ES2158911T5 - Formulaciones en aerosol sin clorofluorocarbonos. - Google Patents

Formulaciones en aerosol sin clorofluorocarbonos. Download PDF

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Abstract

UNA FORMULACION DE AEROSOL CONTIENE FLUORATO DE MOMETASONA Y COMO PROPELENTE 1,1,1,2,3,3,3 U ES APROPIADA PARA TRATAR ASMA POR ADMINISTRACION ORAL Y NASAL.

Description

Formulaciones en aerosol sin clorofluorocarbonos.
Introducción a la invención
La presente invención se dirige a formulaciones de aerosoles que están sustancialmente exentas de clorofluorocarburos (CFCs). Más específicamente, la presente invención se dirige a formulaciones sustancialmente exentas de CFCs y que tienen particular utilidad en aplicaciones médicas, especialmente en inhaladores presurizados de dosis medida (IDMs).
Los inhaladores de dosis medida han demostrado ser un método eficaz para el suministro de medicamentos por vía oral y nasal. Han sido usados ampliamente para el suministro de compuestos broncodilatadores y esteroides a asmáticos y pueden también ser útiles para el suministro de otros compuestos tal como pentamidina y fármacos antiinflamatorios no broncodilatadores. El rápido inicio de la actividad de los compuestos administrados de esta forma y la ausencia de cualquier efecto secundario significativo han dado como resultado que se haya formulado un gran número de compuestos para administración a través de esta vía. Típicamente, el fármaco se suministra al paciente mediante un sistema de agentes propulsores que generalmente comprende uno o más agentes propulsores que tienen la presión de vapor apropiada y que son adecuados para la administración oral o nasal. Los sistemas de agentes propulsores más preferidos comprenden típicamente agente propulsor 11, agente propulsor 12, agente propulsor 114 o mezclas de los mismos. Frecuentemente, la presión de vapor de los sistemas propulsores se ajusta mezclando un excipiente líquido con el agente propulsor.
Sin embargo, los agentes propulsores 11, 12 y 114 pertenecen a una clase de compuestos conocidos como clorofluorocarburos, los cuales han sido relacionados con el agotamiento del ozono en la atmósfera. Se ha postulado que el ozono bloquea ciertos rayos UV perjudiciales y que una disminución en el contenido de ozono atmosférico dará como resultado un incremento en la incidencia del cáncer de piel. En los años 1970 se adoptaron ciertas medidas para reducir las emisiones de CFC procedente de aerosoles. Se usaron otros agentes propulsores, tales como hidrocarburos, o el producto se suministró en una forma diferente. Dado que el uso de CFC en aplicaciones médicas es relativamente bajo, es decir inferior al 1% del total de las emisiones de CFC, y debido a los beneficios a la salud asociados a los inhaladores de dosis medida, no se adoptaron medidas en aquel tiempo para restringir el uso de agentes propulsores de CFC en inhaladores de dosis medida.
Sin embargo, las continuadas y más sofisticadas mediciones de ozono han indicado que las primitivas restricciones de uso de CFC eran insuficientes y que deberían adoptarse medidas adicionales significativas para reducir drásticamente las emisiones de CFC. Recientemente, se han hecho recomendaciones de que la producción de CFC se interrumpa virtualmente al final de este siglo. Como resultado de ello, puede que no sea posible continuar usando agentes propulsores de CFC a medio y largo plazo. Aunque se han realizado algunos esfuerzos para usar inhaladores de dosis medida no presurizados, muchos de estos dispositivos no han sido completamente satisfactorios. Muchos de ellos no suministran dosis uniformes, son mecánicamente complejos, no proporcionan las 100-200 dosis por unidad de los envases de aerosoles actuales, son difíciles de usar por las personas, y son voluminosos y/o incómodos de usar por los pacientes, en particular cuando tienen una necesidad aguda de la medicación.
