BR112014029010B1 - sistema para tratamento ou profilaxia contra infecção pulmonar e uso de uma formulação farmacêutica que compreende aminoglicosídeo complexado ao lipossoma - Google Patents
sistema para tratamento ou profilaxia contra infecção pulmonar e uso de uma formulação farmacêutica que compreende aminoglicosídeo complexado ao lipossoma Download PDFInfo
- Publication number
- BR112014029010B1 BR112014029010B1 BR112014029010-5A BR112014029010A BR112014029010B1 BR 112014029010 B1 BR112014029010 B1 BR 112014029010B1 BR 112014029010 A BR112014029010 A BR 112014029010A BR 112014029010 B1 BR112014029010 B1 BR 112014029010B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- aminoglycoside
- infection
- fact
- aerosol
- amikacin
- Prior art date
Links
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 title claims abstract description 209
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 107
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 136
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims abstract description 96
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 122
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 98
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 84
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 82
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 67
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 57
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 49
- -1 arbecacin Chemical compound 0.000 claims description 34
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 28
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 26
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 14
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 claims description 13
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical group NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 claims description 12
- 241000114135 Mycobacterium avium subsp. hominissuis Species 0.000 claims description 12
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 claims description 12
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 claims description 12
- 241000187491 Mycobacterium nonchromogenicum Species 0.000 claims description 11
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 claims description 10
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 claims description 10
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 10
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 claims description 7
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 claims description 7
- 241001332087 Mycobacterium abscessus subsp. bolletii Species 0.000 claims description 6
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 claims description 6
- 241000178318 Mycobacterium conspicuum Species 0.000 claims description 6
- 241001509451 Mycobacterium genavense Species 0.000 claims description 6
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 claims description 6
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 claims description 6
- 241001646019 Mycobacterium immunogenum Species 0.000 claims description 6
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 claims description 6
- 241000557009 Mycobacterium mucogenicum Species 0.000 claims description 6
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 claims description 6
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 claims description 6
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 claims description 6
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 claims description 6
- 241000187495 Mycobacterium terrae Species 0.000 claims description 6
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 claims description 6
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 claims description 5
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 claims description 5
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 5
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000187474 Mycobacterium asiaticum Species 0.000 claims description 5
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 claims description 5
- 241001134667 Mycobacterium celatum Species 0.000 claims description 5
- 241001455333 Mycobacterium fortuitum complex Species 0.000 claims description 5
- 241001147832 Mycobacterium shimoidei Species 0.000 claims description 5
- 241000218972 Mycobacterium triplex Species 0.000 claims description 5
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 5
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 claims description 5
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 claims description 5
- BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N astromicin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N 0.000 claims description 5
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 claims description 5
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 claims description 5
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 5
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 5
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 claims description 5
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 claims description 5
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 claims description 5
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 5
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 5
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 claims description 4
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 4
- 241001248583 Mycobacterium lentiflavum Species 0.000 claims description 4
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 claims description 4
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 claims description 4
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 claims description 4
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 claims description 3
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims 2
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 claims 2
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 claims 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 11
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 114
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 25
- LKCWBDHBTVXHDL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[5-amino-2-[4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4-[6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide Chemical compound OC1C(OC2C(C(N)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(=O)C(O)CCN)CC(N)C1OC1OC(CN)C(O)C(O)C1O LKCWBDHBTVXHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 17
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 15
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000003570 air Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 9
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 9
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 8
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 5
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 4
- 241000775110 Mycobacterium terrae complex Species 0.000 description 4
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 3
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 3
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 3
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 3
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 1-oleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COP(O)(=O)OCCN PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 2
- 241001646647 Burkholderia ambifaria Species 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- 241000020730 Burkholderia cepacia complex Species 0.000 description 2
- 241001646389 Burkholderia dolosa Species 0.000 description 2
- 241001135516 Burkholderia gladioli Species 0.000 description 2
- 241000020731 Burkholderia multivorans Species 0.000 description 2
- 241000866606 Burkholderia vietnamiensis Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 2
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 2
- 241000930993 Paraburkholderia caledonica Species 0.000 description 2
- 241001274695 Paraburkholderia caribensis Species 0.000 description 2
- 241001135514 Paraburkholderia caryophylli Species 0.000 description 2
- 241000930992 Paraburkholderia fungorum Species 0.000 description 2
- 241000448183 Paraburkholderia kururiensis Species 0.000 description 2
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 2
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 2
- 241001135520 Robbsia andropogonis Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000736110 Sphingomonas paucimobilis Species 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241001147687 Staphylococcus auricularis Species 0.000 description 2
- 241000191965 Staphylococcus carnosus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241001134656 Staphylococcus lugdunensis Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical class C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004070 electrodeposition Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 2
- JGENYNHRIOHZOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JGENYNHRIOHZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- QPKGRLIYJGBKJL-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-n-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound N=1C=C(C)SC=1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1N1CCCC1 QPKGRLIYJGBKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 241000790236 Burkholderia anthina Species 0.000 description 1
- VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N C=1C=[C-]PC=1 Chemical class C=1C=[C-]PC=1 VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710087078 Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102100036284 Hepcidin Human genes 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N Tetradecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N amikacin disulfate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000005323 electroforming Methods 0.000 description 1
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009688 liquid atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- CXZGQIAOTKWCDB-UHFFFAOYSA-N perfluoropentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CXZGQIAOTKWCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 229920003245 polyoctenamer Polymers 0.000 description 1
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- IOTZOAHTTSZFQY-SEYXRHQNSA-N trimethyl-[3-[(z)-octadec-9-enoxy]propyl]azanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCC[N+](C)(C)C IOTZOAHTTSZFQY-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0018—Details of inhalators; Constructional features thereof with exhalation check valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0085—Inhalators using ultrasonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices
- A61M16/201—Controlled valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
SISTEMA PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA CONTRA INFECÇÃO PULMONAR E USO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE AMINOGLICOSÍDEO COMPLEXADO AO LIPOSSOMA O presente documento provê sistemas para o tratamento de um indivíduo com uma infecção pulmonar, por exemplo, infecção pulmonar micobacteriana não tuberculosa, uma infecção pulmonar por Burkholderia, infecção pulmonar associada à bonquiectasia ou uma infecção pulmonar por Pseudomonas. O sistema inclui uma formulação farmacêutica compreendendo uma dispersão de aminoglicosídeo lipossomal e o componente lipídeo dos lipossomas consistindo essencialmente em lipídeos eletricamente neutros. O sistema também inclui um nebulizador que gera um aerossol da formulação farmacêutica em uma razão maior que cerca de 0,53 g/min. o aerossol é liberado a um indivíduo através de inalação para o tratamento de infecção pulmonar.
Description
[0001] Este pedido reivindica o beneficio de prioridade do Pedido Provisório US Número 61/649.830, depositado em 21 de maio de 2012, incorporado ao presente documento como referência na sua totalidade.
[0002] Certas tecnologias adequadas para administração por inalação utilizam complexos de lipossomas e lipidicos de modo a fornecer um efeito terapêutico prolongado do fármaco no pulmão. Estas tecnologias também fornecem um fármaco com atividade sustentada, e a capacidade de segmentar e aumentar a absorção do fármaco nos sitios da doença.
[0003] A liberação de inalação de lipossomas é complicada devido à sua sensibilidade ao estresse durante a nebulização, o que pode conduzir a alterações nas características fisicas (por exemplo, aprisionamento, dimensão). No entanto, desde que as mudanças nas características são reprodutíveis e atendem aos critérios de aceitabilidade, eles não precisam ser proibitivos para o desenvolvimento farmacêutico.
[0004] Os pacientes com fibrose cistica (FC) têm muco espesso e/ou secreções de expectoração nos pulmões, infecções consequentes frequentes e biofilmes resultantes de colonizações bacterianas. Todos estes fluidos e materiais criam barreiras ao alvejamento eficaz das infecções com aminoglicosideos. As formulações lipossômicas aminoglicosídeo podem ser úteis no combate às biopeliculas bacterianas.
[0005] A presente invenção proporciona métodos para o tratamento de várias infecções pulmonares, infecções por micobactérias, incluindo (por exemplo, infecções pulmonares causadas por micobactérias não tuberculosas, também aqui referidas como infeccões de micobactérias não tuberculosas (MNT)), através do fornecimento de sistemas de fornecimento de formulações lipossômicas em aerossol através de inalação. Por exemplo, os sistemas e métodos proporcionados no presente documento podem ser usados para tratar uma infecção por micobactérias não tuberculosas pulmonares tais como, M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complexo M. avium (MAC} (M. avium e M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complexo M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum ou infecção complexa por M. fortuitum (M. fortuitum e chelonae).
[0006] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um sistema para o tratamento ou proporciona profilaxia contra uma infecção pulmonar. Em uma modalidade, o sistema compreende uma formulação farmacêutica compreendendo um aminoglicosideo complexado ao lipossoma, em que a formulação é uma dispersão (por exemplo, uma solução ou suspensão lipossomal), o componente lipideo do lipossoma é composto por lipídeos eletricamente neutros, e um nebulizador que gera um aerossol da formulação farmacêutica a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. Em uma modalidade, o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) do aerossol é menos que cerca de 4,2 pm, como medido pelo Andersen Cascade Impactor (ACI) , cerca de 3,2 pm a cerca de 4,2 pm, tal como medido pela ACI, ou menos que cerca de 4,9 pm, tal como medido pelo Next Generation Impactor (NGI), ou cerca de 4,4 pm a cerca de 4,9 pm, tal como medido por NGI.
[0007] Em outra modalidade, o sistema para o tratamento ou provisão de profilaxia contra a infecção pulmonar compreende uma formulação farmacêutica compreendendo um aminoglicosídeo complexado ao lipossoma, em que a formulação é uma dispersão (por exemplo, uma solução ou suspensão lipossomal), o componente lipídeo do lipossoma consiste em lipídeos eletricamente neutros, e um nebulizador que gera um aerossol da formulação farmacêutica a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. A fração de partículas finas (FPF) do aerossol é maior que ou igual a cerca de 64%, tal como medido pelo Andersen Cascade Impactor (ACI), ou superior ou igual a cerca de 51%, tal como medido pelo Next Generation Impactor (NGI).
[0008] Em uma modalidade, o sistema do provido no presente documento compreende uma formulação farmacêutica consistindo em um aminoglicosídeo. Em outra modalidade, o aminoglicosídeo é amicacina, apramicina, arbecacina, astromicina, capreomicina, dibecacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina ou uma combinação das mesmas. Ainda em outra modalidade, o aminoglicosídeo é a amicacina. Em outra modalidade, o aminoglicosídeo é selecionado a partir de um aminoglicosídeo apresentado na Tabela A, abaixo, ou uma combinação dos mesmos.
[0009] As formulações farmacêuticas providas no presente documento são dispersões de lipossomas (ou seja, dispersões lipossomais ou dispersões aquosas de lipossomas que podem ser ou soluções ou suspensões lipossomais de lipossomas). Em uma modalidade, o componente lipidico dos lipossomas é constituído essencialmente por um ou mais lipídeos eletricamente neutros. Em outra modalidade, o lipideo eletricamente neutro compreende um fosfolipideo e um esterol. Em outra modalidade, o fosfolipídeo é dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e o esterol é colesterol.
[00010] Em uma modalidade, a razão de lipideo para fármaco na formulação de aminoglicosideo farmacêutica (solução de aminoglicosideo lipossomal ou suspensão) é de cerca de 2:1, cerca de 2:1 ou menos, cerca de 1:1, cerca de 1:1 ou menos, ou cerca de 0,7:1.
[00011] Em uma modalidade, a formulação de aminoglicosideo em forma de aerossol, mediante nebulização, tem um tamanho de goticulas de aerossol de cerca de 1 pm a cerca de 3,8 pm, cerca de 1,0 pm a 4,8 pm, cerca de 3,8 pm a cerca de 4,8 pm, ou cerca de 4,0 pm a cerca de 4,5 pm. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina. Ainda em outra modalidade, a amicacina é o sulfato de amicacina.
[00012] Em uma modalidade, cerca de 70% a cerca de 100% do aminoglicosideo presentes na formulação são lipossomais complexados, por exemplo, encapsulados em uma pluralidade de lipossomas, antes da nebulização. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo fornecido na Tabela A. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é uma amicacina. Ainda em outra modalidade, cerca de 80% a cerca de 100% da amicacina são lipossomais complexados, ou cerca de 80% a cerca de 100% da amicacina são encapsuladas em uma pluralidade de lipossomas. Em outra modalidade, antes da nebulização, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 99%, cerca de 90% a cerca de 100%, 90% e cerca de 99%, ou cerca de 95% a cerca de 99% do aminoglicosideo presente na formulação são lipossomais complexados antes da nebulização.
[00013] Em uma modalidade, a porcentagem de pós- nebulização de aminoglicosideo complexado ao lipossoma (referida também no presente documento como "lipossomal associado" é de cerca de 50% a cerca de 80%, desde cerca de 50% a cerca de 75%, desde cerca de 50% a cerca de 70%, desde cerca de 55% a cerca de 75%, ou de cerca de 60% a cerca de 70%. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo fornecido na Tabela A. Em uma modalidade adicional, o aminoglicosideo é a amicacina. Ainda em outra modalidade, a amicacina é o sulfato de amicacina.
[00014] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento ou provisão de profilaxia contra uma infecção pulmonar. Em uma modalidade, a infecção pulmonar é uma infecção pulmonar causada por uma bactéria Gram-negativa (também referida no presente documento como uma infecção bacteriana Gram-negativa). Em uma modalidade, a infecção pulmonar é uma infecção por Pseudomonas,por exemplo, uma infecção por Pseudomonas aeruginosa.Em outra modalidade, a infecção pulmonar é causada por uma das espécies de Pseudomonasfornecidas na Tabela B, abaixo. Em uma modalidade, o paciente é tratado por infecção pulmonar micobacteriana com um dos sistemas providos no presente documento. Em outra modalidade, a infecção pulmonar micobacteriana é uma infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas, uma infecção pulmonar por Mycobacterium abscessus ou uma infecção pulmonar por complexo Mycobacterium avium.Em uma ou mais das modalidades anteriores, o paciente é um paciente com fibrose cistica.
[00015] Em uma modalidade, um paciente com fibrose cistica é tratado de uma infecção pulmonar com um dos sistemas providos no presente documento. Em outra modalidade, a infecção pulmonar é causada por Mycobacterium abscessus, complexo Mycobacterium avium,ou P. aeruginosa. Em outra modalidade, a infecção pulmonar é causada por uma micobactéria não tuberculosa selecionada a partir de M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH) , M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complexo M. avium (MAC) (M. avium e M. intracelular e) , M. conspicuum , M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complexo M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lenttflavum, M. celatum, M. fortuitum, complexo M. fortuitum (M. fortuitum e chelonae) ou uma combinação dos mesmos.
[00016] Em outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento ou provisão de profilaxia contra uma infecção pulmonar em um paciente. Em uma modalidade, o método compreende a transformação em aerossol de uma formulação farmacêutica compreendendo um aminoglicosídeo complexado ao lipossoma, em que a formulação farmacêutica é uma dispersão aquosa de lipossomas (por exemplo, uma solução lipossomal ou suspensão lipossomal), e é transformada em aerossol a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. O método compreende ainda a administração da formulação farmacêutica em aerossol aos pulmões do paciente; em que a formulação farmacêutica em aerossol compreende uma mistura de aminoglicosídeo livre e aminoglicosídeo complexado ao lipossoma, e o componente lipideo do lipossoma é composto por lipideos eletricamente neutros. Em outra modalidade, o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) do aerossol é de cerca de 1,0 pm a cerca de 4,2 pm conforme medido por ACI. Em qualquer uma das modalidades do processo, MMAD do aerossol é de cerca de 3,2 pm a cerca de 4,2 pm conforme medido por ACI. Em qualquer uma das modalidades precedentes, o MMAD do aerossol é cerca de 1,0 pm a cerca de 4,9 pm medida por NGI. Em qualquer uma das modalidades processo, o MMAD do aerossol é de cerca de 4,4 pm a cerca de 4,9 pm conforme medido por NGI.
[00017] Em uma modalidade, o método compreende a transformação em aerossol de uma formulação farmacêutica compreendendo um aminoglicosideo complexado ao lipossoma, em que a formulação farmacêutica é uma dispersão aquosa e é transformada em aerossol a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. O método compreende ainda a administração da formulação farmacêutica em aerossol aos pulmões do paciente; em que a formulação farmacêutica em aerossol compreende uma mistura de aminoglicosideo livre e aminoglicosideo complexado ao lipossoma (por exemplo, aminoglicosideo encapsulado em lipossoma), e o componente da formulação do lipossoma é composto por lipideos eletricamente neutros. Ainda em outra modalidade, a fração de partículas finas (FPF) do aerossol é maior que ou igual a cerca de 64%, tal como medido por ACI, ou maior que ou igual a cerca de 51%, tal como medido por NGI.
[00018] Em outro aspecto é provido um aerossol de aminoglicosideo complexado ao lipossoma (por exemplo, um aminoglicosideo complexado ao lipossoma). Em uma modalidade, o aerossol compreende um aminoglicosideo e uma pluralidade de lipossomas compreendendo DPPC e colesterol, em que cerca de 65% a cerca de 75% do aminoglicosideo são complexado ao lipossoma e o aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. Em outra modalidade, cerca de 65% a cerca de 75% do aminoglicosideo são constituídos de lipossomal complexado, e o aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. Em qualquer uma das modalidades processo, o aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,54 g/min. Em qualquer uma das modalidades processo, o aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,55 g/min. Em qualquer uma das modalidades anteriores, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo fornecido na Tabela A.
[00019] Em uma modalidade, o MMAD do aerossol de aminoglicosideo complexado ao lipossoma é de cerca de 3,2 pm a cerca de 4,2 pm, tal como medido por ACI, ou cerca de 4,4 pm a cerca de 4,9 pm, tal como medido por NGI. Em outra modalidade, o aerossol compreende um aminoglicosideo e uma pluralidade de lipossomas compreendendo DPPC e colesterol, em que cerca de 65% a cerca de 75% do aminoglicosideo são complexado ao lipossoma (por exemplo, encapsulados em que a pluralidade dos lipossomas), e o aminoglicosideo lipossomal em aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo fornecido na Tabela A.
[00020] Em uma modalidade, FPF do aerossol de aminoglicosideo complexado-lipideo é maior que ou igual a cerca de 64%, tal como medido pelo Andersen Cascade Impactor (ACI), ou superior ou igual a cerca de 51%, tal como medido pelo Next Generation Impactor (NGI). Em outra modalidade, o aerossol compreende um aminoglicosideo e uma pluralidade de lipossomas compreendendo DPPC e colesterol, em que cerca de 65% a cerca de 75% do aminoglicosideo são complexado ao lipossoma, por exemplo, encapsulados na pluralidade dos lipossomas e o aminoglicosideo lipossomal em aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min. Em qualguer uma das modalidades processo, o aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,54 g/min. Em qualquer uma das modalidades processo, o aerossol é gerado a uma taxa maior que ou cerca de 0,55 g/min. Em qualquer das modalidades anteriores, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo fornecido na Tabela A.
[00021] Em uma modalidade, o aerossol compreende um aminoglicosideo e uma pluralidade de lipossomas compreendendo DPPC e colesterol, em que cerca de 65% a cerca de 75% do aminoglicosideo são complexado ao lipossoma. Em outra modalidade, cerca de 65% a cerca de 75% do aminoglicosideo são encapsulados na pluralidade de lipossomas. Em outra modalidade, o aerossol é gerado a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min., maior que cerca de 0,54 g/min., ou superior a cerca de 0,55 g/min. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina (por exemplo, sulfato de amicacina).
[00022] Em uma modalidade, a concentração de aminoglicosideo no aminoglicosideo complexado ao lipossoma é de cerca de 50 mg/mL ou superior. Em outra modalidade, a concentração de aminoglicosideo no aminoglicosideo complexado ao lipossoma é de cerca de 60 mg/mL ou superior. Em outra modalidade, a concentração de aminoglicosideo no aminoglicosideo complexado ao lipossoma é de cerca de 70 mg/mL ou mais, por exemplo cerca de 70 mg/mL a cerca de 75 mg/mL. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo fornecido na Tabela A. Ainda em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina (por exemplo, sulfato de amicacina).
[00023] A Figura 1 mostra um diagrama de um nebulizador (gerador de aerossol) no qual a presente invenção pode ser implementada.
[00024] A Figura 2 é uma representação ampliada do diagrama nebulizador mostrado na Figura 1.
