ES2327935T3 - Introduccion de un aerosol en un circuito de un ventilador. - Google Patents

Introduccion de un aerosol en un circuito de un ventilador. Download PDF

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ES2327935T3 ES04819171T ES04819171T ES2327935T3 ES 2327935 T3 ES2327935 T3 ES 2327935T3 ES 04819171 T ES04819171 T ES 04819171T ES 04819171 T ES04819171 T ES 04819171T ES 2327935 T3 ES2327935 T3 ES 2327935T3
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William W. Alston
Saravajna K. Dwivedi
Guy V. Tucker
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Abstract

Un introductor de aerosol (145) para introducir una formulación farmacéutica aerosolizada en el circuito del ventilador, comprendiendo el circuito del ventilador un tubo endotraqueal (135), una línea de aspiración (115) que se extiende desde un ventilador para suministrar un flujo de aspiración desde el ventilador al tubo endotraqueal y una línea de espiración (120) que se extiende desde el ventilador para suministrar el flujo de espiración desde el tubo endotraqueal al ventilador, comprendiendo el introductor de aerosol: un primer extremo (295) que puede conectarse a la línea de aspiración y la línea de espiración; un segundo extremo (296) que puede conectarse al tubo endotraqueal; un primer canal (265) que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; un segundo canal (260) que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; una entrada (185) en el primer canal (265), estando adaptada la entrada para recibir una formulación farmacéutica aerosolizada; un mecanismo de válvula (170) que comprende una o más válvulas (270, 290), en el que las válvulas (270, 290) son una válvula de una vía (270) situadas dentro del primer canal (265) de manera que, durante el uso con el circuito de ventilación únicamente puede pasar el flujo de aspiración a través del primer canal (265) para reducir la pérdida de formulación farmacéutica aerosolizada a la línea de espiración (120).

Description

Introducción de un aerosol en un circuito de un ventilador.
Antecedentes
La necesidad de un tratamiento terapéutico eficaz de los pacientes ha dado como resultado el desarrollo de diversas técnicas de suministro de formulación farmacéutica. Una técnica tradicional implica el suministro oral de una formulación farmacéutica en forma de píldora, cápsula, elixir o similares. Sin embargo, el suministro oral puede ser indeseable en algunos casos. Por ejemplo, muchas formulaciones farmacéuticas pueden degradarse en el tracto digestivo antes de que puedan absorberse eficazmente en el cuerpo. El suministro de fármacos inhalables, en el que una formulación farmacéutica aerosolizada se inhala por vía oral o nasal por un paciente para suministrar la formulación al tracto respiratorio del paciente, ha demostrado ser una alternativa particularmente eficaz y/o deseable. En una técnica de aspiración, una formulación farmacéutica aerosolizada proporciona tratamiento terapéutico local y/o profilaxis a una parte del tracto respiratorio tal como los pulmones, para tratar enfermedades respiratorias tales como asma y enfisema y/o para tratar infecciones de pulmón locales tales como infecciones fúngicas y fibrosis quística. En otra técnica de aspiración, una formulación farmacéutica se suministra más profunda dentro de los pulmones del paciente donde puede absorberse en la corriente sanguínea para suministro sistémico del producto farmacéutico a través del cuerpo. Existen muchos tipos de dispositivos de aerosolización incluyendo dispositivos que comprenden una formulación farmacéutica almacenada en o con un propulsor, dispositivos que aerosolizan un polvo seco, dispositivos que usan un gas comprimido u otro mecanismo para aerosolizar una formulación farmacéutica líquida y dispositivos similares.
Un tipo convencional de dispositivo de aerosolización se denomina habitualmente nebulizador. Un nebulizador comprende un recipiente que tiene un depósito que contiene una formulación farmacéutica líquida. La formulación farmacéutica líquida generalmente comprende un agente activo que está en solución o suspendido dentro de un medio líquido. La energía se introduce en el depósito para aerosolizar la formulación farmacéutica líquida de manera que pueda suministrarse a los pulmones de un usuario. En un tipo de nebulizador, denominado generalmente nebulizador de chorro, se fuerza un gas comprimido a través de un orificio en el recipiente. El aire comprimido fuerza el líquido para extraerlo a través de una boquilla, y el líquido extraído se mezcla con el gas que fluye para formar gotas de aerosol. Una nube de gotas se administra después al tracto respiratorio del usuario. En otro tipo de nebulizador, denominado generalmente nebulizador de malla vibratoria, se genera energía tal como ondas ultrasónicas para hacer vibrar una malla. Esta vibración de la malla aerosoliza la formulación farmacéutica líquida para crear una nube de aerosol que se administra a los pulmones del usuario. En ocasiones los nebulizadores son incómodos de usar. Sin embargo, los nebulizadores son particularmente útiles para suministrar una fórmula farmacéutica aerosolizada a un paciente hospitalizado o no ambulatorio; en el suministro de dosis grandes de agente activo aerosolizado; y/o cuando se suministra una formulación farmacéutica aerosolizada a un niño u otro paciente incapaz de recibir una formulación farmacéutica basada en polvo seco o propulsor.
Los nebulizadores son particularmente útiles para suministrar una formulación farmacéutica aerosolizada al tracto respiratorio de un paciente que está respirando con ayuda de un ventilador. Sin embargo, hay problemas asociados con la introducción de la formulación farmacéutica aerosolizada en el circuito del ventilador. Por ejemplo, para introducir la formulación farmacéutica aerosolizada en la línea inspiratoria del ventilador, existe un volumen de residencia significativo entre el punto de introducción y los pulmones del paciente. Por consiguiente, son necesarios grandes volúmenes de formulación farmacéutica aerosolizada y gran parte del volumen se pierde en la línea de espiración. Este problema se empeora cuando el nebulizador se usa junto con ventiladores que tienen flujos de desviación continuos. Además, el gran volumen de residencia en la línea del ventilador puede diluir la formulación farmacéutica aerosolizada a una extensión en la que la cantidad suministrada al paciente es difícil de reproducir de forma consistente.
En el documento DE 4217327 A1 se describe un conector de tubo endotraqueal para dosificar la formulación aerosolizada a un circuito de ventilación. El conector es un conector con una pieza en Y que se conecta mediante una válvula a un recipiente de aerosol. Durante la fase de aspiración, la presión en el recipiente del aerosol descarga un pulso de pulverizador en el circuito de ventilación.
En el documento DE 10118146 A1 se describe un aparato para respiración artificial. El aparato suministra perfluorocarbono a los pulmones de un paciente y tiene un generador de aerosol y un sistema de tubo flexible para aspiración/espiración, junto con un tubo flexible que conduce a un tubo endotraqueal. El generador de aerosol se localiza en el sistema de tubo flexible lejos del paciente o en el tubo endotraqueal y puede tener un catéter.