Como resultado de ello, existe la necesidad de formulaciones en aerosol que estén sustancialmente exentas de CFCS. Los sistemas de agentes propulsores sin CFC deben cumplir criterios severos para los inhaladores de dosis medida presurizados. Deben ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y con los otros componentes principales en la válvula/accionador. Un agente propulsor que se ha encontrado que es adecuado es CF_{3}-CH_{2}F-CH_{3}, también conocido como Freon 227, HFA 227, HCF 227 ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Sin embargo, ciertas propiedades físicas, es decir la polaridad y la solubilidad, del HFC 227 difieren de las de los agentes propulsores de CFC comúnmente usados. Los tensioactivos comúnmente usados pueden ser insolubles en HFA 227. Además, cuando el medicamento no se suministra en forma de una solución, el medicamento puede no ser fácilmente soluble en este agente propulsor. La diferencia de polaridad entre el HFC 227 y los agentes propulsores de CFC anteriormente usados puede resultar en un suministro diferente del medicamento cuando el HFC reemplaza a un agente propulsor de CFC. El medicamento puede formar una crema, sedimento o aglomerado en el agente propulsor sin CFC incluso aunque esto no ocurría con el agente propulsor de CFC.
El uso de HFA 227 ha sido ya descrito para uso en inhaladores médicos. La Publicación de Patente Europea Nº 0 384 371 está dirigida a la combinación de agente propulsor 227 y propano, butano, isobutano, Me_{2}O y/o F_{2}CHMe.
La Descripción de Investigación Nº 30161, de Mayo de 1989, describe que los agentes propulsores sin CFC, tal como los fluorohidrocarburos, pueden usarse en medicamentos presurizados suministrados directamente a los pulmones, p. ej., broncodilatadores.
Otras publicaciones se han dirigido al uso de otros fluorohidrocarburos, tal como HFC 134a, para agentes propulsores de aerosoles. La Publicación de Patente Europea Nº 0 372 777 se dirige a formulaciones de aerosoles medicinales que incorporan HFC 134a y un coadyuvante que tiene una polaridad superior a la del agente propulsor. Esta publicación enumera varios posibles coadyuvantes y tensioactivos para uso en combinación con el agente propulsor y el medicamento.
La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 91/04011 describe la combinación de HFC 134a y un medicamento en polvo pre-revestido con un tensioactivo no perfluorado antes de dispersar el medicamento en polvo en el agente propulsor. Las páginas 6-7 de la publicación enumeran tensioactivos adecuados para uso con el agente propulsor. Podría agregarse opcionalmente un coadyuvante prefluorado. Sin embargo, el pre-revestimiento del medicamento puede no ser ventajoso, ya que agrega una etapa adicional compleja al procedimiento de fabricación.
La Patente de EE.UU. nº 4.174.295 describe la combinación de HFC 134a con diversos clorofluorocarburos y, opcionalmente, un hidrocarburo saturado. La Patente de EE.UU. nº 2.885.427 describe el uso de HFC 134a como un agente propulsor para aerosoles. La Patente de EE.UU. nº 3.261.748 describe el uso de HFC 134a para anestesia. Las Patentes de EE.UU. n^{os} 4.129.603, 4.311.863, 4.851.595 y la Publicación Europea nº 379.793 describen también el uso de HFC 134a como un agente propulsor para aerosoles.
Sin embargo, las combinaciones específicas anteriormente indicadas pueden no proporcionar la deseada solubilidad, estabilidad, baja toxicidad, exacta dosificación, correcto tamaño de partícula (en caso de que sea una suspensión) y/o compatibilidad con los conjuntos de válvulas, comúnmente usados, de inhaladores de dosis medidas.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención se dirige a una formulación no tóxica, sustancialmente exenta de CFC, que tiene una estabilidad y compatibilidad mejoradas con el medicamento y que es relativamente fácil de fabricar.
La presente invención se dirige también a formulaciones que se pueden usar en el equipo de llenado de aerosoles actual con únicamente modificaciones relativamente pequeñas y sin el pre-revestimiento del medicamento.
Una realización de la presente invención se define en la reivindicación 1.
Igualmente, incluida dentro de la invención se encuentra una formulación de aerosol, que comprende:
A.
una cantidad eficaz de medicamento que comprende furoato de mometasona;
B.
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; y
C.
un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media;
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media;
\quad
perfluorodimetilciclobutano;
\quad
polietilenglicol;
\quad
mentol;
\quad
lauroglicol;
\quad
dietilenglicol-monoetiléter;
\quad
glicéridos poliglicolizados de ácidos grasos de cadena media;
\quad
alcoholes;
\quad
aceite de eucalipto;
\quad
ácidos grasos de cadena corta;
\quad
y combinaciones de los mismos.