[00025] A Figura 3 mostra uma vista em corte transversal de um gerador de aerossol geralmente conhecido, tal como descrito no documento WO 2001/032246.
[00026] A Figura 4 é uma imagem de um nebulizador PARI eFlow®, modificado para utilização com as formulações de aminoglicosideos descritas no presente documento, e um diagrama explodido de membrana do nebulizador.
[00027] A Figura 5 é uma imagem de tomografia computadorizada (CT) em corte transversal que mostra uma membrana apresentando uma porção de bocal relativamente longa.
[00028] A Figura 6 é uma imagem de tomografia computadorizada (CT) em corte transversal de uma membrana de aço inoxidável apresentando uma porção de bocal relativamente curta.
[00029] A Figura 7 é uma representação animada em corte transversal da expectoração/biofilme visto, por exemplo, em pacientes com fibrose cistica.
[00030] A Figura 8 é um gráfico do periodo de tempo de geração de aerossol quando da liberação completa do liquido dentro do reservatório de liquido (tempo de nebulização) em função da almofada de gás inicial dentro do reservatório de liquido (VA) .
[00031] A Figura 9 é um gráfico da pressão negativa no nebulizador como uma função do tempo de geração de aerossol até que a liberação completa da formulação farmacêutica a partir do reservatório de liquido (tempo de nebulização).
[00032] A Figura 10 é um gráfico da eficiência de geração de aerossol como uma função da pressão negativa no nebulizador.
[00033] A Figura 11 é um gráfico do periodo de tempo para a geração de aerossol quando da liberação completa do liquido (nebulização de tempo) em função da razão entre o aumento do volume VRN do reservatório de liquido e o volume inicial do liquido no interior do reservatório de liquido (VL) (VRN/VL) .
[00034] A Figura 12 é um gráfico que mostra o MMAD das formulações em aerossol como uma função da taxa de nebulização da respectiva formulação.
[00035] A Figura 13 é um gráfico que mostra a FPF das formulações em aerossol como uma função da taxa de nebulização da respectiva formulação.
[00036] A figura 14 é um diagrama esquemático do sistema utilizado para a recuperação do aerossol para estudos de pós-nebulização.
[00037] A invenção descrita no presente documento é dirigida, em parte, aos sistemas para a administração de uma formulação de aminoglicosídeo farmacêutica para os pulmões de um indivíduo, por exemplo, para tratar um transtorno pulmonar.
[00038] O termo "tratamento" inclui: (1) prevenção ou retardado do aparecimento de sintomas clínicos da doença, transtorno ou condição que se desenvolvem no indivíduo que pode ser atingido ou predisposto à doença, transtorno ou condição, mas que ainda não experimentou ou apresentou sintomas clínicos ou subclínicos da doença, transtorno ou condição; (2) inibição da doença, transtorno ou estado (isto é, impedindo, reduzindo ou retardando o desenvolvimento da doença, ou uma recaída no caso do tratamento de manutenção, de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma); e/ou (3) alívio da condição (isto é, causando a regressão do estado, transtorno ou condição, ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos, ou subclínicos). O benefício a um indivíduo de tratado é tanto estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível ao indivíduo ou ao médico.
[00039] Em uma modalidade, infecções pulmonares causadas por bactérias são tratáveis com os sistemas e formulações providos no presente documento: Pseudomonas (por exemplo, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens, e P. acidovorans), Burkholderia (por exemplo, B. pseudomallei, B. cepacia, complexo B. cepacia, B. dolosa, B. fungorum, B. gladíolos, B. multivorans, B. vietnamiensis, B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina, B. brasilensis, B. caledonica, B. caribensis, B. caryophylli), Staphylococcus(por exemplo, S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermidis, S. lugdunensis) , Staphylococcus aureusresistente à meticilina (MRSA), o Streptococcus(por exemplo, Streptococcus pneumoniae) , Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Mycobacterium(por exemplo, micobactéria não tuberculosa).
[00040] Em uma modalidade, o paciente é tratado de uma infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas com um dos sistemas providos no presente documento. Em outra modalidade, a infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas é uma infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas recalcitrante.
[00041] Em uma modalidade, os sistemas providos no presente documento são utilizados para tratar um paciente portador de uma infecção pulmonar causada por Pseudomonas. Em outra modalidade, a infecção pulmonar é causada por uma espécie de Pseudomonasselecionada a partir de uma espécie fornecida na Tabela B, abaixo.
[00042] A infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas, em uma modalidade é selecionada a partir de M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complexo M. avium (MAC) (M. avium e M. intracelular e) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complexo M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum, complexo M. fortuitum (M. fortuitum e chelonae) ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, a infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas é M. abscessus ou M. avium.Em outra modalidade, a infecção por M. aviumé M. avium subsp. hominissuis. Em uma modalidade, a infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas é uma infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas recalcitrante.
[00043] Em outra modalidade, um paciente com fibrose cistica é tratado por uma infecção bacteriana com um dos sistemas providos no presente documento. Em outra modalidade, a infecção bacteriana é uma infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa. Ainda em outra modalidade, o paciente é tratado por uma infecção pulmonar associada a bronquiectasia com um dos sistemas providos no presente documento.
[00044] O termo "profilaxia", tal como utilizado no presente documento, pode significar a prevenção completa de uma infecção ou doença, ou a prevenção do desenvolvimento de sintomas daquela infecção ou doença; um atraso no inicio de uma infecção ou de doença ou dos seus sintomas; ou uma diminuição na gravidade de uma infecção ou doença desenvolvida subsequentemente ou dos seus sintomas.
[00045] O termo "antibacteriano" é reconhecido na técnica e se refere à capacidade dos compostos da presente invenção de prevenir, inibir ou destruir o crescimento de micróbios de bactérias. Exemplos de bactérias são fornecidos acima.
[00046] O termo "antimicrobiana(o)" é reconhecido na técnica e se refere à capacidade dos compostos aminoglicosidicos da presente invenção de prevenir, inibir, atrasar ou destruir o crescimento de micróbios, tais como bactérias, fungos, protozoários e virus.
[00047] "Quantidade eficaz" significa uma quantidade de um aminoglicosideo (por exemplo, amicacina) utilizado na presente invenção que é suficiente para resultar na resposta terapêutica desejada. A quantidade efetiva da formulação proporcionada no presente documento compreende ambos aminoglicosideo complexado ao lipossoma e livres. Por exemplo, o aminoglicosideo complexado ao lipossoma, em uma modalidade, compreende aminoglicosideo encapsulado em um lipossoma, ou complexado com um lipossoma, ou uma combinação dos mesmos.
[00048] Em uma modalidade, o aminoglicosideo é selecionado entre amicacina, apramicina, arbecacina, astromicina, capreomicina, dibecacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina ou verdamicina. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é selecionado a partir de um aminoglicosideo apresentado na Tabela C a seguir.
[00049] Em uma modalidade, o aminoglicosideo é uma base livre de aminoglicosideo, ou o seu sal, solvato ou outro derivado não-covalente. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina. Incluidos como aminoglicosideos adequados utilizados nas formulações de fármacos da presente invenção são os sais e complexos de fármacos de adição farmaceuticamente aceitáveis. Nos casos em que os compostos podem ter um ou mais centros quirais, a menos que especificado, a presente invenção compreende cada composto racêmico único, assim como cada composto não- racêmico único. Nos casos em que os agentes ativos têm ligações duplas carbono-carbono insaturadas, ambos os isômeros cis (Z) e isômeros trans (E) estão dentro do âmbito da presente invenção. Nos casos em que os agentes ativos existem em formas tautoméricas, tais como tautômeros ceto- enol, cada forma tautomérica é contemplada como estando incluida no âmbito da invenção. A amicacina, em uma modalidade, está presente na formulação farmacêutica como amicacina de base, ou sal de amicacina, por exemplo, o sulfato de amicacina ou dissulfato de amicacina. Em uma modalidade, uma combinação de um ou mais dos aminoglicosideos acima é utilizada nas formulações, sistemas e métodos descritos no presente documento. Em outra modalidade, a combinação compreende amicacina.
[00050] A resposta terapêutica pode ser qualquer resposta que um usuário (por exemplo, um médico) reconhecerá como uma resposta eficaz à terapia. A resposta terapêutica será geralmente uma redução, inibição, atraso ou prevenção no crescimento ou reprodução de uma ou mais bactérias, ou a morte de uma ou mais bactérias, tal como descrito acima. A resposta terapêutica também pode ser refletida em uma melhora na função pulmonar, por exemplo, no volume expiratório forçado em um segundo (FEVi) . Ainda dentro do conhecimento de um versado na técnica está a determinação da duração apropriada de um tratamento, doses apropriadas e quaisquer potenciais tratamentos de combinação, com base na avaliação da resposta terapêutica.
[00051] O termo "dispersão lipossomal" se refere a uma solução ou suspensão compreendendo uma pluralidade de lipossomas.
[00052] Um "aerossol", tal como empregado no presente documento, é uma suspensão gasosa de partículas liquidas. O aerossol provido no presente documento compreende partículas da dispersão lipossomal.
[00053] Um "nebulizador" ou um "gerador de aerossol" é um dispositivo que converte um liquido em um aerossol de um tamanho que possa ser inalado pelo trato respiratório. Nebulizadores pneumônicos, ultrassónicos, eletrônicos, por exemplo, nebulizadores de malha eletrônicos passivos, nebulizadores de malha eletrônicos ativos e nebulizadores de malha de vibração são passíveis de utilização com a invenção, se o nebulizador particular, emitir um aerossol com as propriedades requeridas, na taxa de rendimento requerida.
[00054] O processo de conversão pneumática de um liquido em volume e goticulas é denominado atomização. O funcionamento de um nebulizador pneumático requer um fornecimento de gás pressurizado como a força motriz para a atomização liquida. Os nebulizadores ultrassónicos empregam eletricidade introduzida por um elemento piezoelétrico no reservatório liquido para converter um liquido em goticulas respiráveis. Vários tipos de nebulizadores são descritos em Respiratory Care, Vol. 45, No. 6, pp. 609-622 (2000), a revelação sendo incorporada ao presente documento como referência na sua totalidade. Os termos "nebulizador" e "gerador de aerossol" são utilizados indiferentemente ao longo do relatório descritivo. "Dispositivo de inalação", "sistema de inalação" e "atomizador" também são utilizados na literatura de forma intercambiável com os termos "nebulizador" e "gerador de aerossol".
[00055] "Fração de partícula fina" ou "FPF", tal como utilizado no presente documento, se refere à fração do aerossol possuindo um tamanho de partícula inferior a 5 pm de diâmetro, conforme medido por impacto em cascata. FPF é normalmente expressa como uma porcentagem.
[00056] O termo "diâmetro médio em massa" ou "MMD" é determinado por difração a laser ou por medições do impactador, e é o diâmetro médio das partículas em peso.
[00057] O termo "diâmetro aerodinâmico médio de massa" ou "MMAD" é normalizado em relação à separação aerodinâmica de gotículas de aerossol de água e é determinado por medições do impactador, por exemplo, o Andersen Cascade Impactor (ACI) ou o Next Generation Impactor (NGI). A vazão de gás, em uma modalidade, é de 28 litros por minuto pelo Andersen Cascade Impactor (ACI) e 15 litros por minuto pelo Next Generation Impactor (NGI). "Desvio padrão geométrico" ou "GSD" é uma medida da dispersão de uma distribuição de tamanho de partícula aerodinâmico.
[00058] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um sistema para o tratamento de uma infecção pulmonar ou provisão de uma profilaxia contra a infecção pulmonar. O tratamento é obtido através da liberação da formulação de aminoglicosideo por inalação através de nebulização. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende um agente aminoglicosideo, por exemplo, um aminoglicosideo.
[00059] A formulação farmacêutica, tal como provida no presente documento é uma dispersão lipossomal. Especificamente, a formulação farmacêutica é uma dispersão que compreende um "aminoglicosideo complexado ao lipossoma" ou um "aminoglicosideo encapsulado em um lipossoma". Um "aminoglicosideo complexado ao lipossoma" inclui modalidades em que o aminoglicosideo (ou combinação de aminoglicosideos) é encapsulado em um lipossoma e inclui qualquer forma de composição de aminoglicosideo em que, pelo menos, cerca de 1% em peso do aminoglicosideo está associado ao lipossoma ou como parte de um complexo com um lipossoma, ou como um lipossoma em que o aminoglicosideo pode estar na fase aquosa ou na fase de bicamada hidrófoba ou na região de grupo de cabeça interfacial da bicamada lipossomal.
[00060] Em uma modalidade, o componente lipideo do lipossoma compreende lipideos eletricamente neutros, lipideos carregados positivamente, lipideos carregados negativamente, ou uma combinação destes. Em outra modalidade, o componente lipidico compreende lipideos eletricamente neutros. Em outra modalidade, o componente lipideo consiste essencialmente em lipideos eletricamente neutros. Ainda em outra modalidade, o componente lipideo consiste em lipideos eletricamente neutros, por exemplo, um esterol e um fosfolipideo.
[00061] Conforme estabelecido acima, modalidades de aminoglicosideos lipossomas complexados incluem modalidades em que o aminoglicosideo é encapsulado em um lipossoma. Além disso, o aminoglicosideo complexado ao lipossoma descreve qualquer composição, solução ou suspensão em que, pelo menos, cerca de 1% em peso do aminoglicosideo está associado ao lipideo, quer como parte de um complexo com o lipossoma, ou como um lipossoma em que o aminoglicosideo pode estar em a fase aquosa ou fase de bicamada hidrófoba ou na região do grupo de cabeça interfacial da bicamada lipossomal. Em uma modalidade, antes da nebulização, pelo menos, cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90% ou, pelo menos, cerca de 95% do aminoglicosídeo na formulação estão associados. A associação, em uma modalidade, é medida por separação por meio de um filtro, onde lipideo e medicamento associado ao lipideo são retidos (isto é, no retentado) e o fármaco livre está no filtrado.
[00062] As formulações, sistemas e métodos providos no presente documento compreendem um agente aminoglicosídeo encapsulado no lipideo ou associado ao lipideo. Os lipideos utilizados nas formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser lipideos sintéticos, semissintéticos ou de ocorrência natural, incluindo os fosfolipideos, tocoferóis, esteróis, ácidos graxos, lipideos carregados negativamente e os lipideos catiônicos.
[00063] Em uma modalidade, pelo menos um fosfolipideo está presente na formulação farmacêutica. Em uma modalidade, o fosfolipideo é selecionado dentre: fosfatidilcolina (EPC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinositol (PI) , fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE) e ácido fosfatidico (PA); as contrapartidas de soja, fosfatidilcolina de soja (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE e SPA; os hidrogenados e contrapartidas de soja (por exemplo, HEPC, HSPC), fosfolipideos constituídos por encadeamentos de éster de ácidos graxos nas posições 2 e 3 de glicerol, contendo cadeias de posições de 12 a 26 átomos de carbono e diferentes grupos de cabeça na posição 1 de glicerol que incluem colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, bem como os correspondentes ácidos fosfatidicos. As cadeias de carbono sobre estes ácidos graxos podem ser saturadas ou insaturadas e o fosfolipideo pode ser constituído por ácidos graxos de diferentes comprimentos de cadeia e diferentes graus de insaturação.
[00064] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), um dos principais constituintes do agente tensoativo pulmonar que ocorre naturalmente. Em uma modalidade, o componente lipidico da formulação farmacêutica compreende DPPC e colesterol, ou consiste essencialmente em DPPC e colesterol ou consiste em DPPC e colesterol. Em outra modalidade, o DPPC e o colesterol têm uma proporção molar na faixa de desde cerca de 19:1 a cerca de 1:1, ou cerca de 9:1 a cerca de 1:1, ou cerca de 4:1 a cerca de 1:1, ou cerca de 2:1 a cerca de 1:1, ou cerca de 1,86:1 a cerca de 1:1. Ainda em outra modalidade, o DPPC e o colesterol têm uma razão molar de cerca de 2:1 ou cerca de 1:1. Em uma modalidade, o DPPC e o colesterol são fornecidos em uma formulação de aminoglicosideo.
[00065] Outros exemplos de lipideos para utilização com a invenção incluem, mas não estão limitados a dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleilfosfatidil- etanolamina (DOPE), fosfolipidoes mistos, tais como, palmitoilestearoilfosfatidil-colina (PSPC) e fosfolipideos acilados simples, por exemplo, mono-oleoil- fosfatidiletanolamina (MOPE).
[00066] Em uma modalidade, o pelo menos um componente lipidico compreende urn esterol. Em outra modalidade, o componente de pelo menos um lipideo compreende um esterol e um fosfolipideo, ou consiste essencialmente em um esterol e um fosfolipideo, ou consiste em um esterol e um fosfolipideo. Os esteróis para utilização com a invenção incluem, mas não estão limitados ao colesterol, ésteres de colesterol incluindo hemissuccinato de colesterol, sais de colesterol incluindo sulfato de colesterol hidrogenado e sulfato de colesterol, ergosterol, ésteres de ergosterol incluindo hemissuccinato de ergosterol, sais de ergosterol incluindo sulfato de ergosterol e sulfato hidrogenado de ergosterol, lanosterol, ésteres de lanosterol incluindo hemissuccinato de lanosterol, sais de lanosterol incluindo sulfato hidrogenado de lanosterol, sulfato de lanosterol e tocoferóis. Os tocoferóis podem incluir tocoferóis, ésteres do tocoferol, incluindo tocoferóis hemissuccinatos, os tocoferóis, incluindo sais de sulfatos hidrogenados de tocoferol e sulfatos de tocoferol. O termo "composto esterol" inclui esteróis, tocoferóis e outros semelhantes.
[00067] Em uma modalidade, pelo menos um lipideo catiônico (lipideo carregado positivamente) é fornecido aos sistemas descritos no presente documento. Os lipideos catiônicos utilizados podem incluir sais de amónio de ácidos graxos, fosfolideos e glicerideos. Os ácidos graxos incluem ácidos graxos de comprimentos de cadeia de carbono de 12 a 26 átomos de carbono, que são quer saturados ou insaturados. Alguns exemplos específicos incluem: miristilamina, palmitilamina, laurilamina e estearilamina, dilauroil etilfosfocolina (DLEP), dimiristoil etilfosfocolina (DMEP), dipalmitoil etilfosfocolina (DPEP) e distearoil etilfosfocolina (DSEP), cloreto de N-(2,3-di(9-(Z)- octadeceniloxi)-prop-l-il-N,N,N-trimetilamônio (DOTMA) e 1,2-bis(oleoiloxi)-3-(trimetilamônio) propano (DOTAP).
[00068] Em uma modalidade, pelo menos, um lipideo aniônico (lipideo carregado negativamente) é fornecido aos sistemas descritos no presente documento. Os lipideos carregados negativamente que podem ser utilizados incluem fosfatidil-gliceróis (PGs), ácidos fosfatidicos (PAs), fosfatidilinositóis (Pis) e as serinas fosfatidilcolinas (PSs). Exemplos incluem DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS e DSPS.
[00069] Sem se prender pela teoria, as fosfatidilcolinas, tais como DPPC, ajudam na absorção do agente aminoglicosídeo pelas células no pulmão (por exemplo, os macrófagos alveolares) e ajudam a manter o agente de aminoglicosídeo no pulmão. Acredita-se que os lipideos carregados negativamente, tais como as PGs, PAs, PSs e Pis, além de reduzir a agregação de partículas, desempenham um papel nas características de atividade prolongada da formulação de inalação, bem como no transporte da formulação através do pulmão (transcitose) para a absorção sistêmica. Acredita-se que os compostos de esteróis, sem pretender estar limitado pela teoria, afetam as características de libertação da formulação.
[00070] Os lipossomas são membranas de bicamada lipidica completamente fechadas contendo um volume aquoso aprisionado. Os lipossomas podem ser vesiculas unilamelares (possuindo uma membrana em bicamada única) ou vesiculas multilamelares (estruturas semelhantes a cebola, caracterizadas por múltiplas membranas de bicamadas, cada uma separada da seguinte por uma camada aquosa) ou uma combinação das mesmas. A bicamada é composta por duas monocamadas lipidicas possuindo uma região hidrofóbica a "cauda" e uma região hidrófila a "cabeça". A estrutura da membrana de bicamada é tal que as hidrofóbicas (apoiares) "caudas" das monocamadas lipidicas se orientam para o centro da bicamada enquanto que as "cabeças" hidrofilicas se orientam em direção à fase aquosa.
