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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Medikamentenverabreichung
und insbesondere die pulmonale Verabreichung von Medikamenten. Insbesondere
betrifft die Erfindung die Aerosolisierung von pharmazeutischen
Formulierungen, so daß sie
von einem Patienten inhaliert werden können.
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Eine
wirkungsvolle Abgabe eines Medikaments an einen Patienten ist ein
kritischer Aspekt einer erfolgreichen medikamentösen Therapie. Es gibt verschiedene
Wege der Verabreichung und jeder hat seine eigenen Vorteile und
Nachteile. Orale Medikamentenverabreichung von Tabletten, Kapseln,
Elixieren und dergleichen ist vielleicht die praktischste Methode,
jedoch werden viele Medikamente im Verdauungstrakt abgebaut, bevor
sie absorbiert werden können.
Ein solcher Abbau ist ein besonderes Problem bei modernen Proteinmedikamenten,
die durch proteolytische Enzyme im Verdauungstrakt schnell abgebaut
werden. Subkutane Injektion ist oft ein effektiver Weg für eine systemische
Medikamentenverabreichung, einschließlich der Verabreichung von Proteinen,
genießt
aber geringe Akzeptanz bei Patienten. Da Injektion von Medikamenten,
wie beispielsweise Insulin, ein oder mehrere Male am Tag häufig eine
Quelle einer schlechten Mitwirkungsbereitschaft des Patienten sein
kann, ist auch eine Vielfalt an alternativen Verabreichungswegen
entwickelt worden, einschließlich
transdermale, intranasale, intrarektale, intravaginale und pulmonale
Verabreichung.
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Die
pulmonale Medikamentenverabreichung, die für die vorliegende Erfindung
von speziellem Interesse ist, beruht auf einer Inhalation einer Medikamentendispersion
oder eines Aerosols durch den Patienten, so daß das aktive Medikament in
der Dispersion die distalen (alveolaren) Bereiche der Lunge erreichen
kann. Es hat sich herausgestellt, daß bestimmte Medikamente oh ne
weiteres durch den alveolaren Bereich direkt in den Blutkreislauf
absorbiert werden. Eine pulmonale Verabreichung ist besonders für die Verabreichung
von Proteinen und Polypeptiden vielversprechend, die über andere
Verabreichungswege schwierig zu verabreichen sind. Eine solche pulmonale
Verabreichung ist sowohl für eine
systemische Verabreichung als auch für eine lokale Verabreichung
zur Behandlung von Lungenerkrankungen wirkungsvoll.
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Die
pulmonale Medikamentenverabreichung (darin inbegriffen sowohl eine
systemische als auch eine lokale) kann ihrerseits durch verschiedene
Arten erreicht werden, einschließlich Flüssigkeitszerstäuber, Dosierinhalatoren
(MDI) und Trockenpulver-Dispersionsvorrichtungen.
Trockenpulver-Dispersionsvorrichtungen sind für eine Verabreichung von Protein-
und Polypeptid-Medikamenten,
die ohne weiteres als Trockenpulver formuliert werden können, besonders
vielversprechend. Viele ansonsten labile Proteine und Polypeptide
können
als lyophilisierte oder sprühgetrocknete
Pulver allein oder in Kombination mit geeigneten Pulverträgern stabil
gelagert werden. Die Fähigkeit
der Verabreichung von Proteinen und Polypeptiden als Trockenpulver
ist jedoch in gewisser Hinsicht problematisch. Die Dosierung vieler
Protein- und Polypeptid-Medikamente ist oft kritisch, so daß es notwendig
ist, daß jedes
Trockenpulver-Abgabesystem in der Lage sein sollte, die beabsichtigte Menge
des Medikaments zuverlässig
und präzise (wiederholt)
abzugeben. Außerdem
sind viele Proteine und Polypeptide ziemlich teuer, pro Dosis typisch mehrere
Male teuerer als herkömmliche
Medikamente. Somit ist die Fähigkeit,
das Trockenpulver mit einem minimalen Medikamentenverlust wirkungsvoll
in das Zielgebiet der Lunge abzugeben, kritisch. Es ist ferner erwünscht, daß im Trockenpulver
vorhandene Pulveragglomerate vor einer Inhalation durch den Patienten
ausreichend auseinander gebrochen werden, um eine wirkungsvolle
systemische Absorption oder eine andere pulmonale Verabreichung
sicherzustellen.
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Die
US-Patente Nr. 5 785 049 und 5 740 794 beschreiben beispielhafte
Vorrichtungen und Verfahren zum Aerosolisieren eines in einem Behälter enthaltenen
Pulvermedikaments. Diese Vorrichtungen und Verfahren verwenden einen
Hochdruckgasstrom, um ein Pulvermedikament aus einem Behälter zu
extrahieren und das Pulver in den Gasstrom zu verteilen, um ein
Aerosol zu erzeugen. Solche Vorrichtungen und Verfahren haben sich
als allgemein wirkungsvoll zur Herstellung von aerosolisierten Medikamenten
zur Abgabe an die Lunge erwiesen.
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Das
US-Patent Nr. 4 534 343 zeigt einen typischen Dosierinhalator, in
welchem ein Arzneistoff unter Druck in einem Behälter gelagert wird. Das Medikament
wird in dem unter Druck stehenden flüssigen Treibmittel, das in
dem Behälter
gehalten wird, gehalten. Das Medikament muß unter diesen Bedingungen
für die
Lebensdauer des Systems stabil sein. Dies ist für viele labile Medikamente,
wie beispielsweise Proteine und Peptide, die für lange Lagerungszeiten in
dieser Flüssigkeit
möglicherweise
nicht stabil sind, unerwünscht.
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Das
Dokument
US 4 114 615 offenbart
sowohl eine Vorrichtung zur Aerosolisierung einer Flüssigkeit
als auch eine Vorrichtung zur Aerosolisierung einer Pulverzusammensetzung.
