KR20200026803A - 글리코펩티드 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

그램 양성 박테리아 감염의 치료를 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 감염은 폐 감염이다. 일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 글리코펩티드 유도체의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

글리코펩티드 유도체 화합물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/509,378호; 2017년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/518,280호; 및 2017년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/560,413호로부터의 우선권을 주장하며, 상기 출원 각각의 개시내용은 이의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
병원 환경 및 지역사회 둘 모두에서 높은 빈도의 다약제 내성 박테리아, 및 특히 그람-양성 박테리아는 감염 관리에 대한 중요한 난제를 제시한다(Krause et al. (2008). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52(7), pp. 2647-2652, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).
침습성 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. 아우레우스) 감염의 치료는 반코마이신(vancomycin)에 크게 의존하였다. 그러나, 상기 감염의 치료 및 관리는 특정 S. 아우레우스 분리물, 특히 메티실린-내성 S. 아우레우스 분리물이 반코마이신에 대해 내성인 것으로 밝혀졌으므로 치료적 난제이다(Shaw et al. (2005). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(1), pp. 195-201; Mendes et al. (2015). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 59(3), pp. 1811-1814, 이들 각각은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).
항생제에 대한 많은 그람-양성 유기체에 의해 나타난 내성, 및 기존 항생제에 대한 감수성의 일반적인 결핍으로 인해, 이들 박테리아로 인한 감염에 대항하기 위한 새로운 치료 전략이 필요하다. 본 발명은 상기 요구 및 다른 요구를 해결한다.
발명의 개요
본 발명의 일 양태에서, 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-C18 선형 알킬, C1-C18 분지형 알킬, R5-Y-R6-(Z)n 또는
Figure pct00002
이며;
R2는 -OH 또는 -NH-(CH2)q-R7이며;
R3은 H 또는
Figure pct00003
이며;
R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이며;
n은 1 또는 2이며;
각각의 q는 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X는 O, S, NH 또는 H2이며;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R7은 -N(CH2)2; -N+(CH2)3; 또는
Figure pct00004
이며;
Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR8-, -S(O)-, -SO2-, -NR8C(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NR8SO2-, -C(O)NR8-, -C(O)O-, -SO2NR8-, -SO2O-, -P(O)(OR8)O-, -P(O)(OR8)NR8-, -OP(O)(OR8)O-, -OP(O)(OR8)NR8-, -OC(O)O-, -NR8C(O)O-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)NR8- 및 -NR8SO2NR8-로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00005
(II),
상기 식에서,
R1은 C1-C18 선형 알킬, C1-C18 분지형 알킬, R5-Y-R6-(Z)n 또는
Figure pct00006
이며;
R2는 -OH 또는 -NH-(CH2)q-R7이며;
R3은 H 또는
Figure pct00007
이며;
R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이며;
n은 1 또는 2이며;
각각의 q는 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X는 O, S, NH 또는 H2이며;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R7은 -N(CH2)2; -N+(CH2)3; 또는
Figure pct00008
이며;
Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR8 -, -S(O)-, -SO2-, -OSO2-, -NR8SO2-, -SO2NR8-, -SO2O-, -P(O)(OR8)O-, -P(O)(OR8)NR8-, -OP(O)(OR8)O-, -OP(O)(OR8)NR8-, -NR8C(O)NR8- 및 -NR8SO2NR8-로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
박테리아 감염을 치료하기 위한 방법의 일 구체예에서, 조성물은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기에서 R1은 C6 내지 C16 선형 알킬이다. 추가의 구체예에서, R1은 C6, C10 또는 C16 알킬이다. 더욱 추가의 구체예에서, R1은 C10 알킬이다. 추가의 구체예에서, 박테리아 감염은 폐 박테리아 감염이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 흡입을 통한 투여를 포함한다.
일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서, R1은 R5-Y-R6-(Z)n이다. 추가의 구체예에서, R5는 -(CH2)2-이며, R6은 -(CH2)10-이며, X는 O이며; Y는 NR8이며, Z는 수소이고, n은 1이다. 추가의 구체예에서, R8은 수소이다. 이와 같이, 본 발명의 일 구체예는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기에서, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다. 추가의 구체예에서, 박테리아 감염은 폐 박테리아 감염이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 흡입을 통한 투여를 포함한다.
일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이고, R3 및 R4는 H이다. 추가의 구체예에서, R2는 OH이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 경로를 통한 투여를 포함한다. 추가의 구체예에서, X는 O이다.
일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며, R2는 -NH-(CH2)q-R7이며, R3 및 R4는 H이다. 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통한 투여를 포함한다. 더욱 추가의 구체예에서, q는 2 또는 3이며, R7은 -N(CH2)2이다. 추가의 구체예에서, X는 O이다.
본원에 제공된 방법의 일 구체예에서, 환자에 투여된 조성물은 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하며, 여기에서 R1은
Figure pct00009
이다. 추가의 구체예에서, R2는 OH이고, R3 및 R4는 H이다. 더욱 추가의 구체예에서, 할로겐은 Cl이고, q는 1 또는 2이다. 추가의 구체예에서, 투여는 폐 또는 정맥내 경로를 통한 투여를 포함한다. 추가의 구체예에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00010
이다.
본원에 제공된 방법의 일 구체예에서, 환자에 투여된 조성물은 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하며, 여기에서 R1은
Figure pct00011
이며, R2는 OH이고, R3은
Figure pct00012
이고, R4는 H이다. 더욱 추가의 구체예에서, 할로겐은 Cl이고, q는 1 또는 2이다. 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 경로를 통한 투여를 포함한다. 추가의 구체예에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00013
이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 박테리아 감염은 그람-양성 코커스 감염이며, 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여된 조성물은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다. 추가의 구체예에서, 감염은 그람-양성 감염이며, 코커스 감염이고, 추가의 구체예에서, 반코마이신-내성 엔테로코커스(enterococci)(VRE), 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE), 테이코플라닌(teicoplanin)에도 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움(VRE Fm Van A), 테이코플라닌에 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움(VRE Fm Van B), 테이코플라닌에 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스(VRE Fs Van A), 테이코플라닌에 민감한 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스(VRE Fs Van B), 또는 페니실린-내성 스트렙토코커스 뉴모니아(PSRP)이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 박테리아 감염은 그람-양성 코커스 감염이며, 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되는 조성물은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기에서, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다. 추가의 구체예에서, 박테리아 감염은 에리트로마이신-내성(ermR), 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA) 이종성 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(hVISA), S. 에피더미디스 혈장응고효소-음성 스태필로코커스(CoNS), 페니실린-중등도 S. 뉴모니아(PISP), 또는 페니실린-내성 S. 뉴모니아(PRSP)이다.
추가의 또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며, 박테리아 감염은 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes)(피부 여드름), 에거텔라 렌타(Eggerthella lenta)(균혈증) 또는 펩토스트렙토코커스 아내로비우스(Peptostreptococcus anaerobius)(부인과 감염)이다. 추가의 구체예에서, R2는 OH이고, R3 및 R4는 H이다.
일 구체예에서, 박테리아 감염은 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 감염이며, 필요로 하는 환자에게 투여되는 조성물은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기에서, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다. 추가의 구체예에서, 투여는 뉴블라이저 또는 건조 분말 흡입기를 통해 수행되며, 박테리아 감염은 폐 감염이다. 또 다른 구체예에서, 투여는 정맥내이며, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며; R2는 OH이고, R3 및 R4는 H이다. 추가의 구체예에서, X는 O이다.
도 1의 상단은 글리코펩티드 유도체에 도달하기 위한 반코마이신의 환원 아민화를 보여준다. 반응은 반코마이신의 일차 아민에서 발생한다. 도 1의 하단은 클로로에레모마이신 유도체에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 2는 글리코펩티드 유도체 RV40을 제조하기 위한 합성 도식을 보여준다.
도 3은 글리코펩티드 유도체 RV79를 제조하기 위한 합성 도식을 보여준다.
도 4는 알킬 반코마이신 유도체를 제조하기 위한 합성 도식이다.
도 5는 데실-반코마이신(화합물 #5)을 제조하기 위한 한 합성 도식을 보여준다.
도 6은 23가지 다양한 S. 아우레우스 균주에 대한 각종 항생제에 대한 최소 억제 농도(MIC) (항생제 ㎍/mL)를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7은 23가지 다양한 S. 아우레우스 균주에 대한 각종 항생제에 대한 최소 억제 농도(항생제 ㎍/mL)를 나타낸 산점도다. 데이터는 기하 평균으로 표시되며, 95% 신뢰 구간을 갖는다.
도 8은 12가지 다양한 MRSA 균주에 대한 각종 항생제에 대한 최소 억제 농도(MIC) (항생제 ㎍/mL)를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 12가지 다양한 MRSA 균주에 대한 각종 항생제에 대한 최소 억제 농도(항생제 ㎍/mL)를 나타낸 산점도다. 데이터는 기하 평균으로 표시되며, 95% 신뢰 구간을 갖는다.
도 10은 항생제 농도(㎍/mL)의 함수로써 CFU/mL 균막의 log 감소를 나타낸 그래프이다.
도 11은 항생제 농도(㎍/mL)의 함수로써 CFU/mL 균막의 log 감소를 나타낸 그래프이다.
도 12는 대조군 대 폐 MRSA 감염의 동물 모델에서 폐의 박테리아 부담을 나타낸 그래프다. 용량은 체중 목표에 따른다. 대조군에 대한 기하 평균은 RV40 처리에 있어서 6.4Log10 CFU/g 폐 대 3.2Log10 CFU/g 폐이다. 오차는 기하 평균의 95% Cl이다. 대조군에 있어서 N = 11이고, RV40 처리에 있어서 n=10이다. P<0.0001 만-휘트니 U-테스트.
도 13은 대조군 처리(분무 흡입식 염수) 대 각종 항생제에 대한 CFU/g 폐의 log 감소에서의 차이를 나타내는 그래프다. 용량을 체중 목표에 따른다. 데이터는 log 값의 평균으로 표시하고, 오차는 SEM이다. RV40 및 ORI에 대한 비히클 및 대조군은 비신 완충액, pH 9.2이었다. 반코마이신 처리에 대한 비히클 및 대조군은 염수이다. RV40의 경우 N = 10, ORI의 경우 n = 11, VAN neb의 경우 n = 9, VAN i.v의 경우 n = 6.
도 14는 대조군 대 10, 5, 2 및 1 mg/kg 용량으로 표적 전달된 흡입 RV40에 대한 폐 CFU 감소를 나타낸 그래프이다. 약물은 호중구감소증 래트에서 MRSA (USA300, ATCC BAA-1556)로의 비내 박테리아 접종 후 12 및 24h에 흡입을 통해 투여되었으며, CFU를 접종 후 36h째에 계수하였다. 표시된 데이터는 Log CFU/g의 평균이다(10 mg/kg의 경우 n = 10, 5 및 2 mg/kg의 경우 n = 9, 1 mg/kg 군의 경우 n = 11). 오차는 SEM이다.
도 15는 대조군 처리(분무 흡입식 염수) 대 RV40의 예방학적 투약에 대한 CFU/g 폐에서 log 감소의 차이를 나타내는 그래프다. 흡입된 RV40의 예방학적 투여는 감염 전 5일까지 대조군(흡입된 염수) 대비 폐 박테리아 부담을 감소시킨다. 단일 용량의 RV40(10 mg/kg 전달된 목표)을 흡입에 의해 투여하였다. 호중구감소증 래트는 0일에 MRSA (USA300, ATCC BAA-1556)로 감소시켰으며, 접종 후 36h째에 CFU를 계수하였다. 데이터는 CFU/g의 기하학적 평균으로 표시된다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간(CI)이다. 사후 본페로니 다중 비교 테스트를 사용한 일원 분산 분석(p = 0.001)에 기초한 통계. -7, -5, -3, -1일에서 처리 군의 경우 N = 11, +0.5일의 경우 n = 10 및 대조군의 경우 n = 8.
발명의 상세한 설명
건강관리 환경 및 지역사회 둘 모두에서의 높은 빈도의 다약제 내성 박테리아, 특히 그람-양성 박테리아는 감염 관리에 대한 중요한 난제를 제시한다(Krause et al. (2008). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52(7), pp. 2647-2652, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨). 더욱이, 낭성섬유증(CF) 환자에서의 메티실린 내성 S. 아우레우스(MRSA) 감염이 관심사이며, 상기 감염을 근절시키기 위한 접근법에 관한 임상 데이터가 부족하다(Goss and Muhlebach (2011). Journal of Cystic Fibrosis 10, pp. 298-306, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).
본 발명은 신규한 박테리아 감염 치료 방법, 및 특히, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 예를 들어, 폐 또는 정맥내 경로를 통해 전달함으로써 박테리아 감염을 치료하는 방법에 대한 필요를 해결한다.
일 양태에서, 본 발명은 박테리아 감염, 예를 들어, 그람-양성 박테리아 감염 및 일부 구체예에서, 그람-양성 박테리아 폐 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 폐 감염의 경우, 일 구체예에서, 조성물은 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기를 통해 투여된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 정맥내 투여된다.
박테리아 감염 치료 방법 및 특정 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이 하기 상세히 논의된다.
화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염의 "유효량"은 요망되는 치료학적 반응을 제공할 수 있는 양이다. 유효량은 투여 기간 동안 다중 용량의 일부로서 또는 투여 기간 동안 주어진 글리코펩티드의 총 투여량으로서의 단일 용량을 나타낼 수 있다. 치료 요법은 각 글리코펩티드 투여를 위해 실질적으로 동일한 용량을 포함할 수 있거나, 적어도 하나, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 상이한 투여량을 포함할 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 40개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼의 분지형 또는 비분지형의 포화된 탄화수소를 나타낸다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실, 등과 같은 기에 의해 예시화된다. 선형 및 분지형 알킬 기 둘 모두는 용어 "알킬"에 포함된다.
용어 "치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 8개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기 또는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 예를 들어, 1 내지 40개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형의 포화된 탄화수소 사슬의 디라디칼을 나타낸다. 이 용어는 메틸렌(CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CCH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알킬렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 나타낸다. 추가로, 이러한 치환된 알킬렌 기는 알킬렌 기 상의 2개 치환기가 융합되어 알킬렌 기에 융합된 하나 이상의 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 기를 포함한다. 이러한 융합된 기는 1 내지 3개의 융합된 고리 구조를 함유할 수 있다. 추가로, 용어 치환된 알킬렌은 알킬렌 탄소 원자 중 1 내지 5개가 산소, 황 또는 NR-(여기에서 R은 수소 또는 알킬임)으로 대체되는 알킬렌 기를 포함한다. 치환된 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌(-CH(Cl)-), 아미노에틸렌(-CH(NH2)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체(-CH2 CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸(-CH2CH2-O-CH2CH2-) 등이 있다.
용어 "알크아릴"은 -알킬렌-아릴 및 치환된 알킬렌-아릴 기를 나타내며, 여기에서, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴은 본원에 정의되어 있다. 이러한 알크아릴 기는 벤질, 펜에틸 등에 의해 예시된다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-, 알케닐-O-, 사이클로알킬-O-사이클로알케닐-O-, 및 알키닐-O- 기를 나타내며, 여기에서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 알키닐은 본원에 정의된 바와 같다. 알킬-O- 알콕시 기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 2차-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시, 등을 포함한다.
용어 "치환된 알콕시"는 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 사이클로알킬-O-, 치환된 사이클로알케닐-O- 및 치환된 알키닐-O- 기를 나타내며, 여기에서 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬알콕시"는 -알킬렌-O-알킬, 알킬렌-O-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-O-알킬 및 치환된 알킬렌-O-치환된 알킬 기를 나타내며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같다. 알킬알콕시 기는 또한, 알킬렌-O-알킬로서 표현되며, 예를 들어, 메틸렌메톡시(-CH2OCH3), 에틸렌메톡시(-CH2CH2OCH3), n-프로필렌-이소-프로폭시(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), 메틸렌-t-부톡시(-CH2-O-C(CH3)3) 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 40개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 1개, 및 일부 구체예에서, 1-6개 부위의 비닐 불포화를 갖는 분지형 또는 비분지형의 불포화된 탄화수소 기의 모노라디칼을 나타낸다. 알케닐 기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(-C(CH3)=CH2), 등을 포함한다.
용어 "치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 치환기, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 40개 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 1개 및 예를 들어, 1-6개의 부위의 비닐 불포화를 갖는 분지형 또는 비분지형의 불포화된 탄화수소 기의 디라디칼을 나타낸다. 이 용어는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알케닐렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기 및 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 기를 나타낸다. 추가로, 이러한 치환된 알케닐렌 기는 알케닐렌 기 상의 2개 치환기가 융합되어 알케닐렌 기에 융합된 하나 이상의 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 기를 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 40개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 1개 및 일부 구체예에서, 1 내지 6개 부위의 아세틸렌(삼중 결합) 불포화를 갖는 불포화된 탄화수소의 모노라디칼을 나타낸다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐(-C
Figure pct00014
H), 프로파르길(-CH2C
Figure pct00015
H) 등을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐렌"은 2 내지 40개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 1개 및 일부 구체예에서, 1-6개 부위의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화를 갖는 불포화된 탄화수소의 디라디칼을 나타낸다. 대표적인 알키닐렌 기는 에티닐렌(-C
Figure pct00016
C-), 프로파르길렌(-CH2C
Figure pct00017
C-)를 포함한다.
용어 "치환된 알키닐렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 기를 나타낸다.