[00071] Os lipossomas podem ser produzidos por uma variedade de métodos (vide, por exemplo, Cullis e outros (1987)). Em uma modalidade, um ou mais dos métodos descritos na Publicação de Pedido de Patente US Número 2008/0089927 são utilizados no presente documento para produzir as formulações lipidicas de aminoglicosideo encapsulado (dispersão lipossomal). A divulgação da Publicação de Pedido de Patente US Número 2008/0089927 é incorporada como referência na sua totalidade para todos os fins. Por exemplo, em uma modalidade, pelo menos um lipideo e um aminoglicosideo são misturados com um coacervado (isto é, uma fase liquida separada) para formar a formulação de lipossoma. O coacervado pode ser formado antes da mistura com o lipideo, durante a mistura com o lipideo, ou após a mistura com o lipideo. Além disso, o coacervato pode ser um coacervado do agente ativo.
[00072] Em uma modalidade, a dispersão de lipossomas é formada por dissolução de um ou mais lipideos em um solvente orgânico, formando uma solução de lipideos, e o coacervato de aminoglicosideo se forma da mistura de uma solução aquosa do aminoglicosideo com a solução lipidica. Em outra modalidade, o solvente orgânico é o etanol. Ainda em outra modalidade, o um ou mais lipideos compreendem um fosfolipideo e um esterol.
[00073] Em uma modalidade, os lipossomas são produzidos por sonicação, extrusão, homogeneização, intumescimento, eletroformação, emulsão invertida ou um método de evaporação inversa. 0 procedimento de Bangham (J. Mol. Biol. (1965)) produz vesiculas multilamelares comuns (MLVs). Lenk e outros (Patente US número 4.522.803, 5.030.453 e 5.169.637), Fountain e outros (Patente US Número 4.588.578) e Cullis e outros (Patente US número 4.975.282) revelam métodos para produzir lipossomas multilamelares possuindo distribuição interlamelar de soluto substancialmente igual em cada um dos seus compartimentos aquosos. Paphadjopoulos e outros, Patente US número 4.235.871, divulga a preparação de lipossomas oligolamelares por evaporação de fase inversa. Cada um dos métodos é favorável para uso com a presente invenção.
[00074] As vesiculas unilamelares podem ser produzidas a partir de MLVs por uma série de técnicas, por exemplo, as técnicas de extrusão da Patente US Número 5.008.050 e Patente US Número 5.059.421. Sonicação e homogeneização podem ser usadas para produzir lipossomas unilamelares menores a partir de lipossomas maiores (vide, por exemplo, Paphadjopoulos e outros (1968); Deamer e Uster (1983); e Chapman e outros (1968)).
[00075] A preparação de lipossomas de Bangham e outros (J. Mol. Biol. 13, 1965, pp. 238-252) envolve a suspensão de fosfolipideos em um solvente orgânico que é então evaporado até a secura deixando uma pelicula de fosfolipideo no recipiente de reação. Em seguida, uma quantidade apropriada de fase aquosa é adicionada, a mistura é deixada "intumescer"e os lipossomas resultantes que são constituídos por vesículas multilamelares (MLVs) são dispersos por meios mecânicos. Esta preparação fornece a base para o desenvolvimento de pequenas vesículas unilamelares sonicadas descritas por Papahadjopoulos e outros (Biochim. Biophys. Acta. 135, 1967, pp. 624-638), e de grandes vesículas unilamelares.
[00076] As técnicas para a produção de grandes vesículas unilamelares (LUVs), tais como, evaporação de fase inversa, procedimentos de infusão e diluição de detergente podem ser usadas para produzir os lipossomas para serem utilizados nas formulações farmacêuticas fornecidas no presente documento. Uma revisão destes e outros métodos para a produção de lipossomas pode ser encontrada no texto Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Capítulo 1, que é incorporado ao presente documento como referência. Vide também Szoka, Jr. e outros, (Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 1980, p. 467), que também é incorporado ao presente documento como referência na sua totalidade para todos os fins.
[00077] Outras técnicas para a preparação de lipossomas incluem aquelas que formam vesículas de fase inversa de evaporação (REV), Patente US Número 4.235.871. Outra classe de lipossomas que pode ser utilizada é caracterizada por ter uma distribuição de soluto lamelar substancialmente igual. Esta classe de lipossomas é denominada como vesiculas plurilamelares estáveis (SPLV), tal como definido na Patente US Número 4.522.803, e inclui vesiculas monofásicas como descrito na Patente US Número 4.588.578, e vesiculas multilamelares congeladas e descongeladas (FATMLV), como descrito acima.
[00078] Uma variedade de esteróis e seus derivados solúveis em água, tais como hemisuccinato de colesterol têm sido utilizados para formar lipossomas; vide, por exemplo, Patente US Número 4.721.612. Mayhew e outros, Publicação PCT Número WO 85/00968, descreveram um método para reduzir a toxicidade dos fármacos, encapsulando-os em lipossomas compreendendo alfa-tocoferol e alguns dos seus derivados. Além disso, uma variedade de tocoferóis e seus derivados solúveis em água têm sido utilizados para formar lipossomas, vide Publicação PCT Número 87/02219.
[00079] A formulação farmacêutica, em uma modalidade, a pré-nebulização, compreende lipossomas com um diâmetro médio que é medido por um método de dispersão de luz, de cerca de 0,01 pm até cerca de 3,0 pm, por exemplo, na faixa de cerca de 0,2 a cerca de 1,0 pm. Em uma modalidade, o diâmetro médio dos lipossomas na formulação é de cerca de 200 nm a cerca de 300 nm, cerca de 210 nm a cerca de 290 nm, a cerca de 220 nm a cerca de 280 nm, de cerca de 230 nm a cerca de 280 nm, 240 nm a cerca de cerca de 280 nm, cerca de 250 nm a cerca de 280 nm ou cerca de 260 nm a cerca de 280 nm. O perfil de atividade prolongada do produto lipossomal pode ser regulado pela natureza da membrana lipídica e por inclusão de outros excipientes na composição.
[00080] A fim de minimizar o volume da dose e reduzir o tempo de dosagem do paciente, em uma modalidade, é importante que aprisionamento lipossomal do aminoglicosideo (por exemplo, a aminoglicosideo amicacina) seja altamente eficiente e que a razão L/D seja tão baixa valor quanto possivel e/ou prático, mantendo os lipossomas pequenos o suficiente para penetrar o muco e biofilmes do paciente, por exemplo, os biofilmes de Pseudomonas.Em uma modalidade, a razão L/D nos lipossomas providos no presente documento é de 0,7 ou cerca de 0,7 (peso/peso) . Em outra modalidade os lipossomas fornecidos no presente documento são suficientemente pequenos para penetrar eficazmente em um biofilme bacteriano (por exemplo, biofilme de Pseudomonas). Ainda em outra modalidade, o diâmetro médio dos lipossomas, tal como medido por difusão de luz é de cerca de 260 a cerca de 280 nm.
[00081] A razão do fármaco para lipideo nas formulações farmacêuticas fornecidas em uma modalidade no presente documento é de 3 para 1 ou menos, 2,5 para 1 ou menos, 2 a 1 ou menos, 1,5 a 1 ou menos, ou de 1 para 1 ou menos. A razão de lipideo para fármaco nas formulações farmacêuticas fornecidas em outra modalidade no presente documento é inferior a 3 para 1, menos de 2,5 para 1, menos de 2 para 1, inferior a 1,5 para 1, ou menos que 1 a 1. Em outra modalidade, a razão de lipideos para fármaco é de cerca de 0,7 ou inferior ou cerca de 0,7 a 1. Em uma modalidade, um dos lipideos ou combinações de lipideos na Tabela 1, abaixo, é utilizado na formulação farmacêutica da invenção.
[00082] Em uma modalidade, o sistema provido no presente documento compreende uma formulação de aminoglicosídeo, por exemplo, uma formulação de amicacina, por exemplo, formulação de base amicacina. Em uma modalidade, a quantidade de aminoglicosídeo fornecida no sistema é de cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 610 mg. Em outra modalidade, a quantidade de aminoglicosídeo fornecida no sistema é de cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 650 mg, ou de cerca de 525 mg a cerca de 625 mg, ou de cerca de 550 mg a cerca de 600 mg. Em uma modalidade, a quantidade de aminoglicosideo administrado ao individuo é de cerca de 560 mg e é fornecida em uma formulação de 8 mL. Em uma modalidade, a quantidade de aminoglicosideo administrado ao individuo é de cerca de 590 mg e é fornecida em uma formulação de 8 mL. Em uma modalidade, a quantidade de aminoglicosideo administrado ao individuo é de cerca de 600 mg e é fornecida em uma formulação de 8 mL. Em uma modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina e a quantidade de amicacina fornecida no sistema é de cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 610 mg. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina e a quantidade de amicacina fornecida ao sistema é de cerca de 500 mg a cerca de 650 mg, ou de cerca de 525 mg a cerca de 625 mg, ou de cerca de 550 mg a cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina e a quantidade de amicacina administrada ao individuo é de cerca de 560 mg, e é fornecida em uma formulação de 8 mL. Em uma modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina e a quantidade de amicacina administrada ao individuo é de cerca de 590 mg, e é fornecido em uma formulação de 8 mL. Em uma modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina e a quantidade de aminoglicosideo administrada ao individuo é de cerca de 600 mg e é fornecida em uma formulação de 8 mL.
[00083] Em uma modalidade, o sistema provido no presente documento compreende uma formulação de aminoglicosideo, por exemplo, uma amicacina (formulação de base). Em uma modalidade, a formulação de aminoglicosideo proporcionada no presente documento compreende cerca de 60 mg/mL de aminoglicosideo, cerca de 65 mg/mL de aminoglicosideo, cerca de 70 mg/mL de aminoglicosideo, cerca de 75 mg/mL de aminoglicosideo, cerca de 80 mg/mL de aminoglicosideo, cerca de 85 mg/mL aminoglicosideo, ou cerca de 90 mg/mL de aminoglicosideo. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina.
[00084] Em uma modalidade, o sistema provido no presente documento compreende uma formulação de amicacina lipossomal de cerca de 8 mL. Em uma modalidade, a densidade da formulação de amicacina lipossomal é de cerca de 1,05 g/mL; e em uma modalidade, aproximadamente 8,4 gramas da formulação de amicacina lipossomal por dose está presente no sistema da invenção. Em outra modalidade, todo o volume da formulação é administrado a um indivíduo que necessidade do mesmo.
[00085] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica proporcionada no presente documento compreende pelo menos um aminoglicosideo, de pelo menos um fosfolipideo e um esterol. Em outra modalidade, a formulação farmacêutica compreende um aminoglicosideo, DPPC e colesterol. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica é a formulação fornecida na Tabela 2, abaixo.
[00086] Deve ser observado que o aumento da concentração de aminoglicosideo por si só pode não resultar em um tempo de dosagem reduzido. Por exemplo, em uma modalidade, a razão de lipideo para fármaco é fixa, e como a concentração de amicacina é aumentada (e, portanto, a concentração de lipideos é aumentada, uma vez que a razão entre os dois é fixa, por exemplo, de ~0,7:l), a viscosidade da solução também aumenta, o que diminui o tempo de nebulização.
[00087] Em uma modalidade, antes da nebulização da formulação de aminoglicosideo, cerca de 70% a cerca de 100% do aminoglicosideo presentes na formulação são complexados ao lipossoma. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é um aminoglicosideo. Ainda em outra modalidade, o aminoglicosideo é amicacina. Em outra modalidade, antes da nebulização, cerca de 80% a cerca de 99%, ou cerca de 85% a cerca de 99%, ou cerca de 90% a cerca de 99% ou cerca de 95% a cerca de 99% ou cerca de 96% a cerca de 99% do aminoglicosideo presente na formulação são complexados ao lipossoma. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina ou tobramicina. Ainda em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina. Em outra modalidade, antes da nebulização, cerca de 98% do aminoglicosideo presente na formulação são complexados ao lipossoma. Em outra modalidade, o aminoglicosídeo é a amicacina ou tobramicina. Ainda em outra modalidade, o aminoglicosídeo é a amicacina.
[00088] Em uma modalidade quando da nebulização cerca de 20% a cerca de 50% do agente de aminoglicosídeo complexado ao lipossoma são liberados, devido à tensão de cisalhamento sobre os lipossomas. Em outra modalidade o agente é um aminoglicosídeo amicacina. Em outra modalidade, mediante nebulização cerca de 25% a cerca de 45%, ou cerca de 30% a cerca de 40% do agente de aminoglicosídeo complexado ao lipossoma são liberados, devido à tensão de cisalhamento no lipossomas. Em outra modalidade, o agente de aminoglicosídeo é a amicacina.
[00089] Tal como fornecido no presente documento a presente invenção proporciona métodos e sistemas para o tratamento de infecções pulmonares por inalação de uma formulação de aminoglicosídeo lipossomal por nebulização. A formulação, em uma modalidade, é administrada através de um nebulizador, o qual fornece uma névoa de aerossol da formulação para distribuição aos pulmões de um individuo.
[00090] Em uma modalidade, o nebulizador descrito no presente documento gera um aerossol (isto é, atinge uma taxa de rendimento total) da formulação farmacêutica de aminoglicosídeo a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min., maior que cerca de 0,54 g/min., maior que cerca de 0,55 g/min., maior que cerca de 0,58 g/min., maior que cerca de 0,60 g/min., maior que cerca de 0,65 g/min. ou superior a cerca de 0,70 g/min. Ainda em outra modalidade, o nebulizador descrito no presente documento gera um aerossol (ou seja, atinge uma taxa de rendimento total) da formulação farmacêutica de aminoglicosideo a cerca de 0,53 g/min. a cerca de 0,80 g/min., a cerca de 0,53 g/min. para cerca de 0,70 g/min. , cerca de 0,55 g/min. para cerca de 0,70 g/min., cerca de 0,53 g/min. para cerca de 0,65 g/min., ou cerca de 0,60 g/min. para cerca de 0,70 g/min. Em ainda outra modalidade, o nebulizador descrito no presente documento gera um aerossol (ou seja, atinge uma taxa de rendimento total) da formulação farmacêutica de aminoglicosideo de cerca de 0,53 g/min. a cerca de 0,75 g/min., cerca de 0,55 g/min. a cerca de 0,75 g/min., cerca de 0,53 g/min. para cerca de 0,65 g/min., ou cerca de 0,60 g/min. para cerca de 0,75 g/min.
[00091] Após a nebulização, os lipossomas vazam o fármaco na formulação farmacêutica. Em uma modalidade, a quantidade de aminoglicosideo complexado ao lipossoma pós- nebulização é de cerca de 45% a cerca de 85%, ou cerca de 50% a cerca de 80% ou cerca de 51% a cerca de 77%. Estas percentagens são também referidas no presente documento como "porcentagem associada a pós-nebulização de aminoglicosideo". Tal como fornecidos no presente documento em uma modalidade, os lipossomas compreendem um aminoglicosideo, por exemplo, amicacina. Em uma modalidade, a porcentagem associada de aminoglicosideo pós-nebulização é de cerca de 60% a cerca de 70%. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina. Em outra modalidade, a porcentagem associada de aminoglicosideo pós-nebulização é de cerca de 67%, ou cerca de 65% a cerca de 70%. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina.
[00092] Em uma modalidade, a porcentagem associada de aminoglicosideo pós-nebulização é medida com a recuperação de aerossol a partir do ar por condensação em um sifão a frio, e o liquido é subsequentemente ensaiado quanto ao aminoglicosídeo livre e encapsulado (aminoglicosídeo associado).
[00093] Em uma modalidade, o MMAD do aerossol da formulação farmacêutica é inferior a 4,9 pm, menos que 4,5 pm, inferior a 4,3 pm, menos de 4,2 pm, menos de 4,1 pm, menos de 4,0 pm, ou menos de 3,5 pm, tal como medido pela ACI, a uma vazão de gás de cerca de 28 L/minuto, ou pelo Next Generation Impactor NGI a uma vazão de gás de cerca de 15 L/minuto.
[00094] Em uma modalidade, o MMAD do aerossol da formulação farmacêutica é de cerca de 1,0 pm a cerca de 4,2 pm, cerca de 3,2 pm, a cerca de 4,2 pm, cerca de 3,4 pm a cerca de 4,0 pm, cerca de 3,5 pm cerca de 4,0 pm ou cerca de 3,5 pm a cerca de 4,2 pm, tal como medido por ACI. Em uma modalidade, o MMAD do aerossol da formulação farmacêutica é de cerca de 2,0 pm a cerca de 4,9 pm, cerca de 4,4 pm a cerca de 4,9 pm, cerca de 4,5 pm a cerca de 4,9 pm, ou cerca de 4,6 pm a cerca de 4,9 pm, tal como medido por NGI.
[00095] Em outra modalidade, o nebulizador descrito no presente documento gera uma formulação farmacêutica em aerossol de aminoglicosídeo a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min., maior que cerca de 0,55 g/min., ou superior a cerca de 0,60 g/min. ou cerca de 0,60 g/min. a cerca de 0,70 g/min. Em outra modalidade, a FPF do aerossol é maior que ou igual a cerca de 64%, tal como medido por ACI, maior que ou igual a cerca de 70%, tal como medido por ACI, maior que ou igual a cerca de 51%, medida por NGI, ou maior que ou igual a cerca de 60%, tal como medida por NGI.
[00096] Em uma modalidade, o sistema provido no presente documento compreende um nebulizador selecionado a partir de um nebulizador de malha eletrônico, nebulizador pneumônico (jato), nebulizador de ultrassom, nebulizador com capacidade de respiração e nebulizador acionado pela respiração. Em uma modalidade, o nebulizador é portátil.
[00097] O principio de funcionamento de um nebulizador pneumônico é geralmente conhecido dos versados na técnica e é descrito, por exemplo, em Respiratory Care, Vol. 45, No. 6, pp. 609-622 (2000) . Resumidamente, uma fonte de gás pressurizado é utilizada como a força motriz para a atomização de liquido em um nebulizador pneumático. O gás comprimido é liberado, o que causa uma região de pressão negativa. A solução a ser transformada em aerossol é então liberada para a corrente de gás e é cortada em uma pelicula liquida. Este filme é instável e se rompe em goticulas por causa de forças de tensão superficial. As particulas menores, isto é, particulas com propriedades MMAD descritas acima e FPF, em seguida, podem ser formadas por colocação de um defletor na corrente de aerossol. Em uma modalidade de nebulizador pneumônica, gasosa e solução são misturados antes de sair da abertura de saida (bico) e interagem com o defletor. Em outra modalidade, a mistura não ocorrerá até que o liquido e o gás deixem o orificio de saida (bico). Em uma modalidade, o gás é ar, O2 e/ou CO2.
[00098] Em uma modalidade, o tamanho das goticulas e taxa de rendimento podem ser adaptados em um nebulizador pneumônico. No entanto, deve ser dada atenção à formulação a ser nebulizada e se as propriedades da formulação (por exemplo, % de aminoglicosideo associado) são alteradas devido à modificação do nebulizador. Por exemplo, em uma modalidade, a velocidade do gás e/ou a velocidade da formulação farmacêutica é modificada para conseguir os tamanhos de goticulas e a taxa de rendimento da presente invenção. Adicional ou alternativamente, a vazão do gás e/ou da solução pode ser ajustada para a obtenção do tamanho de goticula e taxa de rendimento da invenção. Por exemplo, um aumento na velocidade do gás, em uma modalidade, diminui o tamanho das goticulas. Em uma modalidade, a razão do fluxo da formulação farmacêutica para o fluxo de gás é ajustada para a obtenção do tamanho de goticula e a taxa de rendimento da invenção. Em uma modalidade, um aumento na razão de liquido para o fluxo de gás aumenta o tamanho de particula.
[00099] Em uma modalidade, uma taxa de rendimento do nebulizador pneumônico é aumentada pelo aumento do volume de enchimento no reservatório de liquido. Sem pretender ser limitado pela teoria, o aumento da taxa de rendimento pode ser devido a uma redução do volume morto no nebulizador. O tempo de nebulização, em uma modalidade é reduzido, aumentando o fluxo para alimentar o nebulizador. Vide, por exemplo, Clay e outros (1983). Lancet 2, pp. 592-594 e Hess e outros (1996). Chest 110, pp. 498-505.
[000100] Em uma modalidade, um saco reservatório é utilizado para capturar aerossol durante o processo de nebulização, e o aerossol é subsequentemente fornecido ao indivíduo por via de inalação. Em outra modalidade, o nebulizador fornecido no presente documento inclui um projeto de ventilação aberta valvulado. Nesta modalidade, quando o paciente inala através do nebulizador, a saida do nebulizador é aumentada. Durante a fase de expiração, uma válvula de uma via desvia o fluxo do paciente para fora da câmara de nebulização.
