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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Von
Dosierinhaliergeräten
konnte gezeigt werden, dass sie effektive orale und nasale Verabreichungssysteme
sind, die umfassend für
die Verabreichung von bronchienerweiternden und steroiden Verbindungen an
Asthmatiker verwendet wurden, ebenso wie für die Verabreichung andere
Verbindungen wie beispielsweise Pentamidin und nicht-bronchienerweiternde
entzündungshemmende
Wirkstoffe. Der rasche Wirkungsbeginn von Verbindungen, die auf
diese Art und Weise verabreicht wurden, und das Fehlen jeglicher
signifikanter Nebenwirkungen haben dazu geführt, dass eine große Anzahl
von Verbindungen für
die Verabreichung über
diesen Weg formuliert worden sind. Typischerweise wird der Wirkstoff
an den Patienten durch ein Treibmittelsystem verabreicht, das im
Allgemeinen ein oder mehrere Treibmittel umfasst, die den geeigneten
Dampfdruck haben und für
eine orale oder nasale Verabreichung geeignet sind. Die Treibmittelsysteme
umfassen typischerweise CFC-Treibmittel 11, CFC-Treibmittel 12, CFC-Treibmittel 114
oder Mischungen davon. Häufig
wird der Dampfdruck der Treibmittelsysteme durch Beimischen eines
weniger flüchtigen
flüssigen
Hilfsstoffs zu dem Treibmittel eingestellt.
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Die
Treibmittel CFC 11, CFC 12 und CFC 114 gehören jedoch zu einer Klasse
von Verbindungen, die als Chlorfluorkohlenstoffe bekannt sind, die
mit der Verminderung des Ozons in der Atmosphäre in Verbindung gebracht wurden.
Es ist postuliert worden, dass Ozon bestimmte schädliche UV-Strahlen
blockiert und somit wird eine Abnahme des atmospärischen Ozongehalts zu einer
Steigerung des Auftretens von Hautkrebs führen. In den 1970ern wurden
bestimmte Schritte unternommen, um die CFC-Emissionen aus Aerosolen zu reduzieren.
Andere Treibmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wurden
verwendet, oder das Produkt wurde in einer anderen Art und Weise
verabreicht. Da die CFC-Verwendung in medizinischen Anwendungen
relativ gering ist, d. h. weniger als 1% der gesamten CFC-Emissionen,
und aufgrund der Gesundheitsvorteile, die mit Dosierinhaliergeräten verbunden
sind, wurden zu dieser Zeit keine Schritte unternommen, um die Verwendung
von CFC-Treibmitteln in Dosierinhaliergeräten zu beschränken.
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Anhaltende
und technisch ausgefeiltere Ozonmessungen haben jedoch gezeigt,
dass die früheren
Beschränkungen
bei der CFC-Verwendung
unzureichend waren und dass zusätzliche,
signifikante Schritte unternommen werden sollten, um die CFC-Emissionen deutlich
zu reduzieren. Empfehlungen sind gemacht worden, dass die CFC-Produktion
nahezu eingestellt werden sollte. Demzufolge wird es nicht möglich sein,
mit der Verwendung von CFC-Treibmitteln mittelfristig und langfristig
fortzufahren. Während
einige Anstrengungen unternommen wurden, nicht unter Druck stehende
Dosierinhaliergeräte
zu verwenden, waren viele dieser Geräte nicht vollständig erfolgreich.
Einige der Ausführungspunkte,
die mit diesen in Beziehung stehen, sind: die Verabreichung von
einheitlichen Dosen, mechanische Komplexität, die Fähigkeit, die geforderten Dosen
pro Einheit eines Aerosolbehälters
bereitzustellen, die Fähigkeit,
stringente regulatorische Standards zu erreichen, die Inhaliergeräte können für Individuen
schwierig zu verwenden sein und sie können für die Patienten unhandlich
und/oder mühsam
zu verwenden sein, insbesondere wenn die Patienten einen akuten
Bedarf für
die Medikation haben.
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Demzufolge
besteht ein Bedarf für
unter Druck stehende Aerosol-Formulierungen, wie beispielsweise Dosierinhaliergeräte, die
im Wesentlichen frei von CFCs sind. Nicht-CFC-Treibmittelsysteme müssen verschiedene Kriterien
für unter
Druck stehende Dosierinhaliergeräte
erfüllen.