용어 "아실"은 HC(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)-, 치환된 사이클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로사이클릭-C(O)- 기를 나타내며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아실아미노" 또는 "아미노카르보닐"은 -C(O)NRR 기를 나타내며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭이거나 R 기 둘 모두는 결합하여 헤테로사이클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노아실"은 -NRC(O)R 기를 나타내며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노아실옥시" 또는 "알콕시카르보닐아미노"는 -NRC(O)OR 기를 나타내며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
용어 "아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O- 및 헤테로사이클릭-C(O)O- 기를 나타내며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 20개 탄소 원자의 불포화된 방향족 카르보사이클릭 기를 나타낸다. 대표적인 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 치환기에 대한 정의에 의해 다르게 제한되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 아실옥시, 하이드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 설폰아미드, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 일 구체예에서, 아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시 또는 이의 조합물이다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 기를 나타내며, 여기에서 아릴 기는 또한 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 아릴 기를 포함하는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴렌"은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴(치환된 아릴 포함)로부터 유래된 디라디칼을 나타내며, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등으로 예시된다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "치환된 아미노"는 -NRR 기를 나타내며, 여기에서 각각의 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 두 R기 모두는 H가 아니다.
"아미노산"은 임의의 자연 발생 아미노산, 합성 아미노산 및 이의 유도체 중 임의의 아미노산을 나타낸다. α-아미노산은 아미노기, 카르복시기, 수소 원자 및 "측쇄"로서 언급된 독특한 기에 결합된 탄소 원자를 포함한다. 자연 발생 아미노산의 측쇄는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수소(예를 들어, 글리신), 알킬(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린), 치환된 알킬(예를 들어, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌 및 리신에서와 같음), 알크아릴(예를 들어, 페닐알라닌 및 트립토판), 치환된 아릴알킬(예를 들어, 티로신) 및 헤테로아릴알킬(예를 들어, 히스티딘)을 포함한다.
용어 "카르복시알킬" 또는 "알콕시카르보닐"은 "-C(O)O-알킬", "-C(O)O-치환된 알킬", "-C(O)O-사이클로알킬", "-C(O)O-치환된 사이클로알킬", "-C(O)O-알케닐", "-C(O)O-치환된 알케닐", "-C(O)O-알키닐" 및 "-C(O)O-치환된 알키닐" 기를 나타내며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자의 사이클릭 알킬 기를 나타낸다. 이러한 사이클로알킬 기는 예로서, 단일 고리 구조 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 등, 또는 다중 고리 구조 예컨대, 아다만타닐 등을 포함한다.
용어 "치환된 사이클로알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기 및 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기를 갖는 사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "사이클로알케닐"은 단일 사이클릭 고리 및 적어도 하나의 내부 불포화 지점을 갖는 4 내지 20개의 탄소 원자의 사이클릭 알케닐 기를 나타낸다. 적합한 사이클로알케닐 기의 예는 예를 들어, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로옥트-3-에닐을 포함한다.
용어 "치환된 사이클로알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기 및 1 내지 3개의 치환기를 갖는 사이클로알케닐 기를 나타낸다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"는 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 요오드를 나타낸다.
"할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 1-4개의 할로 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 대표적인 할로알킬 기는 예로서, 트리플루오로메틸, 3-플루오로도데실, 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸, 3-브로모-6-클로로헵틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 모이어티 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 15개의 탄소 원자의 방향족 기를 나타낸다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 아실옥시, 하이드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴 또는 푸릴이다. "헤테로아릴알킬"은 (헤테로아릴)알킬-이며, 여기에서 헤테로아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 대표적인 예로는 2-피리딜메틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 가리킨다.
용어 "헤테로아릴렌"은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴(치환된 헤테로아릴을 포함)로부터 유래된 디라디칼 기를 나타내며, 2,6-피리딜렌, 2,4-피리딜렌, 1,2-퀴놀리닐렌, 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조푸라닐렌, 2,5-피리드닐렌, 2,5-인돌레닐 기 등에 의해 예시된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10개의 헤테로 원자, 예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 40개의 탄소 원자의 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 모노라디칼 불포 또는 불포화된 기를 나타낸다.
헤테로사이클릭 치환기에 대한 정의에 의해 다르게 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로사이클릭 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개, 및 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 헤테로사이클릭은 모르폴리노 또는 피페리디닐이다.
질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 비제한적으로, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 펜안트롤린, 이소티아졸, 펜아진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 등은 물론 N-알콕시-니트로겐 함유 헤테로사이클을 포함한다.
또 다른 부류의 헤테로사이클릭은 화학식 [(CH2-)aA-] (여기에서, a는 2 또는 그 초과이며, 각 분리된 발생에서 A는 O, N, S 또는 P임)의 하나 이상의 반복 유닛을 갖는 특정 부류의 헤테로사이클릭 화합물을 나타내는 "크라운 화합물"로서 공지되어 있다. 크라운 화합물의 예는 예로서, 단지 [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] 등을 포함한다. 일 구체예에서, 크라운 화합물은 4 내지 10개의 헤테로원자 및 8 내지 40개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "헤테로사이클로옥시"는 헤테로사이클릭-O- 기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클렌"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로부터 형성된 디라디칼 기를 나타내며, 2,6-모르폴리노, 2,5-모르폴리노 기 등에 의해 예시된다.
용어 "옥시아실아미노" 또는 "아미노카르보닐옥시"는 -OC(O)NRR 기를 나타내며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "스피로-부착된 사이클로알킬 기"는 또 다른 고리에 부착된 사이클로알킬 기로서, 두 고리에 공통된 하나의 탄소 원자를 통해 또 다른 고리에 부착되는 사이클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "설폰아미드"는 화학식 -SO2NRR의 기를 나타내며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
용어 "티오헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-S- 기를 나타내며, 여기에서 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 아릴 기를 포함하는 헤테로아릴 기는 또한 상기 정의된 바와 같다.
하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 상기 기에 있어서, 이러한 기는 입체적으로 실용적이지 않고/거나 합성적으로 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물의 치환으로부터 발생하는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
"글리코펩티드"는 사카라이드 기로 치환되거나 비치환된 다중-고리 펩티드 코어를 특징으로 하는 헵타펩티드 항생제를 나타낸다. 본 정의에 포함된 글리코펩티드의 예는 문헌 ["Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery" by Raymond C. Rao and Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences" Volume 63, edited by Ramakrishnan Nagarajan, published by Marcal Dekker, Inc.)]에서 찾아볼 수 있으며, 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 대표적인 글리코펩티드는 A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, 액타플라닌(Actaplanin), 액티노이딘(Actinoidin), 아르다신(Ardacin), 아보파르신(Avoparcin), 아주레오마이신(Azureomycin), 발하이마이신(Balhimycin), 클로로오리엔티에인(Chloroorientiein), 클로로폴리스포린(Chloropolysporin), 데카플라닌(Decaplanin), N-데메틸반코마이신, 에레모마이신(Eremomycin), 갈락카르딘(Galacardin), 헬베카르딘(Helvecardin), 이주펩틴(Izupeptin), 킵델린(Kibdelin), LL-AM374, 만노펩틴(Mannopeptin), MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, 오렌티신(Orenticin), 파르보디신(Parvodicin), 리스토세틴(Ristocetin), 리스토마이신(Ristomycin), 신모니신(Synmonicin), 테이코플라닌(Teicoplanin), 텔라반신(Telavancin), UK-68597, UK-69542, UK-72051, 반코마이신 등로서 확인된 것들을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "글리코펩티드"는 또한 당 부분이 부재하는 상기 기재된 일반적인 부류의 펩티드 즉, 글리코펩티드의 아글리콘 시리즈를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 완만한 가수분해에 의해 반코마이신 상의 페놀에 부가된 디사카라이드 모이어티의 제거는 반코마이신 아글리콘을 제공한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 반코마이신과 유사한 방식으로 추가적인 사카라이드 잔기 특히, 아미노글리코시드가 추가로 부가된 글리코펩티드가 있다. 본원에 기술된 구체예에서, 상기 언급된 글리코펩티드 중 하나 이상은 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 약학적으로 허용되는 염과 조합되어 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 약학적으로 허용되는 부가염은 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않고, 무기산, 비제한적인 예로, 염산(HCl), 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 비제한적인 예로, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드로시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산(예를 들어, 락테이트로서), 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 아세트산(예를 들어, 아세테이트로서), 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산(TFA), 운데실렌산 등과 함께 형성되는 염을 나타낸다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 HCl, TFA, 락테이트 또는 아세테이트이다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염은 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않다. 이들 염은 자유 산으로의 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염은 암모늄, 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민, 예를 들어, 천연 발생의 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00018
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-C18 선형 알킬, C1-C18 분지형 알킬, R5-Y-R6-(Z)n 또는
Figure pct00019
이며;
R2는 -OH 또는 -NH-(CH2)q-R7이며;
R3은 H 또는
Figure pct00020
이며;
R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이며;
n은 1 또는 2이며;
각각의 q는 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X는 O, S, NH 또는 H2이며;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며
R7은 -N(CH2)2; -N+(CH2)3; 또는
Figure pct00021
이며;
Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR8-, -S(O)-, -SO2-, - NR8C(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NR8SO2-, -C(O)NR8-, -C(O)O-, -SO2NR8-, -SO2O-, -P(O)(OR8)O-, -P(O)(OR8)NR8-, -OP(O)(OR8)O-, -OP(O)(OR8)NR8-, -OC(O)O-, -NR8C(O)O-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)NR8- 및 -NR8SO2NR8-로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 박테리아 감염에 대해 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유효량의 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (II)는 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00022
(II)
상기 식에서,
R1은 C1-C18 선형 알킬, C1-C18 분지형 알킬, R5-Y-R6-(Z)n 또는
Figure pct00023
이며;
R2는 -OH 또는 -NH-(CH2)q-R7이며;
R3은 H 또는
Figure pct00024
이며;
R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이며;
n은 1 또는 2이며;
각각의 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X는 O, S, NH 또는 H2이며;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R7은 -N(CH2)2; -N+(CH2)3; 또는
Figure pct00025
이며;
Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR8 -, -S(O)-, -SO2-, -OSO2-, -NR8SO2-, -SO2NR8-, -SO2O-, -P(O)(OR8)O-, -P(O)(OR8)NR8-, -OP(O)(OR8)O-, -OP(O)(OR8)NR8-, NR8C(O)NR8-, 및 -NR8SO2NR8-로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 일 구체예에서, 미국 특허 번호 6,455,669호 및/또는 미국 특허 번호 7,160,984호에 제공된 방법에 의해 합성되며, 이들 각각의 기재내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 추가의 합성 반응은 또한 본원의 실시예 섹션에 제공된다. 사용될 수 있는 다른 제조 단계 및 방법은 미국 특허 번호 6,392,012호; 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0152291호; 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0272682호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 통합된다. 전체 개시내용이 참조로서 포함되는 국제 공개 번호 WO 2018/08197호에 기재된 방법이 또한 이용될 수 있다. 합성 반응식은 또한 본원의 실시예 섹션에 제공된다.
일 구체예에서, 예를 들어, R1이
Figure pct00026
이고, R2가 OH인 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 U.S. 특허 출원 공개 번호 2017/0152291에 제공된 방법에 따라 합성되며, 이의 기재내용은 그 전체가 참조로서 통합된다.
R2가 -NH-(CH2)q-R7인 구체예에서, 아미드 커플링은 문헌 [Yarlagadda et al. (2014). J. Med . Chem. 57, pp. 4558-4568]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있으며, 이의 기재 내용은 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 예를 들어, 반코마이신 또는 기타 글리코펩티드 유도체(예를 들어, R1이
Figure pct00027
(예를 들어,
Figure pct00028
)이고, X가 O인 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물)의 용액은 -NH-(CH2)q-R7(예를 들어,-NH-(CH2)3-N(CH2)2, -NH-(CH2)3-N+(CH2)3 또는
Figure pct00029
의 용액), N-메틸모르폴린 및 HBTU의 용액으로 25℃에서 처리될 수 있다. 반응 혼합물은 25℃에서 5분 동안 교반될 수 있으며, H2O 중의 50% MeOH의 첨가로 25℃에서 켄칭될 수 있다. 혼합물은 반-분취 역상 HPLC에 의해 정제되어 백색 필름으로서의 화합물을 제공할 수 있다.
일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 R1은 생리학적으로 절단가능한 작용기를 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 또 다른 방식으로 언급할 경우, R1 기는 생체내에서 가수분해 또는 효소 절단 처리되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 R1은 아미드 또는 에스테르 모이어티를 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 R1은 R5-Y-R6-(Z)n이다. 추가의 구체예에서, R5는 -(CH2)2-이며, R6은 -(CH2)10-이며, X는 O이며, Y는 NR8이며, Z는 수소이며, n은 1이다. 추가의 구체예에서, R8은 수소이다. 이와 같이, 본원에 제공된 방법의 일 구체예는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에게 전달하는 것을 포함하며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다. 추가의 구체예에서, X는 O이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통한다.
방법의 일 구체예에서, 환자에는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 투여되며, 여기에서 R1은 -CH2-NH-(CH2)10-CH3이다. 추가의 구체예에서, X는 O이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통한다.
방법의 일 구체예에서, 환자에는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 투여되며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)10-CH3이다. 추가의 구체예에서, X는 O이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통한다.
방법의 일 구체예에서, 환자에는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 투여되며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)11-CH3이다. 추가의 구체예에서, X는 O이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 여기에서 R1은
Figure pct00030
이며; X는 O 또는 H2이며; R2는 -NH-(CH2)q-R7이다. 추가의 구체예에서, R2는 -NH-(CH2)3-R7이다. 추가의 구체예에서, R1은
Figure pct00031
이며, R7은 -N+(CH2)3 또는 -N(CH2)2이다.
추가의 또 다른 구체예에서, R1은 C10-C16 알킬이다. 더욱 추가의 구체예에서, R1은 C10 알킬이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 환자에게 전달되며, 여기에서 R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이고, X는 O이다. 추가의 구체예에서, R1은
Figure pct00032
또는 R5-Y-R6-(Z)n이다. 더욱 추가의 구체예에서, R1은 R5-Y-R6-(Z)n이고, R5는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이며; R6은 -(CH2)9-, -(CH2)10-, -(CH2)11- 또는 -(CH2)12-이며, Z는 H이며, n은 1이다.
박테리아 감염 치료 방법의 추가의 또 다른 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다.
일 구체예에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 R1은 R5-Y-R6-(Z)n이다. 추가의 구체예에서, R5는 -(CH2)2-이며, R6은 -(CH2)10-이며, Y는 NR8이고, Z는 수소이며, n은 1이다. 추가의 구체예에서, R8은 수소이다.
본원에 제공된 방법의 일 구체예에서, R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다.
박테리아 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 예시적인 구체예가 하기 표 1에 제공되어 있다. 화합물은 또한, 약학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있음을 주지해야 한다. 표 1의 화합물은 이들의 각 R1, R2 및 X 기에 의해 확인된다. 일 구체예에서, 표 1의 화합물은 두 H 모두로서 R3 및 R4를 갖는 것으로 정의된다. 또 다른 구체예에서, R3이
Figure pct00033
이고, R4가 H인 표 1의 화합물이 투여된다. 추가의 또 다른 구체예에서, R3이 H이고, R4가 CH2-NH-CH2-PO3H2인 표 1의 화합물이 투여된다. 추가의 또 다른 구체예에서, R3이
Figure pct00034
이고, R4가 CH2-NH-CH2-PO3H2인 표 1의 화합물이 투여된다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
일 구체예에서, 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 프로드러그, 예를 들어, 알킬 에스테르 프로드러그이다. 일 구체예에서, 알킬 기는 직쇄 C1-C20 알킬 또는 분지형 C1-C20 알킬이다. 알킬 에스테르 부착은 방법의 사용자에 의해 결정되는 분자의 임의의 산소에 위치할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에 전달되며, 여기에서 X는 O이며, R1은 C1-C18 선형 알킬이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이다.
추가의 구체예에서, R1은 C7-C17 선형 알킬; C7-C10 또는 C6-C10 선형 알킬이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 전달되며, 여기에서 X는 O이며, R1는 R5-Y-R6-(Z)n이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이다.
추가의 구체예에서, R5는 -(CH2)2-이며, R6은 -(CH2)10-이며, Y는 NR8이며, Z는 수소이고, n은 1이다. 추가의 구체예에서, R8은 수소이며, X는 O이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통해서 한다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며, X는 O이며, R2는 -NH-(CH2)q-R7이며, R3 및 R4는 H이다. 추가의 구체예에서, q는 2 또는 3이며, R7은 -N(CH2)2이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며, X는 O이며, R2는 OH이며, R3은
Figure pct00043
이며, R4는 H이다.
일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며, X는 O이며, R2는 OH이며, R3은 H이며, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데, 여기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다. 추가의 구체예에서, R2-Y-R3-(Z)n은 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이다.
본원에 제공된 치료 방법의 일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 하기와 같이 정의된다: R1은 (CH2)n1-Y-(CH2)n2-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, n2는 1 내지 6으로부터 선택되는 정수이며, n3은 1 내지 15의 정수이다. 추가의 구체예에서, X는 O이다. 더욱 추가의 구체예에서, 투여는 정맥내 또는 폐 경로를 통해서 한다.
일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1는 (CH2)-Y-(CH2)n2-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, X는 O이다. 추가의 구체예에서, Y는 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, Y는 -NH-이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 (CH2)2-Y-(CH2)n2-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, X는 O이다. 추가의 구체예에서, Y는 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, Y는 -NH-이다.
일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 (CH2)3-Y-(CH2)n2-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, X는 O이다. 추가의 구체예에서, Y는 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, Y는 -NH-이다.
일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 (CH2)1-3-Y-(CH2)8-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이고, X는 O이다. 추가의 구체예에서, Y는 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, Y는 -NH-이다.
일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 (CH2)1-3-Y-(CH2)9-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, X는 O이다. 추가의 구체예에서, Y는 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, Y는 -NH-이다.
일 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 전달되며, 여기에서 R1은 (CH2)2-Y-(CH2)10-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, X는 O이다. 추가의 구체예에서, Y는 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)- 또는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, Y는 -NH-이다.
