孔。所述孔可逐渐变细，使得在将液体供应至一个表面并使用可振动构件振动孔板时，会从相对的表面喷射液滴。此类已知系统的细节描述于例如US6,235,177、US2007/0023547A和US7,066,398中，其全部内容以引用方式并入本文。
目前，孔板是由各种不同的手段生产的，包括电镀和激光钻孔。从技术和经济的观点来看，电镀通常是最有利的生产方法。US 6,235,177(Aerogen)描述了基于电镀的方法，其中通过电沉积工艺将晶片材料构建至芯棒(mandrel)上，在该电沉积工艺中将镀覆浴中的液化金属(通常是钯和镍)从液体形式转变为晶片上的固体形式。将材料转移至芯棒上的导电表面，而不转移至不导电的光致抗蚀剂区域。用不导电的光致抗蚀剂掩蔽不需要金属堆积的区域。在镀覆工艺结束之后，将芯棒/晶片组件从浴中移出，并将晶片从芯棒上剥离，用于随后加工成孔板。
然而，该方法的问题在于孔的尺寸取决于镀覆时间和所得晶片的厚度。所述工艺难以控制，并且如果不被完全控制，则一些孔可能接近闭合或封闭，或者尺寸过大，并且孔的尺寸可能存在超差变化(out-of-tolerance variation)。此外，每单位面积的孔数也有限制。而且，利用该技术，输出速率的增加通常需要粒径的增加，这通常可能是不期望的。
发明内容
本发明提供用于气雾化液体的方法，其包括以下步骤：
提供具有每mm2至少100个出口孔的孔板；
将液体递送至所述孔板，其中所述液体的粘度在1-15cP的范围内，并且所述液体的表面张力在72至0.5mN/m的范围内；和
振动所述孔板以产生气雾剂，其中所产生的气雾剂的输出速率大于0.01mL/min。
在一些情况下，尺寸小于3微米的液滴的分数大于75％，大于80％，大于85％，或大于90％。
在一些实施方案中，孔板具有每mm2至少500个出口孔、每mm2至少1,000个出口孔、每mm2至少1,500个出口孔、每mm2至少2,000个出口孔、每mm2至少2,500个出口孔、每mm2至少3,500个出口孔或每mm2至少5,000个出口孔。
在一些实施方案中，液滴的体积中值直径小于5微米，小于4微米，小于3微米，小于2.5微米，小于2.0微米，小于1.5微米或小于1微米。
在一些情况下，液体的粘度小于12cP，小于10cP，小于7cP，小于5cP，或小于2cP。
在一些实施方案中，液体的表面张力小于70mN/m，小于65mN/m，小于60mN/m，小于55mN/m，小于50mN/m，小于40mN/m，小于30mN/m，小于25mN/m，小于20mN/m，小于10mN/m，小于5mN/m，或大于0.5mN/m。
在一些情况下，所产生的气雾剂的输出速率大于0.05mL/min，大于0.075mL/min，大于0.1mL/min，大于0.2mL/min，大于0.3mL/min，大于0.33mL/min，大于0.5mL/min，大于1.00mL/min，或大于2.00mL/min。
在一些实施方案中，提供用于气雾化液体的方法，其包括以下步骤：-
提供具有每mm2至少100个出口孔的孔板；
将液体递送至所述孔板；和
振动所述孔板，以产生包含多个液滴的气雾剂，其中尺寸小于3微米的液滴的分数大于75％。
在一种情况下，尺寸小于3微米的液滴的分数大于80％，大于85％，或大于90％。
在一些实施方案中，孔板具有每mm2至少500个出口孔、每mm2至少1,000个出口孔、每mm2至少1,500个出口孔、每mm2至少2,000个出口孔、每mm2至少2,500个出口孔、每mm2至少3,500个出口孔或每mm2至少5,000个出口孔。
在一些实施方案中，液滴的体积中值直径小于3微米，小于2.5微米，小于2.0微米，小于1.5微米或小于1微米。
在一些实施方案中，液体的粘度小于2cP，小于5cP，或小于10cP。
在一些实施方案中，液体的表面张力小于60mN/m，小于50mN/m，小于40mN/m，小于30mN/m，小于25mN/m，小于20mN/m，小于10mN/m，小于5mN/m，或大于0.5mN/m。