Es deseable proporcionar una manera para introducir una formulación farmacéutica aerosolizada a un paciente ventilado de una manera eficaz y consistente. Es deseable también introducir una formulación farmacéutica aerosolizada de una manera que reduzca la pérdida de agente activo. Es deseable adicionalmente introducir la formulación farmacéutica aerosolizada de una manera que sea aplicable en un amplio intervalo de ventiladores y un amplio intervalo de prácticas.
Sumario
La presente invención satisface estas necesidades.
En un aspecto de la invención, se proporciona un introductor de aerosol para introducir una formulación farmacéutica aerosolizada en un circuito del ventilador como se indica en la reivindicación 1.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para introducir una formulación farmacéutica aerosolizada en un circuito del ventilador como se indica en la reivindicación 9.
Dibujos
Estas características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor con respecto a la siguiente descripción, reivindicaciones adjuntas y dibujos incluidos que ilustran características ejemplares de la invención. Sin embargo, debe entenderse que cada una de las características puede usarse en la invención en general, no simplemente en el contexto de los dibujos particulares y que la invención incluye la combinación de estas características, donde:
La Figura 1 es una vista en sección esquemática de un sistema de suministro de formulación farmacéutica aerosolizada de acuerdo con la invención;
Las Figuras 2A y 2B son vistas laterales en sección esquemáticas de una versión de un introductor de aerosol de acuerdo con la invención;
Las Figuras 3A a 3C son vistas laterales en sección esquemáticas de versiones de un introductor de aerosol;
Las Figuras 4A a 4D son vistas laterales en sección esquemáticas de otras versiones de un introductor de aerosol;
Las Figuras 5A a 5C son vistas laterales en sección esquemáticas de otras versiones de un introductor de aerosol;
Las Figuras 6A a 6C son vistas laterales en sección esquemáticas de otras versiones de un introductor de aerosol;
La Figura 7 es una vista lateral de sección esquemática de otra versión de un introductor de aerosol;
Las Figuras 8A a 8C son vistas esquemáticas de otra versión de un introductor de aerosol, la Figura 8A es una vista en perspectiva, la Figura 8B es una vista despiazada y la Figura 8C muestra una versión con una parte flexible; y
La Figura 9 es una vista lateral en sección esquemática de un introductor de aerosol que se usa como una boquilla para un nebulizador.
Descripción
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica aerosolizable. En particular, la invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida aerosolizable para administración a un paciente en un ventilador. Aunque la invención se ilustra en el contexto de una formulación farmacéutica líquida para un nebulizador, la presente invención puede usarse en otros procesos y no debe limitarse a los ejemplos proporcionados en este documento.
En la Figura 1 se muestra un sistema de suministro de formulación farmacéutica aerosolizada (100) de acuerdo con la invención. El sistema de suministro de formulación farmacéutica aerosolizada (100) suministra una formulación farmacéutica aerosolizada a una parte del tracto respiratorio de un usuario, tal como los pulmones de un usuario. El sistema de suministro de formulación farmacéutica aerosolizada (100) es particularmente útil para suministrar la formulación farmacéutica aerosolizada a un paciente cuya respiración está siendo asistida por un ventilador (105) pero que puede configurarse para usarlo para suministrar una formulación farmacéutica a un paciente no ventilado, como se analiza más adelante. El circuito del ventilador (110) se muestra en forma de diagrama en la Figura 1. Extendiéndose desde el ventilador (105) hay una línea de aspiración (115) y una línea de espiración (120). La línea de aspiración (115) y la línea de espiración (120) están compuestas cada una de ellas por un tubo que tiene una luz de flujo de aire que se extiende a través del mismo. La línea de aspiración (115) y la línea de espiración (120) se encuentran en una junta (125) lejos del ventilador (105). En la junta (125) la luz de la línea de aspiración (115) está en comunicación con la luz de la línea de espiración (120) y ambas luces mencionadas anteriormente están en comunicación con una línea del paciente (130). La línea del paciente (130) comprende una luz que se extiende hasta la luz del tubo endotraqueal (135) que se inserta en la boca de un paciente. El tubo endotraqueal (135) tiene un extremo opuesto que se extiende hacia o cerca de los pulmones del usuario. Por consiguiente, durante el uso, se introduce aire oxigenado en la línea de aspiración (115) mediante el ventilador (105). El aire oxigenado pasa a través de la luz de la línea de aspiración (115) hacia la línea del paciente (130), a través de la luz del tubo endotraqueal (135) y hacia los pulmones del paciente. El paciente espira después, de forma natural o aplicando presión negativa desde el ventilador, y el aire espirado pasa a través del tubo endotraqueal (135), a través de la línea del paciente (130) y a través de la línea de espiración (120) al ventilador (105). El ciclo se repite continuamente para ayudar a respirar al paciente o par controlar totalmente la respiración del paciente.
El sistema de suministro de formulación farmacéutica aerosolizada (100) comprende adicionalmente un mecanismo de introducción de aerosol (140). El mecanismo de introducción de aerosol (140) comprende un introductor de aerosol (145) que introduce la formulación farmacéutica aerosolizada en el circuito del ventilador (100) y en una posición entre las juntas (125) y los pulmones del paciente. Por ejemplo, el introductor de aerosol puede introducir la formulación farmacéutica aerosolizada en la línea del paciente (130), como se muestra en la Figura 1 o puede introducir la formulación farmacéutica aerosolizada dentro de o cerca del tubo endotraqueal (135). El aerosol que se introduce mediante el introductor de aerosol (145) se genera mediante un aparato de aerosolización (150) que comprende un depósito para contener una formulación farmacéutica. La energía de aerosolización se suministra al dispositivo de aerosolización mediante una fuente de energía (160) para generar la formulación farmacéutica aerosolizada. La formulación farmacéutica aerosolizada pasa a través de un pasaje (165) al introductor de aerosol (145) donde puede introducirse al circuito del ventilador (110). El aparato de aerosolización (150), por ejemplo, puede ser un nebulizador de chorro donde la fuente de energía es aire comprimido, un nebulizador de malla vibratoria donde la fuente de energía es una onda de energía, un inhalador de dosis medida donde la fuente de energía es un propulsor que entra en ebullición en condiciones ambientales o un inhalador de polvo seco donde la fuente de energía es aire comprimido o que fluye o es una membrana vibratoria o similares.
Un ejemplo de un introductor de aerosol (145) para introducir la formulación farmacéutica aerosolizada en una posición entre la junta (125) y los pulmones del paciente se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US2003/
014708 de Gerald Smaldone et al. titulada "Methods, Devices and Formulations For Targeted Endobronchial Therapy" presentada el 7 de mayo de 2003 y publicada como documento WO 2004/071368; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 10/430.765 de Gerald Smaldone et al., presentada el 6 de mayo de 2003; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 10/430.658 del Gerald Smaldone et al., presentada el 6 de mayo de 2003 y en las Solicitudes de Patente Provisionales de Estados Unidos 60/378.475; 60/380.783; 60/420.429; 60/439.894; y 60/442.785 todas las cuales se incorporan a este documento por referencia en su totalidad.