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Wie
nachstehend beschrieben, stellt die Erfindung alternative Systeme,
Vorrichtungen und Verfahren zum Aerosolisieren von pharmazeutischen Pulverformulierungen
bereit. Auf diese Weise werden alternative Schemata bereitgestellt,
um die Abgabe von pharmazeutischen Pulverformulierungen an die Lungen
zu begünstigen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Erfindung stellt beispielhafte Systeme, Verfahren und Vorrichtungen
zum Aerosolisieren von pharmazeutischen Pulverformulierungen bereit,
die typisch in einem Behälter
enthalten sind. In einem weiten Sinne verwendet die Erfindung die
Energie eines Treibmittels, um eine pharmazeutische Pulverformulierung
zu aerosolisieren. Bis sie aerosolisiert wird, wird die pharmazeutische
Pulverformulierung separat zum Treibmittel gelagert, um die Lebensdauer
der pharmazeutischen Pulverformulierung zu verlängern. Die pharmazeutische
Formulierung besitzt Pulverform, wobei die Energie des Treibmittels
verwendet wird, um die Formulierung in eine aerosolisierte Form
zu bringen, so daß sie
inhaliert werden kann und an die Lungen abgegeben werden kann. In einem
Aspekt kann ein Dampfphasenanteil eines Treibmittels, der zuvor
im Gleichgewicht mit einem Flüssigphasenanteil
war, verwendet werden, um das Aerosol zu erzeugen.
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Gemäß einem
beispielhaften Verfahren wird eine dosierte Menge eines Druckgases
bereitgestellt, die zuvor mit einer Flüssigkeit im Gleichgewicht war. Beispielsweise
kann das Druckgas einen Dampfphasenanteil eines Treibmittels aufweisen,
der zuvor im Gleichgewicht mit einem Flüssigphasenanteil des Treibmittels
war. Die dosierte Druckgasmenge wird freigesetzt, um einen Hochdruckgasstrom
zu erzeugen. Dieser Gasstrom strömt
dann durch einen Aerosolisierungsmechanismus, um die pharmazeutische Pulverformulierung
aus dem Behälter
zu extrahieren und die pharmazeutische Formulierung im Gasstrom zu
dispergieren, um ein Aerosol zu erzeugen, wie in Anspruch 1 beansprucht
ist.
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Das
von dem Verfahren verwendete Treibmittel kann HFCs (Fluorkohlenwasserstoff)
und insbesondere HFAs (Hydrofluoralkan) aufweisen, beispielsweise
HFC 134a oder HFC 227ea. Andere Treibmittel, die verwendet werden
können,
schließen CO2 und CFCs (Chlorfluorkohlenwaserstoffe)
11, 12 und 114 ein. Da CFCs als Substanzen identifiziert worden
sind, die die stratosphärische
Ozonschicht abbauen, sind HFCs oder HFAs bevorzugt. Das Druckgas
ist vorzugsweise auf ein Volumen im Bereich von ungefähr 0,5 ml
bis ungefähr
2,0 ml dosiert. Der Druck des dosierten Gases ist vorzugsweise im Bereich
von ungefähr
2,76 bar (40 psig) bis ungefähr 8,27
bar (120 psig) und stärker
bevorzugt von ungefähr
3,45 bar (50 psig) bis ungefähr
5,52 bar (80 psig). Bei einer Verwendung von CO2 ist
der Druck des dosierten Gases vorzugsweise im Bereich von ungefähr 55,2
bar (800 psig) bis ungefähr
82,7 bar (1200 psig).
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Um
das Gas zu dosieren, läßt man das
Gas vorzugsweise in eine Dosierkammer strömen. Sobald sie gefüllt ist,
wird die Kammer geschlossen, um das Druckgas in der Kammer zu halten.
Um das Druckgas freizusetzen, wird ein Ventil geöffnet, so daß das Gas
schnell aus der Dosierkammer ausströmen kann.
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Die
Erfindung stellt ferner eine beispielhafte Vorrichtung zum Aerosolisieren
einer in einem Behälter
gehaltenen pharmazeutischen Pulverformulierung bereit. Die Vorrichtung
weist einen Speicherbehälter
auf, um ein Treibmittel zu halten, das einen Flüssigphasenanteil und einen
Dampfphasenanteil aufweist. Eine Dosierkammer ist angeordnet, um eine
Menge des Dampfphasenanteils des Treibmittels zu empfangen und zu
dosieren. Ein Ablaßventil ist
bereitgestellt, um das dosierte Treibmittel freizusetzen, um einen
Hochdruckgasstrom zu erzeugen. Die Vorrichtung schließt ferner
einen Aerosolisierungsmechanismus ein, um den Hochdruckgasstrom zu
empfangen, um die pharmazeutische Pulverformulierung aus dem Behälter zu
extrahieren und das Pulver im Gasstrom zu verteilen, um ein Aerosol
zu erzeugen, gemäß Anspruch
5.
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In
einem Aspekt ist ein Dosierventil zwischen dem Speicherbehälter und
der Dosierkammer angeordnet. Das Dosierventil ist in eine offene
Position bewegbar, um ein Einströmen
des Dampfphasenanteils des Treibmittels in die Dosierkammer zu ermöglichen.
Sobald die Dosierkammer gefüllt
ist, wird das Dosierventil vorzugsweise in eine geschlossene Position
bewegt. Zum Beispiel kann das Dosierventil ein Tellerventil aufweisen,
das gedrückt
wird, um das Ventil in die offene Position zu bewegen. Sobald die Kammer
gefüllt
ist, wird das Tellerventil gelöst,
um zu ermöglichen,
daß sich
das Ventil in die geschlossene Position bewegt.
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Geeigneterweise
kann ein Hebel bereitgestellt sein, der bewegbar ist, um das Ablaßventil
zu schließen
und das Dosierventil zu öffnen.
Wenn der Hebel zurück
in seine Startposition bewegt wird, schließt sich das Dosierventil, während das
Ablaßventil
geschlossen bleibt. Auf diese Weise bleibt das dosierte Treibmittel
innerhalb der Dosierkammer festgehalten. Vorzugsweise ist ein Auslöseknopf
bereitgestellt, um das Ablaßventil
zu öffnen
und ein Ausströmen
des dosierten Gases zu ermöglichen.