본원에 제공된 조성물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태일 수 있다. 조성물은 근내, 정맥내, 기관내, 비내, 안내, 복막내, 피하 및 경피 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 공지된 기술에 의해 투여될 수 있다. 또한, 전체에 걸쳐 논의된 바와 같이, 조성물은 또한 폐 경로를 통해, 예를 들어, 분무기 또는 건조 분말 흡입기를 이용한 흡입을 통해 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 중합체와 회합된 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염의 항생제의 복수의 나노입자를 포함한다. 복수의 나노입자의 평균 직경은, 일 구체예에서, 약 50 nm 내지 약 900 nm, 예를 들어, 약 10 nm 내지 약 800 nm, 약 100 nm 내지 약 700 nm, 약 100 nm 내지 약 600 nm 또는 약 100 nm 내지 약 500 nm이다.
일 구체예에서, 복수의 나노입자는 생물분해성 중합체 및 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염의 항생제를 포함한다. 추가 구체예에서, 생물분해성 중합체는 폴리(D,L-락티드), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(D,L-글리콜리드)(PLG), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 폴리-(시아노아크릴레이트)(PCA), 또는 이들의 조합물이다.
또 다른 추가 구체예에서, 생물분해성 중합체는 폴리(락틱-코-글리콜리트산)(PLGA)이다.
나노입자 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 액적형성, 용매 증발, 유화, 인 시츄 중합, 또는 이들의 조합이 이용될 수 있다(예를 들어, 전체내용이 모든 목적상 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Soppimath et al. (2001). Journal of Controlled Release 70, pp. 1-20] 참조).
조성물 중 중합체의 양은 예를 들어, 조성물로부터의 화학식의 화합물의 방출 프로파일을 조절하기 위해 조절될 수 있다.
일 구체예에서, 미국 특허 번호 5,874,064호, 5,855,913호 및/또는 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0160092호 중 하나에 기재된 건조 분말 조성물은 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용되는 염 중 하나를 제형화시키는데 사용된다. 미국 특허 번호 5,874,064호, 5,855,913호 및/또는 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0160092호의 기재 내용은 모든 목적상 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 조성물은 분무 건조, 중공 및 다공성 미립자 조성물이다. 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 1999/16419호에 개시된 바와 같은 중공 및 다공성 미립자 조성물이 이용될 수 있다. 상기 미립자 조성물은 큰 내부 공극을 규정하는 비교적 얇은 다공성 벽을 갖는 입자를 포함하나, 다른 공극 함유 또는 천공 구조가 또한 고려된다.
본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 조성물은, 일 구체예에서, 0.5 g/cm3 또는 0.3 g/cm3 미만, 예를 들어, 0.1 g/cm3 미만, 또는 0.05 g/cm3 미만의 벌크 밀도를 갖는 분말을 생성시킨다. 매우 낮은 벌크 밀도를 갖는 입자를 제공함으로써, 단위 용량 용기에 충전될 수 있는 최소 분말 질량이 감소되며, 이는 담체 입자에 대한 필요성을 제거한다. 또한, 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 담체 입자의 제거는 큰 락토스 입자가 이의 크기로 인해 인후 및 상기도에 영향을 미칠 수 있으므로 인후 침착 및 임의의 "개그(gag)" 효과를 최소화할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공되는 방법을 통해 전달되는 미립자 조성물은 공극, 기공, 결함, 중공, 공간, 간극 공간, 개구, 천공 또는 구멍을 나타내거나, 규정하거나, 포함하는 구조 매트릭스를 포함한다. 미립자 조성물은, 일 구체예에서, "건조" 상태로 제공된다. 즉, 미립자 조성물은 분말이 주위 온도에서의 저장 동안 화학적 및 물리적으로 안정적으로 유지되고, 용이하게 분산될 수 있게 하는 수분 함량을 갖는다. 이와 같이, 미세입자의 수분 함량은 전형적으로 6 중량% 미만, 예를 들어, 3 중량% 미만이다. 일부 구체예에서, 수분 함량은 1 중량%만큼 낮다. 수분 함량은 적어도 부분적으로 제형에 의해 지시되고, 이용된 공정 조건, 예를 들어, 입구 온도, 공급물 농도, 펌프 속도 및 발포제 유형, 농도 및 후 건조(post drying)에 의해 조절된다.
결합된 물의 감소는 인지질 기반 분말의 분산성 및 유동성을 개선시켜, 인지질 중에 분산된 활성제를 포함하는 미립자 조성물 또는 분말화된 폐 계면활성제의 고 효율 전달 잠재성을 발생시킬 수 있다.
본원에 제공된 방법을 통해 투여되는 조성물은, 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 인지질 및 다가 양이온을 포함하는 미립자 조성물이다. 특히, 본 발명의 조성물은 에어로졸화를 통한 국소 또는 전신 치료를 위해 기도로의 폐 투여를 위한 인지질-함유 분산성 미립자 조성물 중 다가 양이온을 이용할 수 있다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 칼슘 클로라이드와 같은 흡습성 염 형태의 다가 양이온의 사용이 수분 유도 안정화되기 쉬운 건조 분말을 안정화시키는 것으로 생각된다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 양이온은 인지질 막에 삽입되어, 쯔비터이온성 헤드그룹의 음성으로 하전된 부분과 직접 상호작용하는 것으로 생각된다. 이러한 상호작용의 결과는 헤드그룹 영역의 증가된 탈수 및 아실-사슬 패킹의 축합이며, 이들 모두는 인지질의 열역학적 안정성을 증가시킨다. 상기 건조 분말 조성물의 다른 이점은 모든 목적상 전체 개시내용이 본원에 포함되는 미국 특허 번호 7,442,388호에 제공된다.
본 발명에서 사용하기 위한 다가 양이온은, 일 구체예에서, 2가 양이온이다. 추가 구체예에서, 2가 양이온은 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 철이다. 다가 양이온은, 일 구체예에서, 미립자 조성물이 이의 저장 온도 Ts보다 적어도 20℃만큼 더 큰 Tm을 나타내도록 인지질의 Tm을 증가시키도록 존재한다. 다가 양이온 대 인지질의 몰비는, 일 구체예에서, 0.05, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 2.0, 또는 약 0.25 내지 약 1.0이다. 일 구체예에서, 다가 양이온 대 인지질의 몰비는 약 0.50이다. 일 구체예에서, 다가 양이온은 칼슘이고, 칼슘 클로라이드로 제공된다.
일 구체예에 따르면, 인지질은 포화 인지질이다. 추가 구체예에서, 포화 인지질은 포화 포스파티딜콜린이다. 이용될 수 있는 아실 사슬 길이는 약 C16 내지 C22 범위이다. 예를 들어, 일 구체예에서, 16:0 또는 18:0의 아실 사슬 길이(즉, 팔미토일 및 스테아로일)가 이용된다. 하나의 인지질 구체예에서, 천연 또는 합성 폐 계면활성제가 인지질 성분으로 제공된다. 이러한 구체예에서, 인지질은 폐 계면활성제의 90 내지 99.9% w/w까지 구성할 수 있다. 본 발명의 상기 양태에 따른 적합한 인지질은 천연 또는 합성 폐 계면활성제, 예를 들어, 상표명 ExoSurf, InfaSurf®(Ony, Inc.), Survanta, CuroSurf, 및 ALEC로 상업적으로 이용 가능한 것을 포함한다.
인지질-글리코펩티드 입자의 Tm은, 일 구체예에서, 조성물 내의 다가 양이온의 양을 변화시킴으로써 조작된다.
천연 및 합성 공급원 둘 모두로부터의 인지질은 본원에 제공된 방법에 의해 투여되는 조성물과 상용성이며, 구조 매트릭스를 형성시키기 위해 다양한 농도로 사용될 수 있다. 일반적으로, 상용성 인지질은 약 40℃보다 큰 젤 대 액체 결정상 전이를 갖는 것을 포함한다. 혼입된 인지질은, 일 구체예에서, 비교적 장쇄(즉, C16-C22)의 포화 지질이며, 추가 구체예에서, 포화 인지질을 포함한다. 또 다른 추가 구체예에서, 포화 인지질은 포화 포스파티딜콜린이다. 또 다른 추가 구체예에서, 포화 포스파티딜콜린은 16:0 또는 18:0의 아실 사슬 길이(팔미토일 또는 스테아로일)를 갖는다. 개시된 안정화 제제에 유용한 예시적 인지질은 포스포글리세라이드, 예를 들어, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤, 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨을 포함한다.
인지질에 더하여, 액체상에서 하나 이상 및 미립자 조성물과 회합된 하나 이상의 사용을 포함하는 공동-계면활성제 또는 계면활성제의 조합물이 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 조성물에서 사용될 수 있다. "회합된 또는 포함하는"은 미립자 조성물이 계면활성제를 혼입하거나, 흡착하거나, 흡수하거나, 계면활성제로 코팅되거나, 계면활성제에 의해 형성될 수 있음을 의미한다. 계면활성제는 플루오르화 및 비플루오르화 화합물을 포함하며, 포화 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 안정화된 분산액을 포함하는 일 구체예에서, 비플루오르화 계면활성제는 현탁 매질에서 비교적 불용성이다.
본원에 제공된 조성물에서 공동-계면활성제로 적합한 상용성 비이온성 세제는 소르비탄 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트(Span™ 85), 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)(Brij® S20), 소르비탄 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트, 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에테르, 글리세롤 에스테르, 및 수크로스 에스테르를 포함한다. 블록 공중합체는 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 이블록 및 삼블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머 188(Pluronic® F-68), 폴록사머 407(Pluronic® F-127), 및 폴록사머 338을 포함한다. 이온성 계면활성제, 예를 들어, 소듐 설포숙시네이트, 및 지방산 비누가 또한 이용될 수 있다.
인지질-글리코펩티드 미립자 조성물은 추가 지질, 예를 들어, 당지질, 강글리오시드 GM1, 스핑고미엘린, 포스파티드산, 카디오리핀; 중합체 사슬을 갖는 지질, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 키틴, 히알루론산, 또는 폴리비닐피롤리돈; 설폰화 단당류, 이당류 및 다당류를 갖는 지질; 지방산, 예를 들어, 팔미트산, 스테아르산, 및/또는 올레산; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 포함할 수 있다.
인지질 및 다가 양이온에 더하여, 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 미립자 조성물은 또한 생체적합성, 및 일부 구체예에서, 생물분해성 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드 또는 다른 조합물을 포함할 수 있다. 중합체는, 일 구체예에서, 폴리락티드, 폴리락티드-글리콜리드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리언하이드라이드, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 다당류(예를 들어, 덱스트란, 전분, 키틴, 키토산), 히알루론산, 단백질(예를 들어, 알부민, 콜라겐, 젤라틴 등)이다.
상기 언급된 중합체 물질 및 계면활성제 이외에, 예를 들어, 입자 강성, 생성 수율, 방출량 및 증착, 저장 수명 및/또는 환자 수용을 개선시키기 위해 다른 부형제가 미립자 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 선택적 부형제는 착색제, 맛 차단제, 완충제, 흡습제, 항산화제 및 화학적 안정화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 부형제는 탄수화물, 예를 들어, 단당류, 이당류 및 다당류를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 단당류, 예를 들어, 덱스트로스(무수 및 모노하이드레이트), 갈락토스, 만니톨, D-만노스, 소르비톨, 소르보스 등; 이당류, 예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스, 트레할로스 등; 삼당류, 예를 들어, 라피노스 등; 및 다른 탄수화물, 예를 들어, 전분(하이드록시에틸전분), 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린. 탄수화물 및 아미노산의 혼합물이 추가로 본 발명의 범위 내에 포함된다. 무기물(예를 들어, 소듐 클로라이드), 유기산 및 이들의 염(예를 들어, 카르복실산 및 이의 염, 예를 들어, 소듐 시트레이트, 소듐 아스코르베이트, 마그네슘 글루코네이트, 소듐 글루코네이트, 트로메타민 하이드로클로라이드 등) 모두 및 완충제의 포함이 또한 수행될 수 있다. 염 및/또는 유기 고체, 예를 들어, 암모늄 카르보네이트, 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드 또는 캠퍼(camphor)가 또한 이용될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 미립자 조성물은 건조 분말 형태 또는 비수성 상을 포함하는 안정화 분산액의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 분산액 또는 분말은 폐 전달을 제공하기 위해 정량식 흡입기(MDI), 건조 분말 흡입기(DPI), 아토마이저(atomizer), 또는 분무기와 함께 사용될 수 있다.
여러 절차가 일반적으로 본원에 기재된 특정 건조 분말 조성물 제조와 상용될 수 있으나, 분무 건조가 특히 유용한 방법이다. 널리 공지된 바와 같이, 분무 건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 전환시키는 1-단계 공정이다. 제약 적용과 관련하여, 분무 건조는 흡입을 포함하는 다양한 투여 경로를 위한 분말화된 물질을 제공하기 위해 사용되어온 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[M. Sacchetti and M. M. Van Oort in: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A. J. Hickey, ed. Marcel Dekkar, New York, 1996]을 참조한다. 일반적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체와 액체 비말의 증발 및 건조를 생성하기에 충분한 부피의 고온 공기를 결합시키는 것으로 구성된다. 분무 건조되는 제조물 또는 공급물(또는 공급 원료)은 선택된 분무 건조 장치를 이용하여 분무될 수 있는 임의의 용액, 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산액 또는 페이스트일 수 있다. 일 구체예에서, 공급 원료는 콜로이드 시스템, 예를 들어, 에멀젼, 역 에멀젼, 마이크로에멀젼, 다중 에멀젼, 미립자 분산액, 또는 슬러리를 포함한다. 전형적으로, 공급물은 용매를 증발시키고, 건조된 생성물을 수집기로 이송하는 따뜻한 여과된 공기의 흐름으로 분무된다. 소모된 공기는 이후 용매와 함께 배출된다.
분무 건조기, 특히 이의 아토마이저는 특수 용도, 예를 들어, 이중 노즐 기술을 이용한 2개의 용액의 동시 분무를 위해 변형되거나 맞춤화될 수 있음이 추가로 인지될 것이다. 보다 구체적으로, 유중수 에멀젼은 하나의 노즐로부터 분무될 수 있으며, 만니톨과 같은 접착방지제를 함유하는 용액이 제2 노즐로부터 공동-분무될 수 있다. 일 구체예에서, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 펌프를 이용하여 맞춤 설계된 노즐을 통해 공급 용액을 밀어 넣는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 건조 분말을 제조하기에 적합한 분무 건조 방법 및 시스템의 예는 미국 특허 번호 6,077,543호, 6,051,256호, 6,001,336호, 5,985,248호, 및 5,976,574호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 포함된다.
생성된 분무-건조된 분말화된 입자는 전형적으로 대략 구형 형태이고, 크기가 거의 균일하고, 빈번히 중공성이나, 혼입된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 글리코펩티드 및 분무 건조 조건에 따라 형상에 있어서 어느 정도의 불규칙성이 있을 수 있다. 일 구체예에서, 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 99/16419호에 개시된 바와 같은 팽창제(또는 발포제)가 분무-건조 분말 생성에서 사용된다. 또한, 에멀젼은 팽창제와 함께 분산 또는 연속 상으로 포함될 수 있다. 팽창제는, 예를 들어, 약 5000 내지 15,000 PSI의 압력에서 상업적으로 이용 가능한 미세유동화제를 이용하여 계면활성제 용액으로 분산될 수 있다. 이러한 공정은 에멀젼, 일부 구체예에서, 혼입된 계면활성제에 의해 안정화된 에멀젼을 형성하고, 수성 연속 상에 분산된 수 비혼화성 발포제의 1 마이크론 이하의 비말을 포함할 수 있다. 발포제는, 일 구체예에서, 플루오르화 화합물(예를 들어, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로옥틸 에탄, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로부틸 에탄)이며, 이는 분무-건조 공정 동안 기화되고, 일반적으로 중공성, 다공성의 공기역학적으로 가벼운 미세구를 남긴다. 다른 적합한 액체 발포제는 비플루오르화 오일, 클로로포름, 프레온, 에틸 아세테이트, 알콜 및 탄화수소를 포함한다. 질소 및 이산화탄소 가스가 또한 적합한 발포제로 고려된다. 일 구체예에서, 퍼플루오로옥틸 에탄이 발포제이다.
어떠한 성분이 선택되든 미립자 생성의 제1 단계는, 일 구체예에서, 공급 원료 제조물을 포함한다. 선택된 글리코펩티드는 용매, 예를 들어, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 조합물에 용해되어 농축된 용액을 생성한다. 다가 양이온은 글리코펩티드 용액에 첨가될 수 있거나, 하기 논의되는 바와 같이 인지질 에멀젼에 첨가될 수 있다. 글리코펩티드는 또한 특히 수 불용성 제제의 경우 에멀젼에 직접 분산될 수 있다. 대안적으로, 글리코펩티드는 고체 미립자 분산액의 형태로 포함된다. 사용되는 글리코펩티드의 농도는 최종 분말에 필요한 글리코펩티드의 양 및 이용되는 전달 장치의 성능(예를 들어, MDI 또는 DPI에 대한 미세 입자 용량)에 의존한다. 필요에 따라, 폴록사머 188 또는 스팬 80과 같은 공동계면활성제가 이러한 부록 용액에 분산될 수 있다. 또한, 부형제, 예를 들어, 당 및 전분이 또한 첨가될 수 있다.
일 구체예에서, 다가 양이온-함유 수중유 에멀젼이 이후 별도의 용기에서 형성된다. 이용되는 오일은, 일 구체예에서, 인지질로 에멀젼화되는 플루오로카본(예를 들어, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로옥틸 에탄, 퍼플루오로데칼린)이다. 예를 들어, 다가 양이온 및 인지질은 2 내지 5분 동안 8000 rpm에서 적합한 고 전단 기계식 혼합기(예를 들어, Ultra-Turrax 모델 T-25 혼합기)를 이용하여 고온 증류수(예를 들어, 60℃)에서 균질화될 수 있다. 일 구체예에서, 5 내지 25 g의 플루오로카본이 혼합 동안 분산된 계면활성제 용액에 적가된다. 물 에멀젼 중 생성된 다가 양이온-함유 퍼플우로오카본이 이후 입자 크기를 감소시키기 위해 고압 균질화기를 이용하여 처리된다. 일 구체예에서, 에멀젼은 12,000 내지 18,000 PSI, 5개의 개별 통과로 처리되고, 50 내지 80℃에서 유지된다.