La introducción de la formulación farmacéutica aerosolizada en una posición entre la junta (125) y los pulmones del paciente es ventajosa en muchos aspectos sobre los sistemas de la técnica anterior en los que el aerosol se introducía en la línea de aspiración (115) o dentro del ventilador (105). Por ejemplo, introduciendo la formulación farmacéutica aerosolizada en una posición entre la junta (125) y los pulmones del paciente, el volumen del circuito del ventilador desde el punto de introducción hasta los pulmones del paciente se reduce sustancialmente. Por consiguiente, la formulación farmacéutica aerosolizada está más concentrada y se difunde menos a través del circuito del ventilador (110). Además, residiendo en la línea de aspiración (115), gran parte de la formulación farmacéutica aerosolizada de la técnica anterior se extrae hacia la línea de espiración (120), limitando adicionalmente la eficacia de administración. Debido a esta difusión y esta eficacia reducida, la consistencia de dosificación es difícil de controlar por los sistemas de la técnica anterior. También, la presencia de altas cantidades de formulación farmacéutica aerosolizada que no se administra a los pulmones del paciente puede ser indeseable en lo que respecta a que gran parte del aerosol puede introducirse en el entorno donde pueden inhalarla los trabajadores sanitarios u otros.
Aunque la introducción de la formulación farmacéutica en una posición entre la junta (125) y los pulmones del paciente es ventajosa respecto a los sistemas del estado de la técnica como se ha analizado anteriormente, se ha descubierto que gran parte de la formulación farmacéutica aerosolizada introducida puede aún extraerse hacia la línea de espiración (120) antes de administrarla al paciente. Por lo tanto, el introductor de aerosol (145) de acuerdo con la invención se ha diseñado para introducir la formulación farmacéutica aerosolizada de una manera mejorada para aumentar la eficacia y/o la consistencia de la dosificación. Por consiguiente, el introductor de aerosol (145) introduce la formulación farmacéutica aerosolizada en el flujo de aspiración en una posición entre la junta (125) y los pulmones del paciente. De esta manera, el introductor de aerosol (145) sirve para reducir la cantidad de formulación farmacéutica aerosolizada que se extrae hacia la línea de espiración (120) del circuito del ventilador (120).
En una versión, el introductor de aerosol (145) comprende un mecanismo de válvula (170) para controlar la introducción de la formulación farmacéutica aerosolizada. Por ejemplo, el mecanismo de válvula (170) puede comprender una o más válvulas que evitan o reducen la introducción de una formulación farmacéutica aerosolizada en la línea del paciente (130) durante la fase de espiración del ciclo del ventilador y/o para evitar o reducir que la formulación farmacéutica aerosolizada presente en la línea del paciente (130) se extraiga fuera de la línea del paciente (130) durante la fase de espiración de un ciclo del ventilador.
En las Figuras 2A y 2B se muestra una versión de un introductor de aerosol (145) que evita o reduce la introducción de la formulación farmacéutica aerosolizada en la línea de espiración (120). En esta versión, el introductor de aerosol (145) comprende un cuerpo (175) que define una luz (180) que constituye al menos una parte de la línea del paciente (130). El cuerpo (175) del introductor de aerosol (145) tiene una parte de extensión (185) que está en comunicación con el aparato de aerosolización (150) y que es capaz de recibir la formulación farmacéutica aerosolizada (190). Dentro de la parte de la extensión (185) se sitúa una válvula que puede abrirse selectivamente (195). La válvula (195) está en una posición cerrada durante la espiración (200), como se muestra en la Figura 2A y después en una posición abierta durante la aspiración (205), como se muestra en la Figura 2B.
En las Figuras 3A a 3C se muestran los ejemplos del introductor de aerosol (145) de acuerdo con la versión de las Figuras 2A y 2B. La versión mostrada en la Figura 3A, un detector (210) tal como un detector de flujo, se sitúa en la línea del paciente (130) o en cualquier otro sitio en el sistema para detectar la existencia de la fase de aspiración o la fase de espiración. El detector (210) transmite una señal a un controlador (215) tal como un microprocesador o similar, que después genera una señal de control en respuesta a la señal del detector para controlar el funcionamiento de la válvula (195). De esta manera, cuando se determina que una señal del detector (210) es indicativa de una fase de aspiración, el controlador (215) hace que la válvula (195) esté en un estado operativo y cuando se detecta la fase de espiración, el controlador (215) hace que la válvula (195) esté en un estado cerrado. En las versiones de las Figuras 3B y 3C, la válvula (195) es una válvula mecánica que funciona en respuesta al flujo de aire en la luz (180). En la versión de la Figura 3B, un miembro con forma de L (220) comprende una parte de cubierta (225) que cubre la parte de extensión (185) en la posición cerrada para evitar el flujo de formulación farmacéutica aerosolizada hacia la luz (180). Durante la aspiración, el flujo de aire contacta con una protuberancia (230) ante el miembro con forma de L (220) que provoca que el miembro con forma de L (220) gire alrededor de una articulación (235) elevando de esta manera la parte de cubierta a una posición entre la junta (125) y los pulmones del paciente (225) y permitiendo que la formulación farmacéutica aerosolizada se introduzca en el lumen (180). En la versión de Figura 3C, un miembro comprensible (240) comprende una protuberancia (245) que está accionada por el aire que fluye en la luz (180). Durante la aspiración, el aire que fluye provoca que el miembro compresible (240) se comprima, por ejemplo comprimiendo una sección de acordeón (250), abriendo de esta manera la parte de extensión (185) y durante la espiración, el flujo de aire provoca que el miembro compresible (240) se extienda a la posición mostrada en la Figura 3 para cerrar la parte de extensión (185) y evita o reduce el flujo de formulación farmacéutica aerosolizada hacia la luz (180).
En otra versión, la luz (180) del introductor de aerosol (145) se configura para evitar o reducir que la formulación farmacéutica aerosolizada presente en la línea del paciente (130) se extraiga de la línea del paciente (130) durante la fase de espiración del ciclo del ventilador. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 4A, en una versión, puede proporcionarse una pared (255) en la luz (180) para dividir la luz en múltiples canales tales como un primer canal (265) y un segundo canal (260). El primer canal (265) está en comunicación con la parte de extensión (185) para recibir la formulación farmacéutica aerosolizada. En la versión de la Figura 4A, una válvula de una vía (270) se sitúa en el primer canal (265) de manera que solo el flujo de aspiración pueden pasar a través del primer canal (265). Por consiguiente, solo cuando el aire de aspiración está fluyendo pasada la parte de extensión (185) aerosolizará la formulación farmacéutica a extraer fuera del aparato de aerosolización y suministrará al tubo endotraqueal y el paciente. Durante la espiración, no hay flujo a través del primer canal (265) y la formulación farmacéutica aerosolizada del aparato de aerosolización no se extrae y el exceso de formulación farmacéutica aerosolizada en la parte de extensión (185) y en el primer canal (265) no se fuerza hacia la línea de espiración (120).
