CZ271493A3

CZ271493A3 - Aerosol preparations without chlorofluorinated hydrocarbons

Info

Publication number: CZ271493A3
Application number: CS932714A
Authority: CZ
Inventors: Julianne Fassberg; Joel A Sequeira; Imtiaz A Chaudry; Michael Kopcha
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 1994-07-13
Also published as: CA2111002C; ATE203902T1; DE69231992T2; CA2111002A1; DE69233150D1; FI935464A; DK0588897T3; JPH06511235A; JP3323199B2; FI935464A0; DE69231994D1; GR3019374T3; YU59092A; IL102131A0; HUT67449A; HK185596A; EP0518600A1; ES2084360T3; OA09868A; IE921847A1

Description

Vynález se týká aerosolových přípravků, které v podstatě neobsahují chlorfluorované uhlovodíky (CFC). Zejména se vynález týká přípravků neobsahujících chlorfluorované uhlovodíky a které mají zvláště použití v lékařství, zejména v dávkovačích tlakových inhalátorech.

Dávkovači inhalátory představují účinný způsob pro orální nebo nasální dodávání léčiva. Jsou používány pro dodávání bronchodilačních a steroidních sloučenin astmatikům a mohou být užitečné pro dodávání ostatních sloučenin, např. pentamidinu a nebronchodiálních protizánětlivých léčiv. Rychlý začátek účinku tímto způsobem podaných sloučenin a absence jakýchkoliv vedlejších účinků vedly k tomu, že značné množství sloučenin je formulováno pro podání touto cestou. Obvykle je léčivo pacientovi dodáváno za použití hnacího systému, který obsahuje jeden nebo více hnacích činidel které mají vhodnou tenzi par a která jsou vhodná pro orální nebo nasální podání. Za zvlášt výhodná hnací činidla jsou považována hnací činidlo 11, hnací činidlo 12, hnací činidlo 114 nebo jejich směsi. Tenze par hnacích systémů bývá často upravena smícháním kapalného excipientu s hnacím činidlem.

Nicméně, hnací činidla 11, 12 a 114 patří ke třídě sloučenin známých jako chlorfluorované uhlovodíky, které způsobují zmenšování ozonové vrstvy v atmosféře. Bylo zjištěno, že ozon zachycuje některé škodlivé UV paprsky a že snížení obsahu ozonu v atmosféře má za následek zvýšení výskytu rakoviny kůže. V letech sedmdesátých byla podniknuta řada kroků ke snížení emise CFC z aerosolů. Byla použita jiná hnací činidla, jako jsou uhlovodíky nebo bylo léčivo dodáváno jiným způsobem. Jelikož použití CFC v medicíně je relativně nízké a podílí se méně než 1 % na celkové emisi CFC a dále s ohledem na využití dávkovačích inhalátorů pro zdraví obyvatelstva, nebylo v této době omezeno použití CFC jako hnacích činidel v dávkovačích inhalátorech.

ní ozonu v atmosféře ukázalo, že ní CFC byla nedostatečná a že bude ky, aby byla snížena emise CFC. Nedávno a CFC byla do konce tohoto století ná to tedy, že využití CFC jako hnacích I když bylo vyvinuto značné úsilí k vacích inhalátorů, nebyly dosažené Řada inhalátorů neumožňuje dosáhnout qhanicky složité, neumožňují aplikovat ku běžné aerosolové nádobky, jsou yužívání pacienty, zejména když je

Nicméně průběžné měře: dřívější omezení v používá nutné podniknout další kro bylo doporučeno, aby výrob prakticky zastavena. Známe činidel je časově omezené využití beztlakových dávkc výsledky zcela uspokojivé jednotných dávek, jsou me 100 až 200 dávek na jednot objemné a těžkopádné při \ nutné je použít akutně, potřeba aerosolových přípravků které v nací činidla která neobsahují CFC a ové dávkovači inhalátory musí splňovat být netoxická, stálá a nesmí reagovat ntami v systému ventil/poháněcí i činidlo byl nalezen CF₃-CH₂F-CF₃, známý FC 227 nebo 1,1,1,2,3,3,3 heptafluorpropan vlastnosti, např. polarita a rozd vlastností obvykle používaných hnacích váné povrchově aktivní látky mohou být e, jestliže má být léčivo dodáváno v né v hnacím činidle. Polarita HFC 227 acích činidel se liší a to může vést k J^dyž se HFC 227 nahradí hnacím činidlem CFC t, usazovat se nebo aglomerovat v ím CFC, k čemuž nedochází při použití