글리코펩티드 용액(또는 현탁액) 및 퍼플루오로카본 에멀젼은 이후 조합되고, 분무 건조기로 공급된다. 일 구체예에서, 2개의 제조물은 혼화성이다. 당 논의의 목적을 위해 글리코펩티드가 개별적으로 가용화되나, 다른 구체예에서, 글리코펩티드는 에멀젼에서 직접 가용화(또는 분산)될 수 있음이 인지될 것이다. 이러한 경우에, 글리코펩티드 에멀젼은 별도의 글리코펩티드 제조물을 조합하지 않고 간단히 분무 건조된다.
입구 및 출구 온도, 공급 속도, 분무 압력, 건조 공기의 유량, 및 노즐 구성과 같은 작업 조건은 원하는 입자 크기, 및 생성되는 건조 입자의 생산 수율을 발생시키기 위해 제조업체의 지침에 따라 조정될 수 있다. 적절한 장치 및 처리 조건의 선택은 충분히 당업자의 이해 범위 내이다. 일 구체예에서, 미립자 조성물은 중공성, 다공성의 분무 건조된 미세입자 또는 나노입자를 포함한다.
분무 건조와 함께, 본 발명에 유용한 미립자 조성물은 동결건조에 의해 형성될 수 있다. 당업자는 동결건조가 동결된 후 물이 조성물로부터 승화되는 동결-건조 공정이라는 것을 인지할 것이다. 동결건조된 미립자를 제공하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 미세한 거품-유사 구조를 함유하는 동결건조된 케이크는 당 분야에 공지된 기술을 이용하여 미세화될 수 있다.
상기 언급된 기술 이외에, 본원에 제공된 글리코펩티드 미립자 조성물 또는 글리코펩티드 입자는 또한 벽 형성제를 함유하는 공급 용액(에멀젼 또는 수성)이 감소된 압력하에서 가열된 오일(예를 들어, 퍼플루브론(perflubron) 또는 다른 고온 비등 FC)의 저장소에 신속히 첨가되는 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 공급 용액의 물 및 휘발성 용매는 신속히 비등하고, 증발된다. 일 구체예에서, 벽 형성제는 가열된 오일에서 불용성이다. 생성된 입자는 이후 여과 기술을 이용하여 가열된 오일로부터 분리될 수 있고, 이후 진공하에서 건조될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 미립자 조성물은 또한 이중 에멀젼 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 이중 에멀젼 방법에서, 약제는 먼저 초음파처리 또는 균질화에 의해 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트)에 용해된 중합체에 분산된다. 이러한 일차 에멀젼은 이후 폴리비닐알콜과 같은 유화제를 함유하는 연속 수성상에 다중 에멀젼을 형성시킴으로써 안정화된다. 통상적인 기술 및 장치를 이용한 증발 또는 추출은 이후 유기 용매를 제거한다. 생성된 입자는 이를 적절한 현탁 매질과 조합하기 전에 세척되고, 여과되고, 건조된다.
분산성, 분산 안정성을 최대화하고, 투여시 분포를 최적화시키기 위해, 미립자 조성물의 평균 기하 입자 크기는, 일 구체예에서, 약 0.5-50 μm, 예를 들어, 약 0.5 μm 내지 약 10 μm 또는 약 0.5 내지 약 5 μm이다. 일 구체예에서, 미립자 조성물의 평균 기하 입자 크기(또는 직경)는 20 μm 미만 또는 10 μm 미만이다. 추가 구체예에서, 평균 기하 직경은 약 7 μm 이하 또는 5 μm 이하이다. 또 다른 추가 구체예에서, 질량 기하 직경은 약 2.5 μm 이하이다. 일 구체예에서, 미립자 조성물은 직경이 약 0.1 내지 약 10 μm, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 5 μm이고, 쉘(shell) 두께가 약 0.1 μm 내지 약 0.5 μm인 건조, 중공, 다공성 구형 쉘의 분말을 포함한다.
화학식 (I), 화학식 (II) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 글리코펩티드 이외에, 하나 이상의 추가적인 항감염제는 이를 필요로 하는 환자에 투여되는 조성물에 동일한 조성물 또는 상이한 조성물로 포함될 수 있다. 추가적인 항감염제는 추가적인 글리코펩티드, 예를 들어, 본원에 기술된 글리코펩티드 중 하나를 포함한다. 다른 추가적인 항감염제는 비제한적으로, 아미노글리코시드(예를 들어, 디베카신, K-4619, 시소미신(sisomicin), 아미카신(amikacin), 닥티미신(dactimicin), 이세파미신(isepamicin), 로데스트렙토마이신(rhodestreptomycin), 아프라마이신(apramycin), 에티미신(etimicin), KA-5685, 소르비스틴(sorbistin), 아르베카신(arbekacin), 프라마이세틴(framycetin), 카나마이신(kanamycin), 스펙티노마이신(spectinomycin), 아스트로미신(astromicin), 젠타미신(gentamicin), 네오마이신(neomycin), 스포라리신(sporaricin), 베카나마이신(bekanamycin), H107, 네틸미신(netilmicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 보홀마이신(boholmycin), 하이그로마이신(hygromycin), 파로모마이신(paromomycin), 토브라마이신(tobramycin), 브룰라마이신(brulamycin), 하이그로마이신 B(hygromycin B), 플라조미신(plazomicin), 베르다미신(verdamicin), 카프레오마이신(capreomycin), 이노사마이신(inosamycin), 리보스타마이신(ribostamycin), 베르틸미신(vertilmicin)), 테트라사이클린(예를 들어, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린), 설폰아미드(예를 들어, 설파닐아미드, 설파디아진, 설파메타옥사졸, 설피속사졸, 설파세타미드), 파라아미노벤조산, 디아미노피리미딘(예를 들어, 트리메토프림), 퀴놀론(예를 들어, 날리딕스산, 시녹사신,시프로플록사신 및 노르플록사신), 페니실린(예를 들어, 페니실린 G, 페니실린 V, 앰피실린, 아목시실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 카르베니실린 인다닐, 티카르실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 피페라실린), 페니실리나제 내성 페니실린(예를 들어, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린), 1세대 세프할로스포린(예를 들어, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘, 세프할로틴, 세파피린, 세파졸린), 2세대 세프할로스포린(예를 들어, 세파클로르, 세파만돌, 세포니시드, 세폭시틴, 세포테탄, 세푸록심, 세푸록심 악세틸; 세프메타졸, 세프프로질, 로라카르베프, 세포르니드), 3세대 세프할로스포린(예를 들어, 세페핌, 세포페라존, 세포탁심, 세프티족심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐), 기타 β-락탐(예를 들어, 이미페넴, 메로페넴, 아즈트레오남, 클라불란산, 술박탐, 타조박탐, 등), 베타락타마제 억제제(예를 들어, 클라불란산), 클로르암페리이콜, 마크롤리드(예를 들어, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신), 리노코마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리마익신 B, 폴리믹신(예를 들어, 폴리마익신 A, B, C, D, E1(콜리스틴 A), 또는 E2, 콜리스틴 B 또는 C) 콜리스틴, 반코마이신, 텔라반신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티오나미드, 아미노살리실릭산, 사이클로세린, 카프레오마이신, 설폰(예를 들어, 답손, 설폭손 소듐, 등), 클로파지민, 탈리도미드를 포함한다.
일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 약학적으로 허용되는 염은 아미노글리코시드와 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 구체예에서, 화합물은 R1이 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 디베카신, K-4619, 시소미신, 아미카신, 닥티미신, 이세파미신, 로데스트렙토마이신, 아프라마이신, 에티미신, KA-5685, 소르비스틴, 아르베카신, 프라마이세틴, 카나마이신, 스펙티노마이신, 아스트로미신, 젠타미신, 네오마이신, 스포라리신, 베카나마이신, H107, 네틸미신, 스트렙토마이신, 보홀마이신, 하이그로마이신, 파로모마이신, 토브라마이신, 브룰라마이신, 하이그로마이신 B, 플라조미신, 베르다미신, 카프레오마이신, 이노사마이신, 리보스타마이신 또는 베르틸미신이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 또는 젠타미신이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 젠타미신이다.
박테리아 감염 예를 들어, 그람-양성 미생물에 의해 초래된 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본원에 제공된 글리코펩티드에 컨쥬게이션된 R1 기가 감염 부위에서 글리코펩티드의 세포 흡수, 예를 들어, 대식세포 흡수를 촉진하는 것으로 생각된다.
일 구체예에서, 감염은 그람-양성 코커스 감염, 예를 들어, 스태필로코커스, 엔테로코커스 또는 스트렙토코커스 감염이다. 스트렙토코커스 뉴모니아는, 일 구체예에서, 지역사회-획득 폐렴 또는 화농성 수막염으로 진단된 환자에서 치료된다. 엔테로코커스 감염은, 일 구체예에서, 요로-카테터 관련 감염으로 진단된 환자에서 치료된다. 스태필로코커스 감염, 예를 들어, S. 아우레우스는, 일 구체예에서, 기계적 환기-관련 폐렴으로 진단된 환자에서 치료된다.
지난 수십 년에 걸쳐, 감염의 치료를 위한 항균제에 대한 그람-양성 코커스의 감수성에서의 감소가 있어 왔다. 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Alvarez-Lerma et al. (2006) Drugs 66, pp. 751-768]을 참조한다. 이와 같이, 일 양태에서, 본 발명은 상이한 항균제에 내성인 그람-양성 코커스 감염에 대해 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 방법에서 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공함으로써 상기 필요를 해결한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 그람-양성 코커스 감염은 페니실린 내성 또는 반코마이신 내성 박테리아 감염이다. 추가 구체예에서, 내성 박테리아 감염은 메티실린-내성 스태필로코커스 감염, 예를 들어, 메티실린-내성 S. 아우레우스 또는 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 감염이다. 또 다른 구체예에서, 내성 박테리아 감염은 옥사실린(oxacillin)-내성 스태필로코커스(예를 들어, S. 아우레우스) 감염, 반코마이신-내성 엔테로코커스 감염 또는 페니실린-내성 스트렙코커스(예를 들어, S. 뉴모니아) 감염이다. 또 다른 구체예에서, 그람-양성 코커스 감염은 반코마이신-내성 엔테로코커스(enterococci)(VRE), 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE), 테이코플라닌(teicoplanin)에도 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움(VRE Fm Van A), 테이코플라닌에 민감한 반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움(VRE Fm Van B), 테이코플라닌에도 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스(VRE Fs Van A), 테이코플라닌에 민감한 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스(VRE Fs Van B), 또는 페니실린-내성 스트렙토코커스 뉴모니아(PSRP)이다.
일 구체예에 따르면, 비제한적으로, 스태필로코커스, 스트렙토코커스, 엔레로코커스, 바실러스, 코리네박테리움, 노카르디아, 클로스트리디움 및 리스테리아를 포함하는 그람-양성 박테리아로 인한 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 감염은 그람-양성 코커스 박테리아로 인한 것이다. 추가의 구체예에서, 감염은 폐 감염이다. 또 다른 구체예에서, 감염은 클로스트리디움 디피실 감염이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 박테리아 감염은 프로피오니박테리움 아크니스(피부 여드름), 에거텔라 렌타(Eggerthella lenta)(균혈증) 또는 펩토스트렙토코커스 아내로비우스(부인과 감염)이다. 추가의 구체예에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 조성물은 R1이 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3이며, X가 O인 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함한다.
스태필로코커스는 피부 및 점막에 집락화되는 그람-양성 비-운동성 박테리아이다. 스태필로코커스는 구형이며, 포도와 유사한 현미경적 클러스터로 발생한다. 스태필로코커스의 천연 서식지는 코이며; 이는 정상 개체의 50%에서 분리될 수 있다. 20%의 사람들이 피부 보균자이고, 10%의 사람들이 이들의 장에 스태필로코커스를 갖고 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 스태필로코커스 감염의 예는 S. 아우레우스, S. 에피더미디스, S. 아우리쿨라리스(S. auricularis), S. 카르노수스(S. carnosus), S. 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), S. 하이이쿠스(S. hyicus), S. 인테르메디우스(S. intermedius), S. 루그두넨시스(S. lugdunensis), S. 사프로피틱스(S. saprophytics), S. 스키우리(S. sciuri), S. 시물란스(S. simulans), 및 S. 와르네리(S. warneri)를 포함한다.
스태필로코커스의 약 20개의 종이 보고되었으나, 스태필로코커스 아우레우스 및 스태필로코커스 에피더미스만이 인간과의 상호작용에서 유의한 것으로 공지되어 있다.
일 구체예에서, 스태필로코커스 종은 메티실린과 같은 페니실린에 내성이다. 추가 구체예에서, 스태필로코커스 종은 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 또는 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE)이다. 스태필로코커스 감염은, 또 다른 구체예에서, 메티실린-민감성 S. 아우레우스(MSSA) 감염, 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA) 감염, 또는 반코마이신-내성 S. 아우레우스(VRSA) 감염이다.
S. 아우레우스는 주로 비강에 집락화되나, 이는 피부 구강 및 위장관을 포함하는 대부분의 해부학적 부위에서 규칙적으로 발견될 수 있다. 일 구체예에서, S. 아우레우스 감염은 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나로 치료된다. 추가의 구체예에서, S. 아우레우스 감염은 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 감염이다. 또 다른 구체예에서, S. 아우레우스 감염은 S. 아우레우스(VISA) 감염, 또는 반코마이신-내성 S. 아우레우스(VRSA) 감염이다.
S. 아우레우스 감염은 건강관리와 관련될 수 있으며, 즉, 병원 또는 다른 건강관리 환경에서 획득되거나, 지역사회 획득될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나로 치료되는 스태필로코커스 감염은 심내막염 및 균혈증(패혈증)을 야기시킨다. 이와 같이, 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나를 이용한 치료를 필요로 하는 환자는, 일 구체예에서, 심내막염 환자이다. 또 다른 구체예에서, 환자는 균혈증(패혈증) 환자이다.
일 구체예에서, 박테리아 감염은 에리트로마이신-내성(ermR), 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA) 이종성 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(hVISA), S. 에피더미디스 혈장응고효소-음성 스태필로코커스(CoNS), 페니실린-중등도 S. 뉴모니아(PISP), 또는 페니실린-내성 S. 뉴모니아(PRSP)이다. 또 다른 추가 구체예에서, 투여는 흡입을 통한 투여를 포함한다. 더욱 추가의 구체예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 R1이 -(CH2)2-NH-(CH2)9-CH3 또는
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인 화합물이다.
스트렙토코커스는 하나의 평면으로 나뉘어 세포 사슬을 생성시키는 그람-양성, 비-운동성 코커스이다. 일차 병원체는 S. 피로게네스(S. pyrogenes) 및 S. 뉴모니아를 포함하나, 다른 종은 기회감염 종일 수 있다. S. 피로게네스는 박테리아 인두염 및 편도염의 주요 원인이다. 이는 또한 부비동염, 중이염, 관절염, 및 뼈 감염을 발생시킬 수 있다. 일부 균주는 피부를 선호하여, 표재성(농가진) 또는 심층(연조직염) 감염을 발생시킨다.
S. 뉴모니아는 성인에서 박테리아 폐렴의 주요 원인이고, 일 구체예에서, S. 뉴모니아로 인한 감염은 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나를 통해 치료된다. 이의 독성은 이의 캡슐에 의해 지정된다. 스트렙토코커스에 의해 생성된 독소는 스트렙토리신(streptolysin)(S & O), NADase, 히알루로니다제(hyaluronidase), 스트렙토키나제(streptokinase), DNAses, 발적 독소(혈관에 손상을 발생시켜 성홍열 발진을 야기시킴; 박테리아 세포는 독소를 인코딩하는 파지에 의해 용원화되는 것을 필요로 함)를 포함한다. 본원에 제공된 조성물 및 방법으로 치료 가능한 스트렙토코커스 감염의 예는 S. 아갈락티아(S. agalactiae), S. 앙기노수스(S. anginosus), S. 보비스(S. bovis), S. 카니스(S. canis), S. 콘스텔라투스(S. constellatus), S. 디스갈락티아(S. dysgalactiae), S. 에퀴(S. equi), S. 에퀴누스(S. equinus), S. 마에(S. Mae), S. 인테르메딘스(S. intermedins), S. 미티스(S. mitis), S. 뮤탄스(S. mutans), S. 오랄리스(S. oralis), S. 파라상귀니스(S. parasanguinis), S. 페로리스(S. peroris), S. 뉴모니아(S. pneumoniae), S. 피오게네스(S. pyogenes), S. 라티(S. ratti), S. 살리바리우스(S. salivarius), S. 살리바리우스 종 써모필릭스(S. salivarius ssp . thermophilics), S. 상귀니스(S. sanguinis), S. 소브리누스(S. sobrinus), S. 수이스(S. suis), S. 우테리스(S. uteris), S. 베스티불라리스(S. vestibularis), S. 비리단스(S. viridans), 및 S. 주에피데미쿠스(S. zooepidemicus)를 포함한다.
엔테로코커스 속은 형태가 타원형이며, 짧은 사슬로, 쌍으로, 또는 단일 세포로 번지는 것으로 보이는 그람-양성의 조건부 혐기성 유기체로 구성된다. 엔테로코커스는 항미생물제에 내성이 증가하는 인간 병원체이다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 엔테로코커스의 예는 E. 아비움(E. avium), E. 두란스(E. durans), E. 패칼리스, E. 패시움, E. 갈리나룸(E. gallinarum), 및 E. 솔리타리우스(E. solitarius)이다.