[000101] Em uma modalidade, o nebulizador provido no presente documento é um nebulizador continuo. Em outras palavras, a recarga do nebulizador com a formulação farmacêutica, enquanto administrando uma dose não é necessária. Em vez disso, o nebulizador tem pelo menos um 8 mL de capacidade ou, pelo menos, uma capacidade de 10 mL.
[000102] Em uma modalidade, um nebulizador de malha de vibração é usado para distribuir a formulação de aminoglicosídeo da invenção a um paciente em necessidade da mesma. Em uma modalidade, a membrana do nebulizador vibra a uma frequência ultrassónica de cerca de 100 kHz a cerca de 250 kHz, cerca de 1 a cerca de 10 kHz a 200 kHz, de cerca de 1 a cerca de 10 kHz a 200 kHz, de cerca de 1 a cerca de 10 kHz a 150 kHz. Em uma modalidade, a membrana do nebulizador vibra a uma frequência de cerca de 117 kHz mediante a aplicação de uma corrente elétrica.
[000103] Em uma modalidade, o nebulizador provido no presente documento não utiliza um compressor de ar e, portanto, não gera um fluxo de ar. Em uma modalidade, o aerossol é produzido pelo cabeçote de aerossol que entra na câmara de mistura do dispositivo. Quando o paciente inala, o ar entra na câmara de mistura por meio de válvulas de sentido único de inalação na parte de trás da câmara de mistura e transporta o aerossol através do bocal para o paciente. Na expiração, a respiração do paciente flui através da válvula de exalação de uma via no bocal do aparelho. Em uma modalidade, o nebulizador continua a gerar aerossol na câmara de mistura que é então aspirado pelo indivíduo na próxima respiração e este ciclo continua até que o reservatório de medicamento do nebulizador esteja vazio.
[000104] Embora não limitada a isso, a presente invenção em uma modalidade é realizada com um dos geradores de aerossol (nebulizadores) representados nas Figuras 1, 2, 3 e 4. Além disso, os sistemas da invenção, em uma modalidade incluem um nebulizador descrito nos Pedidos de Patentes Européias 11169080.6 e/ou 10192385.2. Esses pedidos são incorporados como referência na sua totalidade.
[000105] A Figura 1 mostra um dispositivo de aerossol terapêutico 1 com uma câmara de nebulização 2, um bocal 3 e um gerador de aerossol 4 com uma membrana oscilante 5. A membrana oscilante pode, por exemplo, ser colocada em oscilação por elementos piezo anulares (não mostrados) , exemplos dos quais são descritos no documento WO 1997/29851.
[000106] Quando em uso, a formulação farmacêutica está localizada em um dos lados da membrana oscilante 5, vide figuras 1, 2 e 4, e esse liquido é então transportado através de aberturas na membrana oscilante 5 e emitido no outro lado da membrana oscilante 5, vide parte inferior da Figura 1, Figura 2, como um aerossol para dentro da câmara de nebulização 2. O paciente é capaz de respirar o aerossol presente na câmara de nebulização 2 no bocal 3.
[000107] A membrana oscilante 5 compreende uma pluralidade de orificios de passagem. Goticulas da formulação de aminoglicosideo são geradas quando a formulação de aminoglicosideo farmacêutica passa através da membrana. Em uma modalidade, a membrana é vibrátil, um assim chamado nebulizador de malha eletrônica ativa, por exemplo, o nebulizador eFlow® de PARI Pharma, HL100 da Health and Life ou o Aeroneb Go® da Aerogen (Novartis) . Em outra modalidade, a membrana vibra a uma frequência ultrassónica de cerca de 100 kHz a cerca de 150 kHz, cerca de 110 kHz a cerca de 140 kHz, ou cerca de 110 kHz a cerca de 120 kHz. Em outra modalidade, a membrana vibra a uma frequência de cerca de 117 kHz mediante a aplicação de uma corrente elétrica. Em outra modalidade, a membrana é fixa e a uma outra parte do reservatório de fluido ou de fornecimento de fluido é vibrátil, um assim chamado nebulizador de malha eletrônico passivo, por exemplo, o nebulizador eletrônico MicroAir Modelo U22 da Omron ou o Sistema de Inalação I-Neb I-neb AAD da Philips Respironics.
[000108] Em uma modalidade, o comprimento da porção de bocal dos orifícios passantes formados na membrana (por exemplo, membrana vibrátil) influencia a taxa de rendimento total (RPT) do gerador de aerossol. Em particular, verificou- se que o comprimento da porção de bico é diretamente proporcional à taxa de rendimento total, em que quanto mais curta a porção do bocal, maior o TOR e vice-versa.
[000109] Em uma modalidade, a porção de bocal é suficientemente curta e de diâmetro pequeno em comparação com a porção a montante do orificio de passagem. Em outra modalidade, o comprimento das porções a montante da porção de bocal dentro do orificio de passagem não tem uma influência significativa sobre a TOR.
[000110] Em uma modalidade, o comprimento da porção de bocal influencia o desvio padrão geométrico (GSD) da distribuição do tamanho das goticulas da formulação farmacêutica de aminoglicosideo. GSDs baixos caracterizam uma distribuição estreita de tamanho das goticulas (goticulas dimensionadas de forma homogênea), o que é vantajoso para o direcionamento do aerossol para o aparelho respiratório, por exemplo, para o tratamento de infecções bacterianas (por exemplo, Pseudomonasou Mycobacteria)em pacientes com fibrose cistica, ou o tratamento de micobactérias não tuberculosas, bronquiectasias (por exemplo, o tratamento de fibrose cistica ou pacientes sem fibrose cistica), Pseudomonasou Mycobacteriaem pacientes. Isto é, quanto mais longa a porção do bocal menor será o GSD. 0 tamanho médio de goticula, em uma modalidade é inferior a 5 pm, e tem um GSD em uma faixa de 1,0 a 2,2, ou cerca de 1,0 a cerca de 2,2, ou de 1,5-2,2, ou cerca de 1,5 a cerca de 2,2.
[000111] Em uma modalidade, conforme indicado acima, o sistema fornecido no presente documento compreende um nebulizador que gera um aerossol da formulação farmacêutica de aminoglicosídeo a uma taxa superior a cerca de 0,53 g/min., ou superior a cerca de 0,55 g/min. Em outra modalidade, o nebulizador compreende uma membrana vibrátil tendo um primeiro lado em contato com o fluido e um segundo lado oposto, a partir da qual as goticulas emergem.
[000112] A membrana, por exemplo, uma membrana de aço inoxidável, pode ser vibrada por meio de um acionador piezoeléctrico ou quaisquer outros meios adequados. A membrana tem uma pluralidade de orifícios de penetração através da membrana em uma direção de extensão a partir do primeiro lado para o segundo lado. Os orifícios de passagem podem ser formados tal como anteriormente mencionado por uma fonte de laser, eletrodeposição ou qualquer outro processo adequado. Quando a membrana está vibrando, a formulação farmacêutica de aminoglicosideo passa através dos orificios do primeiro lado para o segundo lado de modo a gerar o aerossol no segundo lado. Cada um dos orificios de passagem, em uma modalidade, compreende uma abertura de entrada e uma abertura de saida. Em outra modalidade, cada um dos orificios de passagem compreende uma porção de bocal que se estende a partir da abertura de saida ao longo de uma porção dos orificios de passagem no sentido da abertura de entrada. A porção bocal é definida pela porção continua do orificio de passagem no sentido da extensão que compreende um diâmetro menor do orificio de passagem e limitado por um diâmetro maior do orificio de passagem. Em uma modalidade, o diâmetro maior do orificio de passagem que é definido como o diâmetro que está mais próximo de 3 vezes, cerca de 3 vezes, 2 vezes, cerca de 2 vezes, 1,5 vezes, ou cerca de 1,5 vezes o diâmetro menor.
[000113] O diâmetro menor do orificio de passagem, em uma modalidade, é o diâmetro da abertura de saida. Em outra modalidade, o diâmetro menor do orificio de passagem é de um diâmetro de cerca de 0,5x, cerca de 0,6x, e cerca de 0,7x, a cerca de 0,8x ou cerca de 0,9 vezes o diâmetro da abertura de saida.
[000114] Em uma modalidade, o nebulizador provido no presente documento compreende orificios de passagem nos quais a razão entre o comprimento total de pelo menos um dos orificios de passagem no sentido da extensão para o comprimento da respectiva porção de bocal do orificio de passagem no sentido da extensão é de pelo menos, 4, ou, pelo menos, cerca de 4, ou pelo menos 4,5, ou pelo menos cerca de 4,5, ou pelo menos 5, ou pelo menos cerca de 5, ou superior a cerca de 5. Em outra modalidade, o nebulizador provido no presente documento compreende orificios de passagem nos quais a relação entre o comprimento total da maioria dos orificios de passagem no sentido da extensão para o comprimento da respectiva porção de bocal dos orificios de passagem no sentido da extensão é, pelo menos, 4, ou, pelo menos, cerca de 4, ou pelo menos 4,5, ou pelo menos cerca de 4,5, ou pelo menos 5, ou pelo menos cerca de 5, ou superior a cerca de 5.
[000115] As proporções de extensão estabelecidas acima fornecem em uma modalidade, um aumento da razão de rendimento total aumentada, em comparação com os nebulizadores anteriormente conhecidos, e também fornece um GSD suficiente. As configurações de proporção, em uma modalidade, atingem periodos de aplicação mais curtos, levando a um maior conforto para o paciente e eficácia do composto aminoglicosideo. Isto é particularmente vantajoso se o composto de aminoglicosideo na formulação, devido às suas propriedades, for preparado em uma concentração baixa, e, por conseguinte, um volume maior da formulação farmacêutica de aminoglicosideo deve ser administrado em um tempo aceitável, por exemplo, uma sessão de dosagem.
[000116] De acordo com uma modalidade, a porção de bocal termina nivelada com o segundo lado. Portanto, o comprimento da porção de bocal em uma modalidade é definido como aquela porção iniciando no segundo lado em direção ao primeiro lado até e limitado pelo diâmetro que está mais próximo a cerca do triplo, cerca de duas vezes, cerca de duas vezes e meia ou cerca de uma vez e meia o diâmetro menor. 0 diâmetro menor nessa modalidade é o diâmetro da abertura de saida.
[000117] Em uma modalidade, o menor diâmetro (ou seja, um limite da porção de bocal) está localizado na extremidade da porção de bocal na direção de extensão adjacente ao segundo lado. Em uma modalidade, o diâmetro maior do orificio de passagem, situado na outra borda da porção de bocal, está localizado a montante do diâmetro menor na direção na qual o fluido passa a pluralidade de orificios de passagem durante a operação.
[000118] De acordo com uma modalidade, o diâmetro menor é menor que cerca de 4,5 pm, menor que cerca de 4,0 pm, menor que cerca de 3,5 pm, ou menor que cerca de 3,0 pm.
[000119] Em uma modalidade, o comprimento total de pelo menos um orificio de passagem no sentido da extensão é, pelo menos, de cerca de 50 pm, pelo menos, cerca de 60 pm, em menos cerca de 70 pm, ou, pelo menos, cerca de 80 p m. Em outra modalidade, o comprimento total de, pelo menos, uma da pluralidade de orificios de passagem é, pelo menos, de cerca de 90 pm. Em uma modalidade, o comprimento total de uma maioria dentre a pluralidade de orificios de passagem no sentido da extensão é, pelo menos, de cerca de 50 pm, pelo menos, cerca de 60 pm, em menos cerca de 70 pm, ou, pelo menos, cerca de 80 pm. Em outra modalidade, o comprimento total de uma maioria dentre a pluralidade de orificios de passagem é, pelo menos, cerca de 90 pm.
[000120] O comprimento da porção de bocal, em uma modalidade, é inferior a cerca de 25 pm, menos que cerca de 20 pm ou inferior a cerca de 15 pm.
[000121] De acordo com uma modalidade, os orifícios de passagem são orifícios de passagem perfurados a laser formados em pelo menos duas fases, uma fase de formação da zona de bocal perfurado por laser e a fase (s) restante formando os outros orifícios de passagem.
[000122] Em outra modalidade, os métodos de fabricação utilizados conduzem a uma porção de bico que é substancialmente cilíndrica ou cônica, com uma tolerância inferior a + 100% do menor diâmetro, inferior a + 75% do menor diâmetro, menos de 50% do menor diâmetro, inferior a + 30% do menor diâmetro, inferior a + 25% do menor diâmetro, ou menos que + 15% do menor diâmetro.
[000123] Alternativa ou adicionalmente, os orifícios de passagem são formados em um processo de eletrodeposição. Em uma modalidade, os orifícios de passagem têm uma primeira porção em forma de funil no primeiro lado e uma segunda parte em forma de funil, no segundo lado, com a porção de bico entre a primeira e a segunda porções e definida entre a abertura de saída em forma de funil e o diâmetro maior. Neste exemplo, o comprimento total dos orifícios de passagem pode assim ser definido pelas distâncias a partir do primeiro lado para a abertura de saída (diâmetro menor) apenas.
[000124] Além disso, a taxa de rendimento total (TOR) pode ser ainda aumentada através do aumento do número de orifícios de passagem previstos na membrana. Em uma modalidade, um aumento no número de orifícios de passagem é obtido através do aumento da superfície ativa perfurada da membrana e mantendo a distância dos orifícios de passagem em relação ao outro ao mesmo nível. Em outra modalidade, o número de orifícios de passagem é aumentado através da redução da distância dos orificios de passagem um em relação ao outro e mantendo a área ativa da membrana. Além disso, pode ser usada uma combinação das duas estratégias anteriores.
[000125] Em uma modalidade, a taxa de rendimento total do nebulizador descrito no presente documento é aumentada pelo aumento da densidade de orificios na membrana. Em uma modalidade, a distância média entre os orificios de passagem é de cerca de 70 pm ou cerca de 60 pm ou cerca de 50 pm.
[000126] Em uma modalidade, a membrana compreende entre cerca de 200 e cerca de 8.000 orificios de passagem, entre cerca de 1.000 e cerca de 6.000 orificios de passagem, entre cerca de 2.000 e cerca de 5.000 orificios de passagem ou cerca de 2.000 e cerca de 4.000 orificios de passagem. Em uma modalidade, o número de orificios de passagem acima descritos aumenta a TOR, e a TOR é aumentada, independentemente do fato dos parâmetros de peças de boca serem implementados como descrito acima. Em uma modalidade, o nebulizador provido no presente documento compreende cerca de 3.000 orificios de passagem. Em outra modalidade, os orificios de passagem estão localizados em um arranjo hexagonal, por exemplo, mais ou menos no centro da membrana (por exemplo, membrana de aço inoxidável). Em outra modalidade, a distância média entre orificios de passagem é de cerca de 70 pm.
[000127] A Figura 3 mostra um gerador de aerossol (nebulizador) como divulgado no documento WO 2001/032246, o qual é incorporado ao documento como referência na sua totalidade. O gerador de aerossol compreende um reservatório de fluido 21 para conter a formulação farmacêutica, a ser emitida para dentro da câmara de mistura 3 na forma de um aerossol e para ser inalada através da peça de boca 4 através da abertura 41.
[000128] O gerador de aerossol compreende uma membrana vibrátil 22 que vibra por meio de um acionador piezoeléctrico 23. A membrana vibrátil 22 possui um primeiro lado 24 virado para o recipiente de fluido 21 e um segundo lado oposto 25 voltado para a câmara de mistura 3. Em utilização, o primeiro lado 24 da membrana vibrátil 22 está em contato com o fluido contido no recipiente de fluido 21. Vários orificios de passagem 26 que penetram na membrana a partir do primeiro lado 24 para o segundo lado 25 são fornecidos na membrana 22. Em utilização, o fluido passa desde o recipiente de fluido 21 através dos orificios de passagem 26 a partir do primeiro 24 para o segundo lado 25 quando a membrana 22 vibra para a geração do aerossol no segundo lado 25 e emite o mesmo para o interior da câmara de mistura 3. Este aerossol pode então ser drenado por inalação de um paciente a partir da câmara de mistura 3 por meio da peça do bocal 4 e a sua abertura de inalação 41.
[000129] A Figura 5 mostra uma tomografia computadorizada de corte transversal mostrando três orificios de passagem 26 de tal membrana vibrátil 22. Os orificios de passagem 26 da presente modalidade especifica são formados por perfuração a laser utilizando três fases de diferentes parâmetros do processo, respectivamente. Em uma primeira fase, a parte 30 é formada. Em uma segunda fase, a porção 31 é formada e em uma terceira fase a porção de bocal 32 é formada. Nesta modalidade particular, o comprimento da porção de bocal 32 é de cerca de 26 pm, enquanto que a porção 31 tem um comprimento de cerca de 51 pm. A primeira porção 30 tem um comprimento de cerca de 24,5 pm. Como resultado, o comprimento total de cada orificio de passagem é a soma do comprimento da porção 30, a porção 31 e a porção de bocal 32, que é neste exemplo em particular, de cerca de 101,5 pm. Assim, a razão do comprimento total de cada orificio de passagem 26 no sentido da extensão E para o comprimento de uma das respectivas porções de bocal 32 na direção da extensão E é de aproximadamente 3,9.
[000130] Na modalidade da Figura 6, a primeira porção 30 tem um comprimento de cerca de 27 pm, a porção 31 um comprimento de cerca de 55 pm e uma porção de bocal um comprimento de cerca de 19 pm. Como resultado, o comprimento total do orificio 26 é de cerca de 101,5 pm. Assim, a razão entre o comprimento total do orificio de passagem 26 para o comprimento da porção de bocal correspondente 32 nesta modalidade é de aproximadamente 5,3.
[000131] Ambas as membranas vibráteis nas Figuras 5 e 6 foram fabricadas com 6.000 orificios de passagem 26. A tabela abaixo (Tabela 3) indica o diâmetro médio em peso (MMD), tal como determinado por difração de laser, das particulas emitidas no segundo lado da membrana, o tempo necessário para emitir completamente uma certa quantidade de liquido (tempo de nebulização) como bem como a TOR. Os testes foram realizados com uma formulação lipossomal de amicacina.
[000132] A Tabela 3 mostra que a membrana 2 com a porção de bocal menor provê o aumento da TOR e uma redução do tempo de nebulização em 5,3 minutos, o que é aproximadamente 36% menor em comparação com a membrana 1. A Tabela 3 também mostra que MMD não variou significativamente para cada membrana testada. Isto contrasta com as diferenças observadas nas TORs para cada membrana. Assim, em uma modalidade, o tempo de nebulização para o nebulizador descrito no presente documento é significativamente reduzido, em comparação com os nebulizadores da técnica anterior, sem afetar o tamanho da goticula, tal como medido por MMD.
[000133] Em adição à membrana mostrada nas Figuras 5 e 6, as membranas foram fabricadas tendo a porção de bocal ainda mais reduzida, e com 3.000 orificios de passagem 26 (membranas 3 e 4, Tabela 3). Em particular, uma membrana 3 foi perfurada a laser com uma porção de bocal mais curta, ao passo que a membrana 4 foi fabricada usando uma porção de bocal mais curta que a membrana 3. A Tabela 3 mostra que, mesmo com 3.000 orificios (membranas 3 e 4) uma redução do comprimento da porção de bocal resulta em um aumento na TOR em comparação com uma membrana com 6.000 orificios. A comparação entre a membrana 3 e 4, em comparação com a membrana 2 mostra ainda que uma combinação de um número maior de orificios (6.000 em comparação com 3.000) e um comprimento reduzido da porção do bocal aumenta a TOR para o nebulizador.
[000134] Em uma modalidade, é vantajoso utilizar um processo de perfuração a laser, em comparação com eletrodeposição para a fabricação dos orificios de passagem. Os orificios de passagem mostrados nas Figuras 5 e 6, fabricados por perfuração a laser, são substancialmente cilíndricos ou cônicos, em comparação com a entrada e saida em forma de funil dos orificios de passagem eletrodepositados, por exemplo, como divulgado no documento WO 01/18280. A vibração da membrana, que é a sua velocidade de vibração, pode ser transferida para a formulação farmacêutica por uma área maior, por meio de fricção quando os orificios de passagem são substancialmente cilíndricos ou cônicos, em comparação com a entrada e saida em forma de funil dos orificios de passagem eletrodepositados. A formulação farmacêutica, por causa da sua própria inércia, é então ejetada das aberturas de saida dos orificios de passagem, resultando em jatos de liquido em colapso para formar o aerossol. Sem pretender ser limitado pela teoria, acredita-se que uma vez que uma membrana eletrodepositada compreende superficies extremamente dobradas dos orificios de passagem, a superfície ou área de transferência de energia a partir da membrana para o liquido é reduzida.