Následkem toho vzniká podstatě neobsahují CFC. ř která jsou určena pro tlak následující kritéria. Musi s léčivem a jinými komponc zařízení. Jako vhodné hnac jako Freon 227, HFA 227, ř Nicméně některé fyzikální pustnost HFC 227 se liší c CFC činidel. Obvykle použi nerozpustné v HFA 227. Dál roztoku, nesmí být rozpust: a dříve používaných CFC hr různému dodávání léčiva, Léčivo se může rozvrstvovs hnacím činidle neobsahujíc hnacího činidla CFC.

Použití HFA 227 v lé' dříve. Evropská patentová kombinaci hnacího činidla /nebo F₂CHMe.

:ařských inhalátorech bylo popsáno přihláška č. 0 384 371 popisuje 227 a propanu, butanu, isobutanu Me

2° ^a

-3Research Disclosure č. 30 161, květen 1989 popisuje hnací činidla která neobsahují CFC, jako jsou fluoruhlovodíky, která mohou být použita v léčivech pod tlakem a která jsou dodávána přímo do plic, např. bronchodilátory.

Další publikace se týkají použití jiných fluorovaných uhlovodíků, jako je např. HFC 134a jako aerosolových hnacích činidel. Evropská patentová přihláška č. 0 372 777 popisuje aerosolový přípravek obsahující HFC 134a a adjuvants který má vyšší polaritu než hnací činidlo. Je zde uveden seznam možných adjuvants a povrchově aktivních látek které mohou být použity s hnacím činidlem a léčivem.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 91/04011 popisuje kombinaci HFC 134a práškového léčiva, které je před dispergováním v hnacím činidle předběžně upraveno neperfluorovanou povrchové aktivní látkou. Na str. 6 až 7 této publikace je uveden seznam vhodných povrchově aktivních látek pro použití s hnacím činidlem. Může být přidán perfluorovaný adjuvants. Nicméně, předběžná úprava léčiva nemusí být výhodná, protože je nutné ve výrobním procesu přidat další krok.

US patent č. 4 174 295 popisuje kombinaci HFC 134a s různými chlorfluoruhlovodíky a případně s nasyceným uhlovodíkem.

US patent č. 2 885 427 popisuje použití HFC 134a jako aerosolového hnacího činidla.

US patent č. 3 261 748 popisuje použití HFC 134a pro anesthesii.

US patenty č. 4 129 603, 4 311 863, 4 851 595 a Evropská patentová přihláška č. 0 379 793 popisují také použití HFC 134a jako aerosolového hnacího činidla.

Nicméně, použitím specifických kombinací uvedených výše nemusí být dosaženo žádané rozpustnosti, stability, nízké toxicity, přesného dávkování, správné velikosti částic (v případě suspenze) a/nebo kompatibility s obvykle používanými ventily k nádobkám dávkovačích inhalátorů.

-4Podstata vynálezu

Vynález se týká netox podstatě CFC a které mají léčivy a které se poměrně

Vynález se také týká známých aerosolových plníc modifikacemi a bez potřeby

Vynález zahrnuje aero

A. hnací činidlo 1,1,

B. volitelně excipien alkoholy, Miglyol lauroglykol, Vertr ických přípravků které neobsahují v zvýšenou stabilitu a kompatibilitu s snadno vyrábí.

přípravků které mohou být použity ve ích nádobkách s pouze malými předběžné úpravy léčiv, solové přípravky obsahující:

1,2,3,3,3 heptafluorpropan, t vybraný ze skupiny obsahující 812, Miglyol 840, PEG-400, menthol, el 245, Trnscutol, Labrafac Hydro WL

1219, perfluorcyklobutan, eukalyptový olej, mastné kyseliny s krátkým řetězcera| a jejich kombinace, léčivo, volitelně povrchově aktivní látku vybranou ze skupiny obsahující kyselinu olejovou, sorbitan-trioleát, cetylpyridinium-chlorid, sojový lecithin, Tween 20, Tween 60,

C,

D.

Tween 80, Pluronic ricinový olej, Piu kombinace.