본원에 제공된 방법의 일 구체예에서, 이를 필요로 하는 환자는 엔테로코커스 패칼리스(E. 패칼리스) 감염에 대해 치료된다. 추가 구체예에서, 감염은 폐 감염이다. 또 다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 환자는 엔테로코커스 패시움(E. 패시움) 감염에 대해 치료된다. 추가 구체예에서, 감염은 폐 감염이다. 일 구체예에서, 이를 필요로 하는 환자는 반코마이신에 내성이거나 민감하거나, 페니실린에 내성이거나 민감한 엔테로코커스 감염에 대해 치료된다. 추가 구체예에서, 엔테로코커스 감염은 E. 패칼리스 또는 E. 패시움 감염이다.
바실러스 속의 박테리아는 호기성, 내생포자-형성, 그람-양성 간균이며, 상기 박테리아로 인한 감염은 본원에 제공된 방법 및 조성물을 통해 치료될 수 있다. 바실러스 종은 토양, 공기 및 물에서 발견될 수 있으며, 여기서 이들은 다양한 화학 변형에 관여한다. 일 구체예에서, 글리코펩티드 조성물로 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)(B. 안트라시스) 감염을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 탄저병을 유발하는 감염인 바실러스 안트라시스는 감염된 초식동물과의 직접 접촉을 통하거나, 이들의 산물을 통해 간접적으로 획득된다. 임상 형태에는 감염된 물질 취급으로부터의 피부 탄저병, 감염된 고기 섭취로부터의 장 탄저병, 및 포자-적재된 먼지 흡입으로부터의 폐 탄저병을 포함한다. 글리코펩티드의 투여 경로는 환자가 B. 안트라시스 감염을 획득하는 방법에 따라 가변적일 것이다. 예를 들어, 폐 탄저병의 경우, 환자는, 일 구체예에서, 건조 분말 흡입기(DPI), 분무기 또는 정량식 흡입기(MDI)를 통해 치료된다.
여러 다른 바실러스 종, 특히, B. 세레우스(B. cereus), B. 섭틸리스(B. subtilis) 및 B. 리케니포르미스(B. licheniformis)는 세균혈증/패혈증, 심내막염, 수막염, 및 상처, 귀, 눈, 기도, 요로, 및 위장관의 감염과 주기적으로 관련되며, 이에 따라 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 감염이 치료될 수 있는 병원성 바실러스 종의 예는 B. 안트라시스, B. 세레우스 및 B. 코아굴란스(B. coagulans)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코리네박테리아는 작고, 일반적으로 비-운동성이고, 그람-양성이고, 비-포자형성이고, 다형태인 바실리이며, 이들 박테리아로 인한 감염은 본원에 제공되는 방법을 통해 치료될 수 있다. 코리박테리움 디프테리아(Corybacterium diphtheria)는 주로 아동에 영향을 미치는 상부 호흡기 질환인 디프테리아의 병인이며, 본원에 제공된 방법을 통해 치료될 수 있다. 본원에 제공된 방법으로 치료될 수 있는 다른 코리네박테리아 종의 예는 코리네박테리움 디프테리아, 코리네박테리움 슈도튜베르쿨로시스(Corynebacterium pseudotuberculosis), 코리네박테리움 테누이스(Corynebacterium tenuis), 코리네박테리움 스트리아툼(Corynebacterium striatum), 및 코리네박테리움 미누티씨뭄(Corynebacterium minutissimum)을 포함한다.
노카르디아 속의 박테리아는 그람-양성, 부분적 항산성 간균(acid-fast rod)이며, 이는 진균 균사와 유사한 가지 사슬로 천천히 성장한다. N. 아스테로이데스(N. asteroides), N. 브라실리엔시스(N. brasiliensis) 및 N. 카비아에(N. caviae)의 3개의 종이 거의 모든 인간 감염을 유발하며, 상기 감염을 갖는 환자는 본원에 제공된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있다. 감염은 환경 공급원(토양 또는 유기 물질)로부터 공기 매개 바실리의 흡입에 의한 것이다. 본원에 제공된 방법으로 치료될 수 있는 다른 노카르디아 종은 N. 에어로콜로니게네스(N. aerocolonigenes), N. 아프리카나(N. africana), N. 아르겐티넨시스(N. argentinensis), N. 아스테로이데스(N. asteroides), N. 블랙웰루(N. blackwellu), N. 브라실리엔시스(N. brasiliensis), N. 브레비칼레나(N. brevicalena), N. 코르네아(N. cornea), N. 카비아에(N. caviae), N. 세라도엔시스(N. cerradoensis), N. 코랄리나(N. corallina), N. 시리아시게오르지카(N. cyriacigeorgica), N. 다쏜빌레이(N. dassonvillei), N. 엘레간스(N. elegans), N. 파르시니카(N. farcinica), N. 니기이탄시스(N. nigiitansis), N. 노바(N. nova), N. 오파카(N. opaca), N. 오티티디스-카바리움(N. otitidis - cavarium), N. 파우시보란스(N. paucivorans), N. 슈도브라실리엔시스(N. pseudobrasiliensis), N. 루브라(N. rubra), N. 트란스벨렌세시스(N. transvelencesis), N. 유니포르미스(N. uniformis), N. 백시니이(N. vaccinii), 및 N. 베테라나(N. veterana)를 포함한다.
클로스트리디아(Clostridia)는 포자-형성, 그람-양성 혐기균이며, 상기 박테리아로 인한 감염은 본원에 제공된 방법 및 조성물을 통해 치료될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나가 파상풍의 병인인 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani)(C. 테타니) 감염을 치료하기 위해 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나가 보툴리눔독소증의 병인인 클로스트리디움 보티디눔(Clostridium botidinum)(C. 보티디눔)을 치료하기 위해 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나가 가스 괴저의 병인 중 하나인 C. 퍼프린겐스(C. perfringens) 감염을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 다른 클로스트리디움 종은 C. 디피실(C. difficile), C. 퍼프린겐스, 및/또는 C. 소르델리이(C. sordellii)를 포함한다. 일 구체예에서, 치료되는 감염은 C. 디피실 감염이다.
리스테리아는 개별적으로 발생하거나 짧은 사슬을 형성하는 비-포자 형성, 비분지형 그람-양성 간균이다. 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)(L. 모노사이토게네스)는 리스테리아증의 원인 물질이며, 일 구체예에서, L. 모노사이토게네스로 감염된 환자는 본원에 제공된 방법 및 조성물 중 하나로 치료된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 리스테리아 종의 예는 L. 그라이이(L. grayi), L. 이노쿠아(L. innocua), L. 아미노비이(L. ivanovii), L. 모노사이토게네스(L. monocytogenes), L. 세엘리게리(L. seeligeri), L. 무라이이(L. murrayi), 및 L. 웰쉬메리(L. welshimeri)를 포함한다.
박테리아 감염은, 일 구체예에서, 기도 감염이다. 추가 구체예에서, 감염은 내성 박테리아 감염, 예를 들어, 상기 제공된 감염 중 하나이다. 본원에 제공된 방법에 의해 치료될 수 있는 환자는, 일 구체예에서, 지역사회-획득 기도 감염, 예를 들어, 폐렴으로 진단되었다. 일 구체예에서, 폐렴 환자에서 치료되는 박테리아 감염은 S. 뉴모니아 감염이다. 또 다른 구체예에서, 폐렴 환자에서 치료되는 박테리아 감염은 미코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumonia) 또는 레지오넬라(Legionella) 종이다. 또 다른 구체예에서, 폐렴 환자에서의 박테리아 감염은 페니실린 내성, 예를 들어, 페니실린-내성 S. 뉴모니아이다.
박테리아 감염은, 일 구체예에서, 병원 획득 감염(HAI), 또는 또 다른 건강 관리 시설, 예를 들어, 요양원, 재활 시설, 외래 진료소 등에서 획득된다. 상기 감염은 또한 병원내 감염으로 언급된다. 추가 구체예에서, 감염은 기도 감염 또는 피부 감염이다. 일 구체예에서. HAI는 폐렴이다. 추가 구체예에서, 폐렴은 S. 아우레우스, 예를 들어, MRSA로 인한 것이다.
본원에 제공된 방법의 구체예에서 이용되는 흡입 전달 장치는 분무기, 건조 분말 흡입기(DPI), 또는 정량식 흡입기(MDI), 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 흡입 전달 장치일 수 있다. 장치는 단일 용량의 조성물을 함유할 수 있고, 이를 전달하는 데 사용될 수 있거나, 장치는 본 발명의 다중-용량의 조성물을 함유할 수 있고, 이를 전달하는 데 사용될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 건조 분말 미립자 조성물은 글리코펩티드 전달을 제공하기 위해 정량식 흡입기(MDI), 건조 분말 흡입기(DPI), 아토마이저, 분무기 또는 액체 용량 주입(LDI) 기술을 통해 이를 필요로 하는 환자에 전달된다. 흡입 요법과 관련하여, 당업자는 중공 및 다공성 미립자 조성물이 이용되는 경우 조성물이 DPI를 통한 전달에 특히 적합하다는 것을 인지할 것이다. 통상적인 DPI는 단독이거나 락토스 담체 입자와의 블렌드 중의 소정 용량의 약제가 흡입을 위해 건조 분말의 에어로졸로 전달되는 분말화된 제형 및 장치를 포함한다.
약제는 0.5 내지 20 μm, 예를 들어, 0.5-5 μm의 MMD를 갖는 개별 입자로 용이하게 분산되고, 약 10 μm 미만의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD), 일부 구체예에서, 5.0 μm 미만의 에어로졸 입자 크기 분포를 추가 특징으로 하는 방식으로 제형화된다. 분말의 MMAD는 특징적으로 약 0.5-10 μm, 약 0.5-5.0 μm, 또는 약 0.5 -4.0 μm 범위일 것이다.
분말은 흡기 또는 일부 외부 전달력, 예를 들어, 가압 공기에 의해 작동된다. 본 발명의 미립자 조성물의 투여에 적합한 DPI의 예는 미국 특허 번호 5,740,794호, 5,785,049호, 5,673,686호, 및 4,995,385호 및 PCT 출원 번호 00/72904호, 00/21594호, 및 01/00263호에 개시되어 있으며, 이들 각각의 전체 개시내용은 모든 목적상 참조로서 포함된다. DPI 제형은 전형적으로 상기 언급된 특허에 개시된 것과 같은 단일 용량 단위로 포장되거나, 이들은 장치로의 용량의 수동 전달과 함께 다중 용량을 계량할 수 있는 저장소 시스템을 이용한다.
본원에 개시된 조성물은 또한 정략식 흡입기(MDI)를 이용하는 것과 같은 에어로졸화를 통해 환자의 코 또는 폐 공기 통로에 투여될 수 있다. 호흡 활성화 MDI는 또한 본원에 제공된 방법과 상용된다.
상기 언급된 구체예와 함께, 본원에 개시된 조성물은 환자의 폐 공기 통로로 투여될 수 있는 에어로졸화된 약제를 제공하기 위해 분무기, 예를 들어, 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 PCT WO 99/16420호에 개시된 분무기를 통해 이를 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있다. 분무기 유형 흡입 전달 장치는 본 발명의 조성물을 용액으로서, 일반적으로 수성 또는 현탁액으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물은 염수에 현탁될 수 있고, 흡입 전달 장치로 로딩될 수 있다. 흡입을 위한 조성물의 분무된 스프레이를 생성시키는 데 있어서, 분무기 전달 장치는 초음파적으로, 압축 공기에 의해, 다른 가스에 의해, 전자적으로 또는 기계적으로(예를 들어, 진동 메시 또는 개구판) 구동될 수 있다. 진동 메쉬 분무기는 미세 입자, 저속 에어로졸을 발생시키고, 통상적인 제트 또는 초음파 분무기보다 빠른 속도로 치료 용액 및 현탁액을 분무한다. 따라서, 제트 또는 초음파 분무기에 비해 진동 메시 분무기로 처리 기간이 단축될 수 있다. 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기에 적합한 진동 메시 분무기는 Philips Respironics I-Neb®, Omron MicroAir, Nektar Aeroneb®, 및 Pari eFlow®을 포함한다.
분무기는 휴대용 및 핸드 헬드 설계일 수 있으며, 자급식 전기 유닛이 장착될 수 있다. 분무기 장치는 액체 제형이 가속화될 수 있는 규정된 개구 크기의 2개의 일치 출구 채널을 갖는 노즐을 포함할 수 있다. 이는 2개의 스트림에 영향을 미치고, 제형의 분무를 발생시킨다. 분무기는 규정된 개구 크기(들)의 다중오리피스(multiorifice) 노즐을 통해 액체 제형을 강제하여 흡입을 위한 제형의 에어로졸을 생성시키도록 기계식 작동기를 사용할 수 있다. 단일 용량 분무기의 설계에서, 단일 용량의 제형을 함유하는 수포 팩이 이용될 수 있다.
본 발명에서, 분무기는 입자의 크기조절이, 예를 들어, 폐막 내의 입자의 위치설정을 최적이 되도록 보장하기 위해 이용될 수 있다.
분무시, 분무된 조성물("에어로졸화된 조성물"로도 언급됨)은 에어로졸화된 입자의 형태이다. 에어로졸화된 조성물은, 예를 들어, 에어로졸화된 조성물과 관련된 "공기역학 질량 중위 직경" 또는 "미세 입자 분획"을 측정함으로써 에어로졸의 입자 크기에 의해 특성규명될 수 있다. "공기역학 질량 중위 직경" 또는 "MMAD"는 아쿠아 에어로졸 비말의 공기역학적 분리와 관련하여 표준화되며, 충격기 측정, 예를 들어, 앤더슨 캐스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)(ACI) 또는 차세대 충격기(NGI)에 의해 결정된다. 가스 유량은, 일 구체예에서, ACI에 대해 분 당 8 리터이고, NGI에 대해 분 당 15리터이다.
"기하 표준 편차" 또는 "GSD"는 공기역학적 입자 크기 분포의 확산의 척도이다. 낮은 GSD는 좁은 비말 크기 분포(균일한 크기의 비말)를 특징으로 하며, 이는 에어로졸을 호흡계에 표적화하는 데 유리하다. 본원에 제공된 분무된 조성물의 평균 비말 크기는, 일 구체예에서, 5 μm 미만 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm이며, 1.0 내지 2.2, 또는 약 1.0 내지 약 2.2, 또는 1.5 내지 2.2, 또는 약 1.5 내지 약 2.2의 범위 내의 GSD를 갖는다.
본원에서 사용되는 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"는 캐스케이드 충격에 의해 측정시 5 μm 미만의 직경의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분획을 나타낸다. FPF는 일반적으로 백분율로 표현된다.
일 구체예에서, 분무된 조성물의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)은 앤더슨 캐스케이드 충격기(ACI) 또는 차세대 충격기(NGI)에 의해 측정시 약 1 μm 내지 약 5 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm 또는 약 1 μm 내지 약 2 μm이다. 또 다른 구체예에서, 분무된 조성물의 MMAD는, 예를 들어, ACI 또는 NGI에 의해 캐스케이드 충격에 의해 측정시 약 5 μm 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 2 μm 이하, 또는 약 1 μm 이하이다.
일 구체예에서, 약학적 조성물의 에어로졸의 MMAD는 캐스케이드 충격에 의해 측정시 약 4.9 μm 미만, 약 4.5 μm 미만, 약 4.3 μm 미만, 약 4.2 μm 미만, 약 4.1 μm 미만, 약 4.0 μm 미만 또는 약 3.5 μm 미만이다.
일 구체예에서, 약학적 조성물의 에어로졸의 MMAD는 캐스케이드 충격(예를 들어, ACI 또는 NGI에 의함)에 의해 측정시 약 1.0 μm 내지 약 5.0 μm, 약 2.0 μm 내지 약 4.5 μm, 약 2.5 μm 내지 약 4.0 μm, 약 3.0 μm 내지 약 4.0 μm 또는 약 3.5 μm 내지 약 4.5 μm이다.
일 구체예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 50% 이상이거나, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 이상이거나, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 70% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 70% 또는 약 50% 내지 약 60%이다.
일 구체예에서, 정량식 흡입기(MDI)가 본 발명의 조성물에 대한 흡입 전달 장치로 이용된다. 추가 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물이 MDI에 로딩되기 전에 추진제(예를 들어, 하이드로플루오로카본)에 현탁된다. MDI의 기본 구조는 계량 밸브, 작동기 및 용기를 포함한다. 추진제는 장치로부터 제형을 방출시키는 데 사용된다. 조성물은 가압된 추진제(들) 액체에 현탁된 규정된 크기의 입자로 구성될 수 있거나, 조성물은 가압된 액체 추진제(들)의 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있다. 사용되는 추진제는 주로 134a 및 227과 같은 대기 친화적인 하이드로플루오로카본(HFC)이다. 흡입 시스템의 장치는, 예를 들어, 수포 팩을 통해 단일 용량을 전달할 수 있거나, 다중 용량 설계일 수 있다. 흡입 시스템의 가압 정량식 흡입기는 정확한 용량의 지질-함유 제형을 전달하도록 호흡 작동될 수 있다. 투여의 정확성을 보장하기 위해, 제형의 전달은 흡입 주기의 특정 지점에서 발생하도록 마이크로프로세서를 통해 프로그래밍될 수 있다. MDI는 휴대용 및 핸드 헬드일 수 있다.
일 구체예에서, 건조 분말 흡입기(DPI)는 본 발명의 조성물을 위한 흡입 전달 장치로 이용된다.
일 구체예에서, DPI는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 9 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 8 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 7 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 6 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 2 μm 직경의 MMAD를 갖는 입자를 발생시킨다. 또 다른 구체예에서, DPI는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 2 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 3 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 4 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 6 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 7 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 8 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 9 μm 내지 약 10 μm의 MMAD를 갖는 입자를 발생시킨다.