[000135] No entanto, a presente invenção pode também ser implementada por membranas eletrodepositadas, em que a porção do bocal é definida pela porção continua do orificio de passagem no sentido da extensão a partir do diâmetro menor do orificio de passagem em direção ao primeiro lado até atingir um diâmetro de 2x ou 3x o diâmetro menor do orificio. Em uma modalidade, o comprimento total do orificio de passagem é medido a partir do diâmetro menor para o primeiro lado.
[000136] Com referência novamente à Figura 1, de modo que o paciente não precise remover ou colocar abaixo o dispositivo terapêutico de sua boca após a inalação do aerossol, a peça de boca 3 tem uma abertura 6 vedada por um elemento de válvula 7 elástico (válvula de exalação). Se o paciente expira para dentro do bocal 3 e, consequentemente, para dentro da câmara de nebulização 2, o elemento de válvula elástico 7 se abre, de modo que o ar exalado é capaz de escapar do interior do aerossol terapêutico. Por inalação, o ar ambiente flui através da câmara de nebulização 2. A câmara de nebulização 2 tem uma abertura selada (não mostrada) por um elemento adicional de válvula elástica (válvula de inalação). Se o paciente inala através da peça de boca 3 e suga a partir da câmara de nebulização 2, o elemento de válvula elástica abre para que o ar ambiente seja capaz de entrar na câmara de nebulização e é misturado com o aerossol, e deixando que o interior da câmara de nebulização 2 seja inalado. Uma descrição mais detalhada deste processo é fornecida na Patente US Número 6.962.151, que é incorporada como referência na sua totalidade para todos os fins.
[000137] O nebulizador mostrado na Figura 2 compreende um reservatório de armazenagem cilíndrico 10 para fornecer um liquido que é alimentado a membrana 5. Como mostrado na Figura 2, a membrana oscilante 5 pode ser disposta em uma parede de extremidade 12 do reservatório de liquido cilindrico 10 para garantir que o liquido vertido no reservatório de liquido entre em contato direto com a membrana 5, quando o gerador de aerossol for mantido na posição mostrada na Figura 1. No entanto, outros métodos podem também ser utilizados para alimentar o liquido a uma membrana, sem que qualquer mudança oscilante seja necessária no projeto do dispositivo de acordo com a invenção, para a geração de uma pressão negativa no reservatório de liquido.
[000138] No lado voltado para a parede de extremidade 12, o recipiente de liquido cilindrico 10 é aberto. A abertura é usada para verter o liquido dentro do reservatório de liquido 10. Ligeiramente abaixo da abertura na superficie externa 13 da parede periférica 14 existe uma projeção 15 que serve como um suporte quando o recipiente de liquido é inserido em uma abertura adequadamente incorporada em um alojamento 35.
[000139] A extremidade aberta do recipiente de liquido 10 é fechada por um elemento de vedação flexivel 16. O elemento de vedação 16 assenta sobre a extremidade da parede periférica 14 do recipiente de liquido 10 e estende- se de uma maneira em forma de pote para o interior do recipiente de liquido 10, pelo que uma seção de parede cônica 17 é formada no elemento de vedação 16 e fechada por uma seção de parede plana 18 do elemento de vedação 16. Como discutido mais abaixo, as forças atuam através da seção de parede plana 18 sobre o elemento de vedação 16 e assim em uma modalidade a seção de parede plana 18 é mais espessa que as outras seções do elemento de vedação 16. No perimetro da seção de parede plana 18, há uma distância para a seção de parede cônica 17, de modo que a seção de parede cônica 17 pode ser dobrada, quando a seção de parede plana 18 for movida a montante, em relação à representação na Figura 2.
[000140] Do lado da seção de parede plana 18, voltada para fora a partir do interior do recipiente de liquido, existe uma projeção que compreende uma seção de cone truncado 19 e uma seção cilíndrica 20. Este projeto permite que a projeção seja introduzida e fechada dentro de uma abertura adaptada para coincidir com a seção cilíndrica, uma vez que o material flexivel do elemento de vedação 16 permite a deformação da seção de cone truncado 19.
[000141] Em uma modalidade, o gerador de aerossol 4 compreende uma manga 21 deslizável equipada com uma abertura deste tipo, que é substancialmente um cilindro oco aberto em um dos lados. A abertura para a fixação do elemento de vedação 16 é incorporada em uma parede de extremidade da manga deslizável 21. Quando o cone truncado 19 for travado no lugar, a parede de extremidade da manga deslizável 21 contendo a abertura repousa na seção de parede do elemento de vedação plana 18. O travamento do cone truncado 19 no interior da manga deslizável permite que as forças sejam transmitidas a partir da manga deslizável para a seção 21 de parede plana 18 do elemento de vedação 16, de modo que a seção de vedação 18 segue os movimentos da manga 21 deslizável na direção do eixo central longitudinal do recipiente de liquido 10.
[000142] Em uma forma generalizada, a manga deslizável 21 pode ser vista como um elemento deslizável, que pode, por exemplo, também ser implementado como uma haste deslizante que pode ser presa ou inserida em um orificio de perfuração. Característico do elemento deslizante 21 é o fato de que pode ser usado para aplicar uma força substancialmente linear dirigida ao elemento de parede plana 18 do elemento de vedação 16. Em geral, o fator decisivo para o modo de funcionamento do gerador de aerossol de acordo com a invenção é o fato de que um elemento deslizável transmite um movimento linear ao elemento de vedação, de modo que um aumento no volume ocorre dentro do reservatório de liquido 10. Uma vez que o reservatório de liquido 10 é de outra forma estanque ao gás, isso provoca geração de uma pressão negativa no reservatório de liquido 10.
[000143] O elemento de vedação 16 e o elemento deslizante 21 podem ser produzidos em uma peça única, ou seja, em uma só operação, mas a partir de materiais diferentes. A tecnologia de produção para isso está disponível, de modo que um componente de uma só peça para o nebulizador seja criado, por exemplo, em uma etapa de produção completamente automática.
[000144] Em uma modalidade, a manga deslizável 21 é aberta na extremidade voltada para o orificio de perfuração para o cone truncado, mas, pelo menos, duas saliências diametralmente opostas 22 e 23 salientando-se radialmente para o interior da manga deslizável 21. Um aro 24 que circunda a manga deslizável estende-se radialmente para o exterior. Enquanto o aro 24 é usado como um suporte para a manga deslizável 21 na posição mostrada na Figura 5, as projeções 22 e 23 que sobressaem para o interior da manga deslizável 21 são utilizadas para absorver as forças que atuam sobre a manga deslizável 21 em particular paralelas ao eixo longitudinal central. Em uma modalidade, estas forças são geradas por meio de duas ranhuras em espiral 25 que estão localizadas no lado de fora da parede periférica de uma manga rotativa 26.
[000145] Em uma modalidade, o nebulizador pode ser implementado com uma das projeções 22 ou 23 e uma ranhura 25. Em outra modalidade, uma disposição uniformemente distribuída por duas ou mais projeções e um número correspondente de ranhuras é fornecida.
[000146] Em uma modalidade, a manga rotativa 26 é também um cilindro aberto de um lado através do qual a extremidade aberta está disposta na manga deslizável 21, portanto, está voltada para o cone truncado 19, permitindo que o cone truncado 19 penetre na manga rotativa 26. Além disso, a manga rotativa 26 está disposta na manga deslizável 21 de tal maneira que as projeções 22 e 23 encontram-se nas ranhuras em espiral 25. A inclinação da ranhura em espiral 25 é concebida de modo que, quando a manga rotativa 2 6 é girada em relação à manga deslizável 21, as projeções 22 e 23 deslizam ao longo das ranhuras em espiral 25 provocando uma força dirigida paralelamente ao eixo longitudinal central, a ser exercida sobre as projeções deslizáveis 22 e 23 e, portanto, sobre a manga deslizável 21. Esta força desloca a manga 21 deslizável na direção do eixo longitudinal central, de modo que o elemento de vedação 16, o qual está preso no orificio de perfuração da manga deslizável através do cone truncado, também seja deslocado substancialmente em paralelo ao eixo longitudinal central.
[000147] O deslocamento do elemento de vedação 16 na direção do eixo longitudinal central do recipiente de liquido 10 gera uma pressão negativa no recipiente de liquido 10, determinada inter alia pela distância pela qual a manga deslizável 21 é deslocada na direção do eixo longitudinal central. 0 deslocamento faz com que o volume inicial VRI do recipiente de liquido estanque ao gás 10 aumente para o volume VRN assim uma pressão negativa seja gerada. 0 deslocamento é por sua vez determinado pela concepção das ranhuras em espiral 25 na manga rotativa 26. Deste modo, o gerador de aerossol de acordo com a invenção assegura que a pressão negativa no reservatório de liquido 10 possa ser gerada nas áreas relevantes por meio de medidas estruturais simples.
[000148] Para garantir que as forças a serem aplicadas para gerar a pressão negativa quando do manuseio do dispositivo permaneçam baixas, a manga rotativa 26 é concretizada em uma peça com um manipulo 27, cujo tamanho é selecionado para permitir que o usuário gire o manipulo 27, e, portanto, a manga rotativa 26 manualmente, sem grande esforço. 0 manipulo 27 tem substancialmente a forma de um cilindro achatado ou de cone truncado que é aberto de um lado, de modo que uma zona de agarre periférica 28 seja formada na periferia externa do manipulo 27, que é tocada pela mão do usuário ao girar o manipulo 27.
[000149] Devido à concepção das ranhuras em espiral 25 e a distância total comparativamente curta a ser percorrida pela manga deslizável 21, no sentido longitudinal, para gerar uma pressão negativa suficiente, em uma modalidade, a mesma é o bastante para girar o manipulo 27 e, consequentemente, a manga rotativa 26 através de um ângulo relativamente pequeno de rotação. Em uma modalidade, o ângulo de rotação situa-se dentro de um intervalo de 45- 360 graus. Esta modalidade permite a facilidade de manuseio do dispositivo de acordo com a invenção e do gerador de aerossol terapêutico equipado com o mesmo.
[000150] A fim de criar uma unidade que possa ser operada de forma simples e de modo uniforme a partir da manga deslizável 21 e da manga rotativa 26, incluindo o manipulo 27, em uma modalidade, o gerador de aerossol descrito no presente documento tem uma manga de suporte 29 que sustenta a manga deslizável 21, que compreende, substancialmente, um cilindro liso aberto de um lado. O diâmetro da parede periférica 30 da manga de suporte 29 é menor que o diâmetro interno do manipulo 27 e, no exemplo de uma modalidade descrita, se encontra alinhado com o diâmetro interno de um anel de trava cilindrico 31, que é fornecido de forma concêntrica à área de agarre 28 do manipulo 27, porém com um diâmetro menor no lado do manipulo 27, no qual a manga rotativa 26 está também disposta. Contida no lado do anel de travamento cilindrico 31, voltada para a manga rotativa se encontra uma borda de trava periférica 32 que pode ser engatada com ressaltos de trava 33, situados em intervalos sobre a parede periférica 30 da manga de suporte 29. Isto permite que o manipulo 27 seja localizado sobre a manga do suporte 29 pelo que, como mostrado na Figura 5, o manipulo 27 é colocado na extremidade aberta da manga de suporte 29 e o bordo de travamento 32 é intertravado com os ressaltos de travamento 33.
[000151] De modo a prender a manga deslizável 21, é proporcionada uma abertura no centro da extremidade vedada da manga de suporte 29 na qual a manga deslizável 21 está disposta, como pode ser identificado na Figura 2. O aro 24 da manga 21 deslizável repousa na posição mostrada na Figura 2 na superfície da parede de extremidade da manga de suporte 29 voltada para o manipulo. Estendendo para dentro da abertura do rolamento se encontram duas projeções diametralmente opostas 51 e 52, que se projetam em dois sulcos longitudinais 53 e 54 na superfície periférica da manga deslizável 21. As ranhuras longitudinais 53 e 54 correm paralelamente ao eixo longitudinal da manga 21 deslizável. As projeções de guia 51 e 52 e as ranhuras longitudinais 53 e 54 proporcionam bloqueio antirotação para a manga 21 deslizável, de modo a que o movimento de rotação da manga rotativa 26 não resulta em rotação, mas no deslocamento linear da manga deslizável 21. Como é evidente a partir da Figura 2, isto assegura que a manga deslizável 21 seja mantida em combinação com o punho 27 e a manga de suporte 29 de uma maneira axialmente deslocável, porém bloqueada contra a rotação. Se o manipulo 27 for girado em relação à manga de suporte 29, a manga rotativa 26 também gira em relação à manga 21 deslizável, pelo que as projeções 22 e 23 se movem ao longo das ranhuras em espiral 25. Isto faz com que a manga 21 deslizável seja deslocada em uma direção axial na abertura da manga de suporte 29.
[000152] É possível dispensar as projeções de guia 51 e 52 na abertura de suporte e as ranhuras longitudinais 53 e 54 na manga deslizável 21. Em uma modalidade, as projeções de guia 51 e 52 e as ranhuras longitudinais 53 e 54 não estão presentes no gerador de aerossol, e o tronco de cone 19, as seções de cilindro 20 dos elementos de vedação 16 e o suporte de área grande para a manga deslizável 21 prendendo o cone truncado na seção de elemento de vedação plana 18 obtêm bloqueio antirotação da manga deslizável 21 por meio de atrito. Em outra modalidade, o elemento de vedação 16 é fixado de modo a ser incapaz de rodar em relação à manga de suporte 29.
[000153] Em uma modalidade, é provido sobre a superficie da extremidade vedada da manga de suporte 19 voltada para longe do punho, uma primeira borda de vedação anelar 34 concêntrica com a abertura que prende a manga deslizável. O diâmetro da primeira borda de vedação 34 corresponde ao diâmetro da parede periférica 14 do recipiente de liquido 10. Tal como provido na Figura 2, isso garante que a primeira borda de vedação 34 prense o elemento de vedação 16 na extremidade da parede periférica contra o reservatório de liquido 10, de tal forma que o reservatório de liquido 10 é vedado. Além disso, a primeira borda de vedação 34 também pode fixar o elemento de vedação 16, de modo que o mesmo seja incapaz de girar em relação ao reservatório de liquido 10 e a manga de suporte 29. Em uma modalidade, força excessiva não precisa ser aplicada, a fim de garantir que os ditos componentes do dispositivo não sejam capazes de girar um em relação aos outros.
[000154] Em uma modalidade, as forças necessárias são geradas, pelo menos em certa extensão, por meio de uma interação entre o manipulo 27 e o alojamento 35 no qual o reservatório de formulação farmacêutica é incorporado como uma peça única ou em que o reservatório de formulação farmacêutica 10 (liquido) é inserido como mostrado na Figura 2. Neste caso, o reservatório de formulação farmacêutica 10 inserido no invólucro com a projeção periférica 15 repousa em intervalos sobre um suporte 36 no alojamento 35 que se estende radialmente para o interior do alojamento 35. Isso permite que o reservatório de liquido 10 seja facilmente removido do compartimento 35 para fins de limpeza. Na concretização mostrada na Figura 2, o suporte é fornecido apenas em intervalos, e, por conseguinte, as aberturas são fornecidas para o ar ambiente, quando o paciente inala, o que é descrito em mais detalhes abaixo.
[000155] A figura 2 identifica uma trava rotativa, que é implementada por meio do manipulo 27 por um lado e o alojamento 35, por outro. As projeções de travamento 62 e 63 são mostradas no alojamento 35. No entanto, não existem exigências especiais no que diz respeito à concepção da trava rotativa, tanto quanto o dispositivo de acordo com a invenção se refere à geração da pressão negativa no reservatório de liquido 10.
[000156] Em uma modalidade, o reservatório de liquido 10 é configurado para ter um volume VRN de pelo menos 16 mL, pelo menos, cerca de 16 mL, pelo menos, 18 mL, pelo menos, cerca de 18 mL, pelo menos, 20 mL ou, pelo menos cerca de 20 mL, de modo que quando, por exemplo, uma quantidade de 8 mL de liquido (por exemplo, formulação farmacêutica de aminoglicosideo) a ser emitido sob a forma de um aerossol está contido (preenchido ou vertido em) no reservatório de liquido 10, uma almofada de ar de 8 mL ou cerca de 8 mL é fornecida. Isto é, a razão entre o volume VRN para o volume inicial do liquido VL dentro o reservatório de liquido 10 é de pelo menos 2,0 e a razão entre o volume VAde um gás e VL do liquido é de pelo menos 1,0. Foi demonstrado que um reservatório liquido apresentando um volume VRN de cerca de 15,5 mL, cerca de 19,5 mL e cerca de 22,5 mL seja suficiente e que a eficiência aumente com o aumento de VRN.
[000157] Em uma modalidade, a razão entre VRN e VL é de pelo menos 2,0, pelo menos aproximadamente 2,0, pelo menos 2,4, pelo menos aproximadamente 2,4, pelo menos 2,8 ou pelo menos cerca de 2,8. Em uma modalidade, a razão entre VA e VL é pelo menos 1,0, pelo menos 1,2, pelo menos 1,4, pelo menos 1,6 ou pelo menos 1,8. Em outra modalidade, a razão entre VA e VL é de pelo menos, cerca de 1,0, pelo menos aproximadamente 1,2, pelo menos aproximadamente 1,4, pelo menos, cerca de 1,6 ou pelo menos, cerca de 1,8.
[000158] O volume da almofada de ar, em uma modalidade, é pelo menos de 2 mL, pelo menos cerca de 2 mL, pelo menos, 4 mL, pelo menos, cerca de 4 ml, é, pelo menos, 6 mL, pelo menos, cerca de 6 mL, pelo menos 8 mL, pelo menos, cerca de 8 mL, pelo menos, 10 mL, pelo menos, cerca de 10 mL, pelo menos, 11 mL, pelo menos, cerca de 11 mL, pelo menos, 12 mL, pelo menos, cerca de 12 mL, pelo menos, 13 mL, pelo menos cerca de 13 mL, pelo menos, 14 mL ou pelo menos cerca de 14 mL. Em uma modalidade, o volume da almofada de ar é de pelo menos cerca de 11 mL ou, pelo menos, cerca de 14 mL. Em uma modalidade, o volume da almofada de ar é de cerca de 6 mL a cerca de 15 mL, e a razão entre VRN e VL é de pelo menos, cerca de 2,0 a pelo menos cerca de 3,0. Em outra modalidade, a razão entre VRN e VL é de pelo menos 2,0 a cerca de, pelo menos, cerca de 2,8.
[000159] O volume da almofada de ar, em uma modalidade, é de cerca de 2 mL, cerca de 4 mL, cerca de 6 mL, cerca de 8 mL, cerca de 10 mL, cerca de 11 mL, cerca de 12 mL, cerca de 13 mL ou cerca de 14 mL.
[000160] Em uma modalidade, a proporção entre o volume de VRN para o volume inicial do liquido VL é de pelo menos, 2,0. Teoricamente uma ampliação ilimitada do aumento do volume VRN do reservatório de liquido 10 resultará em uma faixa de pressão negativa quase estável. Em uma modalidade, a proporção entre o volume VRN para o volume inicial do liquido VL está dentro do intervalo entre 2,0 e 4,0 e em outra modalidade está entre 2,4 e 3,2. Dois exemplos das faixas de razões (VRN/VL) diferentes para volume inicial diferente do liquido VL entre 4 mL e 8 mL são apresentados na Tabela 4, abaixo.
[000161] Os sistemas providos no presente documento podem ser usados para tratar uma variedade de infecções pulmonares em indivíduos com necessidade dos mesmos. Entre as infecções pulmonares (tais como em pacientes com fibrose cistica) que podem ser tratadas com os métodos da invenção estão as infecções Gram-negativas. Em uma modalidade, as infecções provocadas pelas bactérias que se seguem são tratáveis com os sistemas e formulações providos no presente documento: Pseudomonasfpor exemplo, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens, e P. acidovorans), Burkholderia (por exemplo, B. pseudomallei, B. cepacia, complexo B. cepacia, B. dolosa, B. fungorum, B. gladíolos, B. multivorans, B. vietnamiensis, B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina, B. brasilensis, B. caledonica, B. caribensis, B. caryophylli) , Staphylococcus (por exemplo, S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermidis, S. lugdunensis), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Streptococcus(por exemplo, Streptococcus pneumoniae), Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Mycobacterium, micobactéria não tuberculosa (por exemplo, M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, M. avium (MAC) (M. avium e M. intracellulare) , M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complexo M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum, complexo M. fortuitum (M. fortuitum e chelonae)).
