MXPA05002248A - Procedimiento para producir formulaciones de inhalador de dosis medida. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para introducir una suspension o solucion de un medicamento, de preferencia furoato de mometasona anhidro, en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una valvula unida al mismo, dicho metodo comprendiendo las pasos de introducir furoato de mometasona anhidro, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presion para forma una suspension o solucion, hacer circular dicha suspension o solucion a partir del recipiente a traves de una linea que incluye una cabeza de llenado, poner dicha cabeza de llenado en comunicacion con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a traves de dicha valvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida, introducir una cantidad de dicha suspension o solucion en el contenedor de la cabeza de llenado de la linea a traves de dicha valvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida, retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida, y sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida, asi como los productos obtenidos de esta manera que tienen una granulometria mejorada de los ingredientes activos en inhaladores de dosis medida.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR FORMULACIONES DE INHALADOR DE DOSIS MEDIDA REFERENCIA RECIPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de las solicitudes de patente provisionales de E.U.A. números de serie 60/406,127, presentada en agosto 27 de 2002, y 60/442,436, las cuales se incorporan en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los inhaladores de dosis medida han probado ser sistemas de suministro oral y nasal efectivos que se han usado extensivamente para suministrar compuestos esteroidales y broncodilatadores a asmáticos, así como para suministrar otros compuestos tales como pentamidina y fármacos antiinflamatorios no broncodilatadores. El rápido inicio de actividad de los compuestos administrados de esta forma, y la ausencia de algún efecto secundario significativo, han resultado en un gran número de compuestos que se formulan para administración mediante esta vía. Típicamente, el fármaco se suministra al paciente mediante un sistema propelente que comprende en general uno o más propelentes que tienen la presión de vapor adecuada, y que son adecuados para administración oral o nasal. Los sistemas propelentes comprenden típicamente propelente de CFC 11 , propelente de CFC 12, propelente de CFC 114, o mezclas de los mismos. Con frecuencia, la presión de vapor de los sistemas propelentes se ajusta mezclando un excipiente líquido menos volátil con el propelente. Sin embargo, los propelentes de CFC 11 , CFC 12 y CFC 114, pertenecen a una clase de compuestos conocidos como clorofluorocarbonos, que han sido vinculados a la depleción de ozono en la atmósfera. Se ha postulado que el ozono bloquea ciertos rayos UV nocivos, y de esta manera una disminución en el contenido de ozono atmosférico resultará en un incremento en la incidencia de cáncer de piel. En la década de los setenta, ciertos pasos se llevaron a cabo para reducir las emisiones de CFC de los aerosoles. Se usaron otros propelentes tales como hidrocarburos, o el producto se suministró en una forma diferente. Puesto que el uso de CFC en aplicaciones medicinales es relativamente reducido, es decir, menor de 1 % de las emisiones de CFC totales, y debido a los beneficios a la salud asociados con los inhaladores de dosis medida, no se siguieron pasos en ese tiempo para restringir el uso de propelentes de CFC en inhaladores de dosis medida. Sin embargo, las mediciones de ozono continuas y más sofisticadas han indicado que las primeras restricciones en el uso de CFC fueron insuficientes, y que debían emprenderse otros pasos significativos para reducir drásticamente las emisiones de CFC. Se han hecho recomendaciones, que la producción de CFC se ha descontinuado virtualmente. Como resultado, puede no ser posible continuar usando propelentes de CFC a plazo intermedio y a largo plazo. Aunque se han hecho algunos esfuerzos por usar inhaladores de dosis medida no presurizados, muchos de estos dispositivos no han sido completamente exitosos. Algunos de los problemas de desempeño relacionados con éstos, son: suministro de dosis uniformes, complejidad mecánica, capacidad para proveer las dosis requeridas por unidad de un contenedor de aerosol, capacidad para cumplir con estándares reguladores severos, y dificultad para que los individuos los usen debido a que son voluminosos y/o difíciles de manejar para uso por el paciente, en particular cuando el paciente tiene una necesidad aguda de la medicación. Como resultado, existe la necesidad de formulaciones de aerosol presurizadas, tales como inhaladores de dosis medida, que estén sustancialmente libres de clorofluorocarbonos. Los sistemas propelentes libres de CFC deben cumplir con varios criterios para inhaladores presurizados de dosis medida. Deben ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y los otros componentes principales en la válvula/accionador. Un propelente que se ha encontrado es adecuado es CF3CHFCF3) conocido también como HFA 227, HFC 227 ó 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano. Otro de dichos propelentes para su uso en inhaladores de dosis medida es CF3CH2F, conocido también como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o HFA 134a. Los procedimientos de llenado del receptáculo usado en los inhaladores de dosis medida que contienen la medicación, usan típicamente un procedimiento de dos etapas para llenar el receptáculo. En uno de dichos procedimientos, el fármaco, agente tensioactivo, es decir, ácido oleico y el excipiente no volátil, es decir, etanol, se llenan en el contenedor en la primera etapa, y el propelente se añade al contenedor en la segunda etapa. Para formulaciones propelentes de CFC, típicamente un agente tensioactivo se mezcla con un propelente menos volátil (es decir, P-11 ), y entonces se añade un propelente más volátil a través de la válvula. Se ha fabricado previamente mometasona MDI-AP usando dicho procedimiento de llenado a presión convencional. Este procedimiento es un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el fármaco se mezcla con ácido oleico y alcohol para formar una suspensión homogénea bien dispersada la cual se denomina típicamente el "concentrado". La cantidad requerida de concentrado se llena en una lata abierta. En la segunda etapa, la válvula se dobla entonces sobre la lata, y se llena el propelente (HFA 227) en la lata a través de la válvula. Una desventaja significativa de esta formulación, es que este procedimiento de fabricación de dos etapas dio como resultado aumento del tamaño de partícula del fármaco, mientras el concentrado estaba siendo llenado durante una operación típica de fabricación y llenado. Un tamaño de partícula fino es esencial para el suministro de suspensiones dispersadas en un gas hacia los pasajes más profundos de los pulmones. Además, este es un método de llenado menos preciso. El concentrado de fármaco comprende típicamente menos de 5% de la formulación, y pueden surgir problemas con respecto al llenado preciso a estas bajas concentraciones. Sin embargo, las combinaciones específicas notadas anteriormente pueden no proveer la solubilidad, estabilidad, baja toxicidad, dosificación exacta, tamaño de partícula correcto (si se trata de una suspensión) y/o compatibilidad deseados con los ensambles de válvula de los inhaladores de dosis medida usados comúnmente. Por consiguiente, existe la necesidad de formulaciones libres de CFC para el tratamiento de asma, y procedimientos para producir las mismas, que no sufran de las deficiencias mencionadas anteriormente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, la presente invención está dirigida a un procedimiento para introducir una suspensión o solución de furoato de mometasona anhidro en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. La presente invención está dirigida también al producto obtenido mediante el método mencionado anteriormente. La presente invención está dirigida también a un procedimiento para introducir una suspensión o solución de furoato de mometasona anhidro y fumarato de formoterol en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. Se describe también un procedimiento para introducir una suspensión o solución de furoato de mometasona anhidro en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución, en donde dicha presión es mayor de aproximadamente 2.109 kg/cm2; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado y una bomba de diafragma doble; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. Se describe también un procedimiento para introducir una suspensión o solución de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, y combinaciones de los mismos, en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, y combinaciones de los mismos, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución, en donde dicha presión es de alrededor de 0.703 kg/cm2 a aproximadamente 1.054 kg/cm2; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado y una bomba de diafragma doble; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. Se describe también un procedimiento para introducir una suspensión o solución de furoato de mometasona anhidro en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, un agente tensioactivo y un propelente libre de ciorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución, en donde dicha presión es mayor de alrededor de 0 kg/cm2 a aproximadamente 0.703 kg/cm2; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado y una bomba de diafragma doble; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida, así como los productos obtenidos mediante el mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, la formulación del inhalador de dosis medida se fabrica usando un nuevo procedimiento en el cual se elimina el aumento del tamaño de partícula del fármaco durante la fabricación y el llenado. En una modalidad de la invención, la formulación entera de este nuevo procedimiento, fármaco/ácido