일 구체예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 μm 이하, 약 9 μm 이하, 약 8 μm 이하, 약 7 μm 이하, 6 μm 이하, 5 μm 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 2 μm 이하, 또는 약 1 μm 이하이다.
일 구체예에서, 각각의 투여는 DPI로부터의 1 내지 5 용량(퍼프(puff)), 예를 들어, 1 용량(1 퍼프), 2 용량(2 퍼프), 3 용량(3 퍼프), 4 용량(4 퍼프) 또는 5 용량(5 퍼프)를 포함한다. DPI는, 일 구체예에서, 작고, 환자에 의해 운송 가능하다.
일 구체예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 9.9 μm 미만, 약 9.5 μm 미만, 약 9.3 μm 미만, 약 9.2 μm 미만, 약 9.1 μm 미만, 약 9.0 μm 미만, 약 8.5 μm 미만, 약 8.3 μm 미만, 약 8.2 μm 미만, 약 8.1 μm 미만, 약 8.0 μm 미만, 약 7.5 μm 미만, 약 7.3 μm 미만, 약 7.2 μm 미만, 약 7.1 μm 미만, 약 7.0 μm 미만, 약 6.5 μm 미만, 약 6.3 μm 미만, 약 6.2 μm 미만, 약 6.1 μm 미만, 약 6.0 μm 미만, 약 5.5 μm 미만, 약 5.3 μm 미만, 약 5.2 μm 미만, 약 5.1 μm 미만, 약 5.0 μm 미만, 약 4.5 μm 미만, 약 4.3 μm 미만, 약 4.2 μm 미만, 약 4.1 μm 미만, 약 4.0 μm 미만 또는 약 3.5 μm 미만이다.
일 구체예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm, 약 2.0 μm 내지 약 9.5 μm, 약 2.5 μm 내지 약 9.0 μm, 약 3.0 μm 내지 약 9.0 μm, 약 3.5 μm 내지 약 8.5 μm 또는 약 4.0 μm 내지 약 8.0 μm이다.
일 구체예에서, DPI에 의해 발생된 프로스타사이클린 미립자 조성물의 FPF는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 40% 이상, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 50% 이상, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 이상, 또는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 70% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 또는 약 40% 내지 약 60%이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 이들 실시예는 상기 기재된 구체예와 같이 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨이 주지되어야 한다.
실시예 1 - 환원성 아민화를 통한 글리코펩티드 유도체의 합성
글리코펩티드 유도체를 하기와 같이 제조하였다. 합성 반응식은 도 1에 또한 제공되었다.
온도 제어기 및 진탕기가 장착된 반응 용기에 무수 DMF 및 DIPEA를 첨가하였다. 생성된 용액을 진탕기에서 65℃로 가열하고, 반코마이신 HCl 또는 텔라반신 HCl을 천천히 나누어 첨가하였다. 모든 반코마이신 HCl 또는 텔라반신 HCl이 용해될 때까지(5-10분) 가열을 계속하였다.
베이지색 용액을 냉각시키고, 이후 DMF에 용해된 원하는 알데하이드 용액을 5-10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반시켜, 투명한 적황색 용액을 전형적으로 생성시켰다. MeOH 및 TFA를 도입하고, 교반을 적어도 2시간 동안 추가로 계속하였다. 반응 기간 종료시, 이민 형성 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였으며, 이는 특성결정에 전형적이었다. 보란 3차-부틸아민 복합물을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 반응 혼합물의 공정 중 HPLC 분석은 중간체 이민기의 거의 정량적 감소를 나타내었다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 0.1%(v/v)의 TFA를 각각 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(Phenomenex Luna 10 uM PREP C18(2) 250 x 21.2 mm 칼럼)를 이용하여 정제하였다. 분획물을 HPLC를 이용하여 평가한 후, 동결건조를 통한 생성물의 분리를 위해 목표 생성물을 함유하는 적절한 분획물을 함께 푸울링하였다. 전형적인 생성물은 솜털 같은 백색 고형물로서 획득하였다. 절차는 대표적인 출발 화합물로서 반코마이신 HCl을 사용하는 하기 반응식 1에 도시되어 있다.
실시예 2 - 반코마이신 유도체 RV40 (화합물 40)의 합성
일반적 합성법: 오버헤드 교반기가 장착된 온도 제어 반응 용기에 적합한 반응 용매(DMF 또는 DMA) 및 유기 베이스(전형적으로, DIPEA)를 첨가하였다. 온도를 약 60℃까지 증가시키고, 반코마이신 HCl을 첨가하였다. 가온 반응 혼합물을 약 20분 동안 상승 온도에서 진탕시키고, 이 시점에서 모든 반코마이신 HCl이 용해되었으며, 반응 혼합물은 실온으로 복귀시켰다. 그 후, 반응 혼합물에 적합한 반응 용매(DMF 또는 DMA) 중에 용해된 9H-플루오렌-9-일메틸 N-데실-N-(2-옥소에틸)카르바메이트(N-Fmoc-N-데실아미노아세트알데하이드)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 오버헤드 교반기로 진탕시키고, 이 시점에서 적합한 환원제, 산 촉매(예를 들어, TFA) 및 양성자 용매(예를 들어, MeOH)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 오버헤드 교반기로 진탕시키고, 이 시점에 용매 부피는 회전 증발기를 통해 반으로 감소시켰다. 그 후, 농축된 반응 혼합물에 유기 염기를 첨가하여 FMOC 보호기를 제거하고 미정제 생성물(화합물 40, 또한 "RV40"으로도 불림, 또한 표 1 참조)을 생성하였다. 그 후, 용매를 회전 증발에 의해 증발시키고, 미정제 물질을 C18 실리카를 사용하여 드라이-패킹시키고, 역상 C18 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 >97% 순도의 생성물을 분리하였다. 회전 증발, 동결건조 및 분무 건조를 포함하는 기법의 조합을 이용하여 정제된 물질로부터 용매를 제거하여 전형적으로 40-75% 전체 수율로 백색 분말로서의 생성물(화합물 40 또는 RV40)을 생성시켰다. 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민을 포함한다. 적합한 환원제는 NaBH4, NaBH3CN, 보란-피리딘 복합물 또는 보란-3차부틸아민 복합물을 포함한다. FMOC 탈보호에 적합한 유기 염기는 피페리딘, 메틸아민 및 3차부탈아민을 포함한다.
염 형태: 알킬-반코마이신 유도체에 대한 염 형태 및 관련 반대-이온에 대한 제어는 플래쉬 크로마토그래피 동안 사용된 산 종을 변경시킴으로써 관리하였다. 락테이트, 아세테이트, HCl 및 TFA 염을 제조하였다. 알킬 반코마이신 유도체의 자유 염기 유도체를 분리하기 위해, 정제된 물질의 pH를 7-8로 조절하여 침전을 유도하였다; 그 후, 정제된 자유 염기 물질을 여과, 회전 증발, 동결건조 또는 분무 건조에 의해 수집하였다.
화합물 40(RV40)에 도달하기 위한 한 합성 반응식은 도 2(상단)에 제공되어 있다. 여기에서, 재킷형 1L 반응 용기에 오버헤드 교반기를 장착시키고, 65℃로 보정된 재순환 수조에 연결하였다. 가온 반응 용기에 N,N-디메틸포름아미드(75 mL) 및 DIPEA (640 μL, 3.7 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 용매를 20분 동안 교반시키고, 65℃로 가온시키고, 이 시점에서 반코마이신 HCl(2.70 g, 1.8 mmol, 1.00 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 모든 반코마이신 HCl이 용해되면, 온도를 25℃로 감소시키고, N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 N-데실-N-(2-옥소에틸)카르바메이트(890 mg, 2.1 mmol, 1.15 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18hr 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 NaBH3CN(330 mg, 5.3 mmol, 2.89 당량), MeOH(75 mL) 및 TFA(3.0 mL, 5.5 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3hr 동안 교반시키고, 이 시점에서 용매 부피를 회전 증발을 통해 반으로 감소시켰다. 그 후, 농축된 반응 혼합물을 교반하면서 피페리딘(360 μL, 3.7 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 과정은 HPLC에 의해 모니터링하였다. HPLC 분석에서 완전한 탈보호를 나타내면, 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 제거하여 미정제 생성물(화합물 40)을 회백색 고형물로서 생성하였다. 미정제 물질을 C18 실리카를 사용하여 드라이-패킹시키고, 역상 C18 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 >97% 순도의 생성물을 분리하였다.
실시예 3 - 반코마이신 유도체 RV40 (화합물 40)의 합성
일반적 합성법: 오버헤드 교반기가 장착된 온도 제어 반응 용기에 적합한 반응 용매(DMF 또는 DMA) 및 유기 염기(전형적으로, DIPEA)를 첨가하였다. 온도를 약 60℃까지 증가시키고, 반코마이신 HCl을 첨가하였다. 가온 반응 혼합물을 약 20분 동안 상승 온도에서 진탕시키고, 이 시점에서 모든 반코마이신 HCl이 용해되었으며, 반응 혼합물은 실온으로 복귀시켰다. 그 후, 반응 혼합물에 적합한 반응 용매(DMF 또는 DMA) 중에 용해된 9H-플루오렌-9-일메틸 N-데실-N-(2-옥소에틸)카르바메이트(N-Fmoc-N-데실아미노아세트알데하이드)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오버헤드 교반기로 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물에 양성자 용매(예를 들어, MeOH)와 산 촉매(예를 들어, TFA)를 첨가하고, 반응 혼합물을 적절한 환원제(예를 들어, 보란 3차부틸아민 복합물)의 첨가 전에 15분 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 오버헤드 교반기로 진탕시키고, 이 시점에 유기 염기(예를 들어, 3차부틸아민)을 첨가하여 FMOC 보호기를 제거하였다. 온도는 55℃까지 상승시키고, 혼합물은 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 용매를 회전 증발에 의해 증발시키고, 미정제 물질을 C18 실리카를 사용하여 드라이-패킹시키고, 역상 C18 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 >97% 순도의 생성물을 분리하였다. 정제된 물질로부터 회전 증발, 동결건조 및 분무 건조를 포함하는 기법의 조합을 이용하여 용매를 제거하여 전형적으로 75% 전체 수율로 백색 분말로서의 생성물(RV40)을 생성시켰다. 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민을 포함한다. 적절한 환원제는 NaBH4, NaBH3CN, 보란-피리딘 복합물 또는 보란-3차부틸아민 복합물을 포함한다. FMOC 탈보호에 적합한 유기 염기는 피페리딘, 메틸아민 및 3차부탈아민을 포함한다.
염 형태: 알킬-반코마이신 유도체에 대한 염 형태 및 관련 반대-이온에 대한 제어는 플래쉬 크로마토그래피 동안 사용된 산 종을 변경시킴으로써 관리하였다. 락테이트, 아세테이트, HCl 및 TFA 염을 제조하였다. 반코마이신 유도체의 자유 염기 유도체를 분리하기 위해, 정제된 물질의 pH를 7-8로 조절하여 침전을 유도하였다; 그 후, 정제된 자유 염기 물질을 여과, 회전 증발, 동결건조 또는 분무 건조에 의해 수집하였다.
화합물 40(RV40)에 도달하기 위한 한 합성 반응식은 도 2, 하단에 제공되어 있으며, 하기에 추가로 상세히 기술되어 있다. 오버헤드 교반기, 온도계 및 pH 미터가 장착된 400 mL 반응 용기에 DMF(50 mL) 및 DIPEA(1.17 mL, 6.73 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃까지 가열시키고, 이 시점에 반코마이신 HCl(5.0 g, 3.37 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 약 15분 동안 또는 모든 반코마이신이 용해될 때까지 교반시키고, 이 시점에서 온도를 25℃로 감소시켰다. 반응 혼합물에 DMF (16.32 mL) 중에 용해된 N-Fmoc-데실아미노아세트알데하이드 (1.63 g, 3.87 mmol, 1.15 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH(14.0 mL)와 TFA(1.03 mL, 13.46 mmol, 4.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시키고, 이 시점에 보란 3차-부틸아민 복합물(294 mg, 3.37 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이 시점에 3차-부틸아민(4.24 mL, 40.38 mmol, 12.0 당량)을 첨가하고, 온도를 55℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 55℃에서 2h 동안 교반하였다. 그 후, C18 작용기성 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 드라이-팩 물질을 역상 C18 플래쉬 크로마토그래피(Biotage® SNAP-KP-C18-HS 칼럼)를 사용하여 정제하였다.
실시예 4 - RV40의 모노락테이트 염의 제조
3L 삼구 플라스크에 기계적 교반기, 질소 유입구, 응축기 및 첨가 깔때기를 장착시켰다. 무수성 DMF(900 mL) 및 DIPEA(21.06 mL, 0.12 mol)를 충전시켰다. 생성 용액을 55-60℃로 가열시키고, 반코마이신ㆍHCl(90.0 g, 0.06 mol)을 나누어서 첨가하였다. 모든 반코마이신·HCl이 용해될 때까지(15-30분) 가열을 계속하였다. 베이지색 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 그 후 N-FMOC-N-데실아미노아세트알데하이드(29.34 g, 0.069 mol) 및 DMF(293.4 mL)의 용액을 5-10분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 교반시켜 투명한 적황색 용액을 제공하였다. 교반 기간 종료시에 반응 혼합물의 공정 중 HPLC 분석은 전형적인 것이다. MeOH(252 mL) 및 TFA(18.54 mL, 0.24 mol)를 도입시키고, 교반을 적어도 2h 동안 추가로 계속하였다. 교반 기간 종료시, 이민 형성 반응 혼합물을 특성결정에 전형적인 HPLC에 의해 분석하였다. 보란 3차-부틸아민 복합물(5.28 g, 0.61 mol)을 나누어서 첨가하고, 추가로 2시간 동안 주위 온도에서 반응 혼합물을 교반시키고, 그 후 반응 혼합물의 공정 중 HPLC 분석은 중간체 이민기의 거의 정량적 감소를 나타내었으며, 남아있는 비반응한 반코마이신은 3% 미만이었다. 첨가 깔때기를 통해 3차-부틸아민(76.32 mL, 0.73 mol)을 첨가하고, 생성 반응물을 55℃로 가열하였다. 교반을 55℃에서 계속하고, FMOC 기 탈보호 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다.
반응이 끝난 후(약 2h), 열을 제거하고, C18 실리카 겔(C-18 (탄소 17%) 60A, 40-63 μm, 270 g)을 첨가하고, C-18 실리카 흡수된 미정제 RV40의 자유-흐름 고형물을 수득할 때까지 혼합물을 회전증발기에서 52℃/15torr로 농축시켰다(3-7h). C-18 실리카 흡수된 미정제 RV40(화합물 40)을 3등분으로 나누고, 각 부분-로트를 각각 물 중의 0.1%(v/v)의 85% L-(+)-락트산 용액을 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배를 사용하여 Biotage SNAP ULTRA C18 1850 g 카트리지(Biotage HP-Sphere C18 25 μm)에서 Biotage 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 240 mL 분획물을 수집하였다. 각 부분 로트는 ~50 리터의 용리제를 필요로 하였다. 각 Biotage 진행 후, C-18 칼럼을 60리터의 메탄올을 통해 진행시킴으로써 다음 진행을 위해 컨디셔닝하였다. 분획물을 HPLC를 사용하여 평가한 후, RV40을 함유하는 적절한 분획물을 동결건조를 통한 생성물 분리를 위해 함께 푸울링시켰다.
동결건조는 RV40 락테이트 염을 백색 고형물로서 제공하였다. 이러한 시점에서 동결건조된 RV40 락테이트는 전형적으로 과량의 락트산을 함유하며, 또한, 이의 자체-축합 반응으로부터 발생하는 락트산 관련 불순물을 함유하였다. 이러한 진행으로부터 분리된 RV40 락테이트를 유사하게 분리된 동결건조 RV40 락테이트의 2개의 다른 배치(batch)와 조합시켜 총 105 g의 RV40 락테이트의 복합 배치를 형성시켰다(로트 637-140A). 상기 RV40 락테이트의 복합 배치에 존재하는 과량의 락트산 및 이의 관련된 불순물을 THF와의 분쇄를 통해 제거한 후, 최종 분쇄된 물질(RV40 모노 락테이트 염)을 재-동결건조 처리하여 트랩핑된 잔여 THF를 제거하였다; 두 단계 모두는 하기에 기술되어 있다.