In einem besonderen Aspekt ist ein Gehäuse bereitgestellt, um den
Speicherbehälter,
die Dosierkammer und den Aerosolisierungsmechanismus zu halten. Vorzugsweise
ist eine Aufnahmekammer betrieblich mit dem Gehäuse verbunden. Die Aufnahmekammer weist
ein Mundstück
auf, durch welches das aerosolisierte Pulver heraus gesaugt werden
kann.
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Außerdem ist
ein System zum Aerosolisieren einer pharmazeutischen Formulierung
offenbart. Das System umfaßt
eine Treibmittelquelle, die einen Dampfphasenanteil im Gleichgewicht
mit einem Flüssigphasenanteil
aufweist. Eine pharmazeutische Formu lierung wird mindestens in einem
Teil des Dampfphasenanteils des Treibmittels dispergiert, der von dem
Flüssigphasenanteil
separiert worden ist. Somit kann mit einem solchen System ein Teil
eines Dampftreibmittels als eine Energiequelle verwendet werden,
um eine pharmazeutische Formulierung zu aerosolisieren.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1 ist
ein schematisches Diagramm eines beispielhaften Systems zum Aerosolisieren
eines in einem Behälter
enthaltenen Pulvers gemäß der Erfindung.
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2 ist
eine Ansicht von rechts auf eine Ausführungsform einer Aerosolisierungsvorrichtung gemäß der Erfindung.
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3 ist
eine Querschnittansicht von links auf die Vorrichtung von 2.
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3A ist
eine vergrößerte Ansicht
einer unteren Hälfte
der Vorrichtung von 3.
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4 ist
eine Perspektivansicht von unten auf eine Basiseinheit der Vorrichtung
von 2, wobei zur besseren Veranschaulichung eine Abdeckung weggenommen
ist.
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5 ist
eine teilweise Querschnittansicht von links auf die Basiseinheit
vom 4.
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6 zeigt
die Basiseinheit von 4, wobei ein Hebel bewegt ist,
um das Ablaßventil
zu schließen.
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7 zeigt
die Basiseinheit von 5 mit dem Hebel in der in 6 gezeigten
Position.
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8 zeigt
die Basiseinheit von 7, wobei der Hebel bewegt ist,
um ein Dosierventil zu öffnen.
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9 ist
eine Perspektivansicht von oben auf einen unteren Abschnitt einer
Speicherbehältereinheit
der Vorrichtung von 3.
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10A ist eine Perspektivansicht von unten auf einen
oberen Abschnitt der Speicherbehältereinheit.
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10B ist eine Perspektivansicht von oben auf den
oberen Abschnitt von 10A.
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11 ist
eine Perspektivansicht von oben auf ein Dosierventil-Gehäuse der
Vorrichtung von 3.
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12 ist
eine Perspektivansicht von oben auf einen Aktuator für das Dosierventil
der Vorrichtung von 3.
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13A ist eine Seitenansicht eines linken Arms der
Basiseinheit von 4.
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13B ist eine Seitenansicht eines rechten Arms
der Basiseinheit von 4.
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14A und 14B sind
Ansichten von hinten bzw. vorn auf einen Aktuatorarm für das Ablaßventil
der Basiseinheit von 4.
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15 zeigt
eine Abfülleinheit
zum Wiederauffüllen
der Speicherbehältereinheit
von 3.
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Detaillierte Beschreibung
der speziellen Ausführungsformen
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Die
Erfindung stellt beispielhafte Vorrichtungen und Verfahren zum Aerosolisieren
von pharmazeutischen Pulverformulierungen bereit. Beispiele für Pulvermedikamente,
die gemäß der Erfindung
aerosolisiert werden können,
sind in der PCT-Veröffentlichung
Nr. WO96/32149 beschrieben. Die durch die Erfindung aerosolisierten
Pulver haben vorzugsweise eine Größe im Bereich von ungefähr 0,5 μm bis ungefähr 50 μm und stärker bevorzugt
im Bereich von ungefähr
0,5 μm bis
ungefähr
5 μm. Alternativ, nicht
im Bereich der Erfindung, können
die pharmazeutischen Formulierungen flüssige Form aufweisen. Die pharmazeutischen
Formulierungen können
in Behältern
untergebracht sein, die eine durchdrückbare Zugangsfläche haben
und manchmal als "Blisterverpackungen" bezeichnet werden.
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Die
Erfindung verwendet vorzugsweise einen Hochdruckgasstrom, um das
Pulver aus dem Behälter
zu extrahieren und das Pulver zu aerosolisieren, so daß es von
einem Patienten inhaliert werden kann. Beispiele für Aerosolisierungsmechanismen, die
mit der Erfindung verwendet werden können, umfassen diejenigen,
die in den US-Patenten Nr. 5 785 049 und 5 740 794 und in der anhängigen vorläufigen US-Patentanmeldung
Seriennummer 60/087929, eingereicht am 4. Juni 1998, beschrieben
sind. Mindestens eine der nachstehend beschriebenen speziellen Ausführungsformen
verwendet einen Aerosolisierungsmechanismus sowie andere zugehörige Komponenten,
die ähnlich
konstruiert sind, wie diejenigen, die in der anhängigen vorläufigen US-Patentanmeldung Seriennummer
60/087929 beschrieben sind. Jedoch ist erkennbar, daß andere
Typen von Aerosolisierungsmechanismen verwendet werden können, die
die Verwendung eines Hochdruckgas stroms erfordern, um ein Pulver
aus einem Behälter zu
extrahieren und das Pulver im Gasstrom mitzunehmen.
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In
einem Aspekt verwendet die Erfindung Energie eines Treibmittels,
um eine pharmazeutische Pulverformulierung zu aerosolisieren. Das
Treibmittel kann einen Dampfphasenanteil im Gleichgewicht mit einem
Flüssigphasenanteil
einschließen.
Etwas von dem Dampfphasenanteil kann extrahiert werden und als eine
Energiequelle verwendet werden, um die pharmazeutische Pulverformulierung
zu aerosolisieren. Beispielsweise kann das extrahierte Dampftreibmittel
verwendet werden, um ein Pulver aus einem Behälter zu extrahieren, das Pulver
zu deagglomerieren und das Pulver in aerosolisierter Form in einem Gasstrom
anzuordnen.