En las Figuras 4B a 4D se muestran otras versiones de un introductor de aerosol (145) que tiene múltiples canales. En la versión de la Figura 4B, una válvula de una vía (275) se sitúa dentro de la parte de extensión (185). En una versión, la válvula de una vía (275) se abre cuando se hace fluir aire en el primer canal (265). Como solo se permite el flujo de aspiración en el primer canal (265), como se ha analizado anteriormente, la válvula de una vía (275) solo se abre durante la fase de aspiración. En la versión de la Figura 4C, una segunda válvula en una vía (280) se pone en el primer canal (265) en el lado opuesto de la parte de extensión (185) respecto a la primera válvula de una vía (270). Esta válvula evita que la formulación farmacéutica aerosolizada dentro del primer canal (265) se dirija de vuelta al aparato de aerosolización y evita que cualquier formulación farmacéutica aerosolizada en el primer canal (265) se extraiga hacia el flujo de aire de espiración en el primer canal (260). En la versión de la Figura 4D, una válvula de una vía dirigida opuestamente (290) se sitúa en el segundo canal (260). En esta versión, solo el flujo de espiración pasa a través del segundo canal (260). Por consiguiente, todo el flujo de aspiración pasa a través del primer canal (265). En otra versión, el introductor de aerosol incluye una combinación de cualquiera de las características mostradas en las Figuras mostradas 4A a 4D. También, las dimensiones de la sección transversal de los canales pueden ajustarse y/o pueden variar unas respecto a otras y/o pueden variar respecto a las otras dimensiones dentro de la línea del paciente (130) para permitir las características de flujo deseadas en el sistema.
La orientación de la parte de extensión (185) y el primer canal (265) pueden configurarse para mejorar la eficacia de suministro del sistema de suministro de formulación farmacéutica aerosolizada (100). Por ejemplo, en una versión, la parte de extensión (185) puede orientarse a un ángulo recto con el primer canal (265), como se muestra en las Figuras 4A a 4D. En otra versión, la parte de extensión (185) puede orientarse a un ángulo agudo respecto a la dirección del flujo de aspiración desde la línea de aspiración (115). En esta versión, el flujo de formulación farmacéutica aerosolizada desde el aparato de aerosolización (150) será menos probable que impacte con la pared (255) u otro divisor en el introductor (145). En versiones particulares, el ángulo agudo es de aproximadamente 10 grados a aproximadamente 89 grados, más preferiblemente de aproximadamente 20 grados a aproximadamente 80 grados y más preferiblemente aún de aproximadamente 30 grados a aproximadamente 45 grados. Esta versión es particularmente útil cuando el aparato de aerosolización (150) comprende un nebulizador de chorro. En otra versión, la parte de extensión (185) puede orientarse a un ángulo obtuso respecto a la dirección del flujo de aspiración desde la línea de aspiración (115). En esta versión, el flujo de formulación farmacéutica aerosolizada desde el aparato de aerosolización (150) será más probable que se mezcle con el flujo de aspiración entrante. En versiones particulares, el ángulo obtuso es de aproximadamente 91 grados a aproximadamente 179 grados, más preferiblemente de aproximadamente 110 grados a aproximadamente 160 grados y más preferiblemente de aproximadamente 135 grados a aproximadamente 150 grados.
El introductor de aerosol (145) puede configurarse para instalación sencilla hacia un circuito del ventilador de convección (110). Por ejemplo, como se muestra en la Figura 5A, el introductor de aerosol (145) puede comprender un adaptador que tiene un primer extremo (295) que está adaptado para conectarse a una pieza con forma de Y convencional que sirve como junta (125). El introductor de aerosol (145) de esta versión comprende también un segundo extremo 296 que está adaptado para conectarse a un extremo (310) de un tubo endotraqueal convencional (135). La parte de extensión 185 en esta versión está adaptada para conectarse a un extremo de salida de un aparato de aerosolización (150). La Figura 5B muestra otra versión de un introductor de aerosol (154). Esta versión es similar a la versión de la Figura 5A y comprende adicionalmente una parte flexible (315) que permite que el introductor de aerosol se sitúe a una distancia de la boca del paciente. La Figura 5C muestra otra versión similar a las versiones de las Figuras 5A
y 5B pero con el aparato de aerosolización (150) y el introductor de aerosol integrados y/o formados de una sola pieza.
En la versión de las Figuras 5A, 5B y 5C el introductor de aerosol (145) está de acuerdo con la versión descrita en la Figura 4A. Sin embargo, cualquiera de las versiones mencionadas anteriormente puede sustituirse por las versiones mostradas. Cuando se usan las versiones de las Figuras 5A a 5C, un trabajador sanitario desconecta la pieza en Y (300) del tubo endotraqueal (135) e inserta el introductor de aerosol (145) entre las dos partes.
Otra versión de un introductor de aerosol (145) se muestra en las Figuras 6A a 6C. Estas versiones son similares a las versiones de las Figuras 5A a 5C, respectivamente, pero con la pieza en Y formada como una pieza integral y/o única con el introductor del aerosol (145). Cuando se usan las versiones de las Figuras 6A a 6C, un trabajador sanitario desconecta una pieza en Y (300) del tubo endotraqueal (135) y de la línea de aspiración (115) y la línea de espiración (120). Uno de los introductores de aerosol (145) de las Figuras 6A a 6C se conecta entonces al tubo endotraqueal (135) y a la línea de aspiración (115) y la línea de espiración (120).
En la Figura 7 se muestra una versión especifica de un introductor de aerosol (145) que está integrado en una junta de la pieza en Y (125). Esta versión es similar a la versión de la Figura 4D. En esta versión, el introductor de aerosol (145) comprende adicionalmente una junta giratoria (315) que permite ajustar la orientación del aparato de aerosolización (150) durante el uso. Se proporciona un aparato (255) para separar el primer canal (265) y el segundo canal (260). Opcionalmente, puede proporcionarse un filtro HME en el segundo canal (260), por ejemplo en una posición justo antes de la válvula de una vía (290).
Otra versión de un introducir de aerosol (145) que está integrado en una junta de pieza en Y (125) se muestra en las Figuras 8A y 8B. El introductor de aerosol (145) de las Figuras 8A y 8B comprende un cuerpo con forma de H (400). En un primer extremo del cuerpo con forma de H (400), un primer conector (405) y un segundo conector (410) están adaptados para conectarse a una línea de aspiración (115) y una línea de espiración (120) de un circuito del ventilador (110), respectivamente. Dentro del cuerpo con forma de H (400) el canal cruzado (415) proporciona una luz de manera que el aire puede fluir desde el primer conector (405) al segundo conector (410). Como tal, los conectores (405), (410) y el canal cruzado (415) sirven como la junta (125) de la línea de aspiración y la línea de espiración (120) de una manera similar a la de la pieza en Y convencional. La pared (255) de esta versión está en forma de dos tubos (256), (257) que definen el primer canal (265) y el segundo canal (260), respectivamente. Como se muestra mejor en la vista despiezada de la Figura 8B, dentro del primer canal (265) y en una posición aguas abajo (respecto a la dirección de aspiración) del canal transversal (415), se proporciona una válvula de una vía (270), como se ha analizado anteriormente. En esta versión, la válvula de una vía (270) comprende un bloque de válvula (271) que soporta un miembro flexible (272). Dentro del segundo canal (260) y en una posición aguas arriba (respecto a la dirección de espiración) del canal cruzado (415), se proporciona una válvula de una vía (290), como se ha analizado anteriormente.