Vynález také zahrnuj-e

A. účinné množství lé

B. 1,1,1,2,3,3,3 hep

C. excipient vybraný

L-121 a Pluronic L-92, ethoxylovaný ronic F 68, Tetronic 150 R1 a jejich aerosolový přípravek obsahující: čiva, tafluorpropan a ze skupiny obsahující:

diestery propylelnglykolu a mastných kyselin se středn dlouhým řetězcem triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetě perfluordimethylcyklobutan, perfluorcyklobutan, polyethylenglyko|l, menthol, lauroglykol, diethylenglykolmonoethylether, zcem, polyglykolizované glyceridy mastných kyselin se střed ne

-5dlouhým řetězcem, alkoholy, eukalyptový olej, mastné kyseliny s krátkým řetězcem a jejich kombinace.

Přípravky mohou dále obsahovat povrchové aktivní látky, které jsou vybrány ze skupiny obsahující:

kyselinu olejovou, sorbitan-trioleát, cetylpyridinium-chlorid, sojový lecithin, polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitan-monostearát, polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát, blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu, polyoxyethylen(10)stearyl-ether, polyoxyethylen(2)oleyl-ether, blokové kopolymery polyoxypropylenu, polyoxyethylenu a ethylendiaminu, ethoxylovaný ricinový olej a jejich kombinace.

Výhodné kapalné excipienty jsou monoethylether diethylenglykolu, diestery propylenglykolu a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, perfluordimethylcyklobutan a polyethylenglykol.

Výhodné povrchově aktivní látky jsou kyselina olejová, sorbitan-trioleát, cetylpyridinium-chlorid, polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát, blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu, sojový lecithin a blokové kopolymery polyoxypropylenu, polyoxyethylenu a ethylendiaminu, přičemž zvlášt výhodná je kyselina olejová.

Vynález je zvlášt užitečný tam, kde léčivem je albuterol,

-6mometason-furoát nebo bec^omethason-dipropionát a jejich sole a klatráty.

Rozsah jednotlivých látek je následující:

afluorpropan

1,1,1,2,3,3,3 hep| léčivo excipient až 99,99 hmot. 0,01 až 1 hmot. % 0 až 75 hmot. % povrchově aktivní láýka (je-li přítomna) 0 až 3 hmot.

Vynález se také týká způsobu léčení astma u savců tak, že se

B.

C.

savci podá účinné množství aerosolového přípravku obsahující:

A. léčivo vybrané ze skupiny obsahující albuterol, mometason-furoát, beclomethason-dipropionát a jejich sole a klatráty,

1,1,1,2,3,3,3 heptafluorpropan, volitelně excipient, výhodně vybraný ze skupiny obsahující diestery propylenglykolu a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, perfluordimethylcyklobutan, perfluorcyklobuuan, polyethylenglykpl, menthol, lauroglykol, diethylenglykolj-monoethylether, polyglykolizované glyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, alkoholy, eukalyptový olej, mastné kyseliny s krátkým řetězcem a jejich kombinace povrchově aktivní látka. Povrchově vybrána ze skupiny obsahující:

Voliteně je přítomna aktivní látka je výhodně kyselinu olejovo sorbitan-trioleát

U,

-Ίcetylpyridinium-chlorid, sojový lecithin, polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitan-monostearát, blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu, polyoxyethylen(10)stearyl-ether, polyoxyethylen(2)oleyl-ether, blokové kopolymery polyoxypropylenu, polyoxyethylenu a ethylendiaminu, ethoxylovaný ricinový olej a jejich kombinace.