Opcionalmente, la formulación puede comprender, además, un tensioactivo. El tensioactivo preferiblemente está seleccionado entre el grupo que consiste en:
\quad
ácido oleico;
\quad
trioleato de sorbitano;
\quad
cloruro de cetilpiridinio;
\quad
lecitina de soja;
\quad
monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano;
\quad
polioxietileno(10)-estearil-éter;
\quad
polioxietileno(2)-oleil-éter;
\quad
copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno-etilendiamina;
\quad
monoestearato de polioxietileno(20)-sorbitano;
\quad
monooleato de polioxietileno(20)-sorbitano;
\quad
copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno;
\quad
etoxilato de aceite de ricino; y combinaciones de los mismos.
Los excipientes líquidos preferidos son dietilen-glicol-monoetiléter, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media, perfluorodimetil-ciclobutano y polietilen-glicol.
Los tensioactivos preferidos son ácido oleico; trioleato de sorbitano; cloruro de cetilpiridinio; mololaurato de polioxietileno(20)-sorbitano; copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno; lecitina de soja; y copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno-etilendiamina; siendo el ácido oleico el particularmente preferido.
La invención es de particular utilidad en los casos en los que el medicamento es furoato de mometasona o sales y clatratos del mismo.
La presente invención se dirige también a un método de tratamiento del asma en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que precise de dicho tratamiento una cantidad eficaz de formulación de aerosol que comprende:
A.
furoato de mometasona;
B.
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; y
C.
un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media;
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media;
\quad
perfluorodimetilciclobutano;
\quad
polietilenglicol;
\quad
mentol;
\quad
lauroglicol;
\quad
dietilenglicol-monoetiléter;
\quad
glicéridos poliglicolizados de ácidos grasos de cadena media;
\quad
alcoholes;
\quad
ácidos grasos de cadena corta;
\quad
aceite de eucalipto;
\quad
y combinaciones de los mismos.
Opcionalmente, se encuentra presente un tensioactivo. El tensioactivo preferiblemente está seleccionado entre el grupo que consiste en:
\quad
ácido oleico;
\quad
trioleato de sorbitano;
\quad
cloruro de cetilpiridinio;
\quad
lecitina de soja;
\quad
monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano;
\quad
polioxietileno(10)-estearil-éter;
\quad
polioxietileno(2)-oleil-éter;
\quad
copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno-etilendiamina;
\quad
monoestearato de polioxietileno(20)-sorbitano;
\quad
copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno;
\quad
etoxilato de aceite de ricino; y combinaciones de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Las formulaciones de la presente invención usan todas ellas agente propulsor 227 en combinación con el medicamento, un excipiente líquido y opcionalmente un tensioactivo.
El excipiente facilita la compatibilidad del medicamento con el agente propulsor e igualmente reduce la presión de descarga hasta un intervalo aceptable, es decir aproximadamente 2,76-5,52 x 10^{5} newton/metro^{2} absolutos, preferiblemente 3,45-4,83 x 10^{5} newton/metro^{2} absolutos. El excipiente seleccionado no debe ser reactivo con el medicamento, relativamente no tóxico, y debería tener una presión de vapor inferior a aproximadamente 3,45 x 10^{5} newton/metro^{2} absolutos. Tal como se usa aquí en lo que sigue, la expresión "ácidos grasos de cadena media" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen 6-12 átomos de carbono, preferiblemente 8-10 átomos de carbono. La expresión "ácidos grasos de cadena corta" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen 4-8 átomos de carbono. El término "alcohol" incluye alcoholes de C_{1}-C_{3}, tales como metanol, etanol e isopropanol. Entre los excipientes preferidos están:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media disponibles bajo el nombre comercial de Miglyol 840 (de Hüls America, Inc., Piscataway, N.J.);
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media disponibles bajo el nombre comercial de Myglyol 812 (de Hüls);
\quad
perfluorodimetilciclobutano disponible bajo el nombre comercial de Vertrel 245 (de E.I. DuPont de Nemours and Co. Inc., Wilmington, Delaware);
\quad
polietilenglicol disponible bajo el nombre comercial de PEG-400 (de BASF Parsippany, N.J.);
\quad
mentol (de Pluess-Stauffer International Stanford, Connecticut);
\quad
monolaurato de propilenglicol disponible bajo el nombre comercial de lauroglicol (de Gattefossé Elmsford, N.Y.);
\quad
dietilenglicol-monoetiléter disponible bajo el nombre comercial de Transcutol (de Gattefossé);
\quad
glicérido poliglicolizado de ácidos grasos de cadena media disponible bajo el nombre comercial de Labrafac Hydro WL 1219 (de Gattefossé);
\quad
alcoholes, tales como etanol, metanol e isopropanol;
\quad
aceite de eucalipto (de Pluess-Stauffer International); y mezclas de los mismos.