Opcionalmente, como se muestra en la Figura 8C, puede proporcionarse una parte flexible (315) para facilitar la colocación del introductor de aerosol (145) en el circuito del ventilador sin interferir con el paciente. En esta versión, la parte flexible (315) comprende un primer tubo flexible (420) que puede conectarse con el tubo (256) que forma el primer canal (265), extendiéndose de esta manera el volumen del primer canal (265). La parte flexible (315) en esta versión comprende también un segundo tubo flexible (425) que puede conectarse con el tubo (257) que forma el segundo canal (260). Los tubos flexibles (420), (425) se encuentran en un conector en Y (430) que puede conectarse en una conexión (435) a un tubo endotraqueal, directa o indirectamente.
El aparato de aerosolización (150) puede ser de cualquier tipo que sea capaz de producir partículas o gotas respirables. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede estar en forma de polvo seco, como se describe por ejemplo en la Publicación PCT WO 99/16419; en la Patente de Estados Unidos 6.051.256 o en la Patente de Estados Unidos 6.503.483, todas las cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad. En dichos casos, el aparato de aerosolización (150) puede comprender un aparato de aerosolización de polvo seco activo, tal como un aparato de aerosolización descrito en la Patente de Estados Unidos 5.485.135, Patente de Estados Unidos 5.740.794, y Patente de Estados Unidos 6.257.233, todas las cuales se incorporan a este documento por referencia en su totalidad, o un aparato de aerosolización en polvo seco pasivo, tal como un aparato de aerosolización descrito en la Patente de Estados Unidos 4.069.819 y la Patente de Estados Unidos 4.995.385, ambas de las cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad. Como alternativa, la formulación farmacéutica puede estar comprendida, disuelta o suspendida en un propulsor líquido, como se describe en Patente de Estados Unidos 5.225.183, Patente de Estados Unidos 5.681.545, Patente de Estados Unidos 5.683.677, Patente de Estados Unidos 5.474.759, Patente de Estados Unidos 5.508.023, Patente de Unidos 6.309.623 y la Patente de Estados Unidos 5.655.520, todas las cuales se incorporan a este documento por referencia en su totalidad. En dichos casos, el aparato de aerosolización (150) puede comprender un inhalador de dosis medida convencional (MDI). Como alternativa, la formulación farmacéutica puede estar en una forma líquida y puede aerosolizarse usando un nebulizador convencional como se describe en la Solicitud de Patente PCT de Gerald Smaldone et al. mencionada anteriormente; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Gerald Smaldone et al. 10/430.765 presentada el 6 de mayo de 2003, en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Gerald Smaldone et al. 10/430.658 presentada el 6 de mayo de 2003 y en las Solicitudes de Patente Provisional de Estados Unidos 60/378.475; 60/380.783; 60/420.429; 60/439.894; 60/442.785, todas las cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad. Otros ejemplos de nebulizadores adecuados incluyen Aeroneb® Go o Aeroneb® Pro, disponibles en Aerogen, Inc. en Mountain View, CA; los nebulizadores PARI eFlow y otros nebulizadores PARI disponibles en PARI Respiratory Equipment, Inc. en Midlothian, VA 23112; el nebulizador Lumiscope® 6600 o 6610 disponible en Luminiscope Company, Inc. en East Brunswick, NJ; y el Omron NE-U22 disponible en Omron Healtcare, Inc. en Kyoto, Japón.
Se ha encontrado que un nebulizador que forma gotas sin el uso de gas comprimido tal como Aeroneb Pro y PARI eFlow proporcionan una mejora inesperada en la eficacia y la consistencia de dosificación. Generando gotas finas usando una membrana vibratoria perforada o no perforada, en lugar de introduciendo aire comprimido, la formulación farmacéutica aerosolizada puede introducirse en el circuito del ventilador (110) sin afectar sustancialmente a las características de flujo dentro del circuito y sin requerir una re-selección sustancial de los ajustes del ventilador. Además, las gotas generadas cuando se usa un nebulizador de este tipo se introducen a una baja velocidad disminuyendo de esta manera la probabilidad de que las gotas se dirijan a una región indeseada del circuito del ventilador (110). Adicionalmente, la combinación de un nebulizador que forma gotas y un introductor de aerosol (145) como se ha descrito es beneficiosa en que hay una reducción en la variabilidad de la dosificación cuando en el ventilador se usan diferentes volúmenes de respiración total, haciendo de esta manera al sistema más universal.
El volumen del primer canal (265), que es el volumen de la parte del introductor del aerosol (145) que recibe la formulación farmacéutica aerosolizada y a través del que fluye el aire de aspiración, puede seleccionarse de manera que la eficacia de suministro del aerosol aumente para un ventilador y/o aerosolizador particular. Por ejemplo, en la versión de las Figuras 8A a 8C, el volumen del primer canal (265), que incluye el volumen que se extiende desde la válvula de una vía (270) a la junta con el segundo canal (260) dentro de la pieza en Y (460), puede ser de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml. Cuando el introductor de aerosol (145) se está usando junto con un nebulizador de chorro, puede ser deseable tener un volumen del primer canal mayor. Los nebulizadores de chorro introducen aire comprimido en el circuito del ventilador y el mayor volumen del primer canal reduce el impacto de esta introducción. Por consiguiente, se ha encontrado que para usar un nebulizador de chorro, el volumen del primer canal puede ser de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 1000 ml, más preferiblemente de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 500 ml, más preferiblemente de aproximadamente 150 ml a aproximadamente 250 ml y más preferiblemente aún de aproximadamente de 200 ml. Para nebulizadores de malla vibratoria, como Aeroneb Pro y PARI eFlow, pueden resultar administraciones reproducibles de menores volúmenes del primer canal. Se ha determinado, por ejemplo, que el volumen del primer canal para un introductor de aerosol (145) usado con un nebulizador de malla vibratoria puede ser cualquier volumen de aproximadamente 10 ml, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 ml, más preferiblemente de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 200 ml y aún más preferiblemente de aproximadamente 90 ml
Las Tablas 1 y 2 resumen los datos generados para mostrar la eficacia mejorada de un introductor de aerosol de acuerdo con la presente invención. En la Tabla 1, los ajustes del ventilador se seleccionaron de manera que se optimiza la eficacia de suministro de la formulación farmacéutica aerosolizada. En esta versión, la humedad se desconectó, el flujo desviado se desconectó y la administración de aerosol se accionó con la respiración. En primer lugar se realizó un ensayo de control en el que el aerosol del nebulizador de chorro Aerotech II+ disponible en Aerogen se administra directamente en la línea de aspiración (115) de un circuito del ventilador de una manera convencional. En un segundo ensayo, un introductor de aerosol (145) del tipo mostrado en las Figuras 8A-8C con un volumen del primer canal de 150 ml se usó para introducir el aerosol generado por el Aerotech II+. En un tercer ensayo, un introductor de aerosol (145) del tipo mostrado en las Figuras 8A-8C se usó para introducir el aerosol generado por el nebulizador Aeroneb Pro de malla vibratoria y con un volumen del primer canal de 90 ml. En la Tabla 2, los ajustes del ventilador se seleccionaron de manera que son menos favorables para suministrar el aerosol pero aún están dentro de las condiciones operativas normales del ventilador. Se realizaron los tres mismos ensayos. Como puede observarse a partir de la visualización de los datos de las Tablas 1 y 2, la introducción del aerosol usando un introductor de aerosol (145) de la presente invención proporciona una eficacia de dosis inhalada mejorada para ajustes del ventilador favorables y desfavorables. Por consiguiente, el introductor de aerosol no solo proporciona un suministro de fármaco mejorado sino que permite requisitos de ajuste del ventilador menos estrictos.