在一种情况下，液体的表面张力在72mN/m至0.5mN/m的范围内，并且粘度在1至10cP的范围内。
在一些实施方案中，所产生的气雾剂的输出速率大于0.1mL/min，大于0.2mL/min，大于0.3mL/min，大于0.33mL/min，大于0.5mL/min，大于1.00mL/min，或大于2.00mL/min。
液体可含有药物、表面活性剂或药剂。
附图说明
图1是隆起之前的晶片的横截面视图；
图2是通过使图1的晶片隆起所形成的孔板的视图；
图3是根据本发明的气雾剂的粒径对累积体积和体积频率的图；
图4是显示使用光限定技术(底部)和镀覆限定技术(顶部)产生的表面活性剂型制剂的液滴尺寸的比较的图；
图5是显示使用光限定技术(底部)和镀覆限定技术(顶部)产生的表面活性剂型制剂的小于5微米的细颗粒级分的比较的图；和
图6是显示使用光限定技术(底部)和镀覆限定技术(顶部)产生的表面活性剂型制剂的小于3微米的细颗粒级分的比较的图。
具体实施方式
图3显示使用光限定技术产生的表面活性剂型制剂的液滴尺寸(体积中值直径，VMD)。
该药物/装置组合的Dv(50)[VMD]记录为1.048微米。
该药物/装置组合的几何标准分布(GSD)记录为1.925。
该药物/装置组合的气雾剂输出速率记录为0.33ml/min。
图4显示使用光限定技术(4b)和现有的镀覆限定的筛网式(mesh)喷雾器(4a)产生的表面活性剂型制剂的通过激光散射确定的液滴尺寸(通常称为体积中值直径(VMD))的比较[参考：ISO13320粒径分析2-激光衍射方法和FDA指南(1993)：关于喷雾器、计量剂量吸入器、间隔物和致动器的审查者指南(Particle Size Analysis 2-laser diffractionmethod and FDA Guidance(1993):Reviewer Guidance for Nebulizers,Metered DoseInhalers,Spacers and Actuators)。可从http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm081293.pdf获得]。应当注意，对准X轴刻度以证实对于光限定技术，群体向右(即低液滴尺寸)位移。
图5显示使用光限定技术(5b)和现有的镀覆限定的筛网式喷雾器(5a)产生的表面活性剂型制剂的小于5微米的细颗粒级分(FPF)的比较。应当注意，对准X轴标度以证实对于光限定技术，群体向右(即低液滴尺寸)位移。
图6显示使用光限定技术(6b)和现有的镀覆限定的筛网式喷雾器(6a)产生的表面活性剂型制剂的小于3微米的细颗粒级分(FPF)的比较。应当注意，对准X轴标度以证实对于光限定技术，群体向右(即低液滴尺寸)位移。
本发明利用如WO2012/092163A和申请人的WO2013/186031A(二者全部内容均以引用方式并入)中所述的光限定技术来提供具有每mm2至少100个出口孔的孔板。递送液体至孔板，振动板以产生气雾剂。
圆顶孔板40示于图2中。图1显示由镀覆材料31形成的晶片30，其具有含有孔32的储料层和具有出口孔33的出口层。
实施例1
如上文所述的用于气雾化表面活性剂型制剂的特定孔板具有以下储料层和出口层特征：储料层具有直径36μm的孔、40μm的层厚度和100μm的孔间距。出口层具有直径1μm的孔、5.2μm的层厚度和7.5μm的孔间距。它是使用控制器在20V下驱动的。
实施例2
使用出口层厚度为6.8–7μm、入口孔直径为2.0–2.10μm(在出口层上)且出口孔直径为2.5–2.55μm(也在出口层上)的孔板，以0.5–1.5ml/min与4-5μm的体积中值粒径对粘菌素(Colistin)进行喷雾化。这些孔以8.46μm的节距间距间隔开。入口层上的储料孔为50μm，并且以100μm间隔开。孔板总厚度为60-62μm。该装置在驱动控制器上以108-128kHz和12-15V驱动，其在振动板上产生1.5-3μm的最大振幅。
实施例3