5L 삼구 플라스크에 기계적 교반기, 질소 유입구 및 응축기를 장착시켰다. RV40 락테이트 염(105g) 및 억제제-비함유 무수성 THF(1L)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 질소하에 교반하였다. 밤새 교반 후, 생성 혼합물을 중간 프릿 브흐너 필터 깔때기를 사용하여 여과하였다. 여과된 케이크를 THF(250 mL)로 세척하였다. 여과된 케이크를 질소하에 풀링 진공(pulling vacuum)에 의해 필터 깔때기에서 건조시켰다. 5h 동안 건조시킨 후, 케이크를 잔여 수준의 락트산에 대해 1H NMR에 의해 분석하였으며, 이는 3.5 당량으로 측정되었다. THF와의 분쇄 공정을 2회 더 반복하고, 그 후 분리된 생성물은 1 당량으로 추정된 락트산/락테이트 및 THF를 함유하는 것으로 결정되었다. 분리된 물질을 재-동결건조시켜 하기와 같이 잔여 THF를 제거하였다:
상기 THF-분쇄된 물질을 그램 당 8.1 mL의 농도로 수성 아세토니트릴(3:1 물:아세토니트릴)에 먼저 용해시키고, 그 후 다중 플라스크를 사용하여 회분식으로 동결건조시켰다. 전형적으로, 약 10-12그램(최대)의 물질을 각 2L 플라스크에 충전시킨 후, 수성 아세토니트릴(125 mL)을 충전시켜 용액을 제조하고, 이를 동결건조시켰다. 동결건조 및 건조 종료시, 생성물을 THF 수준에 대해 NMR에 의해 분석하여 동결건조가 반복될 필요가 있는 지의 여부를 결정하였다. 최근의 경우, NMR에 의해 THF가 남아있지 않은 것으로 결정될 때 각 플라스크의 내용물을 한번 더 동결건조시켰다(125 mL의 수성 아세토니트릴 중에 재-용해시킨 후). 이 시점에서 최종 동결건조된 생성물은 NMR에 의해 추정시 평균 0.8 wt%의 아세토니트릴을 함유하였다. 각 플라스크의 내용물을 스패툴라를 사용하여 더 작은 입자로 분쇄한 후, 고 진공 펌프에 넣고 아세토니트릴을 제거하였다. 진공 펌프에서 56-60h 후 아세토니트릴 수준의 추가 감소는 관찰되지 않았다. 각 플라스크의 내용물을 조합하여 백색 고형물로서 RV40 모노 락테이트 염의 복합 배치 총 74.3 g(180 g의 반코마이신ㆍHCl의 총 변환을 기준으로 하여 35.5% 수율)을 제공하였으며, 이는 HPLC에 의해 >99 영역% 순도인 것으로 밝혀졌으며, 1HNMR(DMSO-d6) 분석에 의해 결정된 바와 같이 일 당량의 락테이트를 함유하였다. 생성물 중 수분 함량은 K-F 분석에 의해 결정된 바와 같이 5.6 wt%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5 - 반코마이신 유도체 RV79의 합성
글리코펩티드 유도체 RV79에 도달하기 위한 합성 반응식은 하기 기술되어 있으며, 또한 도 3에 제공되었다. 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 무수성 DMF(20 mL) 및 DIPEA(0.20 mL)를 첨가하였다. 생성 용액을 인큐베이션된 진탕기에서 65℃로 가열하고, 반코마이신·HCl(700 mg, 0.462 mmol)을 나누어서 서서히 첨가하였다. 모든 반코마이신·HCl이 용해될 때까지(5-10분) 가열을 계속하였다. 베이지색 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 시점에서 4'-클로로-바이페닐-4-카르브알데하이드(0.1 g, 0.462 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되게 두었다. MeOH(1.5 mL) 및 TFA(0.14 mL, 1.8 mmol)를 유입시키고, 적어도 2h 동안 추가로 계속 교반하였다. 보란 3차-부틸아민 복합물(40 mg, 0.46 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 각각 0.1%(v/v)의 TFA를 함유하는 물과 아세토니트릴의 구배를 사용한 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(Phenomenex Luna 10 uM PREP C18(2) 250 x 21.2 mm 칼럼)를 이용하여 정제하였다. 분획물을 HPLC를 사용하여 평가한 후, RV79를 함유하는 적절한 분획물을 동결건조를 통한 생성물의 분리를 위해 함께 푸울링시켰다. 목표 화합물 RV79(81.2 mg, 0.05 mmol, 10% 전체 수율)을 백색 고형물로서 >97% 순도(HPLC)로 수득하였다. 반응식은 도 3에 도시되어 있다.
실시예 6 - 알킬 -반코마이신 유도체의 합성
알킬 반코마이신 유도체는 약간 변형시킨 문헌 [Nagarajan et al.]에 기재된 절차에 따라 제조하였다(Nagarajan et al. (1989). The Journal of Antibiotics 42(1), pp. 63-72, 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로 통합됨).
알킬 반코마이신 유도체에 대한 일반적 합성법이 도 4에 도시되어 있다. 간략하게는, 온도 제어 반응 용기에 반코마이신 HCl, 적합한 반응 용매, 유기 염기 및 적절한 알데하이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상승된 온도에서 오버헤드 교반기로 진탕시키고, 반응 진행을 반코마이신 소모와 이민 형성을 관찰하는 HPLC를 통해 모니터링하였다. 그 후, 반응 용기에 적합한 환원제, 산 촉매(TFA) 및 양성자 용매(MeOH)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오버헤드 교반기로 약 2h 동안 진탕시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 부어 알킬 반코마이신 유도체의 침전을 유도하거나 용매를 감압하에 제거하였다.
미정제 물질을 적합한 이동 상에 용해시키고, 분취용 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 정제된 물질로부터 회전 증발, 동결건조 및 분무 건조를 포함하는 기법의 조합을 이용하여 용매를 제거하여 전형적으로 40-60% 전체 수율로 백색 분말로서의 반코마이신 알킬 유도체를 생성시켰다. 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함한다. 적합한 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민을 포함한다. 적절한 환원제는 NaBH4, NaBH3CN, 보란-피리딘 복합물 또는 보란-3차부틸아민 복합물을 포함한다.
N-데실 반코마이신(화합물 5)의 합성: 화합물 5, 데실 반코마이신에 대한 합성 경로는 도 5에 제공된다. 재킷형 1L 반응 용기에 오버헤드 교반기를 장착시키고, 65℃로 보정된 재순환 수조에 연결하였다. 가온 반응 용기에 N,N-디메틸아세트아미드 (160 mL) 및 DIPEA (6.8 mL, 39.0 mmol, 2.92 당량)를 첨가하고, 용매를 약 20분 동안 교반시켰다. 용매 온도가 65℃에 도달되면, 반코마이신 HCl(19.8 g, 13.38 mmol, 1.00 당량)을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 용기에 1-데카날(2.54 mL, 13.50 mmol, 1.01 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물에 NaBH3CN(2.31 g, 36.77 mmol, 2.75 당량), MeOH (100 mL), 및 TFA (3.1 mL, 40.48 mmol, 3.03 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(1L)에 부어 침전을 유도하였다. 데칸트를 제거하고, 남아있는 회백색 슬러리를 원심분리하고, 경사분리하여 과량의 용매를 제거하고, N-데실 반코마이신 및 비반응된 반코마이신을 함유하는 슬러리를 생성하였다. 미정제 N-데실 반코마이신을 0.05% HOAc를 갖는 30:70 아세토니트릴:H2O에 용해시키고, 역상 C18 분취용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 순수 분획물을 회전 증발로 처리하여 유기물을 제거하고, 급속-냉동 및 동결건조시켜 솜털 같은 백색 분말로서 정제된 N-데실 반코마이신을 분리하였다.
실시예 7 - 클로로에레모마이신 유도체 RV79의 합성
교반 막대가 장착된 20 mL 신틸레이션 바이알에 클로로에레모마이신 및 MeOH 중 구리 (II) 아세테이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 클로로에레모마이신이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 THF 중 1M 용액으로서 적절한 알데하이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 설정된 인큐베이션된 진탕기로 옮기고, 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 일부 예에서, 추가 분취액의 알데하이드 시약을 첨가할 필요가 있었다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드를 첨가하여 잔여 알데하이드 시약을 상응하는 알콜로 전환시켰다. pH를 아세트산 또는 0.1M NaOH를 이용하여 7-8로 조정하고, 휘발성 용매를 완만한 가열과 함께 N2(g)를 불어 넣어 제거하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하여 회백색 고형물로서 미정제 생성물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 액체를 따라 내었다. 고형물을 0.1% 인산을 함유하는 10% MeCN/H2O에 용해시켜 구리를 분해시키고, 이 시점에서 용액은 일시적으로 자주색으로 변한 후, 황색을 띠게 되었다. 최종 생성물을 정제하기 위해 분취용 HPLC를 사용하였고, 화합물 정체 및 순도를 확인하기 위해 LCMS를 사용하였다.
반응의 도식은 도1 , 하단에 제공된다.
실시예 8 - 글리코펩티드 유도체의 C-말단 변형
교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 LPGC 유도체, DMF:DMSO의 1:1 용액, 및 DIPEA를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물에 HBTU 및 적절한 아민(예를 들어, 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민)을 첨가하였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 완료시, 반응을 1:1 H2O:MeOH의 첨가로 켄칭시켰다. 이후, 미정제 물질을 역상 C18 분취용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 정제된 분획물을 동결건조시켜 목표 생성물을 전형적으로 적당한 수율 및 고순도의 백색의 솜털 같은 분말로서 생성시켰다.
실시예 9 - 글리코펩티드 유도체의 레소르시놀 -유사 변형
교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 (아미노메틸)인산, 물 및 DIPEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 아세토니트릴 및 포름알데하이드, H2O 중 37% 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였고, 이 시점에서 글리코펩티드 유도체 및 추가 DIPEA를 첨가하였다. 반응 진행을 HPLC를 이용하여 면밀히 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 역상 C18 분취용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 정제된 분획물을 동결건조시켜, 백색의 솜털 같은 분말로서 표적 생성물을 생성시켰다.
실시예 10 - 글리코펩티드 유도체의 최소 억제 농도( MIC )
MIC 시험: 글리코펩티드 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 시험관 내 활성을 품질 관리 균주 ATCC 29213(MSSA) 및 MRSA 분리물 ATCC BAA-1556에 대한 화합물의 약물 최소 억제 농도(MIC)를 측정하기 위해 CLSI-안내 브로쓰 감수성 시험을 이용하여 결정하였다. 최소 억제 농도 MIC는 표 2에 요약되어 있다. 글리코펩티드는 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 각 R1, R2, R3 및 R4 기로서 정의된다. 표 2의 각 화합물에 있어서 X는 -O-이다.
Figure pct00045
실시예 11 - 그람 양성 박테리아에 대한 글리코펩티드 제제의 시험관내 활성
참조 메티실린-내성(MRSA) 및 반코마이신-중등도(VISA) 분리물을 포함하는 다양한 스태필로코커스 아우레우스의 각종 항생제 화합물에 대한 감수성을 평가하였다.
브로쓰 미세희석 MIC 테스트를 임상 및 실험 표준화 기관(Clinical and Laboratory Standards Institute) (CLSI; 1, 2)으로부터의 가이드라인에 따라 수행하였으며, 이는 비교인자 텔라반신(TLV), 반코마이신(VAN), 타이제사이클린(TGC) 및 라인졸리드(LNZ)를 포함하였다. 또한, 다른 그람-양성 박테리아(엔테로코커스, 스트렙토코커스 및 클로스트리디움 디피실)의 시험 제제 및 비교인자에 대한 민감성을 또한 결정하였다.
재료 및 방법
시험 화합물. 6개 시험 제제 및 비교인자를 하기 표 3에 상세히 기재되어 있다.
Figure pct00046
분리물 . 시험 유기체는 원래 임상 공급원 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, Manassas, VA), 및 S. 아우레우스에서 항균제 내성에 대한 네트워크(the Network on Antimicrobial Resistance in S. aureus)(NARSA; BEI Resources, Manassas, VA)로부터 입수하였다. 입수 시, 유기체를 적절한 아가 배지 상에서 계대배양하였다. 인큐베이션 후, 콜로니를 이들 플레이트로부터 수확하고, 세포 현탁액을 제조하고 동결보호제와 -80℃에서 냉동시켰다. 검정 전 날에, 분리물의 냉동 스톡을 5% 양 혈액(Remel, Lenexa, KS; Lot No. 964323)을 갖는 트립티카제 소이 아가(Trypticas Soy Agar) 상에서 스트레이킹시키고, 주위 대기에서 35℃에서 밤새 인큐베이션하고, 단 스트렙토코커스는 5% CO2에서 35℃에서 밤새 인큐베이션시키고, C. 디피실을 브루셀라 아가(Becton Dickinson, Sparks, MD; Lot No. 6168880)에 스트레이킹시키고, 35℃에서 48h 동안 혐기성 인큐베이션하였다.
하기 S. 아우레우스 분리물 및 관련 표현형을 상기 언급된 항생제에 대해 평가하였다(표 4).
Figure pct00047
Figure pct00048
S. 아우레우스 ATCC 29213을 품질 관리 목적으로 S. 아우레우스 평가 동안 포함시켰다(임상 및 실험 표준화 기관(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-Seventh Informational Supplement. CLSI document M100-S27. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2017; CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―Tenth Edition. CLSI document M07-A10. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2015).
MRSA 균주의 서브세트의 요약이 또한 표 5에 제공된다.
Figure pct00049
MRSA 균주(표 5)와 관련하여, 화합물 40(RV40)은 표 6에 제공된 배수만큼 각 비교인자 약물보다 더욱 활성인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00050
S. 아우레우스 종의 것 이외의 그람 양성 균주의 서브세트의 요약이 하기 표 7에 제공된다. 블랭크는 각 항생제가 각 유기체에 대해 평가되지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
시험 배지. MIC 검정에 사용되는 배지는 양이온-조절된 뮬러-힌톤 브로쓰(Mueller-Hinton Broth) (MHBII; BD; Lot No. 6117994)이며, 단 C. 디피실에 있어서는 보충된 브루셀라 브로쓰(SBB)에서 평가하였다. 스트렙토코커스 분리물에 있어서, MHBII에 3% 레이키드 호스 블로드(Laked Horse Blood)(Cleveland Scientific; Bath, OH; Lot No. 333835)를 보충하였다. C. 디피실을 시험하는데 있어서, 브루셀라 브로쓰(BD; Lot No. 6155858)에 비타민 K(Sigma, St. Louis, MO; Lot No. 108K1088), 헤민(Sigma; Lot No. SLB14685V) 및 5% 레이크드 호스 블로드를 보충하였다. 시험 배지를 각 시험일에 새로 제조하고, CLSI(임상 및 실험 표준화 기관(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-Seventh Informational Supplement. CLSI document M100-S27.CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2017; CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―Tenth Edition. CLSI document M07-A10. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2015)에 따른 텔라반신의 시험에 있어서 및 오리타반신, 화합물 40 및 화합물 5의 시험에 있어서 0.002% 폴리소르베이트-80(v/v)을 보충하였다.
시험 절차. MIC 값은 CLSI에 의해 기술된 브로쓰 미세희석 절차를 이용하여 결정하였다(임상 및 실험 표준화 기관(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-Seventh Informational Supplement. CLSI document M100-S27. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2017). 자동화된 액체 처리기(Multidrop 384, Labsystems, Helsinki, Finland; Biomek 2000 and Biomek FX, Beckman Coulter, Fullerton CA)를 사용하여 연속 희석 및 액체 전달을 수행하였다.
복제 도터 플레이트를 위한 연속 약물 희석을 제공하는 약물 모 플레이트를 제조하기 위해, 표준 96-웰 미세희석 플레이트(Costar 3795)의 칼럼 2-12의 웰을 약물의 각 열에 대해 설계된 희석제 150 μL로 충전시켰다. 시험 물품 및 비교인자 화합물(300 μL, 100x 시험할 가장 높은 농도)을 칼럼 1에서 적절한 웰에 분산시켰다. 그 후, Biomek 2000을 사용하여 칼럼 1로부터 칼럼 11까지 모 플레이트에서 2배 연속 희석하였다. 칼럼 12의 웰은 약물을 함유하지 않았으며, 검정을 위한 유기체 성장 대조군 웰로서 제공되었다.
Multidrop 384를 사용하여 도터 플레이트에 텔라반신, 오리타반신, 화합물 40 및 화합물 5를 위한 0.002% 폴리소르베이트-80(v/v)를 함유하는 적절한 시험 배지를 웰 당 190 μL 로딩하였다. 도터 플레이트를 Biomek FX 기기에서 제조하였으며, 이는 모 플레이트의 각 웰로부터 각 도터 플레이트의 상응하는 웰에 단일 단계로 2μL의 약물 용액을 전달하였다. C. 디피실에 대한 도터 플레이트를 혐기성 챔버에 넣고, 접종 전 1시간 동안 환원시켰다.
각 유기체의 표준화된 접종물을 CLSI 방법에 따라 준비하였다(CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―Tenth Edition. CLSI document M07-A10. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2015). 박테리아 현탁액을 MHBII (또는 C. 디피실 SBB의 경우, 혈액 없이)에서 0.5 McFarland 표준의 탁도와 동일하게 준비하였다. 0.5 McFarland 현탁액을 적절한 시험 배지에서 1:20 (또는 C.디피실의 경우, 1:10)으로 추가로 희석하였다. 각 유기체에 대한 접종물을 멸균 저장소(Beckman Coulter 372788) 내로 분배하고, Biomek 2000을 사용하여 각 웰에 10 μL의 표준화된 접종물을 전달하여 약 5 x 105 CFU/mL의 최종 시험 농도를 발생시켰다. 도터 플레이트를 Biomek 2000 작업면에 거꾸로 위치시켜, 낮은 약물 농도로부터 높은 약물 농도의 접종물을 발생시켰다. C. 디피실에 있어서, 접종물 제조 및 도터 플레이트의 접종은 혐기성 챔버에서 수동으로 수행하였다.
플레이트를 3 높이로 쌓고, 상단 플레이트에 뚜껑을 덮고, 플라스틱 백에 넣고, 텔라반신, 화합물 40, 화합물 5, 오리타반신, 라인졸리드 및 타이제사이클린에 있어서 약 18-20시간 동안 또는 반코마이신에 있어서 24hr 동안 35℃에서 주위 대기하에 인큐베이션시키고, 단 C. 디피실 플레이트는 35℃에서 혐기성하에 48h 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 마이크로플레이트를 인큐베이터로부터 회수하고, 플레이트 뷰어를 사용하여 바닥으로부터 보았다. 각 시험 화합물에 있어서, 각 시험 배지에 대한 비-접종된 용해도 제어 플레이트는 약물 침전 증거에 대해 관찰하였다. MIC를 판독하고, 가시적 성장을 억제하는 약물의 최저 농도로서 기록하였다. 라인졸리드에 있어서, CLSI 당 MIC를 판독할 때 핀포인트 자국은 무시하였다(CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―Tenth Edition. CLSI document M07-A10. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2015).