TABLA 1
1
TABLA 2
2
En otra versión, como se muestra en la Figura 9, el introductor de aerosol (145) puede usarse para administrar la formulación farmacéutica aerosolizada a pacientes distintos de aquellos que usan un ventilador. Por ejemplo, el introductor de aerosol (145) puede usarse como una boquilla (500) para un nebulizador. Por consiguiente, el introductor de aerosol (145) puede tener un extremo (505) que está conformado para recibirlo en la boca o la nariz de un usuario y el introductor de aerosol puede tener un segundo extremo (510) que está abierto al aire ambiente. Cualquiera de las versiones mencionadas anteriormente puede modificarse de esta manera.
La formulación farmacéutica puede comprender un agente activo para administración al tracto respiratorio del usuario. El agente activo descrito en este documento incluye un agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezclas de los mismos que proporciona algún efecto farmacológico, a menudo beneficioso. Esto incluye alimentos, complementos alimentarios, nutrientes, fármacos, vacunas, vitaminas y otros agentes beneficiosos. Como se usa en este documento, los términos incluyen adicionalmente cualquier sustancia fisiológica o farmacéuticamente activa que produzca un efecto localizado o sistémico en un paciente. Un agente activo para incorporación en la formulación farmacéutica descrita en este documento puede ser un compuesto inorgánico u orgánico, incluyendo, sin limitación, fármacos que actúan sobre: los nervios periféricos, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, los sitios sinópticos, los sitios de unión neuroefectora, los sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas alimentarios y excretores, el sistema de histamina y el sistema nervioso central.
En una realización particular, la formulación farmacéutica comprende un antibiótico para administración a un paciente ventilado para tratar o evitar la neumonía asistida ventricular. Dicha administración se describe en la Solicitud de Patente PCT de Gerald Smaldone et al. mencionada anteriormente titulada "Metods, Devices and Formulations for Targeted Endobronchial Therapy"; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Gerald Smaldone et al. 10/430.765, presentada el 6 de mayo de 2003; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Gerald Smaldone et al. 430.658, presentada el 6 de mayo de 2003; y en las Solicitudes de Patente Provisionales de Estados Unidos 60/378.475; 60/380.783;60/420.429; 60/439.894; y 60/442.785, todas las cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad. Usar un introductor de aerosol (145) de acuerdo con la presente invención en relación con la administración de antibióticos aerosolizados ofrece beneficios sustanciales. Por ejemplo, cuando se usa un introductor de aerosol (145) de la invención, se pierde sustancialmente menos formulación farmacéutica al entorno, lo que da como resultado una reducción en la resistencia bacteriana contra el antibiótico. Además, el introductor de aerosol (145) es capaz de suministrar una dosis más consistente que es particularmente útil para terapia con antibióticos. En una versión particular, la formulación farmacéutica puede comprender vancomicina y/o gentamicina.
Como alternativa o adicionalmente, los agentes activos adecuados pueden seleccionarse, por ejemplo, entre hipnóticos y sedantes, activadores psíquicos, tranquilizantes, fármacos respiratorios, anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes anti-parkinson (antagonistas de dopamina), analgésicos, anti-inflamatorios, fármacos anti-ansiedad (ansiolíticos), supresores del apetito, agentes antimigraña, contractores musculares, anti-infecciosos (antibioticos, antivirales, antifúngicos, vacunas), anti-artríticos, anti-malaria, anti-eméticos, anti-epilépticos, broncodilatadores, citoquinas, factores de crecimiento, agentes anti-cancerosos, agentes anti-trombóticos, anti-hipertensores, fármacos cardiovasculares, anti-arrítmicos, anti-oxidantes, agentes anti-asma, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes anti-androgénicos, anti-parasitarios, anti-coagulantes, neoplásticos, anti-neoplásicos, hipoglucémicos, agentes nutricionales y complementos, complementos del crecimiento, agentes anti-enteritis, vacunas, anticuerpos, agentes de diagnóstico y agentes de contraste. El agente activo, cuando se administra por aspiración puede actuar de forma local o sistémica.
El agente activo puede pertenecer a un número de clases estructurales, incluyendo, aunque sin limitación, moléculas pequeñas, péptidos, polipéptidos, proteínas, polisacáridos, esteroides, proteínas capaces de suscitar efectos biológicos, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, grasas, electrolitos y similares.