为了确定增加粘度和降低表面张力对气雾剂产生的影响，通过用0.9％盐水稀释纯甘油并用纯化水稀释乙醇来制备一系列标准物。稀释比率在0-100％w/w范围。对每种溶液的粘度和表面张力进行表征。结果示于下文(表1和表2)。除非参考，否则用于测量粘度的仪器是粘度计(布氏粘度计(DV2TLV))。除非参考，否则用于测量表面张力的仪器是使用悬滴实验方法的光学张力计(OneAttension Theta)。[参考：Lide,D.R.,1992.,CRC化学和物理手册(CRC Handbook of Chemistry and Physics)，第73版，Boca Raton；Ann Arbor；London:CRC]
实施例4
如上文所述的用于气雾化可吸入药物类型制剂的孔板是使用光限定技术由钯和镍的合金制造的，并且具有以下储料层和出口层特征：储料层具有直径50μm的孔、58μm的层厚度和100μm的孔间距。出口层具有直径2.5-3μm的孔、6.5μm的层厚度和16μm的孔间距。它是使用控制器在13V下驱动的。
实施例5-比较
如上文所述的用于气雾化可吸入药物类型制剂的孔板包括具有以下特征的钯和镍的合金的单电镀层结构：每线性英寸210个孔、60μm的层厚度、121μm的孔间距、直径80μm的入口孔、直径3-5μm的出口孔。它是使用控制器在12V下驱动的。
粘度
表1：各种浓度的甘油和乙醇的粘度(25℃)[参考：Lide,D.R.,1992.,CRC化学和物理手册，第73版，Boca Raton；Ann Arbor；London:CRC]
表面张力
表2：各种浓度的甘油(18℃)和乙醇(20℃)的表面张力[参考：Lide,D.R.,1992.,CRC化学和物理手册第73版，Boca Raton；Ann Arbor；London:CRC]
2)市售药物制剂
表3：各种药物制剂的测量的表面张力和粘度
使用实施例4中所述的孔板(芯体)(光限定技术)来气雾化如下文所述的各种制剂。由相同的晶片制造所有实施例4的装置。
表4中所示的结果是用于增加甘油的％w/w和乙醇的％v/v的平均流动速率(n＝3)。
流动速率是通过使用秒表测量喷雾化250μL剂量的时间，并将数据输入下式中以得到流动速率来确定的。
表4：使用实施例4的孔板实现的流动速率的表(NF＝无流动)
VMD
然后测量增加粘度和降低表面张力对气雾剂液滴尺寸形成的影响(n＝3)，结果示于下表5中。VMD是使用Malvern Instrument Spraytec激光衍射系统测量的体积平均直径。参考FDA指南(1993)：关于喷雾器、计量剂量吸入器、间隔物和致动器的审查者指南。可从http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm081293.pdf获得；1
表5：当使用实施例4的孔板气雾化甘油溶液时测量的VMD的表。
比较测试
实施例5-比较
表5中所示的结果是对于使用实施例5的孔板，用于增加甘油的％w/w和乙醇的％v/v的平均流动速率(n＝3)。由不同的晶片制造实施例5的装置。
测量技术如上文所述。
表6：使用实施例5的孔板的流动速率的表(NF＝无流动)
VMD
然后测量增加粘度和降低表面张力对使用实施例5的孔板的气雾剂液滴尺寸形成的影响(n＝3)，并且将结果示于下表7中。测量技术如上文所述。
表7：利用针对实施例5的孔板的甘油溶液测量的VMD的表(NF＝无流动)
注意：在表5和表7中，报告了最大可检测的VMD，在较高浓度的甘油下观察到流动，然而，Malvern Instrument的Spraytec激光衍射系统由于低气雾剂密度而不能检测到气雾化液滴。
总之，取决于装置，比较实施例5的孔板在大于31-36％的％w/w甘油下无法操作。这表明使用实施例5的孔板，将不会使粘度>2.6-3.0cP且表面张力为71-72mN/m的任何粘性液体药物制剂喷雾化。