Všechny přípravky podle vynálezu využívají jako hnací činidlo

227 v kombinaci s léčivem, volitelně s kapalným excipientem a volitelně s povrchově aktivní látkou. Excipient usnadňuje kompatibilitu léčiva s hnacím činidlem a dále snižuje výstupní tlak na přijatelnou míru, tj . 2,76 až 5,52 x 10⁵ newton/metr² absolutních (2,812 až 5,625 kg/cm²), výhodně 3,45 až 4,83 x 10⁵ newton/metr² absolutních (3,515 až 4,922 kg/cm²). Použitý excipient nesmí být reaktivní s léčivem, musí být relativně c o netoxický a měl by mít tenzi par nižší než 3,45 x 10^ newton/metr absolutních (3 ,515kg/cm²). Termín mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem je použit pro alkylové skupiny zakončené skupinou -COOH a které obsahují 6 až 12 atomů uhlíku, výhodně 8 až 10 atomů uhlíku. Termín mastné kyseliny s krátkým řetězcem je použit pro alkylové skupiny zakončené skupinou -COOH a které obsahují 4 až 8 atomů uhlíku. Termín alkohol je použit pro C-^-Cg alkoholy, takové jako je methanol, ethanol a isopropanol. Mezi výhodné excipienty patří diestery propylenglyolu a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem dostupné pod jménem výrobku Miglyol 840 (fy Huls America, Inc. Piscataway, N.J.), triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem dostupné pod jménem výrobku Miglyol 812 (fy Huls), perfluordimethylcyklobutan dostupný pod jménem výrobku Vertrel 245 (fy E.I.DuPont de Nemours and Co. Inc. Wilmington, Delaware), perfluorcyklobutan dostupmý pod jménem výrobku oktafluor-8cyklobutan (fy PCR Gainsva}lle, Florida), polyethylenglykol dostupný pod jménem výrobku PEG 400 (fy BASF

Parsippany, N.J), menthol (fy Pluess-St[auffer International Stanford, Connecticut), propylenglykol-monoláurát dostupný pod jménem výrobku lauroglykol (fy Gattefossé Elmsford, N.Y.), diethylenglykol-monoííthylether dostupný pod jménem výrobku Transcutol (fy Gattefossé polyglykolizovaný glycerid mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem dostupný pod jménem výrobku Labrafac Hydro WL 1219 (fy Gattefossé), alkoholy, jako je et:

eukalyptový olej (dostupný od fy Pluess-Stauffer International) tanol, methanol a isopropanol, a jejich směsi.

Povrchově aktivní lát povrchového a mezifázového V případě, že léčivo, hnag suspenzi, může nebo nemus Jestliže má léčivo, hnací použití povrchově aktivní excipientů. Povrchově akt netoxická sloučenina, kte^· snižuje napětí mezi léčivý působí jako mazadlo venti patří:

kyselina olejová dos£ olejová NF6321 (fy Henkel cetylpyridinium-chlo N.J.), sojový lecitin dostup Lucas Meyer Decatur, lili polyoxyethylen(20)so výrobku Tween 20 (fy ICI Delaware), ka může být přidána za účelem sníženi napětí mezi léčivem a hnacím činidlem.

í činidlo a excipient mají tvořit být povrchově aktivní látka požadována.

činidlo a excipient tvořit roztok, látky závisí na rozpustnosti léčiva a vní látka může být jakákoliv vhodná, á nereaguje s léčivem a která podstatně m, excipientem a hnacím činidlem a/nébo u. Mezi výhodné povrchově aktivní látky upná pod jménem výrobku kyselina Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio), rid (fy Arrow Chemical, lne. Westwood, ný· pod jménem výrobku Epikuron 200 (fy ns) , rbitan-monolaurát dostupný pod jménem :3pecialty Chemicals, Wilmington, ío

-9polyoxyethylen(20)sorbitan-monostearát dostupný pod jménem výrobku Tween 60 (fy ICI), polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát dostupný pod jménem výrobku Tween 80 (fy ICI), polyoxyethylen(10)stearyl-ether dostupný pod jménem výrobku Brij 76 (fy ICI), polyoxyethylen(2)oleyl-ether dostupný pod jménem výrobku Brij 92 (fy ICI), blokový kopolymer polyoxyethylenu, polypropylenu a ethylendiaminu dostupný pod jménem výrobku Tetronic 150 R1 (fy BASF), blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu dostupné pod jménem výrobku Pluronic L-92, Pluronic L-121 a Pluronic F 68 (fy BASF), ethoxylovaný ricinový olej dostupný pod jménem výrobku Alkasurf CO-40 (fy Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Kanada) a jejich směsi.