Los ejemplos de agentes activos adecuados para usar en esta invención incluyen, aunque sin limitación, uno o más de calcitonina, amfotericina B, eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de la colonia de granulocitos (GCSF), trombopoyetina (TPO), inhibidor de alfa-1 proteinasa, elcatonina, factor estimulante de la colonia de macrófagos de granulocitos (GMCSF), hormona del crecimiento, hormona del crecimiento humana (HGH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, receptor de interleuquina-1, interleuquina-2, agonista del receptor de interleuquina-1, interleuquina-3, interleuquina-4, interleuquina-6, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), factor IX, insulina, pro-insulina, análogos de insulina (por ejemplo, insulina mono-acilada como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.922.675, que se incorpora a este documento por referencia en su totalidad), amilina, C-péptido, somatostatina, análogos de somatostatina incluyendo octreotida, vasopresina, hormona estimulante del folículo (FSH), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), insulinotropina, factor estimulante de la colonia de macrófagos (M-CSF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factores de crecimiento tisular, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento glial (GGF), factor de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento endotelial, hormona paratiroidea (PTH), péptido similar a glucagón timosina alfa 1, inhibidor IIb/IIIa, alfa-1 anti-tripsina, compuestos de fosfodiesterasa (PDE), inhibidores de VLA-4, bisfosfonatos, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR), desoxirribonucleasa (Dnasa), proteína bactericida/de aumento de la permeabilidad (BPI), anticuerpo anti-CMV, ácido 13-cis retinoico, macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina, y azitromicina, y swinolida A; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, perfloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina, y sitafloxacina, aminoglucósidos tales como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amikacina, kanamicina, neomicina, y estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato, polimixinas tales como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penems; penicilinas incluyendo agentes sensibles a penicilinasa tales como penicilina G, penicilina V, agentes resistentes a penicilinasa tales como metilcilina, oxacilina, cloxacillina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; microorganismos gram negativos como agentes activos tales como, ampicilina, amoxicilina, y hetacilina, cilina, y galampicilina; penicilinas antipseudomonales como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, y piperacilina; cefalosporinas tales como cefpodoxima, cefprozil, ceftbuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetrilo, cefepime, cefixime, cefonicid, cefoperazona, cefotetan, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef, y moxalactama, monobactamas como aztreonam; y carbapenems tales como imipenem, meropenem, pentamidina isetiouato, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol, dipropionato de beclometasona, acetamida de triamcinaolona, acetonida de budesonida, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolida, cromolin sódico, tartrato de ergotamina y cuando sea aplicable, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores, y sales farmacéuticamente aceptables de las formas anteriores. En referencia a péptidos y proteínas, la invención pretende incluir las formas sintéticas, nativas, glicosiladas, no glicosiladas o pergiladas y fragmentos y análogos biológicamente activos de las mismas.
Los agentes activos para usar en la invención incluyen adicionalmente ácidos nucleicos como moléculas de ácido nucleico descubierto, vectores, partículas virales asociadas, plásmidos de ADN o ARN u otras construcciones de ácido nucleico de un tipo adecuado para transfección o transformación de células, es decir, adecuadas para terapia génica incluyendo antisentido. Adicionalmente, un agente activo puede comprender virus vivos atenuados o muertos adecuados para usar como vacunas. Otros fármacos útiles incluyen aquellos mostrados en Physician's Desk Reference (edición más reciente).
La cantidad de agente activo en la formulación farmacéutica será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo por dosis unitaria para conseguir el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, su actividad, la gravedad de la afección a tratar, la población de pacientes, los requisitos de dosis y el efecto terapéutico deseado. La composición generalmente contendrá cualquier cantidad de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 99% en peso del agente activo, típicamente de aproximadamente el 2% aproximadamente a aproximadamente el 95% en peso del agente activo y más típicamente de aproximadamente el 5% al 85% en peso del agente activo y dependerá también de las cantidades relativas de aditivos contenidos en la composición. Las composiciones de la invención son particularmente útiles para agentes activos que se suministran en dosis de 0,001 mg/día a 100 mg/día, preferiblemente en dosis de 0,01 mg/día a 75 mg/día, y más preferiblemente en dosis de 0,01 mg/día a 50 mg/día. Debe entenderse que puede incorporarse más de un agente activo a las formulaciones descritas en ese documento y que el uso del término "agente" no excluye de ninguna manera el uso de dos o más de dichos agentes.
La formulación farmacéutica puede comprender un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable que puede llevarse a los pulmones sin efectos toxicológicos negativos significativos para el sujeto, y particularmente los pulmones del sujeto. Además del agente activo, una formulación farmacéutica puede incluir opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos que son adecuados para administración pulmonar. Estos excipientes, si estuvieran presentes, generalmente lo están en la composición en cantidades que varían de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 95% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 80% y más preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60% en peso. Preferiblemente, dichos excipientes en parte servirán para mejorar adicionalmente las características de la composición de agente activo, por ejemplo proporcionando un suministro más eficaz y reproducible del agente activo, mejorando las características de manipulación de los polvos, tales como fluidez y consistencia y/o facilitando la fabricación y llenado de las formas de dosificación unitarias. En particular, los materiales excipientes pueden funcionar a menudo para mejorar adicionalmente la estabilidad física y química del agente activo, minimizar el contenido de humedad residual e impedir la captación de humedad y potenciar el tamaño de partícula, grado de agregación, propiedades de la superficie de la partícula, tal como rugosidad, facilidad de aspiración y la conducción de las partículas al pulmón. Pueden proporcionarse también uno o más excipientes que sirven como agentes de volumen cuando se desee reducir la concentración de agente activo en la formulación.
Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente formulación farmacéutica incluyen, aunque sin limitación, aminoácidos, péptidos, proteínas, polímeros no biológicos, polímeros biológicos, carbohidratos, tales como azúcares, azúcares derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y polímeros de azúcar, que pueden estar presentes en solitario o en combinación. Los excipientes adecuados son aquellos proporcionados en el documento WO 96/32096, que se incorpora a este documento por referencia en su totalidad. El excipiente puede tener temperaturas de transición vítrea (Tg) por encima de aproximadamente 35ºC, preferiblemente por encima de aproximadamente 40ºC, más preferiblemente por encima de 45ºC, aún más preferiblemente por encima de aproximadamente 55ºC.
Los excipientes proteicos ejemplares incluyen albúminas tales como albúmina de suero humana (HSA), albúmina humana recombinante (rHA), gelatina, cafeína, hemoglobina, y similares. Los aminoácidos adecuados (fuera de los dileucil-péptidos de la invención), que pueden funcionar también con capacidad tamponante, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo, tirosina, triptófano y similares. Los aminoácidos y polipéptidos preferidos funcionan como agentes de dispersión. Los aminoácidos incluidos en esta categoría incluyen aminoácidos hidrófobos tales como leucina, valina, isoleucina, triptófano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina, y prolina. Los excipientes péptidicos potenciadores de la dispersabilidad incluyen dimeros, trímeros, tetrámeros y pentámeros que comprenden uno o más componentes de aminoácido hidrófobo tales como aquellos descritos anteriormente. Los excipientes de carbohidrato adecuados para usar en la invención incluyen, por ejemplo monosacáridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidón y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol y similares.
La formulación farmacéutica puede incluir también un tampón o un agente de ajuste de pH, típicamente una sal preparada a partir de un ácido o base orgánicos. Los tampones representativos incluyen sales de ácidos orgánicos, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido ftálico, Tris, clorohidrato de trometamina o tampones fosfato.
La formulación farmacéutica puede incluir también excipientes/aditivos poliméricos, por ejemplo polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, ficoles (un azúcar polimérico), hidroxietilalmidón, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina), polietilenglicoles, y pectina.
La formulación farmacéutica puede incluir adicionalmente agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro sódico), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), ésteres de sorbitano, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol), y agentes quelantes (por ejemplo EDTA, cinc y otros cationes similares adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para usar en las composiciones de acuerdo con la invención se muestran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19ª edición Williams & Williams, (1995), y en "Physician's Desk Reference", 52ª edición, Medical Economics, Montvale, NJ (1998), ambas de las cuales se incorporan a este documento como referencia en su totalidad.
Para aplicaciones MDI, la formulación farmacéutica puede tratarse también de manera que tenga una alta estabilidad. Se han probado varios intentos para mejorar la estabilidad en suspensión aumentando la solubilidad de los agentes superficiales activos en los propulsores HFA. Para este fin la patente de Estados Unidos Nº 5.118.494, y los documentos WO 91/11173 y WO 92/00107 describen el uso de tensioactivos fluorados solubles en HFA para mejorar la estabilidad de la suspensión. Las mezclas de propulsores HFA con otros co-disolventes perfluorados se han descrito también como en el documento WO 91/04011. Otros intentos de estabilización implican la inclusión de tensioactivos no fluorados. En este aspecto, la patente de Estados Unidos Nº 5.492.688, describe que algunos tensioactivos hidrófilos (con un equilibrio hidrófilo/lipófilo mayor de o igual a 9,6) tienen una solubilidad suficiente en HFA para estabilizar las suspensiones de medicamento. Los aumentos en la solubilidad de los tensioactivos MDI no fluorados convencionales (por ejemplo, ácido oleico, lecitina) pueden conseguirse también, según se dice, con co-disolventes tales como alcoholes, como se indica en las patentes de Estados Unidos Nº 5.683.677 y 5.605.674, así como en el documento WO95/17195. Desafortunadamente, como con los sistemas de co-disolvente de la técnica anterior analizados anteriormente, simplemente aumentar la repulsión entre las partículas no ha resultado ser un mecanismo de estabilización muy eficaz en dispersiones no acuosas tales como preparaciones de MDI. Todas las referencias mencionadas anteriormente se incorporan a este documento por referencias en su totalidad.
"Diámetro medio de masa" o "MMD" es una medida del tamaño de partícula medio, ya que los polvos de la invención generalmente están polidispersos (es decir, consisten en un intervalo de tamaños de partícula). Los valores de MMD que se presentan en este documento se determinan por sedimentación centrífuga, aunque puede usarse cualquier número de técnicas empleadas habitualmente para medir el tamaño de partícula medio. "Diámetro aerodinámico medio de la masa" o "MMAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula dispersada. El diámetro aerodinámico se usa para describir un polvo aerosolizado en términos de su comportamiento de sedimentación y del diámetro de la densidad de la esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en aire, que la partícula. El diámetro aerodinámico incluye la forma de la partícula, la densidad y el tamaño físico de la partícula. Como se usa en este documento, MMAD se refiere al punto medio o mediana de la distribución de tamaño de partícula aerodinámica de un polvo aerosolizado determinado por impacto en cascada.
En una versión, la formulación en polvo o líquido en la presente invención incluye un aerosol que tiene un tamaño de partícula o gota seleccionado para permitir la penetración en los alvéolos pulmonares, es decir, preferiblemente un diámetro medio en masa de 10 \mum (MMD), preferiblemente menos de 7,5 \mum y más preferiblemente menos de 5 \mum, y normalmente en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum de diámetro. Cuando está en forma de polvo seco, la formulación farmacéutica puede tener un contenido de humedad por debajo de aproximadamente el 10% en peso, normalmente por debajo de aproximadamente el 5% en peso, y preferiblemente por debajo de aproximadamente el 3% en peso. Dichos polvos se describen en los documentos WO 95/24183, WO 96/32149, WO 99/16419, y WO 99/16422, todos los cuales se incorporar a este documento por referencia en su totalidad.
Aunque la presente invención se ha descrito con un detalle considerable con respecto a ciertas versiones preferidas de la misma, otras posibles versiones y alteraciones, permutaciones y equivalentes de la versión mostrada resultarán evidentes para los especialistas en la técnica tras leer la memoria descriptiva y estudiar los dibujos. Por ejemplo, las posiciones relativas de los elementos en el dispositivo de aerosolización pueden cambiarse y las partes flexibles pueden sustituirse por partes más rígidas que estén articuladas o que puedan moverse de otra manera para minimizar la acción de una parte flexible. Además, no es necesario que los pasajes sean sustancialmente lineales como se muestra en los dibujos, sino que pueden estar curvados o en ángulo, por ejemplo. También, las diversas características de las versiones de este documento pueden combinarse de diversas maneras para proporcionar versiones adicionales de la presente invención. Adicionalmente, se ha usado cierta terminología para los fines de claridad descriptiva y no para limitar la presente invención.

Claims (12)

1. Un introductor de aerosol (145) para introducir una formulación farmacéutica aerosolizada en el circuito del ventilador, comprendiendo el circuito del ventilador un tubo endotraqueal (135), una línea de aspiración (115) que se extiende desde un ventilador para suministrar un flujo de aspiración desde el ventilador al tubo endotraqueal y una línea de espiración (120) que se extiende desde el ventilador para suministrar el flujo de espiración desde el tubo endotraqueal al ventilador, comprendiendo el introductor de aerosol:
un primer extremo (295) que puede conectarse a la línea de aspiración y la línea de espiración;
un segundo extremo (296) que puede conectarse al tubo endotraqueal;
un primer canal (265) que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo;
un segundo canal (260) que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo;
una entrada (185) en el primer canal (265), estando adaptada la entrada para recibir una formulación farmacéutica aerosolizada;
un mecanismo de válvula (170) que comprende una o más válvulas (270, 290), en el que las válvulas (270, 290) son una válvula de una vía (270) situadas dentro del primer canal (265) de manera que, durante el uso con el circuito de ventilación únicamente puede pasar el flujo de aspiración a través del primer canal (265) para reducir la pérdida de formulación farmacéutica aerosolizada a la línea de espiración (120).
2. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mecanismo de válvula comprende una válvula de una vía (290) situada dentro del segundo canal (260).
3. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la entrada está conectada a un nebulizador.
4. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el nebulizador es un nebulizador de chorro.
5. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el nebulizador comprende una malla vibratoria.
6. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el primer extremo puede conectarse a una pieza en Y que está unida a la línea de aspiración y la línea de espiración.
7. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el primer extremo comprende un primer conector para conectar a la línea de aspiración y el segundo conector para conectarse a la línea de espiración.
8. Un introductor de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el segundo extremo comprende un tubo flexible.
9. Un método para introducir una formulación farmacéutica aerosolizada en un circuito del ventilador, comprendiendo el método:
proporcionar un introductor de aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
conectar el primer extremo a una línea de aspiración (115) y una línea de espiración (120) que se extiende desde un ventilador;
conectar el segundo extremo a un tubo endotraqueal (135); y
recibir la formulación farmacéutica aerosolizada a través de la entrada y hacia el primer canal (265).
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la formulación farmacéutica aerosolizada comprende un antibiótico.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la formulación farmacéutica aerosolizada comprende vancomicina.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la formulación farmacéutica aerosolizada comprende gentamicina.
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