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Mit
Bezug nun auf 1 wird ein beispielhaftes System 10 zum
Aerosolisieren eines in einem Behälter 12 enthaltenen
Pulvers beschrieben. Das System 10 weist einen Speicherbehälter 14 auf,
der mit einem Treibmittel 16 mit einem Flüssigphasenanteil 18 und
einem Dampf- oder Gasphasenanteil 20 gefüllt ist.
Von einem oberen Ende des Speicherbehälters 14 aus erstreckt
sich eine Leitung 22, mit welcher ein Dosierventil 24 verbunden
ist. Außerdem
ist mit dem Dosierventil 24 eine Dosierkammer 26 verbunden.
Am anderen Ende der Dosierkammer 26 ist ein Ablaßventil 28 angeordnet,
mit welchem eine Leitung 30 verbunden ist. Die Leitung 30 erstreckt
sich zu einem Aerosolisierungsmechanismus 32, der mit dem Behälter 12 zusammenwirkt,
um das im Behälter 12 enthaltene
Pulver zu extrahieren und aerosolisieren.
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Das
Treibmittel 16 ist so gewählt, daß der Dampfphasenanteil 20 unter
Druck steht. Wenn das Dosierventil 24 geöffnet wird,
strömt
somit das unter Druck stehende Treibmittel in die Dosierkammer 26. Das
Ablaßventil 28 ist
geschlossen, um zu verhindern, daß das unter Druck stehende
Treibmittel weiter in den Aerosolisierungsmechanismus 32 strömt. Wenn
die Dosierkammer 26 gefüllt
ist, wird das Dosierventil 24 geschlossen, um eine dosierte
Menge des Druckgases in der Dosierkammer 26 zu halten. Somit
ist die Dosierkammer 26 mit einer dosierten Gasmenge gefüllt, die
unter einem Druck steht, der durch den Typ des Treibmittels sowie
durch die Temperatur der Dosierkammer 26 festgelegt ist.
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Wenn
gewünscht
wird, das Pulver zu aerosolisieren, wird der Aerosolisierungsmechanismus 32 in den
Behälter 12 hinein
gebracht, um einen Zugang zum Pulver zu gewinnen. Das Ablaßventil 28 wird dann
schnell geöffnet,
um das dosierte Gas in der Dosierkammer 26 abrupt freizusetzen.
Das dosierte Gas strömt
durch die Leitung 30 und in den Aerosolisierungsmechanismus 32,
der das Pulver aus dem Behälter 12 extrahiert
und das Pulver in einem Hochdruckgasstrom mitnimmt, um ein Aerosol
zu erzeugen. Das Aerosol kann in einer Aufnahmekammer aufgenommen
werden, so daß es
für eine
Inhalation durch einen Patienten verfügbar ist.
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Somit
ist das System 10 konzipiert, einfach durch Freisetzen
einer dosierten Gasmenge betrieben zu werden, das durch Extrahieren
eines Dampfphasenanteils eines Treibmittels, der sich zuvor im Gleichgewicht
mit einem Flüssigphasenanteil
befand, erhalten wird. Das System 10 ist konzipiert, um ein
festgelegtes Volumen des Gases bei einem festgelegten Druck zu dosieren.
Auf diese Weise ist der Aerosolisierungsmechanismus 32 in
der Lage, gleichbleibend ein bekanntes Gasvolumen, das unter einem
bekannten Druck steht, zu empfangen, so daß er das Pulver im Behälter 12 optimal
extrahieren und aerosolisieren kann. Mit einem solchen Konzept werden
eine Reihe von Vorteilen bereitgestellt. Beispielsweise ist das
System 10 leicht zu bedienen, da es nur das Öffnen des
Dosierventils 24 beim Dosieren des Gases und das Öffnen des
Ablaßventils 28 zum Aersolisieren
des Pulvers erfordert. Ein anderer Vorteil ist, daß durch
Verwendung eines Treibmittels die Größe des Systems 10 reduziert
werden kann. Typisch wird nur ein kleines Volumen Treibmittel benötigt, so
daß die
Größe des Speicherbehälters 14 relativ
klein gemacht werden kann. Ein solches Konzept reduziert die Gesamtgröße des Systems 10,
so daß es
für einen
Benutzer leicht und bequem zu transportieren und zu lagern ist.
Typisch wird das System 10 eine längere Lebensdauer haben als
vergleichbare MDI-Vorrichtungen,
da das System 10 zum Aerosolisieren des Pulvers vielmehr
nur einen Dampfphasenanteil des Treibmittels verwendet als die Flüssigphase,
wie es bei MDI-Vorrichtungen der Fall ist. Ferner ist das System 10 einfacher
herzustellen und leich ter zu verwenden (da der Patient das Treibmittel
nicht schütteln
muß) als
vergleichbare MDI-Vorrichtungen, da es kein Suspendieren eines Medikaments
im Flüssigphasenanteil
des Treibmittels erfordert.
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Bevorzugte
Treibmittel, die mit dem System 10 verwendet werden können, weisen
HFA oder HFC auf, wie beispielsweise Fluorkohlenwasserstoff 134a (HFC-134a,
1,1,2-Tetrafluorethan) und Fluorkohlenwasserstoff 227ea (HFC-227ea,
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan).
Diese Treibmittel sind auf dem Fachgebiet bekannt und sind von Minnesota
Mining & Manufacturing
Co. und Dupont kommerziell erhältlich. Diese
Treibmittel sind dahingehend besonders nützlich, da sie keine CFCs verwenden.
Andere Treibmittel, die mit der Erfindung verwendet werden können, weisen
CO2, CFCs und dergleichen auf.