Opcionalmente, puede agregarse un tensioactivo para reducir la tensión superficial e interfacial entre el medicamento y el agente propulsor. En los casos en los que el medicamento, el agente propulsor y el excipiente sean para formar una suspensión, puede o no requerirse un tensioactivo. En los casos en los que el medicamento, el agente propulsor y el excipiente sean para formar una solución, puede o no ser necesario un tensioactivo, dependiendo, en parte, de la solubilidad del medicamento y excipiente particulares. El tensioactivo puede ser cualquier compuesto no tóxico adecuado, que sea no reactivo con el medicamento y que reduzca sustancialmente la tensión superficial entre el medicamento, el excipiente y el agente propulsor y/o actúe como un lubricante de la válvula. Entre los tensioactivos preferidos están:
\quad
ácido oleico disponible bajo el nombre comercial de ácido oleico NF6321 (de Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio);
\quad
cloruro de cetilpiridinio (de Arrow Chemical, Inc., Westwood, N.J.);
\quad
lecitina de soja disponible bajo la marca comercial Epikuron 200 (de Lucas Meyer Decatur, Illinois);
\quad
monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano disponible bajo el nombre comercial Tween 20 (de ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware);
\quad
monoestearato de polioxietileno(20)-sorbitano disponible bajo el nombre comercial Tween 60 (de ICI);
\quad
monooleato de polioxietileno(20)-sorbitano disponible bajo el nombre comercial Tween 80 (de ICI);
\quad
polioxietileno(10)-estearil-éter disponible bajo el nombre comercial Brij 76 (de ICI);
\quad
polioxietileno(2)-oleil-éter disponible bajo el nombre comercial Brij 92 (de ICI);
\quad
copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno-etilendiamina disponible bajo el nombre comercial Tetronic 150 R1 (de BASF);
\quad
copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno disponibles bajo los nombres comerciales Pluronic L-92, Pluronic L-121 y Pluronic F 68 (de BASF);
\quad
etoxilato de aceite de ricino disponible bajo el nombre comercial Alkasurf CO-40 (de Rhone-Poulenc Mississauga, Ontario, Canadá); y mezclas de los mismos.
En los casos en los que el compuesto activo forme una suspensión, el tamaño de partícula debe ser relativamente uniforme, oscilando de preferencia sustancialmente todas las partículas entre aproximadamente 0,1-25 micras, preferiblemente 0,5-10 micras, más preferiblemente 1-5 micras. Las partículas mayores que 25 micras pueden ser retenidas en la cavidad orofaríngea, mientras que preferiblemente no se usan las partículas menores que aproximadamente 0,5 micras, ya que podrían ser exhaladas con mayor probabilidad y, por ello, no alcanzar los pulmones del paciente.
Las formulaciones de la presente invención pueden incorporarse en envases de aerosoles usando equipos de llenado convencionales. Puesto que el agente propulsor 227 puede no ser compatible con todos los compuestos elastómeros actualmente usados en los conjuntos de válvulas para aerosoles actuales, puede ser necesario sustituirlos por otros materiales, tales como caucho buna blanco, o usar excipientes y, opcionalmente, tensioactivos que mitiguen los efectos adversos del agente propulsor 227 sobre los componentes de la válvula.
Dependiendo de la aplicación particular, el envase puede cargarse con una cantidad predeterminada de formulación para la dosificación única o múltiple. Típicamente, el envase se dimensiona para una dosificación múltiple y, por ello, es muy importante que la formulación suministrada sea sustancialmente uniforme para cada dosificación. Por ejemplo, en los casos en los que la formulación sea para la broncodilatación, el envase típicamente se carga con una cantidad suficiente de la formulación para 200 cargas. Las suspensiones adecuadas pueden seleccionarse en parte observando varias propiedades físicas de la formulación, es decir la velocidad de aglomeración de las partículas, el tamaño de los aglomerados y la velocidad de formación de crema/sedimento de las partículas y comparando éstas con un patrón aceptable. Soluciones adecuadas pueden seleccionarse observando la solubilidad del medicamento a lo largo de todo el intervalo de temperaturas de almacenamiento recomendado.