Sie müssen
ungiftig, stabil und nicht-reaktiv mit dem Medikament und anderen
Hauptbestandteilen in dem Ventil/Bedienteil sein. Ein Treibmittel,
das als geeignet gefunden wurde, ist CF3CHFCF3, ebenfalls bekannt als HFA 227, HFC 227
oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan.
Ein anderes solches Treibmittel für die Verwendung in Dosierinhaliergeräten ist
CF3CH2F, ebenfalls
bekannt als 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder HFA 134a.
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Die
WO 98/08519 ,
US 6 004 537 ,
WO 02/11711 und
WO 97/47286 offenbaren eine Lösungsaerosolformulierung,
die für
die Verwendung in unter Druck stehenden Aerosolbehältern angepasst
und frei von CFCs sind.
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Die
Einfüllprozesse
der Behälter,
die in Dosierinhaliergeräten
verwendet werden, die die Medikation enthalten, verwenden normalerweise
einen Zweistufenverfahren zum Befüllen des Behälters. In
einem solchen Verfahren werden der Wirkstoff, ein Tensid, d. h. Ölsäure und
der nicht-flüchtige
Hilfsstoff, d. h. Ethanol, in einem ersten Schritt in den Behälter gefüllt und
das Treibmittel wird in einem zweiten Schritt in den Behälter zugegeben.
Für CFC-Treibmittelformulierungen
wird normalerweise ein Tensid mit einem weniger flüchtigen Treibmittel
(d. h. P-11) gemischt und anschließend wird ein flüchtigeres
Treibmittel durch das Ventil zugegeben.
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Mometason
MDI-AP wurde früher
unter Verwendung solch eines herkömmlichen Druck-Abfüllverfahrens
hergestellt. Dieses Verfahren ist ein Zweistufenverfahren. In der
ersten Stufe wird der Wirkstoff mit Ölsäure und Alkohol gemischt, um
eine homogene gut dispergierte Suspension zu bilden, die normalerweise
als das „Konzentrat" bezeichnet wird.
Die erforderliche Menge des Konzentrats wird in eine offene Dose
eingefüllt.
In einer zweiten Stufe wird dann das Ventil auf der Dose befestigt
und das Treibmittel (HFA 227) wird durch das Ventil in die Dose
eingefüllt.
Ein wesentlicher Nachteil dieser Formulierung ist, dass dieses Zweistufenherstellungsverfahren
zu einem Partikelgrößenwachstum
des Wirkstoffs führte,
während
das Konzentrat während
einer typischen Herstellung und Einfüllhandlung einge füllt wurde.
Eine feine Partikelgröße ist für die Verabreichung
von Aerosolsuspensionen an die tieferen Stellen der Lungen wesentlich.
Zusätzlich
ist dies eine weniger genaue Einfüllmethode. Das Wirkstoffkonzentrat
umfasst typischerweise weniger als 5% der Formulierung und Probleme
können
bezüglich
des genauen Einfüllens
bei diesen niedrigen Konzentrationen entstehen.
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Die
oben genannten spezifischen Kombinationen können jedoch die gewünschte Löslichkeit,
Stabilität,
niedrige Toxizität,
exakte Dosis, korrekte Partikelgröße (falls als Suspension) und/oder
Kompatibilität
mit allgemein verwendeten Ventilkomponenten der Dosierinhaliergeräte nicht
bereitstellen. Demgemäß existiert ein
Bedarf für
CFC-freie Formulierungen für
die Behandlung von Asthma und für
Verfahren zur Herstellung derselben, die nicht unter den zuvor genannten
Schwächen
leiden.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Demgemäß ist die
vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Einbringen einer Suspension
oder Lösung
von Mometasonfuroat (wasserfrei) in einen Dosierinhaliergerätebehälter gemäß Anspruch
1 gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf das Produkt
gerichtet, das durch das zuvor genannte Verfahren hergestellt wird.
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Ebenfalls
wird ein Verfahren zum Einbringen einer Suspension oder Lösung eines
Mometasonfuroats (wasserfrei) in einen Dosierinhaliergerätebehälter offenbart,
wobei der Behälter
ein daran angebrachtes Ventil aufweist, wobei das Verfahren Schritte
umfasst, bei denen: a) Mometasonfuroat (wasserfrei), ein Tensid
und ein chlorfluorkohlenstofffreies Treibmittel in ein Gefäß eingebracht
werden, das unter Druck gehalten wird, um eine Suspension oder Lösung zu
bilden, wobei der Druck größer als
ungefähr
30 psi ist; b) die Suspension oder Lösung aus dem Gefäß durch
eine Leitung zirkuliert wird, die einen Füllkopf und eine Doppeldiaphragmapumpe
umfasst; c) der Füllkopf über das
Ventil des Dosierinhaliergerätebehälters mit
dem Dosierinhaliergerätebehälter in
Verbindung gebracht wird; d) eine Menge der Suspension oder Lösung aus
dem Füllkopf
der Leitung durch das Ventil des Dosierinhaliergerätebehälters in
den Behälter
eingebracht wird; e) der Füllkopf
von dem Dosierinhaliergerätebehälter abgezogen
wird; und f) der Dosierinhaliergerätebehälter versiegelt wird.