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Mit
Bezug nun auf 2 wird eine beispielhafte Ausführungsform
einer Vorrichtung 34 zum Aerosolisieren eines Pulvermedikaments
beschrieben. Die Vorrichtung 34 weist eine Basiseinheit 36 und eine
Aufnahmekammer 38 auf, die abnehmbar an der Basiseinheit 36 angebracht
ist. Die Aufnahmekammer 38 ist so konstruiert, um über die
Basiseinheit 36 zu gleiten, um während der Lagerung die Gesamtgröße der Vorrichtung 34 zu reduzieren und
um den Komponenten in der Basiseinheit 36 einen gewissen Schutz
bereitzustellen. Die Aufnahmekammer 38 weist auch ein Mundstück 40 auf,
das zwischen einer offenen Position und einer geschlossenen Position drehbar
ist. Während
der Aerosolisierung befindet sich das Mundstück 40 in der geschlossenen
Position, wie sie in 2 gezeigt ist. Wenn der Patient
bereit ist, das aerosolisierte Medikament zu inhalieren, wird das
Mundstück 40 um
180 Grad in die offene Position gedreht, in welcher der Patient
seinen Mund über
dem Mundstück
anordnen kann und das Pulvermedikament aus der Aufnahmekammer 38 inhalieren kann.
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Wenn
auch mit kleinerer Abmessung, sind die Aufnahmekammer 38 und
die Basiseinheit 36 in ihrer Gesamtform und ihrem Aussehen
denjenigen ähnlich,
die in der anhängigen
Anmeldung Nr. 60/087 929 beschrieben sind. Durch die Verwendung
eines Treibmittels, um ein Medikament zu aerosolisieren, benötigt die
Basiseinheit 36 keinen Zylinder, um Luft aus einem großen Volumen
zu komprimieren, und benötigt
keinen Hebel, der in die Hand des Patienten paßt, um die Energie zum Komprimieren
des Gases bereitzustellen. Somit kann die Basiseinheit 36 eine kleinere
Abmessung haben. Die Basiseinheit 36 kann beispielsweise
eine Höhe
haben, die im Bereich von ungefähr
8 cm bis 12 cm liegt. Die Aufnahmekammer 38 kann eine Höhe im Bereich
von ungefähr 9
cm bis ungefähr
13 cm haben.
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Immer
noch mit Bezug auf 2 weist die Basiseinheit 36 eine Öffnung 42 auf,
in welche ein Behälter,
der ein Pulvermedikament enthält,
eingesetzt wird. Die Basiseinheit 36 weist auch einen Auslöseknopf 44 auf,
der gedrückt
wird, um den Behälter zu
durchstechen und um ein Volumen Druckgas freizusetzen, um das Medikament
im Behälter
zu aerosolisieren, wie nachstehend beschrieben ist. Ein Freigabeknopf 46 ist
bereitgestellt, um ein Herausnehmen des Behälters aus der Öffnung 42 zu
ermöglichen,
nachdem das Medikament aerosolisiert worden ist. Die Basiseinheit 36 weist
ferner einen Hebel 48 auf, der betätigt werden kann, um eine Druckgasmenge
zu dosieren, wie nachstehend beschrieben ist.
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Mit
Bezug nun auf 3 und 3A werden die
Komponenten in der Basiseinheit 36 beschrieben. In der
Basiseinheit 36 angeordnet ist ein Aerosolisierungsmechanismus 50,
der verwendet wird, um ein Medikament aus einem Behälter 52 zu
extrahieren, das Medikament in einem Hochdruckgasstrom mitzunehmen
und das aerosolisierte Medikament in die Aufnahmekammer 38 abzugeben.
Die Basiseinheit 36 weist auch einen Transportmechanismus 54 auf,
der den Behälter 52 bewegt,
um ihn mit dem Aerosolisierungsmechanismus 50 in Eingriff zu
bringen, wenn der Auslöseknopf 44 gedrückt wird. Der
Aerosolisierungsmechanismus 50, der Transportmechanismus 54 und
ihre zugehörigen
Komponenten sind im wesentlichen so konstruiert wie diejenigen,
die in der anhängigen
Anmeldung Nr. 60/087 929 beschrieben sind. Als solche wird ihre
Konstruktionsweise in dieser Anmeldung nur kurz beschrieben.
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Um
die Vorrichtung 34 zu verwenden, wird der Behälter 52 in
die Öffnung 42 (siehe 2)
eingesetzt, wie vorstehend beschrieben ist. Der Auslöseknopf 44 wird
dann gedrückt,
um den Behälter 52 mit
dem Aerosolisierungsmechanismus 50 in Eingriff zu bringen.
Beim Drücken
des Auslöseknopfs 44 werden
insbeson dere Zahnradzähne 56 um
einen Drehzapfen 58 gedreht, wodurch ein Nocken 60 des Transportmechanismus 54 den
Behälter 52 zum
Aerosolisierungsmechanismus 50 hin bewegt. Wenn der Auslöseknopf 44 ganz
gedrückt
ist, durchstechen eine scharfe Spitze 62 und seitliche
Dorne 64 den Behälter 52 und
dringen in den Behälter
ein. Das Drücken
des Auslöseknopfs 44 betätigt auch
ein Ventil 66, um das Freisetzen eines dosierten Volumens Hochdruckgas
in den Aerosolisierungsmechanismus 50 zu ermöglichen,
so daß das
Pulver im Behälter 52 aerosolisiert
werden kann. Insbesondere bewirkt ein Drücken des Auslöseknopfs 44 ein
Ausrücken
eines Ventilaktuators 68 eines Aktuatorarms 70 aus
einer übermittigen
Position, wodurch das Ventil 66 entriegelt wird.
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Sobald
das Ventil 66 entriegelt ist, bewirkt die dosierte Hochdruckgasmenge
in der Basiseinheit 36 ein schnelles Öffnen des Ventils 66.
Insbesondere bewirkt das Ausrücken
des Ventilaktuators 68, daß die dosierte Hochdruckgasmenge
in Kontakt mit der Unterseite des Diaphragmas 72 kommt,
wodurch ein Ventilsitz 74 aus einem Kanal 76 hochgehoben
wird. Auf diese Weise kann das Treibmittel durch den Kanal 76 und
in den Aerosolisierungsmechanismus 50 strömen. Das
Hochdruckgas extrahiert dann das Pulvermedikament aus dem Behälter 52,
deagglomeriert das Pulvermedikament und verteilt das Pulvermedikament
in die Aufnahmekammer 38, wie vorstehend beschrieben ist.