결과
비-접종된 용해성 대조군을 갖는 검정 동안의 비교인자에 있어서 침전은 관찰되지 않았다. 혈액을 갖는 MHBII 및 보충된 브루셀라 브로쓰에서 시험한 최고 농도 (64 ㎍/mL)의 화합물 40 및 화합물 5에 있어서 및 HTM에서 화합물 40(RV40)에 있어서 일부 침전이 관찰되었다. 그러나, 이러한 침전은 MIC의 판독에 지장을 주지 않았다. ATCC 품질 관리 유기체에 대한 비교인자의 MIC는 확립된 CLSI QC 범위(CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement. CLSI document M100-S27. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2017.) 내에 있으며, 따라서, 상기 검정법을 인증한다.
각종 항생제에 대한 S. 아우레우스 균주에 대해 관찰된 MIC 값은 표 3-5에 제공된다. 이들 데이터는 또한, 도 6 및 7에 제공된다. 12개 MRSA 균주에 대한 데이터는 표 4-5, 및 도 8 및 9에 제공된다.
각종 항생제에 대한 S. 아우레우스 균주 이외의 그람 양성 균주에 대해 관찰된 MIC는 표 6에 제공된다. 화합물 40은 평가된 스트렙토코커스, 엔테로코커스 및 C. 디피실 평가 분리물에 걸쳐 가장 강력한 화합물이었다. 화합물 40으로 관찰된 활성은 텔라반신의 활성보다 5배 컸으며, 화합물 40이 텔라반신의 활성보다 3배 큰 S. 아우레우스에서 관찰된 데이터와 일치하는 경향이다(표 1). 반코마이신-내성 엔테로코커스(VRE)에 대한 MIC 값은 반코마이신-민감성 엔테로코커스(VSE)와 비교하여 상승하였으나, 텔라반신 및 화합물 40 둘 모두는 VRE에 대해 강력한 활성을 가졌다.
실시예 12 - MRSA 1556 균막 제거
반코마이신(Vanc), 텔라반신(TLV), 오리티반신(ORI) 및 RV40(R1이 (CH2)-NH-(CH2)9-CH3이며, R2는 OH이며, R3 및 R4는 H이며, X는 O인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)은 MRSA 1556 균막을 제거하는 이들의 능력에 대해 평가되었다.
균막 발달에 있어서, 빈 96-웰 플레이트 또는 24-웰 플레이트에 시딩된 낭성섬유증 기관지 상피(CFBE) 세포에 MRSA 1556을 6h 동안 밤새 배양 접종한 후, 16h 항생제 처리하였다. 16h 인큐베이션 후, 플랑크톤 박테리아를 제거하고, 균막을 스크랩핑 방법으로 파괴하고, CFU 카운트를 수집하였다. 결과는 도 10(플라스틱 균막) 및 도 11(세포 균막)에 제공된다. RV40이 텔라반신 및 반코마이신과 비교하여 0.3-10 ㎍/ml에서 현저하게 플라스틱 상에 형성된 MRSA 1556 균막을 치사시켰다(도 10). RV40은 반코마이신, 텔라반신 및 오리타반신과 비교하여 CFBE 세포와의 공동-배양에서 발달한 MRSA 1556 균막을 치사시키는데 더욱 강력하였으며, 20 ㎍/ml으로 >3 log CFU/ml 감소되었다(도 11).
실시예 13 - MRSA 유기체에 대한 글리코펩티드 제제의 생체내 활성
수컷 스프래그 돌리 래트(179-200 g)는 150 mg/kg (-4일) 및 100 mg/kg (-1일)의 일련의 사이클로포스파미드 주입(IP)을 통해 호중수 감소성을 띠게 되었다. 그 후, 이들에 연구 0일에 비내(IN) 적하를 통해 8 log10의 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) (ATCC-BAA-1556; TPPS 1062)를 접종하였다.
래트를 접종 후 12h 및 24h째에 Aeroneb Pro 분무기 연결된 CH Technologies 12 Port Module Oral-Nasal Aerosol 및 Respiratory Exposure Systems (ONARES)을 사용하여 분무를 통해 비히클 대조군(비신; pH 9.2) 또는 RV40(화합물 40)(비신; pH 9.2)으로 처리하였다. 36시간째에, 접종 후 폐를 CFU 계산을 위해 수집하였다. 결과는 도 12에 도시되어 있다.
도 13에 보고된 데이터에 있어서, 36h째에, 접종 후 폐를 CFU 계산을 위해 수집하였다. 분무되는 약물은 도 12의 데이터에 대해 기술된 동일한 절차를 사용하여 수행하였다. 결과는 대조군 대비 폐 CFU에서 ΔLog 감소로서 열거하였다(도 13).
도 12로부터의 동일한 동물 모델을 사용하여 폐 MRSA CFU 감소에서 흡입된 RV40의 용량 반응에 관한 도 14의 데이터를 획득하였다. 또한, 동물을 접종 후 12h 및 24h째에 약물로 처리하였다. 36시간째에, 접종 후 폐를 CFU 계산을 위해 수집하였다. 여기서, 동물에 도 12의 데이터에 대해 기술된 동일한 분무 절차를 이용하여 1, 2, 5 및 10 mg/kg의 체중 목표로 RV40을 투여하였다. 결과는 대조군 대비 폐 CFU에서 ΔLog 감소로서 열거하였다(도 14). 데이터는 평균으로 표시되며, 오차는 SEM이다.
도 12로부터의 동일한 동물 모델을 사용하여 폐 MRSA CFU 감소를 위해 흡입된 RV40의 예방 투여에 관한 도 15의 데이터를 획득하였다. 여기서, 동물에 박테리아 접종 전 7, 5, 3 및 1일에 및 박테리아 접종 후 0.5일에 단일 용량의 분무 흡입 RV40(10 mg/kg 체중 목표)를 투여하였다. 접종 후 36시간째에, 폐를 CFU 계산을 위해 수집하였다. 투여는 도 12의 데이터에 대해 기술된 동일한 절차를 이용하여 수행하였다. 결과는 도 15에 제공된다. 데이터는 95% CI에서 기하 평균으로 표시된다. 사후 본페로니 다중 비교 테스트를 이용한 일원 분산 분석(p = 0.001)에 기초한 통계. -7, -5, -3, -1일에서 처리 군의 경우 N = 11, +0.5일의 경우 n = 10 및 대조군의 경우 n = 8.
* * * * * * *
본 출원 전체에 걸쳐 인용되는 모든 문헌, 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, 및 프로토콜은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본 명세서에서 예시되고 논의되는 구체예는 단지 당업자에게 본 발명을 제조하고 이용하기 위해 본 발명자가 알고 있는 최선의 방식을 교시하기 위한 것이다. 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나지 않고 본 발명의 상기 기재된 구체예의 변형 및 변화가 가능하다. 따라서, 청구범위 및 이의 동등물의 범위 내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수 있음이 이해된다.

Claims (122)

  1. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00054
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 C1-C18 선형 알킬, C1-C18 분지형 알킬, R5-Y-R6-(Z)n 또는
    Figure pct00055
    이며;
    R2는 -OH 또는 -NH-(CH2)q-R7이며;
    R3은 H 또는
    Figure pct00056
    이며;
    R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    각각의 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    X는 O, S, NH 또는 H2이며;
    각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
    R7은 -N(CH2)2; -N+(CH2)3; 또는
    Figure pct00057
    이며;
    Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR8-, -S(O)-, -SO2-, -NR8C(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NR8SO2-, -C(O)NR8-, -C(O)O-, -SO2NR8-, -SO2O-, -P(O)(OR8)O-, -P(O)(OR8)NR8-, -OP(O)(OR8)O-, -OP(O)(OR8)NR8-, -OC(O)O-, -NR8C(O)O-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)NR8- 및 -NR8SO2NR8-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00058
    (II)
    상기 식에서,
    R1은 C1-C18 선형 알킬, C1-C18 분지형 알킬, R5-Y-R6-(Z)n 또는
    Figure pct00059
    이며;
    R2는 -OH 또는 -NH-(CH2)q-R7이며;
    R3은 H 또는
    Figure pct00060
    이며;
    R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    X는 O, S, NH 또는 H2이며;
    각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
    R7은 -N(CH2)2; -N+(CH2)3; 또는
    Figure pct00061
    이며;
    Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR8 -, -S(O)-, -SO2-, -OSO2-, -NR8SO2-, -SO2NR8-, -SO2O-, -P(O)(OR8)O-, -P(O)(OR8)NR8-, -OP(O)(OR8)O-, -OP(O)(OR8)NR8-, -NR8C(O)NR8- 및 -NR8SO2NR8-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 H인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이
    Figure pct00062
    인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 CH2-NH-CH2-PO3H2인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 H2인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 S인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R5-Y-R6-(Z)n인 방법.
  11. 제10항에 있어서, Y가 산소, 황, -S-S-, -NH-, -S(O)-, -SO2-, -OSO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -SO2O-, -P(O)(OH)O-, -P(O)(OH)NH-, -OP(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)NH-, -NHC(O)NH- 또는 -NHSO2NH-인 방법.
  12. 제11항에 있어서, Y가 O, S, -S-S-, -NH-, NHSO2 _; -S(O)- 또는
    -SO2-인 방법.
  13. 제12항에 있어서, Y가 -NH-인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)-Y-R6-(Z)n인 방법.
  15. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-Y-R6-(Z)n인 방법.
  16. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)3-Y-R6-(Z)n인 방법.
  17. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R5-Y-(CH2)8-10-(Z)n인 방법.
  18. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R5-Y-(CH2)8-(Z)n인 방법.
  19. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R5-Y-(CH2)9-(Z)n인 방법.
  20. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R5-Y-(CH2)10-(Z)n인 방법.
  21. 제14항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, (Z)n이 H인 방법.
  22. 제12항에 있어서, Y가 O이며, (Z)n은 H인 방법.
  23. 제12항에 있어서, Y가 -S-S-이며, (Z)n은 H인 방법.
  24. 제12항에 있어서, Y가 -S(O)-이며, (Z)n은 H인 방법.
  25. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 n-데실인 방법.
  26. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 n-운데실인 방법.
  27. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 n-도데실인 방법.
  28. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 n-트리데실, n-부타데실, n-헵타데실 또는 n-헥사데실인 방법.
  29. 제10항 내지 제123항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)-Y-(CH2)9-CH3인 방법.
  30. 제10항 내지 제123항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-Y-(CH2)9-CH3인 방법.
  31. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)3-Y-(CH2)9-CH3인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 방법.
  33. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 S인 방법.
  34. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 -NH-인 방법.
  35. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 -NHSO2인 방법.
  36. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 비분지형 C4-C16 알킬렌이고, Z는 H이고, n은 1인 방법.
  37. 제36항에 있어서, R6이 비분지형 C6-C12 알킬렌인 방법.
  38. 제36항에 있어서, R6이 비분지형 C8-C10 알킬렌인 방법.
  39. 제38항에 있어서, R6이 데실렌인 방법.
  40. 제10항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-(CH2)9-CH3인 방법.
  41. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00063
    인 방법.
  42. 제41항에 있어서, q가 1이며, R2는 OH인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, R1이
    Figure pct00064
    인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 OH인 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -NH-(CH2)q-R7인 방법.
  46. 제45항에 있어서, R2가 -NH-(CH2)2-R7인 방법.
  47. 제45항에 있어서, R2가 -NH-(CH2)3-R7인 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 -N(CH2)2인 방법.
  49. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 -N+(CH2)3인 방법.
  50. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00065
    인 방법.
  51. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-R6-H이며; R2는 OH이며, X는 O인 방법.
  52. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-R6-H이며; R2는 OH이며; R3 및 R4는 H이며, X가 O인 방법.
  53. 제51항에 있어서, R3이 H인 방법.
  54. 제51항에 있어서, R3이
    Figure pct00066
    인 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, R4가 H인 방법.
  56. 제53항 또는 제54항에 있어서, R4가 CH2-NH-CH2-PO3H2인 방법.
  57. 제51항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-(CH2)8-CH3인 방법.
  58. 제51항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-(CH2)9-CH3인 방법.
  59. 제51항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-(CH2)10-CH3인 방법.
  60. 제51항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-(CH2)11-CH3인 방법.
  61. 제51항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)2-NH-(CH2)12-CH3인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 나노입자 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 나노입자를 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 나노입자가 생물분해성 중합체를 추가로 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 생물분해성 중합체가 폴리(D,L-락티드), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(D,L-글리콜리드)(PLG), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 폴리(시아노아크릴레이트)(PCA) 또는 이들의 조합물인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 생물분해성 중합체가 폴리(락틱-코-글리콜리트산)(PLGA)인 방법.
  66. 제62항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노입자의 평균 직경이 약 50 nm 내지 약 900 nm인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 나노입자의 평균 직경이 약 100 nm 내지 약 500 nm인 방법.
  68. 제1항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 인지질 및 다가 양이온을 추가로 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 인지질이 포화된 포스파티딜콜린인 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 다가 양이온이 흡습성 염의 형태인 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 폐 박테리아 감염인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 투여가 환자의 폐로의 투여를 포함하는 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 투여가 분무기를 통해 수행되는 방법.
  74. 제71항 또는 제72항에 있어서, 투여가 정량식 흡입기를 통해 수행되는 방법.
  75. 제71항 또는 제72항에 있어서, 투여가 건조 분말 흡입기를 통해 수행되는 방법.
  76. 제1항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 투여를 포함하는 방법.
  77. 제1항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하 투여를 포함하는 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 1일 1회 수행되는 방법.
  79. 제1항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 1일 2회 수행되는 방법.
  80. 제1항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 1일 3회 이상으로 수행되는 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 그람 양성 박테리아 감염인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 그람-양성 박테리아 감염이 그람-양성 코커스 감염인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 그람-양성 코커스 감염이 스트렙토코커스(Streptococccus), 엔테로코커스(Enterococcus) 또는 스태필로코커스(Staphylococcus) 감염인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 그람-양성 코커스 감염이 스태필로코커스 감염인 방법.
  85. 제83항에 있어서, 그람-양성 코커스 감염이 엔테로코커스 감염인 방법.
  86. 제83항에 있어서, 그람-양성 코커스 감염이 스트렙토코커스 감염인 방법.
  87. 제84항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. 아우레우스) 감염인 방법.
  88. 제87항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 메티실린-내성 S. 아우레우스(MRSA) 감염인 방법.
  89. 제87항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 메티실린-민감성 S. 아우레우스(MSSA) 감염인 방법.
  90. 제87항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA) 감염인 방법.
  91. 제87항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 반코마이신-내성 S. 아우레우스(VRSA) 감염인 방법.
  92. 제84항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 스태필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus)(S. 헤몰리티쿠스) 감염인 방법.
  93. 제84항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 스태필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis)(S. 에피더미스) 감염인 방법.
  94. 제84항, 제92항 및 제93항 중의 어느 한 항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 페니실린 내성인 방법.
  95. 제84항, 제92항 및 제93항 중의 어느 한 항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 메티실린 내성인 방법.
  96. 제84항, 제92항 및 제93항 중의 어느 한 항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 반코마이신 내성인 방법.
  97. 제85항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 반코마이신-내성 감염(VRE)인 방법.
  98. 제85항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 반코마이신-민감성 감염(VSE)인 방법.
  99. 제85항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)(E. 패칼리스) 감염인 방법.
  100. 제85항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)(E. 패시움) 감염인 방법.
  101. 제99항에 있어서, E. 패칼리스 감염이 반코마이신-민감성 E. 패칼리스 감염인 방법.
  102. 제99항에 있어서, E. 패칼리스 감염이 반코마이신-내성 E. 패칼리스 감염인 방법.
  103. 제99항에 있어서, E. 패칼리스 감염이 앰피실린-내성 E. 패시움 감염인 방법.
  104. 제100항에 있어서, E. 패시움 감염이 반코마이신-내성 E. 패시움 감염인 방법.
  105. 제100항에 있어서, E. 패시움 감염이 반코마이신-민감성 E. 패시움 감염인 방법.
  106. 제100항에 있어서, E. 패시움 감염이 앰피실린-내성 E. 패시움 감염인 방법.
  107. 제86항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 피오게네스(S. pyogenes), S. 아갈락티아(S. agalactiae), S. 디스갈락티아(S. dysgalactiae), S. 보비스(S. bovis), S. 앙기노수스(S. anginosus), S. 상귀니스(S. sanguinis), S. 수이스(S. suis), S. 미티스(S. mitis), S. 뉴모니아(S. pneumoniae), 또는 S. 뮤탄스(S. mutans) 감염인 방법.
  108. 제107항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 뮤탄스 감염인 방법.
  109. 제107항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 뉴모니아 감염인 방법.
  110. 제86항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 디스갈락티아 감염인 방법.
  111. 제107항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 피오게네스 감염인 방법.
  112. 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)(B. 안트라시스) 감염인 방법.
  113. 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)(F. 툴라렌시스) 감염인 방법.
  114. 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 부르크홀데리아(Burkholderia) 감염인 방법.
  115. 제114항에 있어서, 부르크홀데리아 감염이 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)(B. 슈도말레이), B. 돌로사(B. dolosa), B. 푼고룸(B. fungorum), B. 글라디올리(B. gladioli), B. 물티보란스(B. multivorans), B. 비에트나미엔시스(B. vietnamiensis), B. 암비파리아(B. ambifaria), B. 안드로포고니스(B. andropogonis), B. 안티나(B. anthina), B. 브라실렌시스(B. brasilensis), B. 칼크도니카(B. calcdonica), B. 카리벤시스(B. caribensis) 또는 B. 카리오필리(B. caryophylli) 감염인 방법.
  116. 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)(Y. 페스티스) 감염인 방법.
  117. 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)(C. 디피실) 감염인 방법.
  118. 제1항 내지 제117항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 낭성섬유증 환자인 방법.
  119. 제1항 내지 제117항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 건강관리 환경에서 획득되는 방법.
  120. 제1항 내지 제117항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회 관련된 것인 방법.
  121. 제1항 내지 제120항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 플랑크톤 박테리아를 포함하는 방법.
  122. 제1항 내지 제120항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 박테리아 균막을 포함하는 방법.
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