[000162] Em uma modalidade, os sistemas descritos no presente documento são utilizados para tratar uma infecção causada por uma micobactérias não tuberculosa. Em uma modalidade, os sistemas descritos no presente documento são utilizados para tratar uma infecção causada por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium ou complexo M. avium.Em outra modalidade, um paciente com fibrose cistica é tratado de Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium,ou complexo Mycobacterium avium com um ou mais dos sistemas descritos no presente documento. Ainda em outra modalidade, a infecção por Mycobacterium aviumé Mycobacterium avium subsp. hominissuis.
[000163] Em uma modalidade, um paciente com fibrose cistica é tratado por uma infecção pulmonar com um dos sistemas providos no presente documento. Em outra modalidade, a infecção pulmonar é uma infecção por Pseudomonas. Ainda em outra modalidade, a infecção por é por Pseudomonas aeruginosa.Em outra modalidade, o aminoglicosideo no sistema é a amicacina.
[000164] Em uma modalidade, o sistema provido no presente documento é empregado para o tratamento ou profilaxia da infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium ou complexo Mycobacterium avium em um paciente com fibrose cistica ou urn paciente sem fibrose cistica. Em outra modalidade, o sistema provido no presente documento compreende uma formulação de aminoglicosideo lipossomal. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é selecionado entre amicacina, apramicina, arbecacina, astromicina, capreomicina, dibecacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina ou uma combinação dos mesmos. Ainda em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina, por exemplo, o sulfato de amicacina.
[000165] Um obstáculo para o tratamento de doenças infecciosas, tais como a Pseudomonas aeruginosa,a principal causa de doença crônica em pacientes com fibrose cistica é a penetração do fármaco na barreira de escarro/biofilme nas células epiteliais (Figura 7) . Na Figura 7, as formas de rosca representam aminoglicosídeo complexado ao lipossoma, o simbolo "+" representa aminoglicosídeo livre, o simbolo " mucina, alginato e DNA e o simbolo de barra sólido representa a Pseudomonas aeruginosa. Esta barreira compreende tanto P. aeruginosacolonizada e planctônica incorporada em alginato ou exopolissacarideos a partir de bactérias, bem como de DNA a partir de leucócitos danificados, e mucina a partir de células epiteliais de pulmão, todos possuindo uma carga liquida negativa. A carga negativa se liga e impede a penetração de fármacos carregados positivamente, tais como aminoglicosideos, tornando-os biologicamente ineficazes (Mendelman e outros, 1985). Sem pretender estar limitado pela teoria, o aprisionamento de aminoglicosideos dentro dos lipossomas ou complexos lipidicos reveste ou parcialmente protege os aminoglicosideos de ligação não especifica para o escarro/biofilme, permitindo que lipossomas ou complexos lipidicos (com aminoglicosídeo encapsulado) penetrem (Figura 7) .
[000166] Em outra modalidade, o paciente é tratado da infecção pulmonar por micobactérias não tuberculosas com um dos sistemas providos no presente documento. Em outra modalidade, o sistema provido no presente documento compreende uma formulação de amicacina lipossomal.
[000167] Em outra modalidade, o sistema fornecido no presente documento é utilizado para o tratamento ou profilaxia de uma ou mais infecções bacterianas em um paciente com fibrose cistica. Em outra modalidade, o sistema compreende uma formulação de aminoglicosideo lipossomal. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina.
[000168] Em outra modalidade, o sistema fornecido no presente documento é utilizado para o tratamento ou profilaxia de uma ou mais infecções bacterianas em um paciente com bronquiectasia. Em outra modalidade, o sistema provido no presente documento compreende uma formulação de aminoglicosideo lipossomal. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina ou sulfato de amicacina.
[000169] Ainda em outra modalidade, o sistema provido no presente documento é utilizado para o tratamento ou profilaxia de infecções pulmonares por Pseudomonas aeruginosaem pacientes que não apresentam CF bronquiectasia. Em outra modalidade, o sistema proporcionado no presente documento compreende uma formulação de aminoglicosideo lipossomal. Em outra modalidade, o aminoglicosideo é a amicacina.
[000170] Conforme provido no presente documento a presente invenção proporciona formulações de aminoglicosideos administrados via inalação. Em uma modalidade, o MMAD do aerossol é de cerca de 3,2 pm a cerca de 4,2 pm, como medida pelo Andersen Cascade Impactor (ACI), ou cerca de 4,4 pm a cerca de 4,9 pm, medida pelo Next Generation Impactor (NGI).
[000171] Em uma modalidade, o tempo de nebulização de uma quantidade eficaz de uma formulação de aminoglicosideo provida no presente documento é menor que 20 minutos, menor que 18 minutos, menor que 16 minutos ou menor que 15 minutos. Em uma modalidade, o tempo de nebulização de uma quantidade eficaz de uma formulação de aminoglicosideo provida no presente documento é menor que 15 minutos ou menor que 13 minutos. Em uma modalidade, o tempo de nebulização de uma quantidade eficaz de uma formulação de aminoglicosideo provida no presente documento é de cerca de 13 minutos.
[000172] Em uma modalidade, a formulação descrita no presente documento é administrada uma vez por dia a um paciente que dela necessite.
[000173] A presente invenção é ainda ilustrada por referência aos Exemplos que se seguem. No entanto, deve ser observado que estes Exemplos, tal como as modalidades descritas acima, são ilustrativos e não devem ser interpretados como restringindo o âmbito da invenção de qualquer forma. Exemplo 1: Comparação dos volumes do reservatório do nebulizador
[000174] Neste exemplo, o gerador de aerossol era um nebulizador eFlow® de investigação, modificado para utilização com formulações de aminoglicosideos lipossomais fornecidas de Pari Pharma GmbH, Alemanha. Um primeiro gerador de aerossol tinha um volume inicial do reservatório de VRI de 13 mL (A), um segundo de 17 mL (B), um terceiro de 22 mL (C) e um quarto de 20 mL (D) . Isso é, o aumento do volume VRN do primeiro foi de 15,5 mL, o segundo 19,5 mL, o terceiro de 24,5 mL e o quarto de 22,5 mL.
[000175] Os 8 mL de uma formulação de amicacina lipossomal foram vertidos para dentro do reservatório de liquido 10. Como mostrado na Figura 8, uma almofada de ar de 8 mL resultou em um periodo de tempo de geração de aerossol quando da emissão completa de 8 mL da formulação no reservatório de liquido entre 14 e 16 minutos. Uma almofada de ar de 12 mL, no entanto, diminuiu o tempo de geração de aerossol para uma faixa entre 12 e cerca de 13 minutos. A almofada de ar de 17 mL diminui ainda mais o tempo de geração de aerossol para uma quantidade entre 10 e 12 minutos (Figura 6) .
[000176] Além disso, a primeira versão (A) e a terceira versão (C) do gerador de aerossol tinham sido utilizadas em conjunto com 8 mL da formulação de amicacina lipossomal. Uma pressão negativa inicial igual ou inferior a 50 mbar foi gerada dentro do reservatório de liquido. Além disso, a pressão negativa foi medida durante a geração de aerossol e é mostrada ao longo do tempo de geração de aerossol na Figura 9. Em outras palavras, a Figura 9 mostra os dados experimentais comparando o intervalo de pressão negativa durante o tempo de geração de aerossol para um reservatório de liquido (C) possuindo um volume VRN de 24,5 mL e um reservatório de liquido (A) possuindo um volume de VRN de 15,5 mL. O valor inicial da formulação de amicacina VL foi de 8 mL e a pressão negativa inicial foi de cerca de 50 mbar (5 kPa) . O gráfico indica que uma almofada de ar impede a maior pressão negativa de aumentar acima de um valor critico de 300 mbar (30 kPa).
[000177] A dependência da eficiência do gerador de aerossol (proporcional à taxa de rendimento de liquido ou a taxa de rendimento total) em diferentes pressões negativas foi medida com o nebulizador descrito acima. Uma formulação de amicacina lipossomal tendo uma viscosidade na faixa de 5,5-14,5 mPa.s em forças de cisalhamento entre 1,1 e 7,4 Pa (tixotropo) foi usada na experiência. Como mostrado na Figura 10, a eficiência é ótima em um intervalo de pressão negativa, entre 150 mbar (15 kPa) e 300 mbar (30 kPa). Também como é mostrado na Figura 10, a eficiência diminui a uma pressão negativa abaixo de aproximadamente 150 mbar (15 kPa) e a uma pressão negativa acima de 300 mbar (30 kPa).
[000178] Além disso, a mesma formulação de amicacina lipossomal como na Figura 8 foi utilizada em quatro diferentes geradores de aerossol com base no eFlow® modificado, em que o primeiro gerador de aerossol (A) é um eFlow® modificado com um aumento de volume VRN do reservatório de liquido de 19,5 mL e enchido com 8 mL da formulação lipossomal amicacina.
[000179] O segundo gerador de aerossol (B) tinha um reservatório com um volume maior VR de 16 mL cheio com 8 mL da formulação de amicacina lipossomal mencionada, o terceiro gerador de aerossol (C) tinha um volume aumentado VRN de 24,5 mL, enchido com 8 mL de liquido mencionado. O quarto gerador de aerossol tinha um volume aumentado VRN do reservatório de liquido de 22,5 mL e foi preenchido com 8 mL da formulação de amicacina lipossomal acima mencionada.
[000180] A Figura 11 mostra dados experimentais destes quatro geradores de aerossol cheios com 8 mL da formulação de amicacina lipossomal. Os resultados mostram o tempo de geração de aerossol para emissão completa da formulação de amicacina lipossomal dentro do reservatório de liquido em relação à razão entre o aumento de volume do reservatório de liquido (VRN) para o volume inicial do liquido no reservatório de liquido antes da utilização (VL) . A Figura 11 indica que com o dispositivo gerador de aerossol modificado (A) um tempo de geração de aerossol de cerca de 16 minutos foi necessário, ao passo que o tempo de geração do aerossol diminuiu com o aumento da proporção VRN/VL. OS dados também mostram que o tempo de geração de aerossol pode ser reduzido em cerca de 4 minutos a 12 minutos a seguir com o terceiro dispositivo gerador de aerossol (C) .
[000181] Os dados fornecidos no Exemplo 1, portanto, indicam que uma almofada de ar maior permite a operação do gerador de aerossol por um longo tempo em um intervalo de pressão negativa eficiente, de modo a que o tempo total de geração de aerossol possa ser significativamente reduzido. Portanto, mesmo grandes quantidades de liquido, tal como 8 mL podem ser nebulizadas (emitidas na forma de aerossol) em um periodo de tempo inferior a 12 minutos. Exemplo 2: Propriedades de aerossol da formulação de amicacina
[000182] Onze diferentes lotes da formulação de amicacina lipossomal foram examinados com o nebulizador eFlow® modificado (isto é, modificados para utilização com as formulações de aminoglicosídeo lipossomal descritas no presente documentos) que tem uma membrana de malha 40 modificada, fabricada como descrito no presente documento, e um reservatório com uma capacidade de 8 mL de liquido e almofada de ar acima mencionada. Impactação em cascata foi realizada utilizando o ACI (Andersen Cascade Impactor) ou NGI (Next Generation Impactor) para estabelecer as propriedades do aerossol: diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD), desvio padrão geométrico (DPG) e Fração de Partículas Finas (FPF).
[000183] Um Andersen Cascade Impactor (ACI) foi utilizado para medições MMAD e o trabalho de nebulização foi realizado dentro de uma câmara ClimateZone (Westech Instruments Inc., GA) para manter a temperatura e a porcentagem de umidade relativa durante a nebulização. 0 ClimateZone foi pré-definido a uma temperatura de 18°C e uma umidade relativa de 50%. A ACI foi montada e carregada dentro da ClimateZone. Um termômetro de sonda (VWR termômetro duplo) foi ligado à superfície de ACI na fase 3 para monitorizar a temperatura de ACI. A nebulização foi iniciada quando a temperatura da ACI alcançou 18±0,5°C.
[000184] Com as doses de 8 mL carregadas com 8 mL, verificou-se que a ACI não poderia manusear toda a dose de 8 mL; ou seja, a formulação de amicacina lipossomal depositado na placa 3 de ACI transbordou. Foi determinado que a porcentagem de distribuição do fármaco em cada estágio ACI não fosse afetada pela quantidade de formulação lipossomal de amicacina recolhida no interior de ACI, desde que não houvesse nenhuma descarga de liquido no estágio 3 de ACI (dados não mostrados). Por conseguinte, para a nebulização, o nebulizador foi enchido quer com 4 mL de formulação de amicacina lipossomal e nebulizado até ficar vazio ou cheio com 8 mL de formulação de amicacina lipossomal e nebulizado durante cerca de 6 minutos do tempo de coleta (isto é, ~ 4 mL).
[000185] O nebulizado foi recolhido em uma vazão de 28,3 L/min. no ACI que foi resfriado a 18°C. O tempo de nebulização foi registrado e a taxa de nebulização calculada com base na diferença de peso (quantidade nebulizada) dividida pelo intervalo de tempo.
[000186] Após o nebulizado ser recolhido, placas de coleta ACI 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 foram removidas, e cada uma foi carregada na sua própria placa de petri. Uma quantidade apropriada de solução de extração (20 mL para placas 2, 3 e 4, e 10 mL para placas 0, 1, 5, 6 e 7) foi adicionada a cada placa de Petri para dissolver a formulação depositada sobre cada placa. Amostras de placas 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 foram diluidas mais apropriadamente com a fase C móvel para análise por HPLC. Amostra da placa 7 foi diretamente analisada por HPLC sem qualquer diluição adicional. O filtro ACI também foi transferido para um frasco de 20 mL e 10 mL de solução de extração, e o frasco tapado foi vortexado para dissolver qualquer formulação depositada sobre o mesmo. As amostras liquidas do frasco foram filtradas (0,2 pm) em frascos HPLC para análise por HPLC. O orificio de indução com o conector também foi enxaguado com 10 mL de solução de extração para dissolver a formulação depositada sobre o mesmo, e a amostra foi recolhida e analisada por HPLC com diluição de dois tempos. Com base na quantidade de amicacina depositada em cada estágio do impactador, o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD), o desvio padrão geométrico (GSD) e fração de partículas finas (FPF) foram calculados.
[000187] Nos casos de nebulizadores carregados com 8 mL e nebulizados durante 6 minutos, dose de partículas finas (FPD) foi normalizada para o volume da formulação nebulizada, a fim de comparar a FPD em todas as experiências. FPD (normalizada para o volume da formulação nebulizada) foi calculado de acordo com a seguinte equação: FPD (normalizada para volume nebulizado) (mg/mL) = Amicacina Recuperadaaci x FPF (mg)
[000188] Um Next Generation Impactor (NGI) também foi utilizado para as medições MMAD e o trabalho de nebulização foi realizado dentro de uma câmara ClimateZone (Westech Instruments Inc., GA) para manter a temperatura e porcentagem de umidade relativa durante a nebulização. O ClimateZone foi pré-definido para uma temperatura de 18 °C e uma umidade relativa de 50%. O NGI foi montado e carregado dentro do ClimateZone. Um termômetro de sonda (VWR termômetro duplo) foi ligado à superfície de NGI para monitorar a temperatura de NGI. A nebulização foi iniciada quando a temperatura da NGI chegou a 18 ± 0,5°C.
[000189] Foram adicionados 8 mL da formulação de amicacina lipossomal ao nebulizador sendo nebulizados. Quando nenhum aerossol foi mais observado, o cronômetro foi parado. O nebulizado foi recolhido, a uma vazão de 15 L/min. no NGI que foi resfriado a 18°C. O tempo de nebulização foi registrado e a taxa de nebulização calculada com base na diferença de peso (quantidade nebulizada) dividida pelo intervalo de tempo.
[000190] Após a coleta do aerossol ter sido feita, a bandeja de NGI com suporte da bandeja foi retirada do NGI. Uma quantidade adequada de solução de extração foi adicionada aos copos NGI 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e MOC para dissolver a formulação depositada sobre estes copos. Este material foi transferido, respectivamente, para um balão volumétrico. Para os copos NGI 1, 2 e 6 foram empregados balões volumétricos de 25 mL; para copos NGI 2, 3, 4, 50 foram utilizados balões volumétricos de 50 mL. Mais solução de extração foi adicionada aos copos e novamente transferida para o balão volumétrico. Este procedimento foi repetido várias vezes a fim de transferir, completamente, a formulação depositada sobre o copo NGI para o balão volumétrico. Os balões volumétricos foram cobertos para trazer o volume final para tanto 25 mL quanto 50 mL e bem agitados antes da amostragem. As amostras dos copos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 foram ainda adequadamente diluidas com a fase C móvel para análise por HPLC. Amostra de MOC foi diretamente analisada por HPLC sem qualquer diluição adicional. O filtro NGI também foi transferido para um frasco de 20 mL e 10 mL de solução de extração foram adicionados, e o frasco tapado e vortexado para dissolver qualquer formulação depositada sobre ele. As amostras liquidas dos frascos foram filtradas (0,2 pm) para frascos de HPLC para análise por HPLC. O orificio de indução com conector também foi enxaguado com 10 mL de solução de extração para dissolver a formulação depositada sobre ela, e a amostra foi recolhida e analisada por HPLC com uma diluição de 11 vezes.
[000191] Com base na quantidade de amicacina depositada em cada fase do impactador, MMAD, GSD e FPF foram calculados.
[000192] FPD foi normalizada para o volume da formulação nebulizada, a fim de comparar DPF em todas as experiências. FPD (normalizada para o volume da formulação nebulizada) foi calculada de acordo com a seguinte equação: FPD (normalizada para volume nebulizado) (mg/mL) = Amicacina Recuperadaaci x FPF (mg) Arikace nebulizada (g) -s-Densidade (g/mL)
[000193] Os resultados destas experiências fornecidos nas Figuras 12 e 13 e Tabela 5 a seguir.
Exemplo 3: Estudo da taxa de Nebulização
[000194] Estudos de taxa de nebulização (gramas de formulação nebulizada por minuto) foram conduzidos em um gabinete de biossegurança (Modelo 1168, Tipo B2, FORMA Scientific). O nebulizador montado (punho com beça de boca e cabeçote de aerossol) foi primeiro pesado vazio (Wi) , então um determinado volume da formulação foi adicionado e o dispositivo nebulizador foi pesado novamente (W2) . O nebulizador em uma vazão de ~8 L/min. (Vide figura 14 quanto aos detalhes do experimento). Quando o aerossol não foi mais observado, o cronômetro foi parado. O nebulizador foi pesado novamente (W3) e o tempo da nebulização (t) foi registrado. A formulação total nebulizada foi calculada como W2-W3 e o residue de fármaco total após nebulização foi calculado como W3-W1. A taxa de nebulização foi calculada de acordo com a equação que se segue:
[000195] As taxas de nebulização em g/min. bem como outros resultados correlates para amicacina lipossomal nebulizada usando um nebulizador fabricado de acordo com o as especificações (vinte e quatro cabeços de aerossol foram selecionados e foram usados nesses estudos) são mostradas na Tabela 6. TABELA 6. TAXAS DE NEBULIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO (G/MIN.)
Exemplo 4: Porcentagem de amicacina associada pós nebulização e caracterização de nebulização
[000196] A amicacina livre e complexada ao lipossoma no nebulizado do Exemplo 3 foi medida. Como mencionado no Exemplo 3, o nebulizado foi recolhido em um aparelho de impacto refrigerado a uma vazão de 8 L/min. (Figura 14).
[000197] O nebulizado recolhido no aparelho de impacto foi enxaguado com NaCl a 1,5% e transferido para um frasco volumétrico de 100 mL ou de 50 mL. O aparelho de impacto foi então enxaguado várias vezes com 1,5% de NaCl, a fim de transferir toda a formulação depositada no aparelho de impacto para o balão. Para medir a concentração de amicacina livre do nebulizado, 0,5 mL do nebulizado diluido no interior do balão volumétrico foi tomado e carregado a um dispositivo de filtro centrifugo Arnicon® Ultra - 0,5 mL 30 K, (celulose regenerada, 30K MWCO, Millipore) e este dispositivo foi centrifugado a 5.000 G a 15°C durante 15 minutos. Uma quantidade apropriada de filtrado foi retirada e foi diluida 51 vezes com uma solução de fase móvel C. A concentração de amicacina foi determinada por HPLC. Para medir a concentração total de amicacina do nebulizado, uma quantidade apropriada do nebulizado foi diluida no interior do balão volumétrico e diluida (também dissolvida) 101 vezes em solução de extração (ácido perfluoropentanico:1- propanol:água (25:225:250, v/v/v)) e a concentração de amicacina foi determinada por HPLC.