Um die Vorrichtung 34 zu verwenden, setzt also der Benutzer
einfach den Behälter 52 ein
und drückt
dann den Auslöseknopf 44,
wodurch das aerosolisierte Medikament in die Aufnahmekammer 38 hineingebracht
wird, von wo es durch das Mundstück 40 heraus
gesaugt werden kann.
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Immer
noch mit Bezug auf 3 und 3A wird
beschrieben, auf welche Weise das Druckgas durch das Ventil 66 dem
Aerosolisierungsmechanismus 50 zugeführt wird. Die Basiseinheit 36 weist
eine Speicherbehältereinheit 78 auf,
die aus einem unteren Element 80 und einem oberen Element 82 aufgebaut
ist. Das untere Element 80 ist auch in 9 gezeigt
und das obere Element 82 ist in 10A und 10B gezeigt. Das untere Element 80 weist
eine Öffnung 84 auf
und das obere Element 82 weist eine Öffnung 86 auf. Wenn
das obere Element 82 am unteren Element 80 befestigt
ist, bilden die Öffnungen 84 und 86 zusammen
einen Hohlraum 88, der das Treibmittel enthält. Geeigneterweise
weist das obere Element 82 eine Rille 90 zum Halten
einer O-Ring-Dichtung 92 auf,
so daß das
Treibmittel nicht aus dem Hohlraum 88 entweicht. Durch
das untere Element 80 verläuft ein Kanal 94.
Der Hohlraum 88 ist so konzipiert, daß er einen Flüssigphasenanteil des
Treibmittels im Gleichgewicht mit einem Dampfphasenanteil halten
kann. Der Dampfphasenanteil des Treibmittels erstreckt sich in den
Kanal 94 hinein, wo ein Dosierventil 96 verhindert,
daß er
entweicht.
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Wie
auch in 11 gezeigt ist, weist das Dosierventil 96 ein
Gehäuse 98 auf,
das in einer Öffnung 100 des
unteren Elements 80 aufgenommen ist (siehe 9).
Das Gehäuse 98 hat
einen zentralen Kanal 102, der mit dem Kanal 94 des
unteren Elements 80 in Verbindung steht. Wie am besten
in 3 und 3A gezeigt ist, ist ein Ventilkörper 104 im
Kanal 102 angeordnet. Eine Feder 106 spannt den Ventilkörper 104 nach
oben vor, so daß ein
oberhalb des Ventilkörpers 104 angeordneter
O-Ring 108 mit dem Gehäuse 98 im
Eingriff ist. Auf diese Weise ist das Dosierventil 96 konstruiert,
um normalerweise in einer geschlossenen Position zu sein, in welcher
verhindert ist, daß sich
das Dampfphasen-Treibmittel am Ventilkörper 104 vorbei bewegt.
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Das
Gehäuse 98 kann
geeigneterweise in einen unteren Abschnitt 110 und einen
oberen Abschnitt 112 unterteilt sein. Wenn das Dosierventil 96 in
der geschlossenen Position ist, bleibt das Dampfphasen-Treibmittel
im unteren Abschnitt 110. Wenn das Dosierventil 96 geöffnet wird,
schießt
das Dampfphasen-Treibmittel in den oberen Abschnitt 112 und in
ein Dosierrohr 114. Als solches definiert das Volumen im
oberen Abschnitt 112 und im Dosierrohr 114 eine
Dosierkammer 116. Am gegenüberliegenden Ende der Dosierkammer 116 befindet
sich das Ventil 66, dessen Aufgabe es ist, das Ausströmen des Druckgases
aus der Dosierkammer 116 zu verhindern, bis der Ventilaktuator 68 ausgerückt ist,
wie vorstehend beschrieben. Wenn das Ventil 66 geöffnet wird,
strömt
das Gas in der Dosierkammer 116 in den Kanal 76,
aus welchem es in den Aerosolisierungsmechanismus 50 einströmt.
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Wie
am besten in 3, 4 und 12 gezeigt
ist, ist oberhalb des Gehäuses 98 ein
Ventilaktuator 118 angeordnet. Der Ventil aktuator 118 hat einen
Kanal 120, der das Hindurchströmen von Gasen zwischen einem
Innenraum 122 und dem Dosierrohr 114 ermöglicht.
Wie am besten in 3 und 3A gezeigt
ist, erstreckt sich der Ventilkörper 104 vertikal
oberhalb des Gehäuses 98.
Wenn der Ventilaktuator 118 nach unten bewegt wird, wird
er auf diese Weise schließlich
in Eingriff mit dem Ventilkörper 104 gebracht,
um ein Zusammendrücken
der Feder 106 und eine Bewegung des O-Rings 108 aus dem
Gehäuse 98 zu
bewirken. Auf diese Weise kann Druckgas im unteren Abschnitt 110 in
die Dosierkammer 116 strömen.
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Wie
am besten in 4 und 10A gezeigt
ist, weist das obere Element 82 eine Öffnung 123 auf, durch
welche ein Entlüftungsventil 124 eingesetzt
ist. Das Entlüftungsventil 124 kann
geeigneterweise als eine Schraube mit einem O-Ring konstruiert sein.
Das Entlüftungsventil 124 wird
beim Füllen
des Hohlraums 88 mit einem flüssigen Treibmittel geöffnet. Vorzugsweise
wird der Hohlraum 88 durch Einführen des Treibmittels durch
den Kanal 102 des Gehäuses 98 gefüllt, wie
mit Bezug auf 15 detaillierter beschrieben
ist.
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Mit
Bezug nun auf 4 und 5 wird eine Konstruktion
der Basiseinheit 36, um ein Öffnen und Schließen der
Ventile 66 und 96 zu erleichtern, beschrieben
(siehe 3A). Wie am besten in 4 gezeigt
ist, weist die Basiseinheit 36 ein Gestell 126 auf,
an welchem ein Rahmen 128 angebracht ist. Obwohl nicht
gezeigt, ist auch an der anderen Seite der Basiseinheit 36 ein ähnlicher
Rahmen am Gestell 126 angebracht. Mit den Rahmen 128 beweglich
verbunden sind ein linker Arm 130 und rechter Arm 132. Die
Arme 130 und 132 sind auch in 13A bzw. 13B gezeigt.