Preferiblemente, las suspensiones de la presente invención pueden prepararse tanto mediante los procedimientos de llenado a presión como de llenado en frío, bien conocidos en la técnica.
Para los inhaladores de dosis medidas, las suspensiones pueden ser particularmente preferidas debido a consideraciones de estabilidad y de eficacia.
Los expertos en la técnica pueden seleccionar la adición de uno o más conservantes, tampones, antioxidantes, edulcorantes y/o saboreantes u otros agentes enmascaradores del sabor dependiendo de las características de la formulación.
Los Ejemplos I-V, que siguen a continuación describen adicionalmente la presente invención. Para varios de los Ejemplos, se proporcionan formulaciones alternativas indicadas como A y B.
1
2 
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3 
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5 
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6

Claims (6)

1. Una formulación de aerosol, que comprende:
A.
una cantidad eficaz de furoato de mometasona;
B.
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano;
C.
un excipiente seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media;
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media;
\quad
perfluorodimetilciclobutano;
\quad
polietilenglicol;
\quad
mentol;
\quad
lauroglicol;
\quad
dietilglicol-monoetiléter;
\quad
glicéridos poliglicolizados de ácidos grasos de cadena media;
\quad
alcoholes;
\quad
ácidos grasos de cadena corta;
\quad
aceite de eucalipto; y
\quad
combinaciones de los mismos; y
D.
opcionalmente, uno o más componentes seleccionados entre uno o más de los siguientes:
\quad
tensioactivos;
\quad
conservantes;
\quad
tampones;
\quad
antioxidantes;
\quad
edulcoranes; y
\quad
agentes enmascaradores del sabor.
2. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el furoato de mometasona es un polvo que tiene un tamaño medio de partícula de 1 a 5 micras.
3. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el tratamiento del asma.
4. Una dispersión en aerosol de furoato de mometasona en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano para el tratamiento del asma, que además comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media;
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media;
\quad
perfluorodimetilciclobutano;
\quad
polietilenglicol;
\quad
mentol;
\quad
lauroglicol;
\quad
dietilglicol-monoetiléter;
\quad
glicéridos poliglicolizados de ácidos grasos de cadena media;
\quad
alcoholes;
\quad
ácidos grasos de cadena corta;
\quad
aceite de eucalipto; y
\quad
combinaciones de los mismos.
5. Una dispersión en aerosol de furoato de mometasona en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano para el tratamiento del asma, que además comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media;
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media;
\quad
perfluorodimetilciclobutano;
\quad
polietilenglicol;
\quad
mentol;
\quad
lauroglicol;
\quad
dietilglicol-monoetiléter;
\quad
glicéridos poliglicolizados de ácidos grasos de cadena media;
\quad
alcoholes;
\quad
ácidos grasos de cadena corta;
\quad
aceite de eucalipto; y
\quad
combinaciones de los mismos
que además comprende un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
ácido oleico;
\quad
trioleato de sorbitano;
\quad
cloruro de cetilpiridinio;
\quad
lecitina de soja;
\quad
monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano;
\quad
polioxietileno(20);
\quad
monoestearato de sorbitano;
\quad
monooleato de polioxietileno(20)-sorbitano;
\quad
copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno;
\quad
etoxilato de aceite de ricino; y combinaciones de los mismos.
6. Uso de furoato de mometasona asociado con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano para la preparación de una composición farmacéutica en aerosol para administración oral y/o nasal a un paciente que sufre de asma, donde la composición comprende además un excipiente seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media;
\quad
ésteres triglicéridos de ácidos grasos de cadena media;
\quad
perfluorodimetilciclobutano;
\quad
polietilenglicol;
\quad
mentol;
\quad
lauroglicol;
\quad
dietilglicol-monoetiléter;
\quad
glicéridos poliglicolizados de ácidos grasos de cadena media;
\quad
alcoholes;
\quad
ácidos grasos de cadena corta;
\quad
aceite de eucalipto; y
\quad
combinaciones de los mismos.
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