Léčiva podle vynálezu mohou obsahovat jakékoliv farmaceuticky účinné sloučeniny které mají být dodávány orálně, inhalačně nebo nasálně. Typické třídy těchto sloučenin zahrnují bronchodilatátory, sloučeniny s protizánětlivými účinky, antihistaminy, antialergika, analgetika, antitussiva, antianginální léčiva, steroidy, kortikosteroidy, vázokonstriktory a antibiotika. Specifické sloučeniny spadající do uvedených tříd sloučenin jsou albuterol, mometason-furoát, beclomethason-dipropionát, isoproterenol, heparin, terbutalin, rimiterol, perbuterol, cromoglykát dvojsodný, isoprenalin, adrenalin, pentamidin a ipratropium-bromid. Tyto sloučeniny mohou být použity jako volné báze, sole nebo klatráty, v závislosti na stabilitě a rozpustnosti aktivní sloučeniny v příslušném přípravku. Z klatrátů je zvlášť, výhodný P-ll a hexanklatráty.

V případě, že účinná sloučenina tvoří suspenzi, je žádoucí, aby velikost částic byla relativně stejná, přičemž v podstatě všechny částice by měly mít průměr 0,1 až 25 mikronů, výhodně 0,5· až 10 mikronů, ještě výhodněji 1 až 5 mikronů, částice větší než 25 mikronů mohou být zadržovány v orofaryngální dutině, zatímco

-10onů by byly pravděpodobně vydechovány a ic pacienta.

částice menší než 0,5 mikr tudíž by se nedostaly do

Přípravky podle vyná nádobek za použití obvyklý látka 227 nemůže být komp sloučeninami běžně užíván ventily, může být nezbytný nebo používat excipienty které omezují nepříznivý ventilů.

ezu mohou být plněny do aerosolových ^rch plnících zařízení. Protože hnací citibilní se všemi elastomerními ymi ve známých aerosolových soupravách s nahradit je jinými, jako je bílá pryž popřípadě povrchově aktivní látky Účinek hnacího činidla 227 na součásti .tyrného rozptýlení aktivní složky následující složky:

Pro zajištění rovnomi přípravek obvykle obsahuj

Rozsah (hnot. %)

Léčivo

Hnací činidlo Excipient Povrchově aktivní látka

0, až 1 až 99,99 až 75 až 3

Výhodný rozsah (hmot %)

0,03 až 0,7 50 až 99,97 0 až 50 až 2

Nejvýhodnější rozsah (hmot. %)

0,05 až 0,5 50 až 99,95 0 až 50 až 1 rétním použití může být nádobka naplněna ím přípravku pro jednorázové nebo oka je obvykle určena pro vícenásobné i i důležité, aby vydávaný přípravek byl v vnoměrný. Např. jestliže je přípravek; šek, nádobka má mít dostatečný objem, dávek.

V závislosti na konk předem stanoveným množstv opakované dávkování. Nádo dávkování a proto je velm podstatě v každé dávce ro použit pro dilataci průdu aby obsahovala alespoň 20 u být voleny zejména na základě několika ípravků, tj. rychlosti aglomerace átů a rychlosti rozvrstvování nebo hto vlastností s přijatelným standartém.

Vhodné suspenze moho fyzikálních vlastností př částic, velikosti aglomerá usazování a srovnáním těc

-11Vhodné roztoky mohou být vybrány na základě pozorování rozpustnosti léčiva v celém doporučeném rozsahu skladovacích teplot.

Suspenze podle vynálezu mohou být připraveny buď tlakovým plněním nebo plněním za studená známými způsoby.

Pro dávkovači inhalátory mohou být suspenze připraveny zejména s ohledem na účinnost a stabilitu podmínek.

Odborníci mohou doporučit přidání nejméně jedné konzervační látky, pufru, antioxidační látky, popř. jiných činidel překrývajících původní chut léčiva v závislosti na charakteristikách přípravku.

Příklady provedení vynálezu

Příklady I až XXXIII popisují příklady provedení podle vynálezu přičemž některé příklady uvádějí alternativní přípravky A a B.

Složka_hmot. %

Příklad I

Albuterol

Miglyol 812

HFC 227

Příklad II

Albuterol

Transcutol

HFC 227

A	B
0,5	0,1
10,0	1,0
89,5	98,9

0,1

25,0

74,9

-12Příklad III

Albutexjol Miglyol 840 HFC 227

Příklad IV

Albuterol

PEG 40C HFC 227

Příklad V

Albuteřol Menthol HFC 22'

Příklad VI

Albuterol Lauroglykol HFC 22'’