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Ebenfalls
offenbart ist ein Verfahren zum Einbringen einer Suspension oder
Lösung
einer Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Mometasonfuroat (wasserfrei), Formoterolfumarat
und Kombinationen davon, in einen Dosierinhaliergerätebehälter, wobei
der Behälter
ein daran angebrachtes Ventil aufweist, wobei das Verfahren Schritte
umfasst, bei denen: a) Mometasonfuroat (wasserfrei), Formoterolfumarat
und Kombinationen davon, ein Tensid und ein chlorfluorkohlenstofffreies
Treibmittel in ein Gefäß eingebracht
werden, das unter Druck gehalten wird, um eine Suspension oder Lösung zu
bilden, wobei der Druck von ungefähr 10 psi bis ungefähr 15 psi
reicht; b) die Suspension oder Lösung
aus dem Gefäß durch
eine Leitung zirkuliert wird, die einen Füllkopf und eine Doppeldiaphragmapumpe
umfasst; c) der Füllkopf über das
Ventil des Dosierinhaliergerätebehälters in
Verbindung mit dem Dosierinhaliergerätebehälter gebracht wird; d) eine
Menge der Suspension oder Lösung
aus dem Füllkopf
der Leitung durch das Ventil des Dosierinhaliergerätebehälters in
den Behälter
eingebracht wird; e) der Füllkopf
von dem Dosierinhaliergerätebehälter entfernt
wird; und f) der Dosierinhaliergerätebehälter versiegelt wird.
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Ebenfalls
offenbart ist ein Verfahren zum Einbringen einer Suspension oder
Lösung
eines Mometasonfuroats (wasserfrei) in einen Dosierinhaliergerätebehälter, wobei
der Behälter
ein daran angebrachtes Ventil aufweist, wobei das Verfahren Schritte
umfasst, bei denen: a) Mometasonfuroat (wasserfrei), ein Tensid
und ein chlorfluorkohlenstofffreies Treibmittel in ein Gefäß eingebracht
werden, das unter Druck gehalten wird, um eine Suspension oder Lösung zu
bilden, wobei der Druck größer als
0 psi bis ungefähr
10 psi ist; b) die Suspension oder Lösung aus dem Gefäß durch
eine Leitung, die einen Füllkopf
und eine Einzeldiaphragmapumpe umfasst, zirkuliert wird; c) der
Füllkopf über das
Ventil des Dosierinhaliergerätebehälters in
Verbindung mit dem Dosierinhaliergerätebehälter gebracht wird; d) eine
Menge der Suspension oder Lösung
aus dem Füllkopf
der Leitung durch das Ventil des Dosierinhaliergerätebehälters in
den Behälter
eingebracht wird; e) der Füllkopf von
dem Dosierinhaliergerätebehälter entfernt
wird; und f) der Dosierinhaliergerätebehälter genauso wie die dadurch
hergestellten Produkte versiegelt werden.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird die Dosierinhaliergeräteformulierung unter Verwendung
eines neuen Verfahrens hergestellt, bei dem das Partikelgrößenwachstum
des Wirkstoffs beim Herstellen/Einfüllen beseitigt wird.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung, diesem neuen Verfahren, wird die gesamte Formulierung Wirkstoff/Ölsäure/Alkohol/HFA
227 in einem einzelnen Verbindungsgefäß gemischt, das durch einen
Deckel unter Druck bedeckt ist. Dieses unter Druck stehende Gefäß ermöglicht es,
dass das gasförmige
Treibmittel im flüssigen
Zustand existiert. Als Nächstes
wird die Formulierung in flüssiger
Form (einiges des HFA 227 kann sich im gasförmigen Zustand befinden) in
einem Schritt durch das Ventil eines leeren Dosierinhaliergerätebehälters, der
ein zuvor befestigtes Ventil umfasst, eingefüllt.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung führt
dieses neue Verfahren ebenfalls zu einer merklichen Reduzierung
des Partikelgrößenwachstums
des Wirkstoffs in einer Dosierinhaliergeräteformulierung, verglichen
mit dem Partikelgrößenwachstum,
das bei herkömmlichen
Zweistufenherstellungsverfahren zu sehen ist.