Die Arme 130 und 132 weisen ein Loch 134 auf,
durch welches ein Zapfen 136 eingesetzt ist, wie in 4 gezeigt.
Die Zapfen 136 erstrecken sich durch Schlitze (nicht gezeigt)
in den Rahmen 128, so daß die Arme 130 und 132 relativ
zu den Rahmen 128 vertikal nach oben und nach unten bewegt
werden können.
Der Hebel 48 ist mittels eines Zapfens 137 drehbar
zwischen den Armen 130 und 132 angebracht. Der
Hebel 48 weist eine Verlängerung 138 auf, die
mit dem unteren Element 80 in Eingriff kommt, wenn der
Hebel 48 gedreht wird. Dabei wird der Hebel 48 von
dem unteren Element 80 weg bewegt, um die Arme 130 und 132 relativ
zu den Rahmen 128 vertikal nach unten zu bewegen.
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Ebenfalls
drehbar am Rahmen 128 angebracht ist ein Aktuatorarm 140.
Wie am besten in 4 gezeigt, wird ein Zapfen 142 verwendet,
um den Aktuatorarm 140 drehbar am Rahmen 128 anzubringen.
Der Aktuatorarm 140 ist auch in 14A und 14B gezeigt. Wie am besten in 14A und 14B gezeigt
ist, weist der Aktuatorarm 140 einen Schlitz 144 auf,
durch welchen sich ein Zapfen 146 (siehe 13B) am rechten Arm 132 hindurch bewegt,
wenn der rechte Arm 132 relativ zum Rahmen 128 bewegt
wird. Auf diese Weise bewirkt eine Bewegung des Arms 132 relativ
zum Rahmen 128 ein Drehen des Aktuatorarms 140 um
den Zapfen 142.
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Wie
am besten in 4 gezeigt ist, kommt der Aktuatorarm 140 in
Eingriff mit einem Ablaßventileinstellarm 148.
Der Ventileinstellarm 148 ist so konstruiert, um sich mit
dem Aktuatorarm 140 zu drehen. Ferner wird der Ventileinstellarm 148 verwendet,
um den Aktuatorarm 70 (siehe 3A) zu
bewegen, so daß das
Ventil 66 in einer geschlossenen Position gehalten werden
kann, bis der Ventileinstellarm 148 bewegt wird, um ein Öffnen des
Ventils 66 zu ermöglichen.
Geeigneterweise können
der Ventileinstellarm 148 und der Aktuatorarm 70 so
konstruiert sein, um im wesentlichen identisch mit den Komponenten
zu sein, die in der anhängigen
Anmeldung Seriennummer 60/087 929 beschrieben sind.
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Das
Gestell 126 weist einen Buckel 150 auf, unter
welchem der Ventileinstellarm 148 angeordnet werden kann,
um das Ventil 66 in der geschlossenen Position zu halten.
Der Ventileinstellarm 148 wird dadurch unter den Buckel 150 bewegt,
daß der
Hebel 48 bewegt wird, was ein Drehen des Ventileinstellarms 148 bewirkt,
bis er unter dem Buckel 150 aufgenommen ist. In dieser
Position ist das Ventil 66 in einer übermittigen Position, in welcher
es geschlossen bleibt, bis der Ventileinstellarm 148 von
unterhalb des Buckels 150 heraus bewegt wird.
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Der
Auslöseknopf 44 weist
eine Nase 152 auf, die mit einem Pfosten 154 am
Ventileinstellarm 148 in Eingriff kommt, wenn der Auslöseknopf 44 gedrückt wird.
Während
die Nase 152 den Ventileinstellarm 148 von unterhalb
des Buckels aus 150 heraus drückt, kann sich der Ventilaktuatorarm 70 (siehe 3A)
aus seiner übermittigen
Position heraus zurückbewegen
und dabei das Diaphragma 72 lösen. Auf diese Weise ist ermöglicht,
daß das
Druckgas in der Dosierkammer 116 den Ventilaktuator 68 aus
seinem Sitz wirft und in den Kanal 76 schießt, wie
vorstehend beschrieben ist.
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Wie
am besten in 4 gezeigt ist, verbindet der
Zapfen 136 den rechten Arm 132 auch mit dem Ventilaktuator 118.
Der linke Arm 130 ist auf gleiche Weise mit dem Ventilaktuator 118 verbunden.
Auf diese Weise wird bei einer Bewegung des Hebels 48 der
Ventilaktuator 118 nach unten bewegt, um das Ventil 96 zu öffnen (siehe 3A).
Die Betätigung des
Hebels 48 schließt
somit das Ventil 66 und öffnet anschließend das
Dosierventil 96. Auf diese Weise kann die Dosierkammer
mit Druckgas gefüllt
werden. Wenn der Hebel 48 zurück bewegt wird, wird das Dosierventil 96 geschlossen,
so daß das
Druckgas innerhalb der Dosierkammer gehalten bleibt.
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Wie
in 4 und 5 gezeigt, besitzt die Basiseinheit 36 den
Hebel 48 in einer Ruheposition. Wie vorstehend beschrieben,
ist in dieser Position das Dosierventil 96 in seiner normal
geschlossenen Position. Angenommen, der Auslöseknopf 44 wurde vorher
gedrückt,
dann ist das Ventil 66 in seiner normal offenen Position.
Wie in 6 und 7 gezeigt, wird begonnen, den
Hebel 48 aus seiner Ruheposition heraus zu bewegen. Dabei
kommt die Verlängerung 138 in
Eingriff mit dem unteren Element 80, um die Arme 130 und 132 nach
unten zu bewegen. Folglich wird der Ventileinstellarm 148 unter
den Buckel 150 bewegt, um das Ventil 66 zu schließen. Gleichzeitig
wird der Ventilaktuator 118 nach unten bewegt, bis er in
Eingriff mit dem Ventilkörper 104 ist (siehe 7).