Příklad VII

Albuterol Vertrel 245 HFC 22Í7

A	B
0,5	0,1
10,0	1,0
89,5	98,9

o,i 1,0 98,9
0,1
0,5
98,9
A	B
0,1	0,1
0,1	0,5
99,8	99,4

A	B
0,1	0,5
10,0	49,6
89,9	49,9

-13Příklad VIII

Albuterol	0,1
Labrafac Hydro WL 1219	0,5
HFC 227	99,4
Příklad IX
	A	B
Albuterol	0,1	0,5
Perfluorcyklobutan	10,0	49,6
HFC 227	89,9	49,9
Příklad X
	A	B
Kyselina olejová	0,01	0,1
Albuterol	0,10	0,1
Ethanol	1,0	30,0
HFC 227	98,89	69,8
Příklad XI
	A	B
Kyselina olejová	0,01	o,i
Albuterol-sulfát	0,10	0,1
Ethanol	1,00	30,0
HFC 227	98,89	69,8

-14Příklad XII

Kyselir Albuterol Ethanol HFC 227 a olejová

Příklad XIII

Kyselir. Albute Miglyol HFC 22 a olejová řol 812

Příklad XIV

Tetronic 150 R1 Albuterol Miglyol 812 HFC 22'

Příklad XV

A	B
0,01	0,1
0,10	0,1
1,0	25,0
98,89	74,8
A	B
0,001	0,01
o,i	0,1
1,0	10,0
98,8	89,8
0,1
0,1
9,8
90
A	B

Pluron Albuteř Miglyo HFC 22?

c L 121 ol 812

0,1

1,0

98,8

0,1

10,0

89,8

Příklad XVI
Tween 20		0,1
Albuterol		0,1
Miglyol 812		10,0
Vertrel 245		10,0
HFC 227		79,8
Příklad	XVII
		A	B
Kyselina olejová		0,01	0,
Albuterol-sulfát		0,10	o,
Ethanol		1,0	25,¹
HFC 227		98,89	74,:
Příklad	XVIII
		A	B
Kyselina olejová		0,01	o,
Albuterol-sulfát		0,10	o,
Transcutol		1,0	25,<
HFC 227		98,89	74,;
Příklad	XIX
		A	B
Pluronic L 121		0,1	0,
Mometason-furoát		0,1	0,
Miglyol 812		1,0	10,;
HFC 227		98,8	89,

-16Tetroni Mometas Miglyol HFC 227

Příklad XX c 150 R1 on-furoát 812 ,1 ,1 ,8

Příklad XXI

Mometas HFC 227 on-furoát

0,

99,

Příklad XXII

Beclomethason-dipropionát 0 HFC 22? 99

Příklad XXIII

Mometason-furoát Tween 20 HFC 22'

0,

0)

99,

Beclome

Tween HFC 22?

Příklad XXIV thason-dipropionát 0, 0,

99,

Příklad XXV

Mometason-furoát Tween 20 Kyselina olejová HFC 227

0,

99,

0005

8895

-17Příklad XXVI

Beclomethason-dipropionát Tween 20

Kyselina olejová

HFC 227

0,1

0,01

0,0005

99,8895

Příklad XXVII

Mometason-furoát	0,1
Miglyol 812	9,0
Kyselina olejová	0,005
Tetronic 150 R1	0,01
HFC 227	90,885

Příklad XXVIII

Beclomethason-dipropionát	0,1
Miglyol 840	9,0
Kyselina olejová	0,005
Pluronic L 121	0,01
HFC 227	90,885
Příklad XXIX
	A	B
Kyselina olejová	0,001	0,01
Mometason-furoát	0,1	0,1
Miglyol 812	1,0	10,0
HFC 227	98,8	89,8

-18Příklad XXX

Pluronj

Beclome

Miglyo] c L 121 thason

812

HFC 22'

-dipropionát

A	B
0,1	0,1
0,1	0,1
1,0	10,0
98,8	89,8

Příklad XXXI

Beclomeithason-dipropionát Miglyol 812 HFC 22

Příklad XXXII

A	B
0,1	0,1
1,0	10,0
98,9	89,9

Beclomethason-dipropionát

PEG 400 HFC 22'^ř

A	B
o,i	0,1
1,0	10,0
98,9	89,9

Příklad XXXIII thason-dipropionát 0,1 5

94,9

Beclome Ethano HFC 227 by ných příkladech byl použit albuterol; n-furoát, beclomethason-dipropionát a propionátu, předpokládá se, že je álně nebo nasálně podávaná léčiva. Podobně jiných excipientů a povrchově aktivních ly uvedeny v příkladech.