oleico/alcohol/HFA 227, se mezcla en un recipiente de combinación individual, el cual se cubre con una tapa bajo presión. Este recipiente presu rizado permite que el propelente gaseoso exista en el estado líquido. Después, la formulación en forma líquida (parte del HFA 227 puede estar en el estado gaseoso) se llena en una etapa a través de la válvula del receptáculo de un inhalador de dosis medida vacío que contiene una válvula previamente doblada. En otra modalidad de la invención, este nuevo procedimiento resultó también en aumento del tamaño de partícula marcadamente reducido del fármaco en la formulación del inhalador de dosis medida, en comparación con el aumento del tamaño de partícula visto en el procedimiento de fabricación convencional de dos etapas. Este nuevo procedimiento provee calidad mejorada del producto debido a mejor tolerancia del llenado asociado con el nuevo procedimiento. Además, el nuevo procedimiento resulta también en mejoras operacionales tales como a) una estación de llenado, y b) concentrado y controles de la muestra de propelente puro innecesarios. Más preferiblemente, de conformidad con la presente invención, los sistemas de dosificación que contienen por lo menos un agente o fármaco farmacológicamente activo, son un material capaz de ser administrado al sistema respiratorio, incluyendo los pulmones. Por ejemplo, un fármaco de conformidad con la presente invención podría administrarse, de modo que sea absorbido en la corriente sanguínea a través de los pulmones. Un corticosteroide particularmente preferido es furoato de mometasona, el componente activo de loción, crema y ungüento ELOCON®, y aerosol nasal NASONEX®, es decir, un corticosteroide antiinflamatorio que tiene el nombre químico 17-(2-furoato) de 9,21 -dicloro-11 (beta), 17-dihidroxi-16(alfa)-metilpregna-1 ,4-dieno-3,20-diona. El furoato de mometasona es un ingrediente activo preferido, aunque pueden usarse otros ingredientes activos y/o combinaciones de los mismos dentro del alcance de la presente invención. El furoato de mometasona es un polvo blanco, con la fórmula empírica C-27H30C12O6. Es prácticamente insoluble en agua; ligeramente soluble en metanol, etanol e isopropanol; soluble en acetona y cloroformo; y libremente soluble en tetrahidrofurano. La mometasona puede existir en varias formas hidratadas, cristalinas y enantioméricas, por ejemplo, como un monohidrato. Este producto está disponible de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Agentes farmacológicamente activos también preferidos de conformidad con la presente invención incluyen, por ejemplo, formoterol (conocido también como eFormoterol), por ejemplo, como el fumarato o tartrato, un agonista beta2-adrenérgico de larga duración altamente selectivo que tiene efecto broncoespasmolítico, que es efectivo en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas reversibles de varios orígenes, particularmente condiciones asmáticas. Otro agonista beta particularmente preferido es sulfato de albuterol. El componente activo del aerosol para inhalación PROVENTIL® HFA (sulfato de albuterol) es el sulfato de albuterol, sulfato de (alfa)1 [(ter-butilamino)metil]-4-hidroxi-m-xilen-(alfa), (alfa)'-diol (2:1 ) (sal) racémico USP, un broncodilatador beta2-adrenérgico relativamente selectivo. El sulfato de albuterol es el nombre genérico oficial en los Estados Unidos. La Organización Mundial de la Salud recomendó que el nombre para el fármaco sea sulfato de salbutamol. El sulfato de albuterol es un sólido cristalino de blanco a blanquecino. Es soluble en agua y ligeramente soluble en etanol. El aerosol para inhalación PROVENTIL® HFA es una unidad de aerosol de dosis medida presurizada para inhalación oral. Contiene una suspensión microcristalina de sulfato de albuterol en el propelente HFA-134a (1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano), etanol y ácido oleico. PROVENTIL® HFA está disponible de Schering-Plough Corp., Kenilworth, New Jersey. Varios de estos compuestos podrían administrarse en forma de ésteres, sales y solvatos farmacológicamente aceptables, tales como hidratos, o solvatos de dichos ésteres o sales, si es que existe alguno. El término se usa también para abarcar mezclas racémicas, así como uno o más isómeros ópticos. Se prefiere que la formulación sea una formulación de aerosol presurizada libre de CFC. Los sistemas propelentes libres de CFC deben satisfacer varios criterios para inhaladores de dosis medida presurizados. Deben ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y los otros componentes principales en la válvula/accionador. Un propelente que se ha encontrado es adecuado para su uso en la presente invención es CF3CHFCF3) conocido también como HFA 227, HFC 227 o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano, en lo sucesivo HFA 227. Otro de dichos propelentes para su uso en la presente invención es CF3CH2F, conocido también como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o HFA 134a, en lo sucesivo HFA 134a. En las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para tratar trastornos del sistema respiratorio inferior tales como asma, por lo menos una porción sustancial del fármaco está presente como partículas suspendidas que tienen tamaños respirables, por ejemplo, de alrededor de 0.5 a aproximadamente 10 micrómetros en su dimensión más grande. En formulaciones que son adecuadas para tratar trastornos del sistema respiratorio superior tales como rinitis, pueden ser permisibles partículas de fármaco un poco más grandes, pero continúa prefiriéndose la escala de tamaño anterior. Los procedimientos para producir las formulaciones de la presente invención usan los propelentes HFA 227 o HFA 134a, o una combinación de los mismos, en combinación con un agente farmacológicamente activo, de preferencia pero no limitado a, furoato de mometasona anhidro, opcionalmente, un excipiente líquido, y opcionalmente un agente tensioactivo. El excipiente facilita la compatibilidad del medicamento con el propelente, y disminuye también la presión de descarga a una escala aceptable, es decir, aproximadamente 2.76-5.52 X 105 newtons/m2 absoluta (2.81 kg/cm2 a 5.62 kg/cm2), de preferencia 3.45-4.83 X 105 newtons/m2 absoluta (3.51 kg/cm2 a 4.92 kg/cm2). El excipiente elegido debe ser no reactivo con los medicamentos, relativamente no tóxico, y debe tener una presión de vapor menor de alrededor de 3.45 X 105 newtons/m2 absoluta (3.51 kg/cm2). Como se usa más adelante, el término "ácidos grasos de cadena media" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen de 6 a 12 átomos de carbono, de preferencia 8 a 10 átomos de carbono. El término "ácidos grasos de cadena corta" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen de 4 a 8 átomos de carbono. El término "alcohol" incluye alcoholes de C1-C3, tales como metano!, etanol e isopropanol. Entre los excipientes preferidos están: diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media, disponibles bajo la marca comercial Miglyol 840 (de Huís America, Inc. Piscataway, N.J.); ésteres de triglicérido de ácidos grasos de cadena media, disponibles bajo la marca comercial Miglyol 812 (de Huís); perfluorodimetilciclobutano, disponible bajo la marca comercial Vertrel 245 (de E.l. DuPont de Nemours and Co. Inc. Wilmington, Del.); perfluorociclobutano, disponible bajo la marca comercial octafluorociclobutano (de PCR Gainsville, Fia.); polietilenglicol, disponible bajo la marca comercial EG 400 (de BASF Parsippany, N.J.); mentol (de Pluess-Stauffer International Stanford, Conn.); monolaurato de propilenglicol, disponible bajo la marca comercial lauroglicol (de Gattefosse Elmsford, N.Y.); éter monoetílico de dietilenglicol, disponible bajo la marca comercial Transcutol (de Gattefosse); glicérido poliglicolizado de ácidos grasos de cadena media, disponible bajo la marca comercial Labrafac Hydro WL 1219 (de Gattefosse); alcoholes, tales como etanol, metanol e isopropanol; aceite de eucalipto, disponible de Pluses-Stauffer International; y mezclas de los mismos. Puede añadirse opcionalmente un agente tensioactivo para disminuir la tensión superficial y la tensión interfacial entre los medicamentos y el propelente. En donde los medicamentos, el propelente y el excipiente forman una suspensión, puede o no ser necesario un agente tensioactivo. En donde el medicamento, el propelente y el excipiente forman una solución, puede o no ser necesario un agente tensioactivo, dependiendo en parte de la 5 solubilidad del medicamento particular y el excipiente. El agente tensioactivo puede ser cualquier compuesto no tóxico adecuado que sea no reactivo con el medicamento, y que reduzca sustancialmente la tensión superficial entre el medicamento, el excipiente y el propelente, y/o actúe como un lubricante de la válvula. Puede incluirse también con frecuencia un agente tensioactivo en formulaciones de aerosol, para propósitos tales como ayudar a mantener una suspensión estable del fármaco, y lubricar la válvula dosificadora. La formulación de la presente invención no requiere un agente tensioactivo para mantener la pronta dispersibilidad (tal como agitación moderada inmediatamente antes del uso), ya que el fármaco forma flóculos laxos en la formulación, y no exhibe una tendencia a asentarse o espumar cuando está presente alcohol. Después de almacenamiento inalterado, las partículas de fármaco permanecen suspendidas en su estado floculado cuando está presente alcohol. Entre los agentes tensioactivos preferidos están: ácido oleico, disponible bajo la marca comercial ácido oleico NF6321 (de Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio); cloruro de cetilpiridinio (de Arrow Chemical, Inc. Westwood, N.J.); lecitina de soya, disponible bajo la marca comercial Epikuron 200 (de Lucas Meyer Decatur, III.); monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán, disponible bajo la marca comercial Tween 20 (de ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Del.); monoestearato de polioxietileno (20) sorbitán, disponible bajo la marca comercial Tween 60 (de ICI); monooleato de polioxietileno (20) sorbitán, disponible bajo la marca comercial Tween 80 (de ICI); éter estearílico de polioxietileno (10), disponible bajo la marca comercial Brij 76 (de ICI); éter oleílico de polioxietileno (2), disponible bajo la marca comercial Brij 92 (de ICI); copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno-etilendiamina, disponible bajo la marca comercial Tetronic 150 R1 (de BASF); copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno, disponibles bajo las marcas comerciales Pluronic L-92, Pluronic L-121 y Pluronic F 68 (de BASF); etoxilato de aceite de ricino, disponible bajo la marca comercial Alkasurf CO-40 (de Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Canadá); y mezclas de los mismos. El furoato de mometasona es ligeramente soluble en etanol. Como con otros fármacos que tienen solubilidad en etanol, existe una tendencia a que el furoato de mometasona exhiba aumento de cristales en formulaciones que contienen etanol. Se conocen parámetros de formulación que no promueven el aumento del tamaño de partícula del fármaco. Estos parámetros proveen la ventaja de reducir al mínimo las concentraciones de etanol requeridas, reducir el potencial para sensaciones de sabor desagradables, y hacer que las composiciones sean más adecuadas para su uso por niños y otros individuos con poca tolerancia al alcohol. Se prefiere un cierto nivel mínimo de etanol para proveer suministro consistente y predecible del fármaco a partir de un dispensador de dosis medida. Este nivel mínimo es aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación total, que resulta en un suministro de fármaco marginalmente aceptable. Las cantidades incrementadas de etanol mejoran en general las características de suministro del fármaco. Sin embargo, y para prevenir el aumento de cristales de fármaco en la formulación, se prefiere limitar la concentración de etanol. Los datos experimentales indican que la relación del peso de furoato de mometasona al peso de etanol, es importante para prevenir incrementos del tamaño de partícula. Los volúmenes de suministro disponibles de la válvula dosificadora varían de alrededor de 25 a aproximadamente 100 microlitros por accionamiento, mientras que las cantidades de sustancia de fármaco requeridas en una dosis para tratar una condición particular, son en general de alrededor de 10 a aproximadamente 500 microgramos por accionamiento de la válvula. Estos dos factores combinados imponen limitaciones que dictan los puntos dentro de los parámetros de etanol anteriores para una formulación determinada. La determinación de dichas cantidades está dentro de la aptitud de los expertos en la técnica. En donde el compuesto activo forma una suspensión, el tamaño de partícula debe ser relativamente uniforme, en donde sustancialmente todas las partículas varían de preferencia entre aproximadamente 0.1-25 mieras, de preferencia 0.5-10 mieras, más preferiblemente de 1 a 5 mieras. Partículas mayores de 10 mieras pueden mantenerse en la cavidad orofaríngea, mientras que no se usan de preferencia partículas menores de alrededor de 0.5 mieras, ya que sería más probable que sean exhaladas y que, por lo tanto, no lleguen a los pulmones del paciente. Las formulaciones de la presente invención puede llenarse en los contenedores de aerosol, usando equipo de llenado convencional. Puesto que los propelentes 227 y 134 pueden no ser compatibles con todos los compuestos elastoméricos usados comúnmente en los presentes ensambles de válvula de aerosol, puede ser necesario sustituir con otros materiales tales como caucho artificial blanco, o usar excipientes y opcionalmente agentes tensioactivos que mitiguen los efectos adversos de los propelentes 227 o 134 sobre los componentes de válvula. Dependiendo de la aplicación particular, el contenedor puede cargarse con una cantidad predeterminada de formulación para dosificación individual o múltiple. Típicamente, el contenedor está dimensionado para dosificación múltiple y, por lo tanto, es muy importante que la formulación suministrada sea sustancialmente uniforme para cada dosificación. Por ejemplo, en donde la formulación es para broncodilatación, el contenedor es cargado típicamente con una cantidad suficiente de la formulación para 200 cargas. Pueden seleccionarse suspensiones adecuadas observando en parte varias propiedades físicas de la formulación, es decir, la velocidad de aglomeración de las partículas, el tamaño de los aglomerados y la velocidad de espumación/sedimentación de las partículas, y comparando éstas con un estándar aceptable. Dichas soluciones adecuadas pueden seleccionarse/evaluarse midiendo la solubilidad del medicamento sobre la escala de temperatura de almacenamiento recomendada completa. Pueden prepararse de preferencia suspensiones de la presente invención, mediante los procedimientos de llenado a presión o llenado en frío que se conocen en la técnica. Para inhaladores de dosis medida, pueden preferirse particularmente las suspensiones por consideraciones de eficacia y estabilidad. Los expertos en la técnica pueden elegir añadir uno o más de conservador, regulador de pH, antioxidante, edulcorante y/o sabores u otros agentes que enmascaran el sabor, dependiendo de las características de la formulación. Los procedimientos y productos de la presente invención obtenidos de esta manera, superan los problemas de estabilidad, es decir, aumento de cristales durante la combinación/llenado encontrado mientras se formulan. La adición del propelente en una sola etapa extingue el aumento de cristales del ingrediente activo farmacéutico, en particular con furoato de mometasona anhidro, ya que la solubilidad en el concentrado es mucho mayor que en la formulación final. Suspensiones en las cuales se disuelve una alta proporción de fármaco, tienen una tendencia a exhibir aumento del tamaño de partícula mediante un fenómeno conocido como maduración de Ost ald. Además, el procedimiento mismo es un procedimiento muy vigoroso y reproducible. La granulometría del producto para cada lote es reproducible, y el peso de llenado de cada ingrediente es igual en cada receptáculo. Por supuesto, el tamaño de partícula del ingrediente activo se mantiene a lo largo del procedimiento, lo cual es muy importante, ya que el producto final se administrará a pacientes, y la uniformidad del tamaño de partícula abajo de 10 mieras para inhalación, es extremadamente importante. Otra ventaja agregada es la de la capacidad excelente del procedimiento (coeficiente de correlación de 0.98) para PSD, según se demuestra mediante una buena relación lineal del tamaño de partícula de la sustancia de fármaco con el tamaño de partícula del producto de fármaco, y conforme a requisitos estrictos de la FDA para lote a lote y unidad a unidad dentro de la uniformidad del contenido del lote, reproducibilidad, granulometría y uniformidad del contenido de fármaco. Esta invención se refiere además a la mejora en la calidad con respecto a la uniformidad del tamaño de partícula y la estabilidad de formulación de la suspensión nasal u oral en el MDI de furoato de mometasona, ya sea sola o combinada con otras sustancias de fármaco, por ejemplo, fumarato de formoterol, controlando el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco suspendida de furoato de mometasona. Para un MDI de furoato de mometasona, se ha encontrado que la calidad del producto de fármaco está enlazada a la escala del tamaño de partícula de la sustancia de fármaco suspendida. Existe una correlación del orden de jerarquía de la calidad del producto con una disminución en la escala de tamaño de la sustancia de fármaco correspondiente suspendida en el producto. Se determinó que la sustancia de fármaco que contiene una alta proporción de grandes cristales > que tiene un tamaño de partícula mayor de 10 mieras, da un producto con aumento de partículas inaceptable con el tiempo y la temperatura. Sin embargo, se ha encontrado que cuando el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco es menor de 10 mieras, se obtiene un producto que tiene partículas de fármaco suspendidas uniformes con un perfil del tamaño de partícula estable y mejorado notablemente sorprendente con el tiempo y la temperatura. En el caso del MDI oral que contiene furoato de mometasona, se da a continuación un ejemplo de un perfil aceptable del producto para la concentración de 00 microgramos por accionamiento, usando un impactor en cascada Andersen y un orificio de entrada de 1 litro (para una dosis de 2 accionamientos): Grupo 1 - orificio de entrada + etapa 0 = 9-14 µg Grupo 2 - etapa 1 + etapa 2 = 18-19 µg Grupo 3 - etapa 3 + etapa 4 = 131 -132 µ9 Grupo 4 - etapa 5 - filtro = 26-27 µg Grupo 5 - recuperación total de fármaco = 194-198 µ9 % de partículas finas (etapa 3 - filtro) = 79-82% El tamaño del fármaco furoato de mometasona suspendido contenido en el producto de fármaco, puede controlarse de varias formas. Primero, la sustancia de fármaco puede ser molida más eficientemente antes de la fabricación de lotes de producto. Esto podría incluir reducir la velocidad de alimentación de la micronización usando clasificación centrífuga para remover partículas más grandes, y aumentar el número de ciclos con que el material se alimenta en el micronizador (es decir, micronización doble). En forma alternativa, la sustancia de fármaco puede secarse por aspersión antes de la fabricación de lotes de producto (es decir, incluyendo tecnología de fluidos en estado supercrítico), para crear partículas de sustancia de fármaco uniformemente pequeñas. Asimismo, el método de fabricación puede modificarse mediante varios métodos, es decir, reduciendo la temperatura de la fabricación de lotes, reduciendo el nivel de alcohol usado para preparar el concentrado de fármaco, y/o reduciendo el tiempo de homogenización. Por último, pueden usarse también otros procedimientos para controlar el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco que se conocen en la técnica, por ejemplo, usando agentes tensioactivos u otros procedimientos de retraso del aumento del tamaño de partícula. Este aspecto de la invención no es específico del compuesto, y no se refiere solamente al furoato de mometasona. Se aplica también a otros sistemas en los cuales se suspende un material o materiales en un medio líquido.