[000198] A porcentagem de amicacina associada pós- nebulização foi calculada pela equação que se segue:
[000199] A porcentagem de amicacina associada pós- nebulização e recuperação de dose total a partir de experiências de nebulização descritas na Tabela 6 estão resumidas na Tabela 7. Taxas de nebulização correspondentes também foram incluidas na Tabela 7.
[000200] A concentração total de amicacina na formulação de amicacina lipossomal foi medida durante este estudo, com o restante das amostras, utilizando o mesmo padrão de HPLC e amicacina. O valor obtido foi de 64 mg/mL de amicacina. Os valores de porcentagem associada de amicacina pós-nebulização variaram de 58,1% a 72,7%, com um valor médio de 65,5 ± 2,6%; para 8 mL de formulação de amicacina lipossomal nebulizada, o montante total recuperado de amicacina variou de 426 mg a 519 mg, com um valor médio de 47 6 ± 17 mg; a quantidade calculada de amicacina nebulizada (de acordo com o peso da formulação de amicacina lipossomal nebulizada na Tabela 7) variou de 471 mg a 501 mg, com um valor médio de 490 ± 8 mg; a recuperação total de amicacina variou de 91% a 104%, com um valor médio de 97 ±3% (n = 72) .
[000201] A formulação de amicacina lipossomal (64 mg/mL de amicacina), quer pré-nebulizada ou pós-nebulizada, diluiu-se apropriadamente com 1,5% de NaCl e o tamanho das partículas de lipossomas foi medido por dispersão de luz, utilizando um Nicomp 380 Submicron Particle Sizer (Nicomp, Santa Barbara, CA).
[000202] Os tamanhos do lipossoma pós-nebulização da formulação de amicacina lipossomal em aerossol com vinte e quatro cabeçotes de nebulizador em aerossol com reservatórios de 8 mL foram medidos. O tamanho do lipossoma variou de 248,9 nm a 288,6 nm, com uma média de 264,8 ±6,7 nm (n = 72). Estes resultados são apresentados na Tabela 8. O diâmetro médio de lipossoma pré-nebulização foi de aproximadamente 285 nm (284,5 nm ±6,3 nm).
[000203] Todos os documentos, Patentes, Pedidos de patentes, publicações, descrições de produtos, e protocolos que são citados ao longo deste pedido são incorporados ao presente documento como referência em sua totalidade para todos os fins.
[00204] As modalidades ilustradas e discutidas no relatório descritivo se destinam somente a ensinar os versados na arte a melhor maneira conhecida pelos inventores para preparar e utilizar a invenção. Modificações e variações das modalidades da invenção acima descritas são possiveis sem com isso se afastar da invenção, como apreciado pelos versados na técnica à luz dos ensinamentos anteriores. Entende-se, por conseguinte, que, dentro do âmbito das reivindicações e seus equivalentes, a invenção pode ser praticada de outro modo que não o especificamente descrito.
Claims (26)
1. Sistema para o tratamento ou profilaxia contra infecção pulmonar em um paciente caracterizadopor compreender: (a) uma formulação farmacêutica compreendendo uma dispersão aquosa de aminoglicosídeo complexado ao lipossoma, em que o componente lipideo do aminoglicosídeo complexado ao lipossoma está presente em 45-60 mg/mL e consiste em dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e colesterol; e (b) um nebulizador compreendendo uma membrana de malha vibratória que gera um aerossol da formulação farmacêutica a uma taxa de 0,60 g/min a 0,80 g/min, a fração de partículas finas (FPF) do aerossol é maior ou igual a 64%, como medido pelo Andersen Cascade Impactor (ACI), ou maior ou igual a 51%, como medido pelo Next Generation Impactor (NGI), e a porcentagem associada a pós-nebulização de aminoglicosídeo é de 60% a 70%.
2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o aminoglicosídeo é selecionado dentre amicacina, apramicina, arbecacina, astromicina, capreomicina, dibecacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina ou uma combinação das mesmas.
3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o aminoglicosídeo é amicacina.
4. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que o aminogiclosideo é sulfato de amicacina.
5. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que os lipossomas do aminoglicosideo complexado ao lipossoma são vesiculas unilamelares, vesiculas multilamelares ou uma mistura dos mesmos.
6. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que o aminogiclosideo é amicacina, e os lipossomas do aminoglicosideo complexado ao lipossoma são vesiculas unilamelares, vesiculas multilamelares ou uma mistura dos mesmos.
7. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que a fração de partículas finas (FPF) da formulação farmacêutica aerossolizada é de 64% a 80%, como medido por ACI; ou de 51% a 65%, como medido por NGI.
8. Uso de uma formulação farmacêutica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizadopor ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção pulmonar em um paciente, em que o medicamento é um aerossol, e o aerossol é gerado por aerossolização da formulação farmacêutica via um nebulizador compreendendo uma membrana de malha vibratória em uma taxa de 0,60 g/min a 0,80 g/min, a fração de partícula fina (FPF) do aerossol é maior ou igual a 64%, como medido por Andersen Cascade Impactor (ACI), ou maior ou igual a 51%, como medido por Next Generation Impactor (NGI), e a porcentagem associada a pós-nebulização de aminoglicosideo é de 60% a 70%.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o aminoglicosideo é amicacina, apramicina, arbecacina, astromicina, capreomicina, dibecacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, rodestreptomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina ou uma combinação das mesmas.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o aminoglicosideo é amicacina.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que a amicacina é sulfato de amicacina.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a infecção pulmonar é uma infecção por micobactérias não tuberculosas.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a fração de particulas finas (FPF) da formulação farmacêutica aerossolizada é de 64% a 80%, como medido por ACI; ou de 51% a 65%, como medido por NGI.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a infecção por micobactérias não tuberculosas é uma infeção por M. avium, M. aviumsubsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, complexo M. avium(MAC) (M. avium e M. intracelulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complexo M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum ou complexo M. fortuitum (M. fortuitum e chelonae).
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a infecção por micobactérias não tuberculosas é uma infecção por complexo M. avium(MAC).
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o aminoqlicosideo é amicacina.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que a amicacina é sulfato de amicacina.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a infecção pulmonar é uma infecção por micobactéroas não tuberculosas e o aminoglicosídeo é sulfato de amicacina.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a infecção pulmonar é uma infecção do complexo M. avium(MAC) e o aminoglicosídeo é sulfato de amicacina.
20. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) do aerossol é menos que 4,2 pm, como medido pelo ACI, ou menos que 4,9 pm, como medido pelo NGI.
21. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que o MMAD do aerossol é de 3,2 pm a 4,2 pm, como medido pelo ACI; ou de 4,4 pm a 4,9 pm, como medido pelo NGI.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) do aerossol é menos que 4,2 -pm, como medido pelo ACI, ou menos que 4,9 pm, como medido pelo NGI.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o MMAD do aerossol é de 3,2 pm a 4,2 pm, como medido pelo ACI; ou de 4,4 pm a 4,9 pm, como medido pelo NGI.
24. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 20 e 21, caracterizadopelo fato de que a infecção pulmonar é uma infecção por micobactérias não tuberculosas.
25. Sistema, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que a infecção por micobactérias não tuberculosas é uma infecção por M. avium, M. aviumsubsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, complexo M. avium(MAC) (M. avium e M. intracelulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complexo M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum ou complexo M. fortuitum (M. fortuitum e chelonae).
26. Sistema, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que a infecção por micobactérias não tuberculosas é uma infecção por complexo M. avium(MAC).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261649830P | 2012-05-21 | 2012-05-21 | |
US61/649,830 | 2012-05-21 | ||
PCT/US2013/042113 WO2013177226A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-05-21 | Systems for treating pulmonary infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112014029010A2 BR112014029010A2 (pt) | 2017-06-27 |
BR112014029010B1 true BR112014029010B1 (pt) | 2020-11-17 |
Family
ID=49624305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112014029010-5A BR112014029010B1 (pt) | 2012-05-21 | 2013-05-21 | sistema para tratamento ou profilaxia contra infecção pulmonar e uso de uma formulação farmacêutica que compreende aminoglicosídeo complexado ao lipossoma |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9566234B2 (pt) |
EP (3) | EP4005576B1 (pt) |
JP (6) | JP6402097B2 (pt) |
KR (2) | KR102277921B1 (pt) |
CN (2) | CN108743537B (pt) |
AU (4) | AU2013266400B2 (pt) |
BR (1) | BR112014029010B1 (pt) |
CA (1) | CA2870860C (pt) |
CO (1) | CO7190240A2 (pt) |
CY (1) | CY1124975T1 (pt) |
DK (1) | DK2852391T3 (pt) |
ES (2) | ES2905368T3 (pt) |
HK (1) | HK1202812A1 (pt) |
HR (1) | HRP20220158T1 (pt) |
IL (1) | IL234898B (pt) |
LT (1) | LT2852391T (pt) |
MX (1) | MX369828B (pt) |
NZ (2) | NZ700983A (pt) |
PL (1) | PL2852391T3 (pt) |
PT (1) | PT2852391T (pt) |
RU (1) | RU2657510C2 (pt) |
SI (1) | SI2852391T1 (pt) |
WO (1) | WO2013177226A1 (pt) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
PL1962805T3 (pl) | 2005-12-08 | 2017-01-31 | Insmed Incorporated | Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych |
JP5600432B2 (ja) * | 2006-04-06 | 2014-10-01 | インスメッド, インコーポレイテッド | コアセルベート化誘導リポソーム被包法及びその調合物 |
WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
NZ700983A (en) | 2012-05-21 | 2016-10-28 | Insmed Inc | Systems for treating pulmonary infections |
RU2018135921A (ru) | 2012-11-29 | 2019-02-05 | Инсмед Инкорпорейтед | Стабилизированные составы ванкомицина |
WO2015009920A1 (en) * | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Insmed Incorporated | Low resistance aerosol exhalation filter |
CA2943049A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Aradigm Corporation | Liposomal ciprofloxacin formulations with activity against non-tuberculous mycobacteria |
KR102657132B1 (ko) | 2014-05-15 | 2024-04-12 | 인스메드 인코포레이티드 | 폐의 비-결핵성 마이코박테리아 감염을 치료하기 위한 방법 |
CN104873463A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-09-02 | 朱孝云 | 用于治疗肺部感染的1-N-乙基庆大霉素Cla或其衍生物新制剂 |
EP3922362A1 (en) * | 2015-06-10 | 2021-12-15 | Stamford Devices Limited | Aerosol generation |
US11285284B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-03-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Methods for treatment of pulmonary lung diseases with improved therapeutic efficacy and improved dose efficiency |
CN110799231B (zh) | 2017-05-19 | 2022-08-02 | 精呼吸股份有限公司 | 干粉输送装置及其使用方法 |
KR102661786B1 (ko) * | 2017-05-22 | 2024-04-26 | 인스메드 인코포레이티드 | 글리코펩티드 유도체 화합물 및 이의 용도 |
EP3691728B1 (en) | 2017-10-04 | 2024-05-22 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device |
US11458267B2 (en) | 2017-10-17 | 2022-10-04 | Pneuma Respiratory, Inc. | Nasal drug delivery apparatus and methods of use |
US11771852B2 (en) | 2017-11-08 | 2023-10-03 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use |
CN112040950A (zh) * | 2018-03-19 | 2020-12-04 | 上海偕怡医药科技有限公司 | 治疗特发性肺纤维化的方法和组合物 |
US11571386B2 (en) | 2018-03-30 | 2023-02-07 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
US20210106772A1 (en) * | 2018-04-02 | 2021-04-15 | Pneuma Respiratory, Inc. | Handheld digital nebulizer device and methods of use |
EP3563894B1 (en) * | 2018-05-04 | 2021-12-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer and container |
EA202092892A1 (ru) | 2018-12-04 | 2021-05-27 | Брес Терапьютикс Гмбх | Ингаляционные композиции, содержащие макроциклические иммуносупрессанты |
WO2022204376A1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Insmed Incorporated | Combination therapy for treating non-tuberculous mycobacterial lung disease |
US11793945B2 (en) | 2021-06-22 | 2023-10-24 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device with push ejection |
KR102615869B1 (ko) * | 2021-11-05 | 2023-12-21 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 폐질환 환자의 정보에 따른 치료 반응 예측용 지질대사체 마커 |
KR102596057B1 (ko) * | 2021-11-05 | 2023-11-01 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 감염질환 진단용 지질대사체 마커 |
EP4249022A1 (en) * | 2022-03-21 | 2023-09-27 | PARI Pharma GmbH | Drug-device combination |
Family Cites Families (266)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3091572A (en) | 1962-07-16 | 1963-05-28 | Schering Corp | Gentamycin and method of production |
US3136704A (en) | 1962-12-05 | 1964-06-09 | Schering Corp | Manufacture of gentamycin |
US4394448A (en) | 1978-02-24 | 1983-07-19 | Szoka Jr Francis C | Method of inserting DNA into living cells |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
GB2046092B (en) | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
HU184141B (en) | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
US4451447A (en) | 1980-03-31 | 1984-05-29 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical formulations |
ATE18353T1 (de) | 1981-07-02 | 1986-03-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von liposomenloesungen. |
US4547490A (en) | 1981-12-31 | 1985-10-15 | Neomed, Inc. | Synthetic whole blood and a method of making the same |
US4522803A (en) | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US4684625A (en) | 1982-07-08 | 1987-08-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for enhancing the anti-infective activity of muramyldipeptide derivatives |
US5169637A (en) | 1983-03-24 | 1992-12-08 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
US4588578A (en) | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US4981692A (en) | 1983-03-24 | 1991-01-01 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic treatment by intramammary infusion |
US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
CA1237670A (en) | 1983-05-26 | 1988-06-07 | Andrew S. Janoff | Drug preparations of reduced toxicity |
US5059591B1 (en) | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
US4606939A (en) | 1983-06-22 | 1986-08-19 | The Ohio State University Research Foundation | Small particle formation |
CA1237671A (en) | 1983-08-01 | 1988-06-07 | Michael W. Fountain | Enhancement of pharmaceutical activity |
GB8322178D0 (en) | 1983-08-17 | 1983-09-21 | Sterwin Ag | Preparing aerosol compositions |
EP0153955A1 (en) | 1983-09-06 | 1985-09-11 | Health Research, Inc. | Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug |
US4721612A (en) | 1984-04-12 | 1988-01-26 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes |
US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
SE8403905D0 (sv) | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
US5736155A (en) | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4880635B1 (en) | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5077056A (en) | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
JPS63500175A (ja) | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−,インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
US5059421A (en) | 1985-07-26 | 1991-10-22 | The Liposome Company, Inc. | Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution |
US4975282A (en) | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
US5409704A (en) | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
WO1987000043A1 (en) | 1985-07-05 | 1987-01-15 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
JPH0665648B2 (ja) | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
US4861580A (en) | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
US5041278A (en) | 1985-10-15 | 1991-08-20 | The Liposome Company, Inc. | Alpha tocopherol-based vesicles |
US5041581A (en) | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
US5023087A (en) | 1986-02-10 | 1991-06-11 | Liposome Technology, Inc. | Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system |
US4833134A (en) | 1986-08-19 | 1989-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US4933121A (en) | 1986-12-10 | 1990-06-12 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Process for forming liposomes |
US5320906A (en) | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
JP2528153B2 (ja) | 1986-12-23 | 1996-08-28 | ザ リポソーム カンパニー,インコーポレイテッド | リポソ―ム製剤および抗生物質 |
US5723147A (en) | 1987-02-23 | 1998-03-03 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
MX9203808A (es) | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
US5616334A (en) | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
US4857311A (en) | 1987-07-31 | 1989-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties |
US4895452A (en) | 1988-03-03 | 1990-01-23 | Micro-Pak, Inc. | Method and apparatus for producing lipid vesicles |
US5269979A (en) | 1988-06-08 | 1993-12-14 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Method for making solvent dilution microcarriers |
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
BE1001869A3 (fr) | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
US4952405A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Liposome Technology, Inc. | Method of treating M. avium infection |
US4906476A (en) | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5843473A (en) | 1989-10-20 | 1998-12-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of infected tissues |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US5820848A (en) | 1990-01-12 | 1998-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
JPH05507090A (ja) | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤/脂質粉末組成物 |
US5614216A (en) | 1990-10-17 | 1997-03-25 | The Liposome Company, Inc. | Synthetic lung surfactant |
IT1245761B (it) | 1991-01-30 | 1994-10-14 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale. |
US6629646B1 (en) | 1991-04-24 | 2003-10-07 | Aerogen, Inc. | Droplet ejector with oscillating tapered aperture |
DE59108798D1 (de) | 1991-11-07 | 1997-08-28 | Ritzau Pari Werk Gmbh Paul | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
US5770563A (en) | 1991-12-06 | 1998-06-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Heparin- and sulfatide binding peptides from the type I repeats of human thrombospondin and conjugates thereof |
US5756353A (en) | 1991-12-17 | 1998-05-26 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery |
US5858784A (en) | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US6001644A (en) | 1991-12-17 | 1999-12-14 | The Regents Of The University Of California | Mammalian transformation complex comprising a lipid carrier and DNA encoding CFTR |
US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
US5871710A (en) | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
US5958449A (en) | 1992-12-02 | 1999-09-28 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotic formulation and use for bacterial infections |
AU3244393A (en) | 1992-12-02 | 1994-06-22 | Vestar, Inc. | Antibiotic formulation and process |
US5665383A (en) | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
ZA938381B (en) | 1993-03-22 | 1994-06-13 | Inland Steel Co | Apparatus and method for magnetically confining molten metal using concentrating fins |
CA2159596C (en) | 1993-04-02 | 2002-06-11 | Royden Coe | Method of producing liposomes |
CA2120197A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
US5759571A (en) | 1993-05-11 | 1998-06-02 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotic formulation and use for drug resistant infections |
PT707472E (pt) | 1993-07-08 | 2001-07-31 | Liposome Co Inc | Processo para controlar a dimensao de lipossomas |
US5766627A (en) | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
JPH09506866A (ja) | 1993-12-14 | 1997-07-08 | ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン | 医薬として活性のある物質の免疫療法のための放出制御 |
ATE168289T1 (de) | 1993-12-17 | 1998-08-15 | Pari Gmbh | Zerstäuberdüse |
WO1995024929A2 (en) | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Brown University Research Foundation | Polymeric gene delivery system |
US5610198A (en) | 1994-03-18 | 1997-03-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases |
EP0682955B1 (de) | 1994-05-19 | 2001-09-05 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Vorrichtung zur Trocknung und Pufferung von Aerosolen |
US5550109A (en) | 1994-05-24 | 1996-08-27 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Inducible defensin peptide from mammalian epithelia |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5741516A (en) | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5993850A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
US5753613A (en) | 1994-09-30 | 1998-05-19 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells |
US5508269A (en) | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
US6000394A (en) | 1994-10-26 | 1999-12-14 | Paul Rizau Pari-Werk Gmbh | Generation of an aerosol of an exact dose |
SA95160463B1 (ar) | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
US5662929A (en) | 1994-12-23 | 1997-09-02 | Universite De Montreal | Therapeutic liposomal formulation |
US5972379A (en) | 1995-02-14 | 1999-10-26 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposome composition and method for administering a quinolone |
US5800833A (en) | 1995-02-27 | 1998-09-01 | University Of British Columbia | Method for loading lipid vesicles |
US5855610A (en) | 1995-05-19 | 1999-01-05 | Children's Medical Center Corporation | Engineering of strong, pliable tissues |
DE19520622C2 (de) | 1995-06-06 | 2003-05-15 | Pari Gmbh | Vorrichtung zum Vernebeln von Fluiden |
US5643599A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-01 | President And Fellows Of Harvard College | Intracellular delivery of macromolecules |
US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