当与实施例5的孔板比较时，实施例4的孔板(使用光限定技术制造)表现得更好。发现实施例4的孔板可使高达48％w/w的甘油喷雾化，这是被喷雾化甘油的最大％。另外，48％w/w甘油的喷雾化维持了合理的流动速率，其与在30％w/w甘油下实施例5的比较孔板相当。实施例4的孔板将可喷雾化的液体的最大粘度增加至约5.5-6.0cP(增加约2-3cP)。
在所有测试的装置中，观察到每个装置的VMD均随着粘度的增加和表面张力的降低而降低。装置的起始VMD越大，在最大％甘油下的VMD的降低越大。
现有技术不能使具有>2cP的粘度和<25mN/m的表面张力的制剂、特别是一些市售表面活性剂喷雾化。尽管存在一些市售的表面活性剂可以被喷雾化，但现有的喷雾化技术的性能特别是在流动速率和液滴尺寸方面是次优的。
现有技术的另一重大问题是表面活性剂制在被喷雾化时导致它们起泡(frothing)和潜在变性的倾向性。
尽管本发明直接应用于表面活性剂，但使用所描述的技术将容易使与所述的那些具有类似物理化学特性的所有制剂或赋形剂喷雾化。例如，我们已发现，现在已可使已证明难以使用现有电镀筛网技术喷雾化(比水基溶液慢约10倍)的抗生素、粘菌素喷雾化。
另外，该技术允许产生比利用常规技术迄今为止能生成的液滴一致更小的液滴。产生亚2微米和亚3微米液滴的能力允许各种各样的制剂(包括蛋白质、基因治疗剂、生物悬浮体和表面活性剂)的持续且最大肺泡且向前的全身药物递送。
有助于向具有表面活性剂缺乏症或需要表面活性剂的新生儿和所有患者类型递送表面活性剂。肺表面活性剂用于增加肺顺应性，以防止在呼气结束时的肺不张(肺萎陷)，并促进萎陷气道的复原。肺表面活性剂由于其物理化学性质而大大降低了表面张力，增加了顺应性，使肺膨胀容易得多，从而减少了呼吸功。它降低了允许肺膨胀所需的压力差。
使用表面活性剂作为用于其它药物类型的载体还有助于使这些药物能够利用表面活性剂的低表面张力性质而渗入肺中。
对于现有筛网型喷雾器来说有困难的具有指定的生理化学特征(即，与水溶液相比更低的表面张力和/或更高的粘度)的制剂类型(例如粘菌素(多粘菌素E甲磺酸钠))的递送得到了促进，即，缓慢的递送时间。
表8：实施例4-用多粘菌素E甲磺酸钠、盐水和表面活性剂时的VMD和流动速率
实施例4的装置表现良好，并且实现采用多粘菌素E甲磺酸钠、和盐水时的喷雾化。没有观察到溢流，并且在整个过程中维持强烈的羽流(plume)(见表8)。用于通过振动孔板喷雾化的先前有问题的制剂的VMD结果在3.032–4.154μm的范围，同时维持0.265–0.519的良好的流动速率范围。表面活性剂多粘菌素E甲磺酸钠、和的粘度和表面张力列于表3中。
本发明还允许使用在临床上和商业上有益的一定量和浓度的具有指定生理化学特征(即，与水溶液相比更低的表面张力和/或更高的粘度)的赋形剂或稀释剂，例如聚山梨醇酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、普流尼克(pluronics)、Captisol，其在流动速率和/或输出速率方面迄今为止尚未被证明可喷雾化。
本发明现在有助于用迄今为止尚不可喷雾化的药物对肺部疾病进行治疗。
还有利于使用肺作为全身递送迄今为止尚不可喷雾化的药物的途径。
使得能够产生一致小的，即亚2微米和亚3微米颗粒，这使得能够实现先前可喷雾化制剂的显著增加的全身递送。
使得能够进行包括(A)RDS、表面活性剂缺乏症在内的表面活性剂特异性疾病的治疗，对肺吸入性损伤患者的较低特性的治疗，通过向处于由肺表面活性剂失活或II型肺泡细胞活性受损引起的呼吸性疾病的高风险下的患者递送肺表面活性剂而对该疾病的预防，以及对小气道阻塞性综合征的治疗。
表面活性剂可用作用于其它药物活性物质的媒介物。表面活性剂和全氟化碳(另一种低表面张力制剂)的使用有助于肺部表面上的沉积后扩散。
活性物质包括用于直接施用至肺的病毒运载体和非病毒运载体以及裸基因治疗剂。
所述技术至少提供以下优点中的一些：
·使具有>2Cp的粘度的制剂喷雾化。
·使具有>0.5mN/m的表面张力的制剂喷雾化。
·使具有>2cP的粘度以及>0.5mN/m的表面张力的制剂喷雾化。
·使具有>2cP的粘度以及>60mN/m的表面张力的制剂喷雾化。