Zatímco ve výše uvede albuterol-sulfát, mometasg klatráty beclomethason-di možné použít i ostatní or; se předpokládá i použití činidel než těch, které

-19Popisy výše uvedených příkladů vynálezu jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Claims

ENTOVE NÁROKY

Aerosolový přípravek, že v podstatě obsahuje:

A. účinné množství léčí

B. 1,1,1,2,3,3,3 heptaf volitelně nejméně je obsahující:

excipienty, povrchově aktivqí látky a aditiva, které j konzervační prostředky, pufry, antioxidanty, sladidla a činidla překr vyznačující se tím, va, luorpropan a dnu složku vybranou ze skupiny ývající původní chut.
2. Přípravek podle nároku že excipient je vybrán

1, vyznačující se tím, ze skupiny obsahující:

diestery propylénglykolu a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, perfluordimethylcyklobutan, perfluorcyklobutan, polyethylenglykcj>l, menthol, lauroglykol, diethylenglykol+monoethylether, polyglykózidované glyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, alkoholy, mastné kyseliny eukalyptový olej a jejich kombinace.

s krátkým řetězcem,
3. Přípravek podle nároku

1, vyznačující se tím,

-21že povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny obsahující: kyselinu olejovou, sorbitan-trioleát, cetylpyridinium-chlorid, sojový lecithin, polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitan-monostearát, polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát, polyoxyethylen(10)stearyl-ether, polyoxyethylen(2)oley1-ether, blokové kopolymery polyoxyethylenu, polyoxypropylenu . lendiaminu, blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu ethoxylovaný ricinový olej a jejich kombinace.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se ti že léčivo je vybráno ze skupiny obsahující albuterol, mometason-furoát, beclomethason-dipropionát, isoproterenol, heparin, terbutalin, rimiterol, perbuterol, cromoglykát dvojsodný, isoprenalin, adrenalin, pentamidin, ipratropium-bromid a jejich sole a klatráty.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tí že léčivo je vybráno ze skupiny obsahující albuterol, albuterol-sulfát, beclomethason-dipropionát, klatráty beclomethason-dipropionátu a monometason-furoát.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tí že neobsahuje chlorfluorované uhlovodíky.
7. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tí že excipient je vybrán ze skupiny obsahující diethylenglykol-monoethylether, diestery propylenglykolu a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, perfluordimethylcyklobutan a polyethylenglykol.

ethy

-22Přípravek podle nároku že povrchově aktivní lá kyselinu olejovou, sort sojový lecithin.

Přípravek podle nároku že obsahuje následující léčivo

1,1,1,2,3,3,3 heptafluc excipient povrchově aktivní látka

7, vyznačující se tím, tka je vybrána ze skupiny obsahující itan-trioleát, cetylpyridinium-chlorid a

1, vyznačující se tím složky ve stanovených rozmezích:

0,01 až 1 hmot. % rpropan 25 až 99-,99 hmot. %

0 až 75 hmot. %

0 až 3 hmot. %

10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující tím

11,

12, že obsahuje následujíc léčivo 1,1,1,2,3,3,3 heptaflii excipient í složky ve stanovených rozmezích:

0,03 až 0,7 hmot. % orpropan 50 až 99,97 hmot. %

0 až 50 hmot. % povrchově aktivní látJ^a

0 až 2 hmot.

Přípravek podle nároku že obsahuje následujíc léčivo

1,1,1,2,3,3,3 heptafl^ excipient povrchově aktivní látJk

Přípravek podle nároky že léčivo je ve formě je 1 až 5 mikronů.

10, vyznačující se í složky ve stanovených rozmezích:

0,05 až 0,5 hmot. % orpropan 50 až 99,95 hmot. %

0 až 50 hmot. % a 0 až 1 hmot. % tím,
9, vyznačující se tím, prášku, přičemž střední průměr částic
13^—-Způsob léčení fV' y z n d”úr“u j i c í uvedeným savcům podá pčinné množství aeros nároku 1.

s e t j—ar k—že šť o přípravku podle
14. Způsob léčení astmatu tím, ž^še savci přípravku, v podstat^ u savců, vyznačující se podá účinné množství aerosolového obsahuje