EJEMPLO 1 El área de combinación debe estar de preferencia a una temperatura ambiente < 21.1°C y un nivel de humedad < 60%. Debe fijarse la presión del tanque de combinación a un mínimo de 7.03 kg/cm2, y debe contener una válvula de seguridad que permita la liberación lenta de los contenidos si la presión excede 7.03 kg/cm2.

Cargar aproximadamente 90% del alcohol en un recipiente de premezcla adecuado. Enfriar los contenidos del recipiente de premezcla a 0 ± 5°C. Cargar el ácido oleico en el recipiente de premezcla con homogenización (Silverson, en reposo). Enjuagar el contenedor ponderable con el resto (aproximadamente 10%) del alcohol, y añadir los enjuagues al recipiente de premezcla con homogenización. Homogenizar durante aproximadamente 5 minutos o hasta que el ácido oleico se haya disuelto completamente. Cargar el furoato de mometasona micronizado anhidro en el recipiente de premezcla, y homogenizar (Silverson, en reposo) a alta velocidad durante aproximadamente 5 minutos, o hasta que se haya formado una suspensión uniforme y homogénea. Determinar el peso del furoato de mometasona anhidro que queda en el contenedor después de cargarlo al lote. Si ese peso es mayor de 0.5% de la carga del lote activo teórico, añadir entonces más ingrediente activo (equivalente a la cantidad que queda en el contenedor) al lote. Después, cargar los contenidos del recipiente de premezcla en el tanque de combinación. Sellar completamente el tanque de combinación. Cargar al tanque sellado el HFA 227 que se ha filtrado a través de un filtro con integridad puesta a prueba, por ejemplo, filtro con cartucho Aervent de Millipore, con arosellos encapsulados con teflón. Comenzar la agitación con un mezclador adecuado (mezclador de propelente), y continuar durante el tiempo que tarda la operación de llenado. Comenzar la circulación del producto a través de la máquina de llenado de aerosol (Pamasol), y mantener la temperatura del tanque de combinación a refrigeración (aproximadamente 0+10°C) durante el tiempo que tarda la operación de llenado. Ajusfar y doblar la válvula sobre la lata. La norma para la altura del doblez de la válvula debe ser de 5.7 ± 0.1 mm (medida usando un indicador Socoge). La norma para el diámetro del doblez de la válvula es de 17.7 ± 0.1 mm (medido usando un micrómetro). Las escalas pueden variar, como es sabido por los expertos en la técnica. Medir periódicamente, y hacer los ajustes necesarios, para obtener los valores de la norma recomendados. Medir el peso requerido de producto en cada lata. Verificar periódicamente el peso de llenado del producto, y hacer los ajustes necesarios para obtener los límites de control durante el procedimiento de fabricación. Hacer gotear latas de prueba después de concluir la fabricación del lote (por lo menos 1 lata en 500), mediante inmersión en un baño de agua a 55-60°C durante 5 a 10 minutos. Las muestras que se ponen a prueba para derrame no deben mostrar derrame o deformación permanente. Desechar cualquier parte del lote en el cual se observe derrame o deformación permanente en esta prueba de derrame. La prueba de derrame estuvo de acuerdo con 49 CFR 173.306(b) (3). Aislar las latas por un mínimo de 10 días. Antes de la pulverización, poner a prueba. Después de concluir el aislamiento, poner a prueba la pulverización (mínimo de 3 accionamientos/lata), y verificar el peso de las latas de acuerdo a procedimientos conocidos en la técnica.

EJEMPLO 2 Inicialmente, se determinó que debe mantenerse un mínimo de 2.10 kg/cm2 de presión dentro del recipiente de combinación del producto, para satisfacer los requisitos de peso de llenado del producto. Esta presión es necesaria para la operación adecuada de la bomba Pamasol de pistón doble, que transfiere el producto del tanque de combinación a la máquina de llenado Pamasol. La presión de 2.10 kg/cm2 en el sistema puede obtenerse aumentando la temperatura del recipiente de producto hasta >10°C. Esto produce evaporación del propelente (es decir, HFA-227) en la cámara de expansión del recipiente de mezcla que se vuelve más significativa durante el curso de la presión de llenado, es decir, conforme la cámara de expansión en el recipiente aumenta debido a la remoción de producto. De esta manera, a medida que la concentración de propelente disminuye, la concentración de los otros ingredientes en el producto aumenta en forma correspondiente, llevando a niveles que no pueden satisfacer las especificaciones del producto. En otra modalidad de la presente invención, es posible recargar propelente en el lote en el punto en donde la evaporación es bastante significativa para afectar la calidad del producto. Este procedimiento añade un paso adicional a la fabricación del lote, pero puede llevar también a un procedimiento menos vigoroso, puesto que los niveles añadidos son difíciles de controlar y son un procedimiento que consume tiempo.

Una forma alternativa de tener una presión de 2.10 kg/cm2 en el recipiente mientras, al mismo tiempo, se deja que la temperatura sea bastante baja para evitar la evaporación del propelente, es cargar gases de alta presión, es decir, nitrógeno, aire comprimido, etc., en el recipiente de combinación del producto. Este procedimiento tiene también muchos inconvenientes, que incluyen la introducción de niveles incrementados de agua en el producto, degradación del fármaco por aire y compuestos sensibles a la humedad, y formación de bolsas de gases atrapados dentro del líquido (es decir, burbujas de aire) que pueden llevar a suministro errático de la dosis. Esta invención es una mejora sustancial a la operación de llenado de un paso Pamasol, porque permite que el producto sea llenado reproduciblemente a baja presión (« 2.10 kg/cm2), y resulte de esta manera los problemas anteriores. En un aspecto de la invención, existe el uso de un sistema de bomba individual o doble para el llenado de formulaciones de aerosol a partir del tanque de combinación, mientras se mantiene la recirculación a través de las líneas de llenado. Estas bombas funcionan de la manera siguiente: Se usa una sola bomba cuando la presión en el tanque es de 0 a 0.703 kg/cm2. Esta bomba está disponible como una bomba de diafragma doble Versa-Matic. Una bomba alternativa es la bomba de diafragma doble Versa-Matic o la bomba de diafragma doble Pamasol, para cuando la presión es mayor de 0.703 kg/cm2 y sin embargo menor de 1.054 kg/cm2. La secuencia de las bombas y el tanque en este sistema doble es crítica, y debe estar en el orden siguiente. Tanque de combinación, entonces bomba de diafragma doble Versa-Matic, bomba de diafragma doble Pamasol, y finalmente el llenador Pamasol. Este aspecto de la invención es dictado por la capacidad de las dos bombas para mantener la presión, y el requisito de presión para el llenador Pamasol. Ambos sistemas de bomba, ya sea individualmente o combinados, por ejemplo, el sistema de una sola bomba que usa la bomba de diafragma doble Versa-Matic, así como el sistema de doble bomba que usa la bomba de diafragma doble Versa-Matic y la bomba de diafragma doble Pamasol, mantienen la presión arriba de 2.10 kg/cm2. Esta presión es requerida por la máquina de llenado Pamasol para llenado reproducible en las latas de aerosol, así como para recirculación adecuada a través de las líneas de llenado. Con este nuevo sistema, se cumple el requisito de peso de llenado del producto, y el rendimiento del lote es >90%. Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, se ha llevado a cabo el siguiente procedimiento. Inicialmente, baldear el recipiente de combinación, la bomba de pistón doble, el llenador Pamasol y todas las líneas con nitrógeno durante aproximadamente 15 minutos. Después, evacuar todos los gases mediante vacío. Activar el enfriador y ajustar la temperatura a aproximadamente -20 grados Celsius. Combinar un lote de aerosol cargando todos los ingredientes en un recipiente de combinación de aerosol completamente sellado. Comenzar la mezcla de los ingredientes mientras se enfría el producto. Abrir la válvula inferior del recipiente de combinación, e iniciar la recirculación del producto a través de la bomba de pistón doble de nuevo al recipiente de combinación, hasta que la presión del recipiente de combinación sea menor que o igual a 0.351 kg/cm2. Detener la bomba, y desconectar la línea de regreso del recipiente. Conectar esta línea a la entrada del llenador Pamasol y salida del llenador Pamasol, y conectar a la entrada del recipiente de combinación. Iniciar la recirculación del producto hasta que la presión de vapor sea menor que o igual a 0.21 kg/cm2. Llenar los receptáculos de aerosol de 15 mi con un peso de llenado de aproximadamente 16 g +/- 0.3 gramos. Verificar el peso de 10 latas desde el inicio, parte media y final de la producción del lote. Se obtuvieron los siguientes resultados como se expone a continuación.

CUADR0 1 Peso de llenado neto del producto de la ata Inicio de la Parte. media de Final de la Lata número producción del la producción del producción del lote (g) lote (g) lote (g) 1 16.23 16.15 16.09 2 16.17 16.11 16.09 3 16.13 16.13 16.13 4 16.16 16.13 16.12 5 16.13 16.14 16.11 6 16.17 16.10 16.09 7 16.14 16.14 16.10 8 16.16 16.11 16.11 9 16.17 16.11 16.11 10 16.16 16.13 16.12 Promedio 16.16 16.13 16.11 A lo largo del procedimiento de llenado, al inicio del lote, el recipiente de combinación fue operado a 0.21 kg/cm2 y una temperatura de -1 1.1 grados Celsius, a la mitad del procedimiento el recipiente de combinación fue operado a 0.035 kg/cm2 y una temperatura de -12.5 grados Celsius, y al final del procedimiento el recipiente de combinación fue operado a 0 kg/cm2 y una temperatura de -13.3 grados Celsius.

EJEMPLO 3 Otro aspecto de la presente invención se define como un método novedoso de llenado de un solo paso, y fabricación/combinación de un sistema de dispersión de una suspensión bien mezclada, por ejemplo, furoato de mometasona, en medio de suspensión de etanol/ácido oleico al cual se añaden continuamente pequeñas cantidades del propelente, por ejemplo, HFA-227, HFA-134a o CFC 1 1 , 12, 1 4, hasta un peso final en un recipiente de combinación presurizado. La base de la invención es la adición continua de propelente vaporizado o líquido para compensar y prevenir la pérdida gradual de propelente de la fase líquida a la fase de vapor, es decir, evaporación. Esta evaporación ocurre en el curso del llenado, y lleva a un incremento gradual de la concentración de la sustancia de fármaco activa, furoato de mometasona, en el producto acabado. Esta pérdida de propelente es guiada por el hecho de que la composición de las fases líquida y de vapor no son iguales. El vapor se vuelve más rico en el componente más volátil (propelente) y, por lo tanto, la fracción molar de este componente más volátil es mayor en la fase de vapor, mientras que la fracción molar del propelente en la fase líquida disminuye, aumentando de esta manera la concentración de la sustancia de fármaco activa y la mezcla de etanol/ácido oleico. La pérdida de propelente lleva a una disminución en el rendimiento final del producto acabado (hasta aproximadamente 30% de pérdida debido a las porciones de extremo no llenadas de la suspensión). Esto puede requerir mantener temperaturas de llenado muy bajas, es decir, llenado en frío (para reducir la evaporación), y lleva a dificultades tecnológicas y de procesamiento añadidas. Pueden aplicarse los siguientes procedimientos para la adición de propelente para compensar las pérdidas por evaporación: (1 ) el propelente se mantiene a aproximadamente 30°C, y se añade continuamente (como un vapor) al recipiente de combinación a una velocidad constante; (2) la generación de vapor por el propelente puede lograrse también transportando el propelente líquido a un recipiente despresurizado de contención, en donde se deja que el propelente líquido se expanda y se evapore de esta manera. El vapor del propelente despresurizado puede añadirse entonces al recipiente de combinación de la suspensión como se especificó anteriormente; por último (3), el propelente puede añadirse también como un líquido a lo largo del procedimiento de llenado de la fabricación del lote. Los tres procedimientos dan como resultado una suspensión que es dosificada con el equipo de llenado Pamasol en las latas de aerosol individuales que fueron dobladas previamente con válvulas adecuadas. Las ventajas de este método de fabricación mediante la adición continua de propelente, son las siguientes: (1) la fabricación de MDI (inhalador de dosis medida) con pérdidas por evaporación mínimas; (2) un producto que exhibe uniformidad de contenido de fármaco ("DCU") consistente a lo largo del procedimiento de llenado; (3) facilidad de fabricación, por ejemplo, se evita la necesidad de muestreo excesivo y prueba de DCU; y (4) mayor rendimiento del producto acabado - puede llenarse hasta 30% de producto acabado extra. Por consiguiente, debe prepararse un lote de aerosol en un tanque de combinación enfriado y sellado a una temperatura mayor de aproximadamente 5 grados Celsius. Llenar el recipiente de propelente vaporizado, con propelente a aproximadamente 25% de su capacidad, pesar y calentar entonces el recipiente a 30 grados Celsius para vaporizar el propelente a una presión de aproximadamente 4.92 kg/cm2. Conectar la terminal de vapor del recipiente de propelente vaporizado al recipiente de combinación del lote. Abrir la válvula en la terminal de vapor del recipiente de propelente vaporizado. Abrir y ajusfar la válvula reguladora del recipiente de combinación, para mantener una presión de 2.10 kg/cm2 a 2.81 kg/cm2 durante la operación de llenado. Llenar el producto de aerosol en receptáculos de 15 mi. Verificar el peso de llenado de las latas llenas.

CUADRO 2 Más evidencia de la ausencia de evaporación de HFA-227 durante el llenado debido a la adición del vapor del propelente, son los resultados de la uniformidad del contenido de fármaco obtenidos a partir del inicio y el final del ciclo de llenado, por ejemplo, alrededor de 90%, de preferencia aproximadamente 92%. Después, realizar pruebas con el impactor en cascada usando los inhaladores de dosis medida producidos anteriormente, de preferencia de acuerdo a los estándares de referencia de la farmacopea de los Estados Unidos. Las pruebas con impactor en cascada se llevaron a cabo usando el impactor en cascada Andersen con un orificio de entrada de 1 litro, como es sabido por los expertos en la técnica. Esta prueba demuestra que conforme la mediana de la sustancia de fármaco aumenta, el tamaño de partícula del producto de fármaco aumenta. La correlación de la mediana de la sustancia de fármaco con el porcentaje de partículas finas del producto, es de 0.98. El impactor en cascada Andersen se usa ampliamente para medir la granulometría de partículas aerotransportadas, y más específicamente aerosoles farmacéuticos. El impactor Andersen de ocho etapas separa la muestra en nueve intervalos de tamaño cuando se usa con un filtro de soporte después de la última etapa de impactación. La fracción de partículas finas se define como el porcentaje de partículas que tienen un tamaño de partícula menor de 4.7 µ??. La dosis de partículas finas se define como la cantidad en µg por dosis que es menor de 4.7 µ?? en tamaño en cada accionamiento. Los µ9/3?????8?tpß???, son la cantidad total del producto de fármaco emitido que sale del inhalador de dosis medida después del accionamiento. La granulometría del polvo se caracteriza por un diámetro aerodinámico de la mediana de masa (MMAD).

CUADRO 3 El cuadro siguiente describe los resultados del impactor en cascada Andersen para un producto de 100 µg de furoato de mometasona por accionamiento obtenido de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

Mediana de la MMAD del producto de % de partículas finas sustancia de fármaco, fármaco, µ?? del producto de µ?? fármaco 1.14 2.58 79.2 1.19 2.63 75.6 1.25 2.83 68.1 1.38 3.09 56.8 1.53 3.54 50.3 1.77 4.38 37.6 CUADRO 4 El cuadro siguiente describe los resultados del impactor en cascada Andersen para un producto de 200 µg de furoato de mometasona por accionamiento obtenido de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

CUADRO 5 El cuadro siguiente describe los resultados del impactor en cascada Andersen para un producto de 100 µg de furoato de mometasona por accionamiento obtenido mediante un procedimiento de dos etapas.

Límite % de recuperación de fármaco durante el Accesorio o superior del llenado del lote etapa del tamaño de impactor en partícula 0 horas 3.5 horas 24 horas cascada Mm 0 10 1.52 + 0.03 1.60 ± 0.01 3.26 ± 0.36 1 9.0 8.38 ± 0.36 8.79 ± 0.14 19.4 ± 1.09 2 5.8 12.9 + 0.50 1 1.8 + 2.93 18.1 ± 0.43 3 4.7 34.2 ± 0.47 32.0 + 1.92 25.9 ± 0.25 4 3.3 17.0 ± 0.24 14.5 ± 0.96 6.98 ± 0.17 5 2.1 5.05 ± 0.45 4.49 ± 0.24 3.59 ± 0.19 6 1.1 2.04 + 0.17 2.00 + 0.12 1.77 ± 0.16 7 0.65 0.88 ± 0.13 0.93 ± 0.08 0.82 ± 0.13 F 0.43 1.17 ± 0.29 1.19 ± 0.09 1.03 ± 0.26 Orificio de n/a 12.7 ± 1.21 16.0 ± 5.00 entrada 14.8 ± 1.86 Cubiertas n/a 4.16 ± 0.45 4.35 ± 0.32 5.03 ± 0.41 Como es evidente de una comparación del tamaño de partícula con el tiempo durante el procedimiento de llenado, existe una variación significativa en el tamaño de partícula en las primeras etapas del procedimiento respecto al tamaño de partícula al final del ciclo de llenado. Es muy importante que el tamaño de partícula continúe siendo consistente durante el procesamiento.

CUADRO 6 El cuadro siguiente describe el impactor en cascada Andersen con resultados de un orificio de entrada de 1 litro para un producto de 100 µg de furoato de mometasona por accionamiento obtenido de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

Como es evidente de una comparación del tamaño de partícula con el tiempo, existe una disminución significativa en el cambio del tamaño de partícula durante el curso de fabricación del lote (por ejemplo, 0 a 48 horas) para el procedimiento de una etapa, en comparación con los cambios observados durante la fabricación usando el procedimiento de llenado de dos etapas. Varios orificios de entrada del impactor en cascada Andersen pueden cambiar las granulometrías provistas en los cuadros, como es sabido por los expertos en la técnica.

CUADRO 7 El cuadro siguiente describe los resultados del impactor en cascada Andersen para un producto de 100 µ9 de furoato de mometasona por accionamiento obtenido de conformidad con el procedimiento de la presente invención a partir de otro lote.

De nuevo, como es evidente de una comparación del tamaño de partícula con el tiempo, existe una disminución significativa en el cambio del tamaño de partícula durante el curso de fabricación del lote (por ejemplo, 0 a 48 horas) para el procedimiento de una etapa, en comparación con los cambios observados durante la fabricación usando el procedimiento de llenado de dos etapas.

CUADRO 8 Lo siguiente describe un resumen de los resultados del impactor en cascada Andersen que compara los grupos de un producto de 100 g de furoato de mometasona/accionamiento obtenido mediante los procedimientos de una sola etapa y de dos etapas.

Como es evidente, el procedimiento de llenado de una etapa elimina el aumento del tamaño de partícula durante la fabricación en una forma mejorada sobre el procedimiento de llenado de dos etapas, satisfaciendo de esta manera requisitos estrictos para mantener un tamaño de partícula más estrecho y reproducible del producto de fármaco. Por supuesto, con el procedimiento de una etapa, se obtuvo una escala estrecha de tamaño de partícula (91.5%-101 %) que es muy deseable, opuestamente a la escala extremadamente amplia (57.2%-124%) para las formulaciones producidas mediante el procedimiento de dos etapas. Las descripciones anteriores de varias modalidades de la invención son representativas de varios aspectos de la invención, y no se pretende que sean exhaustivas o limitativas de las formas precisas descritas. Muchas modificaciones y variaciones se les ocurrirán indudablemente a los expertos en la técnica. Se pretende que el alcance de la invención sea definido completamente sólo por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Un procedimiento para introducir una suspensión o solución de furoato de mometasona anhidro en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula dé dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. 2. - El producto obtenido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 1. 3 - El procedimiento de conformidad con ia reivindicación 1 , caracterizado además porque el propelente libre de clorofluorocarbono se selecciona del grupo que consiste de HFA 227 y HFA 134a. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el furoato de mometasona anhidro es micronizado, y en donde por lo menos 90% del furoato de mometasona anhidro tiene un tamaño de partícula menor de 10 µ??. 5 - Un procedimiento para introducir una suspensión o solución de furoato de mometasona anhidro y fumarato de formoterol en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. 6 - El producto obtenido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 5. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el propelente libre de clorofluorocarbono se selecciona del grupo que consiste de HFA 227 y HFA 134a. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el furoato de mometasona anhidro y el fumarato de formoterol son micronizados, y en donde por lo menos 90% del furoato de mometasona anhidro y el fumarato de formoterol tienen un tamaño de partícula menor de 10 µ??. 9. - El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque tras el accionamiento de dicho inhalador de dosis medida, se dispensan de alrededor de 100 µ9 a aproximadamente 200 µ9 de furoato de mometasona anhidro y de alrededor de 6 µ$ a aproximadamente 12 µ9 de fumarato de formoterol por dosis. 10. - Un procedimiento para introducir una suspensión o solución de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, y combinaciones de los mismos, en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir dicho compuesto, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución, en donde dicha presión es mayor de aproximadamente 2.109 kg/cm2; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado y una bomba de diafragma doble; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. 11. - El producto obtenido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 10. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el propelente libre de clorofluorocarbono se selecciona del grupo que consiste de HFA 227 y HFA 134a. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 0, caracterizado además porque el compuesto es micronizado, en donde por lo menos 90% del compuesto tiene un tamaño de partícula menor de 10 µp?. 14. - Un procedimiento para introducir una suspensión o solución de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, y combinaciones de los mismos, en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir dicho compuesto, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución, en donde dicha presión es mayor de alrededor de 0.703 kg/cm2 a aproximadamente 1.054 kg/cm2; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado y una bomba de diafragma doble; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. 15. - El producto obtenido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 14. 16. - Un procedimiento para introducir una suspensión o solución de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de furoato de mometasona anhidro, fumarato de formoterol, y combinaciones de los mismos, en el contenedor de un inhalador de dosis medida, dicho contenedor teniendo una válvula unida al mismo, dicho método comprendiendo los pasos de: a) introducir dicho compuesto, un agente tensioactivo y un propelente libre de clorofluorocarbono en un recipiente que se mantiene bajo presión para formar una suspensión o solución, en donde dicha presión es mayor de alrededor de 0 kg/cm2 a aproximadamente 0.703 kg/cm2; b) hacer circular dicha suspensión o solución a partir del recipiente a través de una línea que incluye una cabeza de llenado y una bomba de diafragma doble; c) poner dicha cabeza de llenado en comunicación con dicho contenedor del inhalador de dosis medida a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; d) introducir una cantidad de dicha suspensión o solución en el contenedor a partir de la cabeza de llenado de la línea a través de dicha válvula de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; e) retirar dicha cabeza de llenado de dicho contenedor del inhalador de dosis medida; y f) sellar dicho contenedor del inhalador de dosis medida. 17.- El producto obtenido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 16.