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Dieses
neue Verfahren bietet eine verbesserte Produktqualität als Folge
einer besseren Einfülltoleranz,
die mit dem neuen Verfahren zusammenhängt. Zusätzlich führt das neue Verfahren ebenfalls
zu Handhabungsverbesserungen wie beispielsweise a) einer Einfüllstation,
b) keine Notwendigkeit für
konzentrierte und unverdünnte
Treibmittelprobenprüfungen.
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Am
bevorzugtesten in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung ist das Dosierungssystem, das mindestens
ein pharmakologisch aktives Agens oder einen Wirkstoff enthält, ein
Material, das in der Lage ist, in das respiratorische System einschließlich der
Lungen verabreicht zu werden. Zum Beispiel kann ein Wirkstoff in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, so dass er in
den Blutfluss durch die Lungen absorbiert werden kann.
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Ein
besonders bevorzugtes Kortikosteroid ist Mometasonfuroat, die aktive
Komponente der ELOCON®-Lotion, Creme und Salbe
und NASONEX®-Nasenspray,
das ein entzündungshemmendes
Kortikosteroid ist, das den chemischen Namen 9,21-Dichlor-11(beta),17-dihydroxy-16(alpha)-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
17-(2-furoat) hat. Mometasonfuroat ist ein bevorzugter aktiver Bestandteil,
obwohl andere aktive Bestandteile und/oder Kombinationen davon innerhalb
des Bereichs der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Mometasonfuroat
ist ein weißes
Pulver mit einer empirischen Formel von C27H30C12O6.
Es ist in Wasser praktisch unlöslich;
leicht löslich
in Methanol, Ethanol und Isopropanol; löslich in Aceton und Chloroform;
und frei löslich
in Tetrahydrofuran. Mometason kann in verschiedenen hydratisierten,
kristallinen und enantiomeren Formen existieren, z. B. als ein Monohydrat.
Dieses Produkt ist erhältlich
von der Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey.
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Ebenfalls
bevorzugte pharmakologisch aktive Agenzien in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung schließen
z. B. Formoterol ein (ebenfalls bekannt als eFormoterol) z. B. als
Fumarat oder Tartrat, ein hochselektiver langanhaltender β2-adrenerger
Agonist, der einen bronchospasmolytischen Effekt hat, der wirksam
bei der Behandlung reversibler obstruktiver Lungenbeschwerden verschiedener
Art ist, insbesondere asthmatische Zustände.
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Ein
anderer besonders bevorzugter β-Agonist
ist Albuterolsulfat. Die aktive Komponente von PROVENTIL® HFA
(Albuterolsulfat)-Inhalationsaerosol ist Albuterolsulfat, USP-Racemat
(alpha)1[(tert-Butylamino)methyl]-4-hydroxy-m-xylol-(alpha), - (alpha'-diolsulfat (2:1)(Salz),
ein relativ selektiver beta2-adrenerger Bronchienerweiterer.
Albuterolsulfat ist der offizelle generische Name in den USA. Der
von der Welt-Gesundheits-Organsation
empfohlene Name für
den Wirkstoff ist Salbutamolsulfat. Albuterolsulfat ist ein weißer bis cremefarbener
kristalliner Feststoff. Es ist löslich
in Wasser und leicht löslich
in Ethanol. PROVENTIL® HFA-Inhalationsaerosol
ist eine unter Druck stehende Dosierungsaerosoleinheit für die orale
Inhalation. Es enthält eine
mikrokristalline Suspension von Albuterolsulfat im Treibmittel HFA-134a
(1,1,1,2-Tetrafluorethan),
Ethanol und Ölsäure. PROVENTIL® HFA
ist von Schering-Plough Corp., Kenilworth, New Jersey erhältlich.
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Mehrere
dieser Verbindungen können
in der Form von pharmakologisch geeigneten Estern, Salzen, Solvaten
wie beispielsweise Hydraten oder Solvaten solcher Ester oder Salze
falls irgendwelche vorliegen, verabreicht werden. Der Ausdruck umfasst
ebenfalls racemische Mischungen, genauso wie ein oder mehrere optische
Isomere.