·能够使先前尚不可喷雾化的制剂喷雾化，以增加现在被可气雾化并递送至所有患者类型的肺的药物类型的范围。
·表面活性剂型制剂的喷雾化。
·所述技术也适用于所有递送模式，包括机械通气、非侵入性通气、非通气、nCPAP、高流动和自主呼吸。
·使用表面活性剂和沙丁胺醇(albuterol)以及旨在用于全身性递送的其它制剂产生并维持非常低的液滴尺寸的产生。这是重要的，因为我们不需要通过使用挡板等来过滤出更大的颗粒，并且这表现为同时维持制剂完整性的超高细颗粒(可吸入)级分。我们已经证实表面活性剂在使用光限定技术喷雾化后保留其活性和物理化学特征。
·能够实现高的气雾剂输出速率。在传统上难以对制剂(如肺部表面活性剂)进行喷雾化的情况下，我们实现了0.33mL/min和更高的输出速率。单独地，我们记录了使用简单的溶液如盐水和沙丁胺醇的情况下超过1和2mL/min的输出速率。这样快的流动速率提供了对气雾化速率的完全控制。例如，高流动速率可被调节至非常低的输出速率(有时是期望的，例如，PDE抑制剂)。现有技术所经历的技术限制在于首先不可实现高的气雾剂输出速率。
可采用可靶向肺部的任何适合的药物、治疗剂、活性物质或药物活性化合物。
表面活性剂药物(有时在本文中称为“表面活性剂”)是在体内自然产生并且对于肺的吸收氧的能力至关重要的蛋白质-脂质组合物，例如磷脂。它们通过不断地改变通常存在于气囊或肺泡内的流体的表面张力来促进呼吸，所述气囊或肺泡通过管连接至肺的内部。在不存在足够的表面活性剂的情况下，这些气囊倾向于萎陷，结果，肺吸收不到足够的氧。肺中的表面活性剂不足会导致动物和人两者的各种呼吸疾病。由于这些表面活性剂药物中的大多数是基于动物的，因此目前的供应是有限的，并且虽然可利用合成的表面活性剂，但它们的制造目前既不精确且又昂贵。另外，表面活性剂药物通常粘度高，难以递送至患者的呼吸系统。表面活性剂与其它药物组合以改善在肺和体内的分布也是可能的。表面活性剂还具有充当抗粘附剂的能力。
本发明有助于例如以下药剂以气雾剂形式的递送：支气管扩张剂，包括β-激动剂、毒蕈碱拮抗剂、肾上腺素；表面活性剂；疼痛缓解药物，包括麻醉剂；偏头痛治疗剂；抗感染剂；抗炎剂、类固醇，包括皮质类固醇；化学治疗剂；粘液溶解剂；血管扩张剂；疫苗和激素。另外，被分类为以下的物质也可能适合：抗血栓形成剂、抗增殖剂、单克隆抗体、抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、反义剂(anti-sense agent)、抗微生物剂、一氧化氮供体、抗凝剂、生长因子、翻译启动子、热休克蛋白质抑制剂、生物分子(包括蛋白质、多肽和蛋白质、寡核苷酸、寡蛋白质、siRNA、反义DNA和RNA、核酶、基因、病毒动载体、质粒、脂质体、血管生成因子、激素、核苷酸、氨基酸、糖、脂质、丝氨酸蛋白酶)、抗粘附剂(包括但不限于透明质酸)、生物可降解的屏障剂。
所述药物可例如包括长效β-肾上腺素能受体激动剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)或短效β-肾上腺素能受体激动剂如沙丁胺醇。
所述药物可以是长效毒蕈碱拮抗剂如噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)或短效毒蕈碱拮抗剂如异丙托溴铵(ipratropium)(Atrovent)。
典型的抗感染药包括抗生素如氨基糖苷、四环素、氟喹诺酮；抗微生物剂如头孢菌素(cephalosporin)；和抗真菌剂。抗生素的实例包括抗革兰氏阳性剂，如大环内酯(例如红霉素、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素)和糖肽(例如万古霉素(vancomycin)和替考拉宁(teicoplanin))，以及能够溶解或悬浮并可用作适合的气雾剂的任何其它抗革兰氏阳性剂，例如噁唑烷酮(oxazoldinone)、奎奴普丁(quinupristin)/达福普汀(dalfopristen)等。可用作抗革兰氏阴性剂的抗生素可包括氨基糖苷，例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、链霉素、奈替米星)、喹诺酮类(例如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星)、四环素(例如土霉素、多西环素、米诺环素和复方新诺明)，以及能够溶解或悬浮并用作适合的气雾剂的任何其它抗革兰氏阴性剂。