CA2224253A1 (en) | 1995-06-09 | 1996-12-27 | Martin J. Macphee | Chitin hydrogels, methods of their production and use |
US5942253A (en) | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
AU730969B2 (en) | 1995-10-19 | 2001-03-22 | University Of Washington | Discrete-length polyethylene glycols |
DE19602628C2 (de) | 1996-01-25 | 2000-06-29 | Pari Gmbh | Vernebler |
GB9602969D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-04-10 | The Technology Partnership Plc | Liquid supply apparatus |
US5840702A (en) | 1996-03-22 | 1998-11-24 | Uab Research Foundation | Cystic fibrosis treatment |
US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6132765A (en) | 1996-04-12 | 2000-10-17 | Uroteq Inc. | Drug delivery via therapeutic hydrogels |
DE19616573C2 (de) | 1996-04-25 | 1999-03-04 | Pari Gmbh | Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase |
PT910382E (pt) | 1996-04-26 | 2003-10-31 | Genaera Corp | Esqualamina em combinacao com outros agentes anti-cancro para o tratamento de tumores |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US6503881B2 (en) | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
WO1998007409A1 (en) | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes containing a cisplatin compound |
US5837282A (en) | 1996-10-30 | 1998-11-17 | University Of British Columbia | Ionophore-mediated liposome loading |
US6451784B1 (en) | 1996-12-30 | 2002-09-17 | Battellepharma, Inc. | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
JP2001513078A (ja) | 1996-12-30 | 2001-08-28 | バテル・メモリアル・インスティテュート | 吸入により新生物を治療する製剤とその方法 |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
DE19713636A1 (de) | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Pari Gmbh | Atemzugsimulator |
DE19734022C2 (de) | 1997-08-06 | 2000-06-21 | Pari Gmbh | Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses |
US6106858A (en) | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
EP1024814B1 (en) | 1997-10-22 | 2007-08-29 | Jens Ponikau | Use of antifungal agents for the topical treatment of fungus-induced mucositis |
US6051251A (en) | 1997-11-20 | 2000-04-18 | Alza Corporation | Liposome loading method using a boronic acid compound |
AU1656799A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes |
GB9827370D0 (en) | 1998-01-16 | 1999-02-03 | Pari Gmbh | Mouthpiece for inhalation therapy units |
US6468532B1 (en) | 1998-01-22 | 2002-10-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating inflammatory diseases with anti-IL-8 antibody fragment-polymer conjugates |
US20020086852A1 (en) | 1998-05-14 | 2002-07-04 | Cantor Jerome O. | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury |
ATE235895T1 (de) | 1998-05-27 | 2003-04-15 | Euro Celtique Sa | Arzneistoff-abgabesystem enthaltend eine festgepackte, feste arzneistoffbasis |
DE19827228C2 (de) | 1998-06-18 | 2000-07-13 | Pari Gmbh | Flüssigkeitszerstäubervorrichtung |
US6200598B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6509323B1 (en) | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
US6916490B1 (en) | 1998-07-23 | 2005-07-12 | UAB Research Center | Controlled release of bioactive substances |
IL140892A0 (en) | 1998-08-12 | 2002-02-10 | Yissum Res Dev Co | Liposomal bupivacaine compositions prepared using an ammonium sulfate gradient |
DE19846382C1 (de) | 1998-10-08 | 2000-07-06 | Pari Gmbh | Zählwerk und seine Verwendung in Inhalatoren, Verneblern oder ähnlichen Dosieraerosolvorrichtungen |
CN100358494C (zh) | 1998-11-12 | 2008-01-02 | 弗兰克G·皮尔基威克兹 | 一种吸入给药系统 |
JP2002529240A (ja) | 1998-11-13 | 2002-09-10 | オプタイム セラピュウティクス, インコーポレイテッド | リポソーム生成のための方法および装置 |
US6855296B1 (en) | 1998-11-13 | 2005-02-15 | Optime Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for liposome production |
JP2002532430A (ja) | 1998-12-17 | 2002-10-02 | パソゲネシス コーポレイション | エアゾール化抗生物質を用いる重篤な慢性気管支炎(気管支拡張症)の処置方法 |
US6211162B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-04-03 | Oligos Etc. Inc. | Pulmonary delivery of protonated/acidified nucleic acids |
HUP0200421A3 (en) | 1999-02-08 | 2005-04-28 | Alza Corp Mountain View | Liposomes of controlled size and method for their preparation |
US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
US7297344B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear |
EP1206234A4 (en) | 1999-06-03 | 2005-06-01 | Jessie L S Au | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING PROLIFERATION AND CELL DEATH |
WO2001005374A1 (en) | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for preparation of lipid-encapsulated therapeutic agents |
US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
US6235177B1 (en) | 1999-09-09 | 2001-05-22 | Aerogen, Inc. | Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets |
DE19953317C1 (de) | 1999-11-05 | 2001-02-01 | Pari Gmbh | Inhalationsvernebler |
US6511676B1 (en) | 1999-11-05 | 2003-01-28 | Teni Boulikas | Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes |
US6962151B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-11-08 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalation nebulizer |
JP4198850B2 (ja) | 1999-11-29 | 2008-12-17 | オムロンヘルスケア株式会社 | 液体噴霧装置 |
CA2393233A1 (en) | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Research Development Foundation | Carbon dioxide enhancement of inhalation therapy |
DE10004465A1 (de) | 2000-02-02 | 2001-08-16 | Pari Gmbh | Inhalationsvernebler |
EP1259225B1 (en) | 2000-02-04 | 2006-10-04 | Lipoxen Technologies Limited | Process of dehydration/rehydration for making liposomes |
US6948491B2 (en) | 2001-03-20 | 2005-09-27 | Aerogen, Inc. | Convertible fluid feed system with comformable reservoir and methods |
US7971588B2 (en) | 2000-05-05 | 2011-07-05 | Novartis Ag | Methods and systems for operating an aerosol generator |
US8336545B2 (en) | 2000-05-05 | 2012-12-25 | Novartis Pharma Ag | Methods and systems for operating an aerosol generator |
MXPA02010884A (es) | 2000-05-05 | 2003-03-27 | Aerogen Ireland Ltd | Aparato y metodo para el suministro de medicamentos al sistema respiratorio. |
US7100600B2 (en) | 2001-03-20 | 2006-09-05 | Aerogen, Inc. | Fluid filled ampoules and methods for their use in aerosolizers |
US7600511B2 (en) | 2001-11-01 | 2009-10-13 | Novartis Pharma Ag | Apparatus and methods for delivery of medicament to a respiratory system |
US6338859B1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Labopharm Inc. | Polymeric micelle compositions |
US6521736B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-02-18 | University Of Massachusetts | Amphiphilic polymeric materials |
HUP0303719A2 (hu) | 2000-10-16 | 2004-03-01 | Neopharm, Inc. | Mitoxantron hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
US6497901B1 (en) | 2000-11-02 | 2002-12-24 | Royer Biomedical, Inc. | Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds |
EP1203614A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lipidvesikeln |
AU1999802A (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Lawrence Boni | Preparation of large liposomes by infusion into peg |
DE10102846B4 (de) | 2001-01-23 | 2012-04-12 | Pari Pharma Gmbh | Aerosolgenerator |
WO2002060412A2 (en) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Board Of Regents | Stabilised polymeric aerosols for pulmonary gene delivery |
DE10109897A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-11-07 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser |
US6546927B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-04-15 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration |
JP2002318193A (ja) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Canon Inc | ネブライザ及び高周波誘導結合プラズマ発光分析装置 |
US6732944B2 (en) | 2001-05-02 | 2004-05-11 | Aerogen, Inc. | Base isolated nebulizing device and methods |
US6554201B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-04-29 | Aerogen, Inc. | Insert molded aerosol generator and methods |
US20030060451A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-27 | Rajneesh Taneja | Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin |
DE10126807C2 (de) | 2001-06-01 | 2003-12-04 | Pari Gmbh | Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses |
DE10126808C1 (de) | 2001-06-01 | 2002-08-14 | Pari Gmbh | Inhalationsmaske |
EP1269993A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-02 | Applied NanoSystems B.V. | Delivery of small hydrophilic molecules packaged into lipid vesicles |
CA2451432A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Particles with improved solubilization capacity |
AU2002323151A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-03-03 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
EP1424889A4 (en) | 2001-08-20 | 2008-04-02 | Transave Inc | PROCESS FOR TREATING LUNG CANCERS |
ATE298600T1 (de) | 2001-10-18 | 2005-07-15 | Pari Gmbh | Inhalationstherapievorrichtung |
DE50102690D1 (de) | 2001-10-18 | 2004-07-29 | Pari Gmbh | Inhalationstherapievorrichtung |
US20030096774A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-05-22 | Igor Gonda | Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same |
EP1458360B1 (en) | 2001-12-19 | 2011-05-11 | Novartis AG | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
WO2003059424A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Aerogen, Inc. | Methods and systems for operating an aerosol generator |
AU2003235678A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-07-30 | Aerogen, Inc. | Systems and methods for clearing aerosols from the effective anatomic dead space |
US20030224039A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-12-04 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
US20030205226A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-06 | Pre Holding, Inc. | Aerosol medication inhalation system |
WO2003097126A2 (en) | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Aerogen, Inc. | Aerosol for medical treatment and methods |
JP4722481B2 (ja) | 2002-06-28 | 2011-07-13 | プロティバ バイオセラピューティクス リミテッド | リポソーム製造方法および装置 |
EP1386672B1 (en) | 2002-08-02 | 2010-04-07 | PARI Pharma GmbH | Fluid droplet production apparatus |
CA2494673A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-07-01 | Transave, Inc. | Platinum aggregates and process for producing the same |
WO2004017944A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Neopharm, Inc. | Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery |
DE10239321B3 (de) | 2002-08-27 | 2004-04-08 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Aerosoltherapievorrichtung |
KR100489701B1 (ko) | 2002-10-09 | 2005-05-16 | 주식회사 태평양 | 고농도의 트리터페노이드를 함유하는 미소화 리포좀 및 그제조방법 |
US7718189B2 (en) * | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
DK1581236T3 (da) * | 2002-10-29 | 2013-12-02 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af antiinfektionsmidler |
US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
DE10250625A1 (de) | 2002-10-30 | 2004-05-19 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung |
JP4874548B2 (ja) | 2002-11-26 | 2012-02-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 勾配によるリポソームへの薬物充填方法 |
DE10257381B4 (de) | 2002-12-09 | 2006-09-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung |
US7968115B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
US6900184B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-05-31 | Wyeth Holdings Corporation | Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection |
DE10320143A1 (de) | 2003-05-06 | 2004-12-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Vernebleranschlussvorrichtung für Beatmungsgeräte oder dergleichen |
DE10322505B4 (de) | 2003-05-19 | 2009-11-05 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapiemaske und -vorrichtung für Tiere |
WO2004110493A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-23 | Alza Corporation | Method of pulmonary administration of an agent |
US8616195B2 (en) | 2003-07-18 | 2013-12-31 | Novartis Ag | Nebuliser for the production of aerosolized medication |
GB2388581A (en) | 2003-08-22 | 2003-11-19 | Danisco | Coated aqueous beads |
DE10345950A1 (de) | 2003-10-02 | 2005-05-19 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit Ventil |
DE10347994A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
DE10348237A1 (de) | 2003-10-16 | 2005-05-19 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit einem Düsenvernebler |
WO2005044226A2 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Nectar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
US7452524B2 (en) * | 2004-01-27 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Method for improvement of tolerance for therapeutically effective agents delivered by inhalation |
US7556799B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-07-07 | Relypsa, Inc. | Ion binding polymers and uses thereof |
DE102004016985B4 (de) | 2004-04-07 | 2010-07-22 | Pari Pharma Gmbh | Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung |
JP4452799B2 (ja) | 2004-07-14 | 2010-04-21 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | コアセルベートを活用したリポソームの製造方法 |
DE102005006374B3 (de) | 2005-02-11 | 2006-07-20 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationstherapiegerät mit einer derartigen Vorrichtung |
DE102005006375B4 (de) | 2005-02-11 | 2007-10-11 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Aerosolerzeugungsvorrichtung für Inhalationstherapiegeräte |
DE102005006372B4 (de) | 2005-02-11 | 2007-11-29 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung und Verfahren zu deren Betrieb |
US20060198940A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Mcmorrow David | Method of producing particles utilizing a vibrating mesh nebulizer for coating a medical appliance, a system for producing particles, and a medical appliance |
JP2006263054A (ja) | 2005-03-23 | 2006-10-05 | Konica Minolta Sensing Inc | 呼吸器系疾患関連解析データの取得方法、オキシメータシステム及びその動作プログラム、オキシメータ並びに酸素補給システム |
EP1712220A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
SG163503A1 (en) | 2005-05-25 | 2010-08-30 | Aerogen Inc | Vibration systems and methods |
DE102005024779B4 (de) | 2005-05-31 | 2008-02-21 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Atemzuggesteuerte Inhalationstherapievorrichtung |
DE102005029498B4 (de) | 2005-06-24 | 2007-08-30 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung |
USD656604S1 (en) | 2005-06-28 | 2012-03-27 | Pari Gmbh | Part for inhalation therapy nebuliser |
DE102005034403B3 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-22 | Airbus Deutschland Gmbh | Führungsmittel für eine Vorrichtung zur Herstellung von Faservorformlingen im TFP-Verfahren für Verbundbauteile |
US9005654B2 (en) | 2005-07-27 | 2015-04-14 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for manufacturing liposomes |
EP1926424B1 (en) | 2005-09-07 | 2009-08-19 | Philips Intellectual Property & Standards GmbH | System and method for inductively measuring the bio-impedance of a conductive tissue |
KR100705981B1 (ko) | 2005-10-12 | 2007-04-10 | 주식회사 리제론 | 인간 성장호르몬을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용조성물 |
DE102006051512A1 (de) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin |
PL1962805T3 (pl) | 2005-12-08 | 2017-01-31 | Insmed Incorporated | Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych |
DE102006001113B3 (de) | 2006-01-09 | 2007-06-28 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Aerosoltherapievorrichtung |
US8263645B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-09-11 | Pari Pharma Gmbh | Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same |
DE102006006183A1 (de) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung für die Anwendung bei Frühgeborenen und Kleinkindern |
US7958887B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-06-14 | Aradigm Corporation | Nozzle pore configuration for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations |
DE102006012174A1 (de) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapiegerätekompressor |
JP5600432B2 (ja) | 2006-04-06 | 2014-10-01 | インスメッド, インコーポレイテッド | コアセルベート化誘導リポソーム被包法及びその調合物 |
DE102006017002B3 (de) | 2006-04-11 | 2007-01-11 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit mehrfachen Düsen |
USD583928S1 (en) | 2006-04-27 | 2008-12-30 | Pari Pharama Gmbh | Nebulizer |
US20080131497A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-06-05 | Perkins Walter R | Formulations of DNase and Methods of Use Thereof |
US8119156B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-02-21 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
US8071127B2 (en) | 2006-10-24 | 2011-12-06 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
US8268347B1 (en) | 2006-10-24 | 2012-09-18 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
EP1927373B1 (en) | 2006-11-30 | 2012-08-22 | PARI Pharma GmbH | Inhalation nebulizer |
EP1980285B1 (de) | 2007-04-11 | 2009-11-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Aerosoltherapievorrichtung |
WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) * | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
WO2008137917A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Method of treating bacterial infections with antibacterial formulations |
EP2030644A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-04 | PARI Pharma GmbH | Aerosols for sinunasal drug delivery |
DE102007056462B4 (de) | 2007-11-23 | 2011-10-27 | Pari Pharma Gmbh | Einwegampulle für eine Vorrichtung zur Erzeugung von Aerosolen |
DE102008022987A1 (de) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Pari Pharma Gmbh | Vernebler für Beatmungsmaschinen und Beatmungsmaschine mit einem solchen Vernebler |
EP2358830B1 (en) | 2008-12-18 | 2019-08-07 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Pigmented ink-jet inks with gloss-enhancing polymers |
PL2248517T3 (pl) | 2009-05-08 | 2014-08-29 | Pari Pharma Gmbh | Stężone formulacje farmaceutyczne stabilizujące komórki tuczne |
DE102009026636B4 (de) | 2009-06-02 | 2011-04-14 | Pari Pharma Gmbh | Verfahren zum Verschweißen einer Membran mit einem Träger bei der Herstellung eines Membranverneblers |
US9084862B2 (en) | 2009-07-17 | 2015-07-21 | Nektar Therapeutics | Negatively biased sealed nebulizers systems and methods |
RS55481B1 (sr) | 2009-07-17 | 2017-04-28 | Nektar Therapeutics | Sistemi i postupci za upravljanje zaptivenim raspršivačem |
WO2011010260A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Thermal flow sensor integrated circuit with low response time and high sensitivity |
EP2593110B1 (en) | 2010-07-12 | 2021-01-06 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Treatment of lung infections by administration of tobramycin by aerolisation |
EP2457609A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-30 | PARI Pharma GmbH | Aerosol generator |
ES2964682T3 (es) * | 2011-06-08 | 2024-04-09 | Pari Pharma Gmbh | Generador de aerosol |
NZ700983A (en) | 2012-05-21 | 2016-10-28 | Insmed Inc | Systems for treating pulmonary infections |
WO2015017807A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Liposomal formulations for the treatment of bacterial infections |
-
2013
- 2013-05-21 NZ NZ700983A patent/NZ700983A/en unknown
- 2013-05-21 EP EP21207734.1A patent/EP4005576B1/en active Active
- 2013-05-21 RU RU2014151554A patent/RU2657510C2/ru active
- 2013-05-21 US US13/899,457 patent/US9566234B2/en active Active
- 2013-05-21 LT LTEPPCT/US2013/042113T patent/LT2852391T/lt unknown
- 2013-05-21 EP EP23210923.1A patent/EP4331675A3/en active Pending
- 2013-05-21 US US14/430,179 patent/US20150272880A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-21 BR BR112014029010-5A patent/BR112014029010B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-21 NZ NZ719739A patent/NZ719739A/en unknown
- 2013-05-21 WO PCT/US2013/042113 patent/WO2013177226A1/en active Application Filing
- 2013-05-21 ES ES13793204T patent/ES2905368T3/es active Active
- 2013-05-21 DK DK13793204.2T patent/DK2852391T3/da active
- 2013-05-21 SI SI201331967T patent/SI2852391T1/sl unknown
- 2013-05-21 ES ES21207734T patent/ES2969659T3/es active Active
- 2013-05-21 MX MX2014014219A patent/MX369828B/es active IP Right Grant
- 2013-05-21 KR KR1020207007836A patent/KR102277921B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-21 HR HRP20220158TT patent/HRP20220158T1/hr unknown
- 2013-05-21 KR KR1020147035838A patent/KR102092361B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-21 PT PT137932042T patent/PT2852391T/pt unknown
- 2013-05-21 JP JP2015514136A patent/JP6402097B2/ja active Active
- 2013-05-21 AU AU2013266400A patent/AU2013266400B2/en active Active
- 2013-05-21 PL PL13793204T patent/PL2852391T3/pl unknown
- 2013-05-21 CN CN201810699987.9A patent/CN108743537B/zh active Active
- 2013-05-21 EP EP13793204.2A patent/EP2852391B1/en active Active
- 2013-05-21 CN CN201380030763.4A patent/CN104349783B/zh active Active
- 2013-05-21 CA CA2870860A patent/CA2870860C/en active Active
-
2014
- 2014-09-30 IL IL234898A patent/IL234898B/en active IP Right Grant
- 2014-11-05 CO CO14244438A patent/CO7190240A2/es unknown
-
2015
- 2015-04-09 HK HK15103492.0A patent/HK1202812A1/xx unknown
-
2016
- 2016-12-15 US US15/379,804 patent/US20170196900A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-04 JP JP2017151435A patent/JP2017193589A/ja not_active Withdrawn
- 2017-09-08 AU AU2017225138A patent/AU2017225138B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-15 US US16/010,094 patent/US20180360864A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-26 JP JP2018180476A patent/JP2018199727A/ja active Pending
-
2019
- 2019-06-12 AU AU2019204100A patent/AU2019204100B2/en active Active
- 2019-12-16 JP JP2019226642A patent/JP6980745B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-09 AU AU2020204577A patent/AU2020204577A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-12 US US17/175,317 patent/US20210369752A1/en not_active Abandoned
- 2021-08-20 JP JP2021134797A patent/JP7216777B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-09 CY CY20221100114T patent/CY1124975T1/el unknown
- 2022-12-07 JP JP2022195530A patent/JP2023021248A/ja active Pending
-
2023
- 2023-05-02 US US18/142,532 patent/US20230338405A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7216777B2 (ja) | 肺感染症を処置するためのシステム | |
JP7212717B2 (ja) | 非結核性抗酸菌肺感染症を治療するための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B06I | Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/05/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |