MXPA06005572A - Introduccion eficiente de un aerosol en un circuito de ventilador - Google Patents
Introduccion eficiente de un aerosol en un circuito de ventiladorInfo
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Abstract
Se provee un entubador en aerosol para introducir una formulación farmacéutica en aerosol en un circuito de ventilador;el circuito de ventilador comprende un tubo endotraqueal, una línea de inhalación que se extiende desde un ventilador, y una línea de exhalación que se extiende desde el ventilador;el entubador en aerosol comprende un primer extremo que se puede conectar a la línea de inhalación y a la línea de exhalación:un segundo extremo que se puede conectar a l tubo endotraqueal;un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo;un segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo;una entrada en el primer canal, la entrada estáadaptada para recibir una formación farmacéutica en aerosol;y un mecanismo de válvula que comprende una o más válvulas que reducen la pérdida de formulación farmacéutica en aerosol a la línea de exhalación.
Description
INTRODUCCIÓN EFICIENTE DE UN AEROSOL EN UN CIRCUITO DE VENTILADOR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La necesidad de un tratamiento terapéutico efectivo para pacientes ha dado como resultado el desarrollo de una variedad de técnicas de administración de formulaciones farmacéuticas. Una técnica tradicional involucra la administración oral de una formulación farmacéutica en la forma de una pastilla, cápsula, elixir o similares. Sin embargo, la administración oral en algunos casos puede ser indeseable. Por ejemplo, muchas formulaciones farmacéuticas se pueden degradar en el tracto digestivo antes de que sean absorbidas de forma efectiva por el cuerpo. La administración de fármacos inhalables, en donde una formulación farmacéutica en aerosol es inhalada oral o nasalmente por un paciente para administrar la formulación al tracto respiratorio del paciente, ha probado ser una alternativa particularmente efectiva y/o deseable. En una técnica de inhalación, una formulación farmacéutica en aerosol provee tratamiento terapéutico local y/o profilaxis a una parte del tracto respiratorio, tal como los pulmones, para tratar enfermedades respiratorias tal como asma y enfisema y/o para tratar infecciones pulmonares locales, tal como infecciones por hongos y fibrosis cistica. En otra técnica de inhalación, una formulación farmacéutica es administrada a profundidad dentro de los pulmones de un paciente en donde ésta puede ser absorbida en el torrente sanguíneo para administración sistémica del fármaco en todo el cuerpo. Existen muchos tipos de dispositivos en aerosol, incluyendo dispositivos que comprenden una formulación farmacéutica almacenada en o dentro de un propelente, dispositivos que convierten en aerosol un polvo seco, dispositivos que utilizan un gas comprimido u otro mecanismo para dispersar una formulación farmacéutica líquida, y dispositivos similares. Un tipo convencional de dispositivo de aerosol comúnmente se denomina un nebulizador. Un nebulizador comprende un recipiente que tiene un depósito que contiene una formulación farmacéutica líquida. La formulación farmacéutica líquida generalmente comprende un agente activo que está ya sea en solución o suspendido dentro de un medio líquido. Se introduce energía en el depósito para dispersar la formulación farmacéutica liquida para que ésta pueda ser administrada a los pulmones de un usuario. En un tipo de nebulizador, generalmente denominado un nebulizador de chorro, gas comprimido es forzado a través de un orificio en el recipiente. El aire comprimido fuerza al líquido a ser retirado a través de una boquilla, y el líquido retirado se mezcla con el gas que fluye para formar gotas en aerosol. Entonces se administra una nube de gotas al tracto respiratorio del usuario. En otro tipo de nebulizador, generalmente denominado como nebulizador con malla vibradora, se utiliza energía tal como ondas ultrasónicas para hacer vibrar una malla. Esta vibración de la malla dispersa la formulación farmacéutica líquida para crear una nube de aerosol que es administrada a los pulmones del usuario. En ocasiones, los nebulizadores son complicados de utilizar. Sin embargo, los nebulizadores son particularmente útiles en la administración de una formulación farmacéutica en aerosol a un paciente hospitalizado o no ambulatorio; en la administración de dosis grandes de agente activo en aerosol; y/o cuando se administra una formulación farmacéutica en aerosol a un niño u otro paciente que no puede recibir una formulación farmacéutica basada en polvo seco o propelente. Los nebulizadores son particularmente útiles para administrar una formulación farmacéutica en aerosol al tracto respiratorio de un paciente quien está respirando bajo la ayuda de un ventilador. Sin embargo, existen problemas asociados con la introducción de la formulación farmacéutica en aerosol en el circuito del ventilador. Por ejemplo, al introducir la formulación farmacéutica en aerosol en la línea inspiratoria del ventilador, existe un volumen de paso importante entre el punto de introducción y los pulmones del paciente. Por consiguiente, se requieren volúmenes grandes de formulación farmacéutica en aerosol y gran parte del volumen se pierde en la línea de exhalación. Este problema se agrava cuando el nebulizador se utiliza junto con ventiladores que tienen flujos de sesgo continuo. Además, el volumen grande de paso en la línea del ventilador puede diluir la formulación farmacéutica en aerosol hasta un grado en que la cantidad suministrada al paciente sea difícil de reproducir en forma consistente. Por lo tanto, es deseable proveer una forma para introducir una formulación farmacéutica en aerosol a un paciente ventilado en una forma efectiva y consistente. Además, es deseable introducir la formulación farmacéutica en aerosol en una forma que reduzca la pérdida del agente activo. Además, es deseable introducir la formulación farmacéutica en aerosol en una forma que se pueda aplicar sobre un amplio rango de ventiladores y un amplio rango de prácticas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención satisface estas necesidades. En un aspecto de la invención,' se provee un entubador en aerosol de doble canal.
En otro aspecto de la invención, se provee un entubador en aerosol para introducir una formulación farmacéutica en aerosol en un circuito de ventilador, el circuito de ventilador comprende un tubo endotraqueal, una línea de inhalación que se extiende desde un ventilador, y una linea de exhalación que se extiende desde el ventilador. El entubador en aerosol comprende un primer extremo que se puede conectar a la línea de inhalación y la línea de exhalación; un segundo extremo que se puede conectar al tubo endotraqueal; un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; un
- segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; una entrada en el primer canal, la entrada está adaptada para recibir una formulación farmacéutica en aerosol; y un mecanismo de válvula que comprende una o más válvulas que reducen la pérdida de formulación farmacéutica en aerosol a la línea de exhalación. En otro aspecto de la invención, se' provee un entubador en aerosol para administrar una formulación farmacéutica en aerosol a un paciente. El entubador en aerosol comprende un primer extremo; un segundo extremo que comprende una abertura para suministrar el aerosol a la boca o nariz de un usuario; un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; un segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; una entrada en el primer canal, la entrada está adaptada para recibir formulación farmacéutica en aerosol; y una válvula en el primer o segundo canal. En otro aspecto de la invención, un método para introducir una formulación farmacéutica en aerosol en un circuito de ventilador comprende proveer un entubador en aerosol que comprende un primer extremo, un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo, un segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo, una entrada en el primer canal, y una válvula dentro del primer canal y/o el segundo canal; conectar el primer extremo a una línea de inhalación y una línea de exhalación que se extiende desde un ventilador; conectar el segundo extremo a un tubo endotraqueal; y recibir la formulación farmacéutica en aerosol a través de la entrada y en el primer canal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Estas características, aspectos y ventajas de la presente invención se podrán entender mejor con respecto a la siguiente descripción, reivindicaciones anexas, y figuras adjuntas que ilustran características ejemplares de la invención. Sin embargo, se entenderá que cada una de las características se puede utilizar en la invención en general, no solamente en el contexto de las figuras particulares, y la invención incluye cualquier combinación de estas características, en donde: La figura 1 es una vista en secciones esquemática de un sistema de suministro de una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la invención; Las figuras 2A y 2B son vistas laterales en secciones esquemáticas de una versión de un entubador en aerosol de acuerdo con la invención; La figura 3A a 3C son vistas laterales en secciones esquemáticas de versiones de un entubador en aerosol; Las figuras 4A a 4D son vistas laterales en secciones esquemáticas de otras versiones de un entubador en aerosol; Las figuras 5A a 5C son vistas laterales en secciones esquemáticas de otras versiones de un entubador en aerosol; Las figuras 6A a 6C son vistas laterales en secciones esquemáticas de otras versiones de un entubador en aerosol; La figura 7 es una vista lateral en secciones esquemática de otra versión de un entubador en aerosol; Las figuras 8A-8C son vistas esquemáticas de otra versión de un entubador en aerosol, la figura 8A es una vista en perspectiva, la figura 8B es una vista en partes y la figura 8C muestra una versión con una porción flexible; y La figura 9 es una vista lateral en secciones esquemática de un entubador en aerosol que se utiliza como una boquilla de nebulizador.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol. En particular, la invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida que puede ser en aerosol para administración a un paciente en un ventilador. Aunque la invención se ilustra en el contexto de una formulación farmacéutica liquida para un nebulizador, la presente invención se puede utilizar en otros procedimientos y no se debería limitar a los ejemplos que aqui se proporcionan. En la figura 1 se muestra un sistema de suministro de una formulación farmacéutica en aerosol 100 de acuerdo con la invención. El sistema de suministro de una formulación farmacéutica en aerosol 100 administra una formulación farmacéutica en aerosol a una porción del tracto respiratorio de un usuario, tal como los pulmones del usuario. El sistema de suministro de una formulación farmacéutica en aerosol 100 es particularmente útil en el suministro de la formulación farmacéutica en aerosol a un paciente cuya respiración está siendo asistida por un ventilador 105 pero también se puede configurar para que se utilice en la administración de una formulación farmacéutica a un paciente no ventilado, tal como se analiza a continuación. El circuito del ventilador 110 se muestra en forma de diagrama en la figura 1. Extendiéndose desde el ventilador 105 está una línea de inhalación 115 y una linea de exhalación 120. La linea de inhalación 115 y la linea de exhalación 120 están compuestas, cada una, de tubos que tienen una abertura de flujo de aire que se extiende a través de las mismas. La línea de inhalación 115 y la línea de exhalación 120 se encuentran en una unión 125 lejos del ventilador 105. En la unión 125, la abertura de la línea de inhalación 115 está en comunicación con la abertura de la linea de exhalación 120, y ambas aberturas antes mencionadas están en comunicación con la linea de un paciente 130. La línea de paciente 130 comprende una abertura que se extiende a la abertura de un tubo endotraqueal 135 que es insertado en la boca de un paciente. El tubo endotraqueal 135 tiene un extremo opuesto que se extiende en o cerca de los pulmones del usuario. Por consiguiente, en uso, aire oxigenado es introducido en la linea de inhalación 115 a través del ventilador 105. El aire oxigenado pasa a través de la abertura de la línea de inhalación 115, en la línea del paciente 130, a través de la abertura del tubo endotraqueal 135, y dentro de los pulmones del paciente. El paciente entonces exhala, ya sea en forma natural o a través de la aplicación de presión negativa del ventilador, y el aire exhalado pasa a través del tubo endotraqueal 135, a través de la línea del paciente 130 y a través de la línea de exhalación 120 al ventilador 105. El ciclo se repite continuamente para ayudar a la respiración del paciente o para controlar totalmente la respiración del paciente. El sistema de suministro de una formulación farmacéutica en aerosol 100 además comprende un mecanismo de introducción de aerosol 140. El mecanismo de introducción de aerosol 140 comprende un entubador en aerosol 145 que introduce la formulación farmacéutica en aerosol en el circuito del ventilador 110 en una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente. Por ejemplo, el entubador en aerosol puede introducir la formulación farmacéutica en aerosol en la línea del paciente 130, como se muestra en la figura 1, o puede introducir la formulación farmacéutica en aerosol dentro o cerca del tubo endotraqueal 135. El aerosol que es introducido por el entubador en aerosol 145 es generado por un aparato de aerosol 150 que comprende un depósito para contener una formulación farmacéutica. La energía de aerosolización es suministrada al dispositivo de aerosol a través de una fuente de energía 160 para generar la formulación farmacéutica en aerosol. La formulación farmacéutica en aerosol pasa a través de un paso 165 al entubador en aerosol 145 en donde ésta puede ser introducida en el circuito del ventilador 110. El aparato de aerosol 150 puede ser, por ejemplo, un nebulizador de chorro en donde la fuente de energía es aire comprimido, un nebulizador de malla vibratoria en donde la fuente de energía es una onda de energía, un inhalador hembra medido en donde la fuente de energía es un propelente que hierve bajo condiciones ambiente, o un inhalador de polvo seco en donde la fuente de energía es aire comprimido o aire que fluye o es una membrana vibratoria o similar. Un ejemplo de un entubador en aerosol 145 para introducir la formulación farmacéutica en aerosol en una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente se describe en la Solicitud de Patente PCT de Gerald Smaldone et al Número PCT/US2003/014708 titulada "Métodos, Dispositivos y Formulaciones para Terapia Endobronquial Dirigida", presentada el 7 de mayo de 2003 y publicada como WO 2004/071368; en la Solicitud de Patente EUA de Gerald Smaldone et al 10/430,765, presentada el 6 de mayo de 2003; en la Solicitud de Patente EUA de Gerald Smaldone et al 10/430,658, presentada el 6 de mayo de 2003; y en las Solicitudes de Patente Provisionales EUA 60/378,475; 60/380,783; 60/420,429; 60/439,894; y 60/442,785 las cuales se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad. La introducción de la formulación farmacéutica en aerosol en una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente es conveniente en muchos aspectos sobre los sistemas de la técnica anterior en donde el aerosol es introducido en la linea de inhalación 115 o dentro del ventilador 105. Por ejemplo, al introducir la formulación farmacéutica en aerosol en una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente, el volumen del circuito del ventilador desde el punto de introducción hasta los pulmones del paciente es sustancialmente reducido. Por consiguiente, la formulación farmacéutica en aerosol es más concentrada y es menos difundida a través del circuito del ventilador 110. Además, al residir en- la linea de inhalación 115, una gran parte de la formulación farmacéutica en aerosol de la técnica anterior es llevada a la línea de exhalación 120, limitando adicionalmente la eficiencia de la administración. Debido a esta difusión y esta eficiencia reducida, la consistencia de la dosis es difícil de controlar con los sistemas de la técnica anterior. También, la presencia de grandes cantidades de la formulación farmacéutica en aerosol que no son administradas a los pulmones del paciente puede ser indeseable ya que mucho del aerosol puede ser introducido en el ambiente donde éste puede ser inhalado por personal médico u otras personas . Aunque la introducción de la formulación farmacéutica en una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente es conveniente sobre los sistemas más novedosos, como se analizó anteriormente, se ha descubierto que gran parte de la formulación farmacéutica en aerosol introducida puede seguir siendo llevada a la línea de exhalación 120 antes de ser administrada al paciente. Por lo tanto, el entubador en aerosol 145, de acuerdo con la invención, se ha diseñado para introducir la formulación farmacéutica en aerosol en una forma mejorada para incrementar la eficiencia y/o consistencia de la dosis. Por consiguiente, el entubador en aerosol 145 introduce la formulación farmacéutica en aerosol en el flujo de inhalación en una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente. De esta forma, el entubador en aerosol 145 sirve para reducir la cantidad de la formulación farmacéutica en aerosol que es llevada a la línea de exhalación 120 del circuito del ventilador 120. En una versión, el entubador en aerosol 145 comprende un mecanismo de válvula 170 para controlar la introducción de la formulación farmacéutica en aerosol. Por ejemplo, el mecanismo de válvula 170 puede comprender una o más válvulas que evitan o reducen la introducción de la formulación farmacéutica en aerosol en la línea del paciente 130 durante la fase de exhalación del ciclo del ventilador y/o que evitan o reducen la formulación farmacéutica en aerosol presente en la línea del paciente 130 para que no se salga de la línea del paciente 130 durante la fase de exhalación del ciclo del ventilador. En las figuras 2A y 2B se ilustra una versión de un entubador en aerosol 145 que evita o reduce la introducción de la formulación farmacéutica en aerosol en la línea de exhalación 120. En esta versión, el entubador en aerosol 145 comprende un cuerpo 175 que define una abertura 180 la cual constituye por lo menos una porción de la linea del paciente 130. El cuerpo 175 del entubador en aerosol 145 tiene una porción de extensión 185 que está en comunicación con el aparato de aerosol 150 y que puede recibir formulación farmacéutica en aerosol 190. Dentro de la porción de extensión 185 se encuentra una válvula de abertura 195. La válvula 195 está en una posición cerrada durante la exhalación 200, como se muestra en la figura 2A, y después está en una posición abierta durante la inhalación 205, como se muestra en la figura 2B. Ejemplos del entubador en aerosol 145, de acuerdo con la versión de las figuras 2A y 2B, se muestran en las figuras 3A a 3C. En la versión que se muestra en la figura 3A, un detector 210, tal como un sensor de flujo, está colocado en la línea del paciente 130 o en alguna otra parte en el sistema para detectar la ocurrencia de la fase de inhalación o la fase de exhalación. El detector 210 transmite una señal a un controlador 215, tal como un microprocesador o ASIC, el cual entonces genera una señal de control en respuesta a la señal del detector para controlar la operación de la válvula 195. Por lo tanto, cuando se determina que una señal proveniente del detector 210 es indicativa de una fase de inhalación, el controlador 215 ocasiona que la válvula 195 esté en un estado abierto, y cuando se detecta una fase de exhalación, el controlador 215 ocasiona que la válvula 195 esté en un estado cerrado. En las versiones de las figuras 3B y 3C, la válvula 195 es una válvula mecánica que opera en respuesta al flujo de aire en la abertura 180. En la versión de la figura 3B, un elemento en forma de L 220 comprende una porción de cobertura 225 que cubre la porción de extensión 185 en la posición cerrada para evitar el flujo de la formulación farmacéutica en aerosol al interior de la abertura 180. Durante la inhalación, el flujo de aire contacta una profusión 230 en el elemento en forma de L 220 lo cual ocasiona que el elemento en forma de L 220 gire alrededor de una bisagra 235 levantando asi la porción de cobertura a una posición entre la unión 125 y los pulmones del paciente 225 y permitiendo que la formulación farmacéutica en aerosol sea introducida en la abertura 180. En la versión de la figura 3C, un elemento comprimible 240 comprende una profusión 245 que es activada por el aire que fluye en la abertura 180. Durante la inhalación, el aire que fluye ocasiona que el elemento comprimible 240 se comprima, por ejemplo comprimiendo una sección de acordeón 250, abriendo así la porción de extensión 185, y durante la exhalación, el flujo de aire ocasiona que el elemento comprimible 240 se extienda a la posición que se muestra en la figura 3C para cerrar la porción de extensión 185 y evitar o reducir el flujo de formulación farmacéutica en aerosol en la abertura 180. En otra versión, la abertura 180 del entubador en aerosol 145 está configurada para evitar que la formulación farmacéutica en aerosol presente en la línea del paciente 130 se salga de la linea del paciente 130 o para reducir dicha salida durante la fase de exhalación del ciclo del ventilador. Por ejemplo, como se muestra en la figura 4A, en una versión, se puede proveer una pared 255 en la abertura 180 para dividir la abertura en múltiples canales, tal como un primer canal 265 y un segundo canal 260. El primer canal 265 está en comunicación con la porción de extensión 185 para recibir la formulación farmacéutica en aerosol. En la versión de la figura 4A, una válvula de una vía 270 está colocada en el primer canal 265 para que solo el flujo de inhalación pueda pasar a través del primer canal 265. Por consiguiente, solo cuando el aire de inhalación que está fluyendo ha pasado la porción de extensión 185 la formulación farmacéutica en aerosol será extraída del aparato de aerosol y administrada al tubo endotraqueal y al paciente. Durante la exhalación, no existe flujo a través del primer canal 265, y la formulación farmacéutica en aerosol del aparato de aerosol no es retirada y el exceso de formulación farmacéutica en aerosol en la porción de extensión 185 y en el primer canal 265 no es forzada al interior de la linea de exhalación 120. En las figuras 4B a 4D se muestran otras versiones de un entubador en aerosol 145 que tiene múltiples canales. En la versión de la figura 4B, una válvula de una via 275 está colocada dentro de la porción de extensión 185. En una versión, la válvula de una via 275 se abre cuando el aire está fluyendo en el primer canal 265. Debido a que solo está permitido el flujo de inhalación en el primer canal 265, como se analizó anteriormente, la válvula de una via 275 solo es abierta durante la fase de inhalación. En la versión de la figura 4C, una segunda válvula de una vía 280 es colocada en el primer canal 265 en el lado opuesto de la porción de extensión 185 desde la primera válvula de una vía 270. Esta válvula evita que la formulación farmacéutica en aerosol dentro del primer canal 265 sea llevada de regreso al aparato de aerosol y evita que cualquier formulación farmacéutica en aerosol en el primer canal 265 sea llevada al flujo de aire de exhalación en el primer canal 260. En la versión de la figura 4D, una válvula de una via 290 en dirección opuesta está colocada en el segundo canal 260. En esta versión, solo el flujo de exhalación pasa a través del segundo canal 260. Por consiguiente, todo el flujo de inhalación pasa a través del primer canal 265. En otra versión, el entubador en aerosol incluye una combinación de cualquiera de las características mostradas en las figuras 4A y 4D. También, las dimensiones transversales de los canales se pueden ajustar y/o se pueden modificar en relación recíproca y/o se pueden ajustar en relación con otras dimensiones dentro de la línea del paciente 130 para permitir las características de flujo deseadas en el sistema. La orientación de la porción de extensión 185 y el primer canal 265 se puede configurar para mejorar la eficiencia de la administración del sistema de suministro de una formulación farmacéutica en aerosol 100. Por ejemplo, en una versión, la porción de extensión 185 puede estar orientada a un ángulo recto con el primer canal 265, como se muestra en las figuras 4A a 4D. En otra versión, la porción de extensión 185 puede estar orientada a un ángulo curvo con relación a la dirección del flujo de inhalación a partir de la línea de inhalación 115. En esta versión, el flujo de la formulación farmacéutica en aerosol a partir del aparato de aerosol 150 tendrá menos posibilidades de impactar la pared 255 u otro divisor en el entubador 145. En versiones particulares, el ángulo curvo es de alrededor de 10 grados a aproximadamente 89 grados, con mayor preferencia de alrededor de 20 grados a aproximadamente 80 grados, y con mayor preferencia todavía de alrededor de 30 grados a aproximadamente 45 grados. Esta versión es particularmente útil cuando el aparato de aerosol 150 comprende un nebulizador de chorro. En otra versión, la porción de extensión 185 puede estar orientada a un ángulo obtuso con relación a la dirección del flujo de inhalación desde la linea de inhalación 115. En esta versión, el flujo de la formulación farmacéutica en aerosol a partir del aparato de aerosol 150 tendrá más posibilidades de mezclarse con el flujo de inhalación en dirección contraria. En versiones particulares, el ángulo obtuso es de alrededor de 91 grados a aproximadamente 179 grados, con mayor preferencia de alrededor de 110 grados a aproximadamente 160 grados, y con mayor preferencia todavía de alrededor de 135 grados a aproximadamente 150 grados. El entubador en aerosol 145 se puede configurar para simple instalación en un circuito de ventilador de convención 110. Por ejemplo, como se muestra en la figura 5A, el entubador en aerosol 145 puede comprender un adaptador que tenga un primer extremo 295 el cual está adaptado para quedar conectado con una pieza en forma de Y convencional que sirve como la unión 125. El entubador en aerosol 145 de esta versión también comprende un segundo extremo 296 el cual está adaptado para que se conecte a un extremo 310 de un tubo endotraqueal 135 convencional. La porción de extensión 185 en esta versión está adaptada para que se conecte a un extremo de salida de un aparato de aerosol 150. La figura 5B muestra otra versión de un entubador en aerosol 154. Esta versión es similar a la versión de la figura 5A y además comprende una porción flexible 315 que permite al entubador en aerosol ser colocado a una distancia de la boca del paciente. La figura 5C muestra otra versión similar a las versiones de las figuras 5A y 5B, pero con el aparato de aerosol 150 y el entubador en aerosol integrados y/o formados en una sola pieza. En la versión de las figuras 5A, 5B y 5C, el entubador en aerosol 145 está de acuerdo con la versión que se describe en la figura 4A. Sin embargo, cualquiera de las versiones antes mencionadas puede ser sustituida por las versiones mostradas. Cuando se utilizan las versiones de las figuras 5A a 5C, una enfermera desconecta la pieza en forma de Y 300 del tubo endotraqueal 135 e inserta el entubador en aerosol 145 entre las dos partes. En las figuras 6A a 6C se muestra otra .versión de un entubador en aerosol 145. Estas versiones son similares a las versiones de las figuras 5A a 5C, respectivamente, pero con la pieza en forma de Y formada como una sola pieza y/o pieza integral con el entubador en aerosol 145. Cuando se utilizan las versiones de las figuras 6A a 6C, una enfermera desconecta una pieza en forma de Y 300 del tubo endotraqueal 135 y de la línea de inhalación 115 y la línea de exhalación 120. Uno de los entubadores en aerosol 145 de las figuras 6A a 6C es entonces conectado al tubo endotraqueal 135 y a la línea de inhalación 115 y la línea de exhalación 120. En la figura 7 se muestra una versión específica de un entubador en aerosol 145 que está integrado en la unión de la pieza en forma de Y 125. Esta versión es similar a la versión de la figura 4D. En esta versión, el entubador en aerosol 145 además comprende una unión giratoria 315 la cual permite que la orientación del aparato de aerosol 150 se ajuste durante su uso. Se provee una pared 255 para separar el primer canal 265 y el segundo canal 260. Opcionalmente se puede proveer un filtro HME en el segundo canal 260, por ejemplo en una posición justo antes de la válvula de una vía 290. En las figuras 8A y 8B se muestra otra versión de un entubador en aerosol 145 que está integrado en una unión de pieza en forma de Y 125. El entubador en aerosol 145 de las figuras 8A y 8B comprende un cuerpo en forma de H 400. En un primer extremo del cuerpo en forma de H 400, un primer conector 405 y un segundo conector 410 están adaptados para que se conecten a una linea de inhalación 115 y una línea de exhalación 120 de un circuito del ventilador 110, respectivamente. Dentro del cuerpo en forma de H 400 y el canal transversal 415 se provee una abertura para que el aire pueda fluir desde el primer conector 405 al segundo conector 410. Como tal, los conectores 405, 410 y el canal transversal 415 sirven como la unión 125 de la línea de inhalación 115 y la línea de exhalación 120 en una forma similar a aquella de una pieza convencional en forma de Y. La pared 255 en esta versión está en la forma de dos tubos 256, 257 que definen el primer canal 265 y el segundo canal 260, respectivamente. Como mejor se muestra en la vista en partes de la figura 8B, dentro del primer canal 265 y en una posición corriente abajo (con relación a la dirección de inhalación) del canal transversal 415, se provee una válvula de una vía 270, tal como se analizó anteriormente. En esta versión, la válvula de una vía 270 comprende un armazón de válvula 271 que soporta un elemento flexible 272. Dentro del segundo canal 260 y en una posición corriente arriba (con relación a la dirección de exhalación) del canal transversal 415, se provee una válvula de una via 290, tal como se analizó anteriormente. Opcionalmente, como se muestra en la figura 8C, se puede proveer una porción flexible 315 para facilitar el posicionamiento del entubador en aerosol 145 en el circuito del ventilador sin interferir con el paciente. En esta versión, la porción flexible 315 comprende un primer tubo flexible 420 que se puede conectar con el tubo 256 formando el primer canal 265, extendiéndose así el volumen del primer canal 265. La porción flexible 315 en esta versión también comprende un segundo tubo flexible 425 que se puede conectar con el tubo 257 formando el segundo canal 260. Los tubos flexibles 420, 425 se encuentran en un conector en forma de Y 430 que se puede conectar en la conexión 435 a un tubo endotraqueal, ya sea directa o indirectamente. El aparato de aerosol 150 puede ser de cualquier tipo que tenga la capacidad de producir partículas o gotas respirables. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede ser en una forma de polvo seco, como se describe por ejemplo en la Publicación PCT WO 99/16419; en la Patente EUA 6,051,256, o en la Patente EUA 6,503,483, todas estas incorporadas en su totalidad en la presente invención por referencia. En dichos casos, el aparato de aerosol 150 puede comprender un aparato de aerosol de polvo seco activo, tal como un aparato de aerosol descrito en la Patente EUA 5,485,135, la Patente EUA 5,740,794, la Patente EUA 6,257,233, todas estas incorporadas en la presente invención por referencia en su totalidad, o un aparato de aerosol de polvo seco pasivo, tal como un aparato de aerosol descrito en la Patente EUA 4,069,819 y en la Patente EUA 4,995,385, ambas incorporadas en la presente invención por referencia en su totalidad. Alternativamente, la formulación farmacéutica puede comprender un propelente liquido disuelto o suspendido, como se describe en la Patente EUA 5,225,183; Patente EUA 5,681,545; Patente EUA 5,683,677; Patente EUA 5,474,759; Patente EUA 5,508,023; Patente EUA 6,309,623; y la Patente EUA 5,655,520; todas éstas incorporadas en la presente invención por referencia en su totalidad. En dichos casos, el aparato de aerosol 150 puede comprender un inhalador con dosis medida (MDI) convencional. Alternativamente, la formulación farmacéutica puede ser en una forma líquida y puede ser dispersada utilizando un nebulizador convencional como se describió en la Solicitud de Patente PCT de Gerald Smaldone et al antes mencionada; en la Solicitud de Patente EUA de Gerald Smaldone et al 10/430,765, presentada el 6 de mayo de 2003; en la Solicitud de Patente EUA de Gerald Smaldone et al 10/430,658, presentada el 6 de mayo de 2003; y en las Solicitudes de Patente Provisionales EUA 60/378,475; 60/380,783; 60/420,429; 60/439,894; y 60/442,785 las cuales se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad. Otros ejemplos de nebulizadores convenientes incluyen el Aeroneb® Go ó Aeroneb® Pro, disponibles de Aerogen, Inc. en Mountain View, CA; los nebulizadores PARÍ eFlow y otros nebulizadores PARÍ disponibles de PARÍ Respiratory Equipment, Inc. en Midlothian, VA 23112; el Nebulizador Lumiscope® 6600 ó 6610 disponible de Lumiscope Company, Inc. en East Brunswick, NJ; y el Omron NE-U22 disponible de Omron Healthcare, Inc. en Kyoto, Japón. Se ha descubierto que un nebulizador que forma gotas sin el uso de gas comprimido, tal como el Aeroneb Pro y el PARÍ eFlow, provee una mejora inesperada en la eficiencia y consistencia de la dosis. Al generar gotas finas mediante el uso de una membrana no perforada o perforada vibratoria, en lugar de introducir aire comprimido, la formulación farmacéutica en aerosol puede ser introducida en el circuito del ventilador 110 sin afectar sustancialmente las características de flujo dentro del circuito y sin requerir una re-selección sustancial de las configuraciones del ventilador. Además, las gotas generadas cuando se utiliza un nebulizador de este tipo son introducidas a una baja velocidad, disminuyendo así la probabilidad de que las gotas sean impulsadas a una región no deseada del circuito del ventilador 110. Además, la combinación de un nebulizador que forma gotas y un entubador en aerosol 145, tal como se describió, es benéfica ya que se presenta una reducción en la variabilidad de la dosis cuando diferentes volúmenes totales de respiración son utilizados por el ventilador, haciendo así que el sistema sea más universal. El volumen del primer canal 265, es decir, el volumen de la porción del entubador en aerosol 145 que recibe la formulación farmacéutica en aerosol y a través de la cual fluye el aire de inhalación, se puede seleccionar para que la eficiencia de suministro de aerosol se incremente para un ventilador y/o aerosolizador particular. Por ejemplo, en la versión de las figuras 8A a 8C, el volumen del primer canal 265, el cual incluye el volumen que se extiende desde la válvula de una vía 270 hasta la unión con el segundo canal 260 dentro de la pieza en forma de Y 430, puede ser de alrededor de 10 mi a aproximadamente 1000 mi. Cuando el entubador en aerosol 145 está siendo utilizado junto con un nebulizador de chorro, puede ser deseable tener un volumen más grande del primer canal. Los nebulizadores de chorro introducen aire comprimido en el circuito del ventilador, y el volumen más grande del primer canal reduce el impacto de esta introducción. Por consiguiente, se ha descubierto que para el uso del nebulizador de chorro, el volumen del primer canal puede ser de alrededor de 50 mi a aproximadamente 1000 mi, con mayor preferencia de alrededor de 100 mi a aproximadamente 500 mi, con mayor preferencia aún de alrededor de 150 mi a aproximadamente 250 mi, y aún con mayor preferencia aproximadamente 200 mi. Para los nebulizadores con malla vibratoria, tal como el Aeroneb Pro y el PARÍ eFlow, administraciones reproducibles pueden resultar de volúmenes más pequeños del primer canal. Se ha determinado, por ejemplo, que el volumen del primer canal para un entubador en aerosol 145 empleado con un ñebulizador de malla vibratoria puede ser cualquier volumen mayor que alrededor de 10 mi, con mayor preferencia de alrededor de 10 mi a aproximadamente 1000 mi, con mayor preferencia de alrededor de 50 mi a aproximadamente 200 mi, y aún con mayor preferencia alrededor de 90 mi. Los cuadros 1 y 2 resumen los datos generados para mostrar la efectividad mejorada de un entubador en aerosol, de acuerdo con la presente invención. En el cuadro 1, las configuraciones del ventilador fueron seleccionadas para que se optimizara la eficiencia de la administración de la formulación farmacéutica en aerosol. En esta versión, se apagó la humedad; se apagó el flujo de desviación; y se activó por respiración la administración del aerosol. Primero se realizó una prueba de control en donde el aerosol de un nebulizador de chorro Aerotech 11+ disponible de Aerogen es administrado directamente en la línea de inhalación 115 de un circuito del ventilador en una forma convencional. En una segunda prueba, se utilizó un entubador en aerosol 145 del tipo que se muestra en las figuras 8A-8C con un volumen de primer canal de 150 mi para introducir aerosol generado a partir del Aerotech 11+ . En una tercer prueba, se utilizó un entubador en aerosol 145 del tipo que se muestra en las figuras 8A-8C para introducir aerosol generado a partir de un nebulizador de malla vibratoria Aeroneb Pro y con un volumen de primer canal de 90 mi. En el cuadro 2, la configuración del ventilador se seleccionó para que fuera la menos favorable para la administración del aerosol, pero dentro de las condiciones operativas normales del ventilador. Se realizaron las mismas tres pruebas. Como se puede apreciar a partir de los datos de los cuadros 1 y 2, la introducción del aerosol utilizando un entubador en aerosol 145 de la presente invención provee una eficiencia de dosis inhalada mejorada tanto para configuraciones de ventilador favorables como desfavorables. Por lo tanto, el entubador en aerosol no solo provee un mejor suministro del fármaco, sino que permite requerimientos de configuración de ventilador menos estrictos.
CUADRO 1
CUADRO 2
En otra versión, como se muestra en la figura 9, el entubador en aerosol 145 se puede utilizar para administrar formulación farmacéutica en aerosol a pacientes que no estén en un ventilador. Por ejemplo, el entubador en aerosol 145 se puede utilizar como una boquilla 500 para un nebulizador. Por consiguiente, el entubador en aerosol 145 puede tener un extremo 505 que esté configurado para ser recibido en la boca o nariz de un usuario, y el entubador en aerosol puede tener un segundo extremo 510 que esté abierto al aire ambiental. Cualquiera de las versiones mencionadas anteriormente se puede modificar de esta forma. La formulación farmacéutica puede comprender un agente activo para administración al tracto respiratorio del usuario. El agente activo descrito en la presente invención incluye un agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla de los mismos que provee cierto efecto farmacológico, con frecuencia benéfico. Esto incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, fármacos, vacunas, vitaminas, y otros agentes benéficos. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos además incluyen cualquier sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa que produzca un efecto localizado o sistémico en un paciente. Un agente activo para incorporación en la formulación farmacéutica descrita en la presente invención puede ser un compuesto inorgánico u orgánico, incluyendo, sin limitación, fármacos que actúen sobre: los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos blandos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de las uniones del neuroefector, sistemas endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas autacoides, sistema alimenticio y excretorio, sistema de histamina, y sistema nervioso central. En una modalidad particular, la formulación farmacéutica comprende un antibiótico para administración a un paciente ventilado para tratar o prevenir la neumonía por falla ventricular. Dicha administración se describe en la Solicitud de Patente PCT de Gerald Smaldone et al antes mencionada titulada "Métodos, Dispositivos y Formulaciones para Terapia Endobronquial Dirigida"; en la Solicitud de Patente EUA de Gerald Smaldone et al 10/430,765, presentada el 6 de mayo de 2003; en la Solicitud de Patente EUA de Gerald Smaldone et al 10/430,658, presentada el 6 de mayo de 2003; y en las Solicitudes de Patente Provisionales EUA 60/378,475; 60/380,783; 60/420,429; 60/439,894; y 60/442,785 las cuales se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad. El uso de un entubador en aerosol 145, de acuerdo con la presente invención, en conexión con la administración de antibióticos en aerosol ofrece beneficios sustanciales. Por ejemplo, cuando se utiliza el entubador en aerosol 145 de la invención, sustancialmente menos formulación farmacéutica se pierde en el ambiente, lo cual resulta en una reducción en la resistencia bacterial contra el antibiótico. Además, el entubador en aerosol 145 puede administrar una dosis más consistente la cual es particularmente útil para la terapia antibiótica. En una versión particular, la formulación farmacéutica puede comprender vancomicina y/o gentamicina. Alternativa o adicionalmente, agentes activos convenientes pueden ser seleccionados de, por ejemplo, hipnóticos y sedativos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, fármacos para problemas respiratorios, anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes antiparkinson (antagonistas de la dopamina) , analgésicos, anti-inflamatorios, fármacos antiansiedad (ansiolíticos) , supresores del apetito, agentes antimigraña, contractores musculares, anti-infectivos (antibióticos, antivirales, antihongos, vacunas) antiartríticos, antimalariales, antieméticos, antiepilépticos, broncodilatadores, citocinas, factores del crecimiento, agentes anticancerígenos, agentes antitrombóticos, antihipertensivos, fármacos cardiovasculares, antiarrítmicos, antioxidantes, agentes anti-asma, agentes hormonales que incluyen contraceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, agentes que regulan los lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasíticos, anticoagulantes, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes y suplementos nutricionales, suplementos para el crecimiento, agentes antienteritis, vacunas, anticuerpos, agentes de diagnóstico, y agentes de contraste. El agente activo, cuando se administra por inhalación, puede actual localmente o sistémicamente. El agente activo puede fallar en uno de un número de clases estructurales, incluyendo pero no limitado a moléculas pequeñas, péptidos, polipéptidos, proteínas, poliscaráridos, esferoides, proteínas con la capacidad para provocar efectos fisiológicos, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, grasas, electrolitos y similares . Ejemplos de agentes activos convenientes para uso en esta invención incluyen pero no se limitan a uno o más de calcitonina, anfotericina B, eritropoietina (EPO) , Factor VIII, Factor IC, ceredasa, cerezyme, ciclosporina, factor estimulante de la colonia de granulocitos (GCSF) , trombopoietina (TPO) , inhibidor de la proteinasa alfa-1, elcatonina, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GMCSF) , hormona del crecimiento, hormona del crecimiento humano (HGH) , hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) , heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH) , interferón alfa, interferón beta, interferón gama, receptor interleuquino-1, receptor interleuquino-2, antagonista del receptor interleuquino-1, interleuquino-3, interleuquino-4, interleuquino-6, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) , factor IX, insulina, pro-insulina, análogos de insulina (por ejemplo, insulina mono-acilada, como se describió en la Patente EUA número 5,922,675, la cual se incorpora en la presente invención por referencia en su totalidad) , amilina, péptidos C, somatostatina, análogos de la somatostatina incluyendo octreotida, vasopresina, hormona estimuladora folicular (FSH) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF) , insulintropina, factor estimulador de colonias de acrófagos (M-CSF) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factores de crecimiento de tejidos, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) , factor de crecimiento glial (GGF) , factor de necrosis de tumores (TNF) , factores de crecimiento endotelial, hormona paratiroidea (PTH) , timosin-alfa 1 péptido tipo glucagón, inhibidor Ilb/IIIa, alfa-lantitripsina, compuestos de fosfodiesterasa (PDE) , inhibidores VLA-4, bifosfonatos, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen del regulador de la transmembrana de la fibrosis cística (CFTR) , deoxireibonucleasa (Dnase) , proteína inductora de la permeabilidad bacteriana (BPI) , anticuerpo anti-CMV, ácido 13-cis retinoico macrolidas tal como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, spiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina, andazitromicina, y suinolida A; fluoroquinolones tal como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina, y sitafloxacina, aminoglicósidos tal como gentamicina, netilmicina, para ecina, tobramicina, amikacina, kanamicina, neomicina, y streptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato, polimixinas tal como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penemas; penicilinas incluyendo agentes sensibles a la penicilinasa tal como penicilina G, penicilina V, agentes resistentes a la penicilinasa tal como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; agentes activos de microorganismos negativos por gramo tal como ampicilina, amoxicilina, y hetacilina, cilina, y galampicilina; penicilinas antipseudomonales tal como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, y piperacilina; cefalosporinas tal como cefpodoxima, cefprozil, cetibutén, cetizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandole, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatricina, cefacetril, cefepime, cefixime, cefonicida, cefoperazona, cefotetán, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef, y moxalactam, monobactamos tal como aztreonam; y carbapenemos tal como imipenem, meropenem, isetionato de pentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol, dipropionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona, budesonida, acetonida, fluticasona, bromuro de ipratropium, flunisolida, sodio de cromolina, tartrato de ergotamina y en los casos que aplique, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores, y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los anteriores. En referencia a los péptidos y las proteínas, la invención pretende abarcar formas sintéticas, nativas, glicosiladas, no glicosiladas, pegiladas, y fragmentos biológicamente activos y análogos de los mismos. Los agentes activos para uso en la invención además incluyen ácidos nucleicos, tal como moléculas de ácido nucleico sin cubierta, vectores, partículas virales asociadas, ADN o RNA u otras construcciones de ácido nucleico de un tipo conveniente para transfección o transformación de las células, es decir, conveniente para terapia de genes incluyendo antisentido. Además, un agente activo puede comprender virus muertos o de vitalidad atenuada convenientes para uso como vacunas. Otros fármacos útiles incluyen aquellos que se mencionan dentro de las guias Physician' s Desk Referente (edición más reciente). La cantidad de agente activo en la formulación farmacéutica será aquella cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo por dosis de unidad para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, su actividad, la severidad de la condición que se va a tratar, la población de pacientes, los requerimientos de dosis, y el efecto terapéutico deseado. La composición generalmente contendrá de alrededor de 1% en peso a aproximadamente 99% en peso de agente activo, típicamente de alrededor de 2% en peso a aproximadamente 95% en peso de agente activo, y con mayor frecuencia de alrededor de 5% en peso a aproximadamente 85% en peso de agente activo, y también dependerá de las cantidades relativas de aditivos contenidos en la composición. Las composiciones de la invención son particularmente útiles para agentes activos que son administrados en dosis de 0.001 mg/dia a 100 mg/día, de preferencia en dosis de 0.01 mg/dia a 75 mg/día, y con mayor preferencia en dosis de 0.10 mg/día a 50 mg/día. Se entenderá que se puede incorporar más de un agente activo en las formulaciones descritas en la presente invención y que el uso del término "agente" en ninguna forma excluye el uso de dos o más de dichos agentes.
La formulación farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable o portador que puede ser llevado a los pulmones sin efectos toxicológicos adversos importantes para el sujeto, y particularmente para los pulmones del sujeto. Además del agente activo, la formulación farmacéutica opcionalmente puede incluir uno o más excipientes farmacéuticos que son convenientes para la administración pulmonar. Estos excipientes, si están presentes, generalmente están presentes en la composición en cantidades que se ubican en el rango de alrededor de 0.01% a aproximadamente 95% en peso, de preferencia de alrededor de 0.5 a aproximadamente 80%, y con mayor preferencia de alrededor de 1 a aproximadamente 60% en peso. De preferencia, dichos excipientes, en parte, servirán para mejorar adicionalmente las características de la composición del agente activo, por ejemplo, proveyendo una administración reproducible y más eficiente del agente activo, mejorando las características de manipulación de los polvos, tal como su fluidez y consistencia, y/o facilitando la fabricación y relleno de las formas de dosis en unidad. En particular, los materiales excipientes con frecuencia pueden funcionar para mejorar adicionalmente la estabilidad física y química del agente activo, para reducir al mínimo el contenido de humedad residual y obstaculizar la presencia de humedad, y para mejorar el tamaño de partícula, el grado de agregación, las propiedades de la superficie de la partícula, tal como la rugosidad, la facilidad de inhalación, y el direccionamiento de las partículas al pulmón. También se pueden proveer uno o más excipientes para servir como agentes de carga cuando se desea reducir la concentración del agente activo en la formulación. Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente formulación farmacéutica incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos, péptidos, proteínas, polímeros no biológicos, polímeros biológicos, carbohidratos, tal como azúcares, azúcares derivadas tal como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificadas, y polímeros de azúcar, los cuales pueden estar presentes solos o en combinación. Los excipientes convenientes son aquellos provistos en WO 96/32096, los cuales se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad. El excipiente puede tener una temperatura de transición vitrea
(Tg) por arriba de los 35 °C, de preferencia por arriba de los 40 °C, con mayor preferencia por arriba de los 45 °C, con mayor preferencia aún por arriba de 55 °C. Excipientes de proteínas ejemplares incluyen albúminas, tal como albúmina de suero humano (ASH) , albúmina humana recombinante (rHA) , gelatina, caseína, hemoglobina, y similares. Aminoácidos convenientes (fuera de los dileucil-péptidos de la invención) , que también pueden funcionar en una capacidad de tamponación, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisterna, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame, tirosina, triptofán, y similares. Se prefieren los aminoácidos y los polipéptidos que funcionan como agentes de dispersión. Los aminoácidos que entran en esta categoría incluyen aminoácidos hidrofóbicos tales como leucina, valina, isoleucina, triptofán, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina, y prolina. Los excipientes péptidos que mejoran la capacidad de dispersión incluyen, dímeros, trímeros, tetrámeros, y pentámeros, que comprenden uno o más componentes de aminoácidos hidrofóbicos tal como aquellos descritos anteriormente. Los excipientes de carbohidratos convenientes para uso en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tal como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacáridos, tal como lactosa, sucrosa, trehalosa, celobiosa, y similares; polisacáridos, tal como, rafinosa, melezitosa, maltodextriñas, dextranos, almidones, y similares; y alditoles, tal como manitol, xilotol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol) , piranosil sorbitol, mioinositol y similares.
La formulación farmacéutica también puede incluir un regulador de pH o un agente de ajuste de pH, típicamente una sal preparada a partir de un ácido orgánico o base orgánica. Los reguladores de pH representativos incluyen sales de ácidos orgánicos de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético, o ácido ftlálico, Tris, hidrocloruro de trometamina, o reguladores de fosfato. La formulación farmacéutica también puede incluir excipientes/aditivos poliméricos, por ej plo, polivinilpirrolidonas, celulosas derivadas tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, ficoles (un azúcar polimérica) , hidroxietilalmidón, dextratos, (por ejemplo, ciclodextrinas, tal como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter-ß-ciclodextrina) , polietilenglicoles, y pectina. La formulación farmacéutica además puede incluir agentes saborizantes, agentes que enmascaran el sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio) , agentes antimicrobiales (por ejemplo, cloruro de benzalkonio) , endulzantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, agentes tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tal como TWEEN 20" y TWEEN 80"), esteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo fosfolípidos tal como lecitina y otros fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas) , ácidos grasos y esteres grasos, esferoides (por ejemplo, colesterol) , y agentes quelantes (por ejemplo EDTA, zinc y otros cationes convenientes) . Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para uso en las composiciones de acuerdo con la invención se listan en "Ramington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th edición, Williams & Williams, (1995) , y en el "Physician's Desk Referente", 52h edición, Medical Economics, Montéale, NJ (1998), ambas incorporadas en la presente invención por referencia en su totalidad. Para aplicaciones MDI, la formulación farmacéutica también puede ser tratada para que tenga una alta estabilidad. Se han hecho varios intentos para mejorar la estabilidad de la suspensión incrementando la solubilidad de los agentes de superficie activa en los propelentes HFA. Para este fin, las Patentes EUA número 5,118,498, WO 91/11173 y WO 92/00107 describen el uso de agentes tensioactivos fluorados solubles HFA para mejorar la estabilidad de la suspensión. Mezclas de propelentes HFA con otros cosolventes perfluorados también se han descrito en WO 91/04011. Otros intentos en la estabilización involucraban la inclusión de agentes tensioactivos no fluorados. En este aspecto, la Patente EUA Número 5,492,688 describe que algunos agentes tensioactivos hidrofílicos (con un balance hidrofílico/lipofílico mayor que o igual a 9.6) tienen suficiente estabilidad en HFA para estabilizar las suspensiones de medicamentos. Aumentos en la solubilidad de agentes tensioactivos no fluorados convencionales MDI (por ejemplo, ácido oleico, lecitina) también se pueden lograr de manera reportada con el uso de cosolventes tal como alcoholes, como se estipula en las Patentes EUA números 5,683,677 y 5,605,674, así como en WO 95/17195. Infortunadamente, al igual que con los sistemas de cosolvente de la técnica anterior previamente analizados, el simple incremento de la repulsión entre partículas no ha probado ser un mecanismo de estabilización muy efectivo en dispersiones no acuosas, tal como preparaciones MDI . Todas las referencias antes mencionadas se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad. "Diámetro Medio de Masa" o "MMD" es una medida de tamaño de partícula media debido a que los polvos de la invención generalmente son polidispersos (es decir, constan de un rango de tamaños de partícula) . Los valores MMD, tal como se reportan en la presente invención, quedan determinados por la sedimentación centrífuga, aunque se puede emplear cualquier número de técnicas comúnmente empleadas para medir el tamaño de partícula media. "Diámetro aerodinámico de masa media" o "MMAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula dispersada. El diámetro aerodinámico se utiliza para describir un polvo en aerosol en términos de su comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad de unidad que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en el aire, que la partícula. El diámetro aerodinámico abarca la forma de la partícula, la densidad y el tamaño físico de una partícula. Como se utiliza en la presente invención, MMAD se refiere al punto medio o media de la distribución del tamaño de partícula aerodinámica de un polvo en aerosol determinado por la impacción en cascada. En una versión, la formulación líquida o en polvo para uso en la presente invención incluye un aerosol que tiene un tamaño de gota o partícula seleccionado para permitir la penetración en el alvéolo de los pulmones, es decir, de preferencia un diámetro medio de masa (MMD) de 10 µm, de preferencia menos de 7.5 µm, y con mayor preferencia menos de 5 µm y generalmente se ubica en el rango de 0.1 µm a 5 µm en diámetro. Cuando está en una forma de polvo seco, la formulación farmacéutica puede tener un contenido de humedad por debajo de alrededor de 10% en peso, generalmente por debajo de aproximadamente 5% en peso, y con mayor preferencia por debajo de alrededor de 3% en peso. Dichos polvos se describen en WO 95/24183, WO 96/32149, WO 99/16419, y WO 99/16422, todas éstas se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad. Aunque la presente invención se ha descrito a detalle con respecto a algunas versiones preferidas de la misma, son posibles otras versiones, y modificaciones, permutaciones y equivalentes de la versión que se muestra serán aparentes a aquellos expertos en la técnica al leer la descripción detallada y estudiar las figuras. Por ejemplo, las posiciones relativas de los elementos en el dispositivo de aerosol se pueden cambiar, y partes flexibles pueden ser reemplazadas por partes más rígidas que son embisagradas, o de otra manera, móviles, para imitar la acción de la parte flexible. Además, los pasos no necesariamente tienen que ser sustancialmente lineales, como se muestra en las figuras, sino que pueden ser curvos o en ángulo, por ejemplo. También, las diversas características de las versiones en la presente invención se pueden combinar en varias formas para proveer versiones adicionales de la presente invención. Además, cierta terminología se ha empleado para los propósitos de claridad descriptiva, y no para limitar la presente invención. Por lo tanto, cualesquiera reivindicaciones anexas no se deberían limitar a la descripción de las versiones preferidas contenidas en la presente invención y deberían incluir todas esas alteraciones, permutaciones, y equivalentes tal como entren dentro del espíritu y alcance verdadero de la presente invención.
Claims (27)
1.- Un entubador en aerosol para introducir una formulación farmacéutica en aerosol en un circuito de ventilador, el circuito de ventilador comprende un tubo endotraqueal, una línea de inhalación que se extiende desde un ventilador, y una línea de exhalación que se extiende desde el ventilador, el entubador en aerosol comprende: un primer extremo que se puede conectar a la línea de inhalación y a la línea de exhalación; un segundo extremo que se puede conectar al tubo endotraqueal; un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; un segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; una entrada en el primer canal, la entrada está adaptada para recibir una formulación farmacéutica en aerosol; y un mecanismo de válvula que comprende una o más válvulas que reducen la pérdida de formulación farmacéutica en aerosol para la línea de exhalación.
2.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mecanismo de válvula comprende una válvula unidireccional colocada dentro del primer canal.
3.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mecanismo de válvula comprende una válvula unidireccional colocada dentro del segundo canal.
4.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mecanismo de válvula comprende una válvula unidireccional colocada dentro del primer canal y una válvula unidireccional colocada dentro del segundo canal.
5.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la entrada está conectada a un nebulizador.
6.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el nebulizador es un nebulizador de chorro.
7.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el nebulizador comprende una malla vibratoria.
8.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer extremo se puede conectar a una pieza en forma de Y que está fija a la línea de inhalación y a la línea de exhalación.
9.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer extremo comprende un primer conector para conexión a la línea de inhalación y un segundo conector para conexión a la línea de exhalación.
10.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo extremo comprende entubado flexible .
11.- Un entubador en aerosol para administrar una formulación farmacéutica en aerosol a un paciente, el entubador en aerosol comprende: un primer extremo; un segundo extremo que comprende una abertura para la administración de aerosol a la boca o nariz de un usuario; un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; un segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo; una entrada en el primer canal, la entrada está adaptada para recibir una formulación farmacéutica en aerosol; y una válvula en el primer canal o segundo canal.
12.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la válvula comprende una válvula unidireccional colocada dentro del primer canal .
13.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la válvula comprende una válvula unidireccional colocada dentro del segundo canal.
14.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la válvula comprende una válvula unidireccional colocada dentro del primer canal y además comprende una válvula unidireccional colocada dentro del segundo canal.
15.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la entrada está conectada a un nebulizador.
16.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el nebulizador es un nebulizador de chorro.
17.- El entubador en aerosol de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el nebulizador comprende una malla vibratoria.
18.- Un método para introducir una formulación farmacéutica en aerosol en un circuito de ventilador, el método comprende: proveer un entubador en aerosol que comprende un primer extremo, un segundo extremo, un primer canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo, un segundo canal que se extiende desde el primer extremo al segundo extremo, una entrada en el primer canal, y una válvula dentro del primer canal y/o el segundo canal; conectar el primer extremo a una línea de inhalación y una línea de exhalación que se extiende desde un ventilador; conectar el segundo extremo a un tubo endotraqueal; y recibir la formulación farmacéutica en aerosol a través de la entrada y dentro del primer canal.
19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la válvula es una válvula unidireccional colocada dentro del primer canal.
20.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la válvula es una válvula unidireccional colocada dentro del segundo canal.
21.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la válvula es una válvula unidireccional colocada dentro del primer canal y además comprende una válvula unidireccional colocada dentro del segundo canal.
22.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol es recibida desde un nebulizador.
23.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol es recibida desde un nebulizador de chorro .
24.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol es recibida desde un nebulizador de malla vibratoria.
25.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende un antibiótico.
26.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende vancomicina.
27.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende gentamicina.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/523,011 | 2003-11-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA06005572A true MXPA06005572A (es) | 2006-10-17 |
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