抗炎剂可以是甾体类如布地奈德(budesonide)或环索奈德(ciclesonide)，非甾体类如色甘酸钠，或生物类型。
典型的局部麻醉剂是例如罗哌卡因(Ropivacaine)、布比卡因(Bupivacaine)、左布比卡因(levobupivacaine)和利多卡因(Lidocaine)。
化学治疗剂可以是烷基化剂、抗代谢物、蒽环、植物生物碱类、拓扑异构酶抑制剂、亚硝基脲、有丝分裂抑制剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、激素治疗剂(包括皮质类固醇)、癌症疫苗、抗雌激素、芳香酶抑制剂、抗雄激素、抗血管生成剂和其它抗肿瘤剂。
本发明不限于上述实施方案，其可在细节上变化。

Claims (10)

1.一种用于气雾化液体的方法，其包括以下步骤：
提供具有每mm2至少100个出口孔的孔板；
将液体递送至所述孔板，其中所述液体的粘度在1-15cP的范围内，并且所述液体的表面张力在72-0.5mN/m的范围内；和
振动所述孔板以产生气雾剂，其中所产生的气雾剂的输出速率大于0.01mL/min。
2.根据权利要求1所述的方法，其中尺寸小于3微米的液滴的分数大于75％，大于80％，大于85％，或大于90％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述孔板具有每mm2至少500个出口孔、每mm2至少1,000个出口孔、每mm2至少1,500个出口孔、每mm2至少2,000个出口孔、每mm2至少2,500个出口孔、每mm2至少3,500个出口孔或每mm2至少5,000个出口孔。
4.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述液滴的体积中值直径小于5微米，小于4微米，小于3微米，小于2.5微米，小于2.0微米，小于1.5微米，或小于1微米。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述液体的粘度小于12cP，小于10cP，小于7cP，小于5cP，或小于2cP。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述液体的表面张力小于70mN/m，小于65mN/m，小于60mN/m，小于55mN/m，小于50mN/m，小于40mN/m，小于30mN/m，小于25mN/m，小于20mN/m，小于10mN/m，小于5mN/m，或大于0.5mN/m。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所产生的气雾剂的输出速率大于0.05mL/min，大于0.075mL/min，大于0.1mL/min，大于0.2mL/min，大于0.3mL/min，大于0.33mL/min，大于0.5mL/min，大于1.00mL/min，或大于2.00mL/min。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述液体含有药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述液体含有表面活性剂。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述液体含有药剂。
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