Wie in 5 gezeigt, ist der Ventilaktuator 118 von
dem Ventilkörper 104 beabstandet, wenn
der Hebel 48 in seiner Ruheposition ist. Also hat der Aktuator 118,
wenn er die in 7 gezeigte Position erreicht,
den Ventilkörper 104 noch
nicht nach unten gedrückt.
Als solches wird das Ventil 66 geschlossen, bevor das Dosierventil 96 geöffnet wird.
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Wie
in 8 gezeigt, ist der Hebel 48 ganz gedreht,
was bewirkt, daß der
Ventilaktuator 118 den Ventilkörper 104 nach unten
zwingt. Dabei wird das Dosierventil 96 geöffnet, um
ein Ausströmen
des Druckgases im unteren Abschnitt 110 in die Do sierkammer 116 zu
ermöglichen.
Der Hebel 48 kann dann zurück in die Ruheposition bewegt
werden, um das Dosierventil 96 zu schließen. Wenn
der Hebel 48 zurück
in die Ruheposition bewegt wird, bleibt der Ventileinstellarm 148 unter
dem Buckel 150, so daß das
Druckgas in der Dosierkammer 116 gehalten wird. Der Auslöseknopf 44 kann
dann gedrückt
werden, um das Ventil 66 zu öffnen, um eine Aerosolisierung
des Pulvermedikaments zu ermöglichen,
wie vorstehend beschrieben ist. Obwohl nicht gezeigt, kann eine
Sperre bereitgestellt sein, um sicherzustellen, daß der Auslöseknopf 44 nicht
betätigt
werden kann, wenn in der Vorrichtung 34 kein Behälter angeordnet
worden ist. Auf diese Weise wird verhindert, daß Treibmittel freigesetzt wird,
wenn kein Behälter eingesetzt
ist.
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Ein
Vorteil der Verwendung einer Speicherbehältereinheit 78 zum
Halten eines Treibmittels ist, daß die Gesamtgröße der Basiseinheit 36 verringert werden
kann. Zugleich ist die Speicherbehältereinheit 78 in
der Lage, ein ausreichendes Treibmittelvolumen zu halten, so daß dem Patienten
viele Dosen zugeführt
werden können.
Nur als Beispiel, der Hohlraum 88 kann konzipiert sein,
um ungefähr
2cc HFC-Flüssigkeit
zu halten. Dies würde
erlauben, daß die
Vorrichtung 34 ungefähr
100 Mal betätigt
werden kann, wobei ungefähr
0,65cc Dampf pro Betätigung verwendet
wird. Als solche wird die Dosierkammer 116 vorzugsweise
so ausgelegt sein, um ungefähr 0,65cc
HFC-Dampf zu halten. Jedoch ist erkennbar, daß die Speicherbehältereinheit 78 und
die Dosierkammer 116 so ausgelegt sein können, um
andere Treibmittelvolumina zu halten.
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Obwohl
mit der Speicherbehältereinheit 78 gezeigt,
ist erkennbar, daß andere
Ausführungsformen
von Treibmittelquellen vorgesehen sein können. Beispielsweise kann die
Speicherbehältereinheit 78 durch
einen Behälter
oder einen anderen austauschbaren Tank ersetzt werden, um ein leichtes
Austauschen des Behälters
oder des Tanks zu erleichtern, wenn das Treibmittel verbraucht ist.
Da es wünschenswert
ist, den Aerosolisierungsmechanismus 50 regelmäßig zu ersetzen,
kann die Treibmittelquelle so konzipiert sein, um mit dem Aerosolisierungsmechanismus
verbunden zu sein, so daß beide
abgenommen und ersetzt werden können,
sobald das Treibmittel verbraucht ist.
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Wenn
als Treibmittel HFA verwendet wird, ist der Druck des in der Dosierkammer 116 gehaltenen Dampfphasenanteils
vorzugsweise im Bereich von ungefähr 2,76 bar (40 psi) bis ungefähr 8,27
bar (120 psi) und stärker
bevorzugt von ungefähr
3,45 bar (50 psi) bis ungefähr
5,52 bar (80 psi). Die Vorrichtung 34 so zu konzipieren,
daß sie
mit einem weiten Bereich von Drücken
betrieben werden kann, ist dahingehend vorteilhaft, daß der Druck
des HFC abhängig von
der Umgebungstemperatur veränderlich
sein kann. Als solche kann die Vorrichtung 34 in verschiedenen
Umgebungen und Klimazonen verwendet werden.
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15 zeigt
eine Abfülleinheit 200,
die verwendet werden kann, um die Speicherbehältereinheit 78 (siehe 3)
mit einem Treibmittel zu füllen.
Die Abfülleinheit 200 weist
einen Vorratstank 202 auf, um das Treibmittel zu lagern.
Mit dem Tank 202 ist ein Ventil 204 verbunden,
das geöffnet
werden kann, um eine Übertragung
des Treibmittels aus dem Tank 202 zu ermöglichen.
Ein Rohr 206 erstreckt sich von dem Ventil 204 aus
und ist so konstruiert, um über
das Dosierventilgehäuse 98 zu
passen (siehe auch 11).
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In
Gebrauch wird das Rohr 206 über dem Gehäuse 98 angeordnet
und das Ventil 204 geöffnet. Das
Treibmittel strömt
durch das Gehäuse 98 und
in den Hohlraum 88 (siehe 10A).
Das Entlüftungsventil 124 kann
geöffnet
werden, um eine Entlüftung bereitzustellen.
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Optional
kann die Vorrichtung 34 eine visuelle Anzeige aufweisen,
um anzuzeigen wie viele Male die Vorrichtung verwendet worden ist
und/oder wie viele Male sie verwendet werden kann, bevor ein Treibmittel
wieder aufgefüllt
und/oder ersetzt werden muß.
Geeigneterweise kann ein Zählsystem
mit dem Auslöseknopf 44 oder
dem Hebel 48 verbunden sein, um die Anzahl der Betätigungen
zu zählen.
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Die
Erfindung ist nun zum Zwecke eines besseren Verständnisses
beschrieben worden. Jedoch ist ersichtlich, daß gewisse Änderungen und Modifikationen
im Bereich der angefügten
Ansprüche
vorgenommen werden können.