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Es
ist bevorzugt, dass die Formulierung eine CFC-freie unter Druck
stehende Aerosolformulierung ist. Nicht-CFC-Treibmittelsysteme müssen verschiedene Kriterien
für unter
Druck stehende Dosierungsinhaliergeräte erfüllen. Sie müssen ungiftig, stabil und nicht-reaktiv
mit dem Medikament und den anderen Hauptkomponenten in dem Ventil/Bedienteil
sein. Ein Treibmittel von dem gefunden wurde, dass es für die Verwendung
in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist CF3CHFCF3, ebenfalls bekannt als HFA 227, HFC 227
oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan,
im Folgenden HFA 227. Ein anderes solches Treibmittel für die Verwendung in
der vorliegenden Erfindung ist CF3CH2F, ebenfalls bekannt als 1,1,1,2-Tetrafluorethan
oder HFA 134a, nachfolgend HFA 134a.
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In
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die Behandlung tiefer respiratorischer
Systemkrankheiten wie beispielsweise Asthma geeignet sind, liegt
mindestens ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs als suspendierte
Partikel vor, die lungengängige
Größen aufweisen,
z. B. ungefähr
0,5 bis ungefähr
10 μm in
ihrer größten Ausdehnung.
In Formulierungen, die für
die Behandlung oberer respiratorischer Systemerkrankungen wie beispielsweise
Rhinitis geeignet sind, können
etwas größere Wirkstoffpartikel
erlaubt sein, aber der zuvor genannte Größenbereich bleibt bevorzugt.
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Die
Verfahren zur Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung
verwenden Treibmittel HFA 227 oder HFA 134a oder eine Kombination
davon, zusammen mit einem pharmakologisch aktiven Agens, bevorzugt
aber nicht beschränkt
auf Mometasonfuroat (wasserfrei), optional, ein flüssiger Hilfsstoff
und optional ein Tensid. Der Hilfsstoff erleichtert die Kompatibilität des Medikamentes
mit dem Treibmittel und erniedrigt ebenfalls den Durchflussdruck
auf einen annehmbaren Bereich, d. h. um 2,76–5,52 × 105-N/m2 absolut (40 bis 80 psi), vorzugsweise 3,45–4,83 × 105 N/m2 absolut (50
bis 70 psi). Der ausgewählte
Hilfsstoff muss nicht-reaktiv mit den Medikamenten sein, relativ
ungiftig und sollte einen Dampfdruck unter ungefähr 3,45 × 105 N/m2 absolut (50 psi) haben.
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Wie
er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck „mittlere
Fettsäureketten" auf Ketten von Alkylgruppen,
die in einer -COOH-Gruppe enden und 6 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
8 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Ausdruck „kurze
Fettsäureketten" bezieht sich auf
Ketten von Alkylgruppen, die in einer -COOH-Gruppe enden und 4 bis
8 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Ausdruck „Alkohol" schließt C1-C3-Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol
und Isopropanol ein.
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Unter
den bevorzugten Hilfsstoffen befinden sich: Propylenglykoldiester
von mittleren Fettsäureketten, die
unter dem Handelsnamen Miglyol 840 (von Huls America, Inc. Piscataway,
N.J.) erhältlich
sind; Triglyceridester von mittleren Fettsäureketten, die unter dem Handelsnamen
Miglyol 812 (von Huls) erhältlich
sind; Perfluordimethylcyclobutan, erhältlich unter dem Handelsnamen
Vertrel 245 (von E.I. DuPont de Nemours und Co. Inc. Wilmington,
Del.); Perfluorcyclobutan, erhältlich
unter dem Handelsnamen Octafluorcyclobutan (von PCR Gainsville,
Fla.); Polyethylenglykol, erhältlich
unter dem Handelsnamen EG 400 (von BASF Parsippany, N.J.); Menthol
(von Pluess-Stauffer International Stanford, Conn.); Propylenglykolmonolaurat,
erhältlich
unter dem Handelsnamen Lauroglykol (von Gattefosse Elmsford, N.Y.);
Diethylenglykolmonoethylether, erhältlich unter dem Handelsnamen
Transcutol (von Gattefosse); polyglykolisiliertes Glycerid von Mittelkettenfettsäuren, erhältlich unter
dem Handelsnamen Labrafac Hydro WL 1219 (von Gattefosse); Alkohole,
wie beispielsweise Ethanol, Methanol und Isopropanol, Eukalyptusöl erhältlich (von
Pluses-Stauffer International); und Mischungen davon.
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Ein
Tensid kann optional zugegeben werden, um die Oberflächen- und
Grenzflächenspannung
zwischen den Medikamenten und dem Treibmittel zu verringern. Wo
die Medikamente, das Treibmittel und der Hilfsstoff eine Suspension
bilden sollen, kann ein Tensid erforderlich sein oder auch nicht.
Wo das Medikament, Treibmittel und Hilfsstoff eine Lösung bilden
sollen, kann ein Tensid notwendig sein oder auch nicht, teilweise
abhängig
von der Löslichkeit
des entsprechenden Medikamentes und Hilfsstoffs. Das Tensid kann
jede geeignete, ungiftige Verbindung sein, die nicht-reaktiv mit
dem Medikament ist und die im Wesentlichen die Oberflächenspannung
zwischen dem Medikament, dem Hilfsstoff und dem Treibmittel verringert
und/oder als ein Ventilschmierstoff wirkt.
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Ein
Tensid kann ebenfalls häufig
in Aerosolformulierungen enthalten sein, beispielsweise für Zwecke des
Assistierens mit dem Erhalten einer stabilen Suspension des Wirkstoffs
und Schmierens des Dosierventils. Die Formulierung der vorliegenden
Erfindung erfordert ein Tensid für
das Erhalten einer betriebsbereiten Dispergierbarkeit nicht (wie
beispielsweise durch gemäßigte Bewegung
direkt vor der Verwendung), da der Wirkstoff lose Flocken in der
Formulierung bildet und eine Tendenz, sich abzusetzen oder cremeartig
zu werden nicht zeigt, wenn Alkohol anwesend ist. Bei ungestörter Lagerung
bleiben die Wirkstoffpartikel in ihrem geflockten Zustand suspendiert,
wenn Alkohol anwesend ist.
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Unter
den bevorzugten Tensiden sind: Ölsäure, erhältlich unter
dem Handelsnamen Ölsäure NF6321 (von
Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio); Cetylpyridiniumchlorid
(von Arrow Chemical, Inc. Westwood, N.J.); Sojalecithin, erhältlich unter dem
Handelsnamen Epikuron 200 (von Lucas Meyer Decatur, III.); Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat,
erhältlich
unter dem Handelsnamen Tween 20 (von ICI Specialty Chemicals, Wilmington,
Del.); Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat, erhältlich unter
dem Handelsnamen Tween 60 (von ICI); Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat,
erhältlich
unter dem Handelsnamen Tween 80 (von ICI); Polyoxyethylen(10)stearylether,
erhältlich
unter dem Handelsnamen Brij 76 (von ICI); Polyoxyethylen(2)oleylether,
erhältlich
unter dem Handelsnamen Brij 92 (von ICI); Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Ethylenediamin-Blockcopolymer, erhältlich unter
dem Handelsnamen Tetronic 150 R1 (von BASF); Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere,
erhältlich
unter den Handelsnamen Pluronic L-92, Pluronic L-121 und Pluronic F
68 (von BASF); Castorölethoxylat,
erhältlich
unter dem Handelsnamen Alkasurf CO-40 (von Rhone-Poulenc Mississauga
Ontario, Kanada); und Mischungen davon.
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Mometasonfuroat
ist in Ethanol leicht löslich.
Wie mit anderen Wirkstoffen, die eine Löslichkeit in Ethanol haben,
gibt es eine Tendenz für
Mometasonfuroat, ein Kristallwachstum in Ethanol enthaltenden Formulierungen
zu zeigen. Formulierungsparameter, welche das Wirkstoffpartikelgrößenwachstum
nicht fördern,
sind bekannt. Diese Parameter stellen den Vorteil des Minimierens
der erforderlichen Ethanolkonzentrationen bereit, um das Potential
für unangenehme
Gechmacksempfindungen zu reduzieren und die Zusammensetzungen geeigneter
für die
Verwendung bei Kindern und anderen mit einer niedrigen Alkoholtoleranz
zu machen. Ein bestimmtes minimales Niveau an Ethanol ist bevorzugt,
um eine gleichmäßige und
vorhersagbare Verabreichung des Wirkstoffs aus einem Dosierdispensiergeräts bereitzustellen.
Das minimale Niveau ist ungefähr 1
Gew.-% der gesamten Formulierung, was zu einer geringfügig geeigneten
Wirkstoffverabreichung führt.
Gesteigerte Mengen von Ethanol verbessern im Allgemeinen die Wirkstoffverabreichungseigenschaften.
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Es
ist jedoch bevorzugt, die Konzentration des Ethanols zu beschränken und
damit das Wirkstoffkristallwachstum in der Formulierung zu verhindern.
Experimentelle Daten zeigen, dass das Verhältnis des Gewichts des Mometasonfuroats
zum Gewicht des Ethanol wichtig bei der Verhinderung der Partikelgrößensteigerung
ist.
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Die
zur Verfügung
stehenden Dosierungsventilverabreichungsvolumen reichen von ungefähr 25 bis ungefähr 100 μl pro Betätigung,
während
die Mengen der Wirkstoffsubstanz, die in einer Dosis für die Behandlung
eines bestimmten Zustands erforderlich sind, im Allgemeinen zwischen
ungefähr
10 bis ungefähr
500 μg/Ventilbetätigung liegen.
Diese zwei Faktoren stellen zusammen Beschränkungen dar, die die Punkte
innerhalb der vorhergehenden Ethanolparameter für eine gegebene Formulierung
bestimmen. Die Bestimmung solcher Mengen liegt innerhalb des Wissens
von Arbeitern in diesem Fachgebiet.
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Wo
die aktive Verbindung eine Suspension bildet sollte die Partikelgröße relativ
gleichmäßig sein,
wobei im Wesentlichen alle Partikel vorzugsweise im Bereich zwischen
0,1 bis 25 μm,
vorzugsweise 0,5 bis 10 μm,
bevorzugter 1 bis 5 μm
liegen. Partikel, die größer als
25 μm sind,
können
in der oropharyngealen Höhle zurückgehalten
werden, während
Partikel, die kleiner als ungefähr
0,5 μm sind,
vorzugsweise nicht verwendet werden, da wahrscheinlicher ist, dass
sie ausgeatmet werden und daher die Lungen des Patienten nicht erreichen.
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Die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in die Aerosolbehälter unter
Verwendung herkömmlicher
Einfüllausrüstung eingefüllt werden.
Da die Treibmittel 227 und 134 möglicherweise
nichts mit allen elastomeren Verbindungen, die derzeit in den vorliegenden
Aerosolventilbaugruppen verwendet werden, kompatibel sind, kann
es notwendig sein, andere Mate rialien an diese Stelle zu setzen
wie beispielsweise weißen
Bunagummi, oder Hilfsstoffe und optional Tenside zu verwenden, welche
die nachteiligen Effekte des Treibmittels 227 oder 134 auf die Ventilkomponenten
abschwächen.
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Abhängig von
der besonderen Anwendung kann der Behälter mit einer vorbestimmten
Menge der Formulierung für
eine einzelne oder mehrfache Dosierung beladen werden. Typischerweise
ist der Behälter
für mehrfache
Dosierungen bemessen und daher ist es sehr wichtig, dass die Formulierung,
die verabreicht wird, für
jede Dosierung im Wesentlichen einheitlich ist. Beispielsweise wird
der Behälter
typischerweise mit einer ausreichenden Menge der Formulierung für 200 Chargen
befüllt,
wenn die Formulierung für
eine Bronchienerweiterung vorgesehen ist.
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Geeignete
Suspensionen können
teilweise durch Beobachtung mehrerer physikalischer Eigenschaften
der Formulierung gescreent werden, d. h. die Rate der Partikelagglomeration,
der Größe der Agglomerate und
der Rate der partikulären
Cremebildung/Absetzung und Vergleich dieser zu einem geeigneten
Standard. Somit können
geeignete Lösungen
durch das Messen der Löslichkeit
des Medikamentes über
den gesamten empfohlenen Lagertemperaturbereich gescreent/ausgewertet
werden.
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Suspensionen
der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise entweder durch Druckbefüllung oder Kältebefüllungsverfahren,
die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt. Für Dosierinhaliergeräte sind Suspensionen
insbesondere bevorzugt aufgrund von Wirksamkeits- und Stabilitätsüberlegungen.
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Die
Fachleute werden entscheiden, ein oder mehrere Konservierungsmittel,
Puffer, Antioxidanz, Süßstoff und/oder
Geschmacksstoffe oder andere geschmacksmaskierender Agenzien abhängig von
den Eigenschaften der Formulierung zuzufügen.
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Die
Verfahren und Produkte, die dadurch hergestellt werden, der vorliegenden
Erfindung überwinden Stabilitätsprobleme,
d. h. Kristallwachstum während
der Verbindungsbildung/Befüllung,
die während
der Formulierung auftreten. Die Zugabe des Treibmittels in einem
einzelnen Schritt vermindert das Kristallwachstum der pharmazeutisch
aktiven Substanz, insbesondere mit Mometasonfuroat (wasserfrei),
da die Löslichkeit
in dem Konzentrat sehr viel höher
ist als die in der endgültigen
Formulierung. Suspensionen, in denen ein hoher Anteil des Wirkstoffs
gelöst
ist, haben eine Tendenz, Partikelgrößenwachstum zu zeigen, und
zwar durch ein Phänomen,
das als Ostwald-Reifung
bezeichnet wird.
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Des
Weiteren ist das Verfahren selbst ein sehr stabiles Verfahren und
reproduzierbar. Die Partikelgrößenverteilung
des Produktes ist für
jede Charge reproduzierbar und das Füllgewicht jedes Bestandteils
ist in jedem Behälter
das Gleiche. Tatsächlich
wird die Partikelgröße der aktiven
Substanz während
des Verfahrens beibehalten, was sehr wichtig ist, da das Endprodukt
an Patienten verabreicht werden muss und eine Gleichmäßigkeit
der Partikelgröße unter
10 μm für die Inhalation
extrem wichtig ist. Ein anderer zusätzlicher Vorteil ist der, der
exzellenten Verfahrensleistungsfähigkeit
(0,98 Korrelationskoeffizient) für
PSD, wie es durch eine gute lineare Beziehung der Wirkstoffsubstanzpartikelgröße zur Wirkstoffproduktpartikelgröße gezeigt
ist. Und es entspricht den strengen FDA-Anforderungen sowohl für die Charge
zu Charge und Einheit zu Einheit innerhalb der Chargeninhaltsgleichmäßigkeit,
Reproduzierbarkeit, Partikelgrößenverteilung,
und Wirkstoffinhaltsgleichmäßigkeit.
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Diese
Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verbesserung der Qualität bezüglich sowohl
der Partikelgrößengleichmäßigkeit
und Formulierungsstabilität
der Mometasonfuroat MDI Oralen und Nasalen Suspension, entweder
alleine oder kombiniert mit anderen Wirkstoffsubstanzen, z. B. Formoterolfumarat,
durch Kontrollierung der Partikelgröße der suspendierten Mometasonfuroat-Wirkstoffsubstanz.
Für Mometasonfuroat MDI
ist gefunden worden, dass die Qualität des Wirkstoffprodukts mit
dem Partikelgrößenbereich
der suspendierten Wirkstoffsubstanz verknüpft ist. Es gibt eine Rangreihenfolge-Korrelation
der Qualität
des Produktes mit einer Abnahme des Größenbereichs der entsprechenden
Wirkstoffsubstanz, die in dem Produkt suspendiert ist. Es wurde
bestimmt, dass die Wirkstoffsubstanz, die einen hohen Anteil großer Kristalle,
die eine Partikelgröße von mehr
als 10 μm
haben, enthält,
ein Produkt mit nicht akzeptierbarer Partikelgröße mit der Zeit und Temperatur
erzeugt. Es wurde jedoch gefunden, dass wenn die Partikelgröße der Wirkstoffsubstanz
weniger als 10 μm
ist, ein Produkt hergestellt wird, das gleichmäßig suspendierte Wirkstoffpartikel
mit einem ausgesprochenen, überraschend
verbesserten und stabilen Partikelgrößenprofil mit der Zeit und
Temperatur aufweist.
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Im
Falle des orales MDI enthaltenen Mometasonfuroats wird unten ein
Beispiel eines akzeptablen Produktprofils für die 100 μg/Betätigungsstärke unter Verwendung eines
Anderson-Kaskaden-Impactors
und 1 l-Einlassanschluss gegeben (für 2 Betätigungsdosen):
Gruppe
1 – Einlassanschluss
+ Stufe 0 = 9–14 μg
Gruppe
2 – Stufe
1 + Stufe 2 = 18–19 μg
Gruppe
3 – Stufe
3 + Stufe 4 = 131–132 μg
Gruppe
4 – Stufe
5-Filter = 26–27 μg
Gruppe
5 – Gesamtwirkstoffausbeute
= 194–198 μg
%
Feine Partikel (Stufen 3-Filter) = 79–82
-
Die
Größe des suspendierten
Mometasonfuroat-Wirkstoffs, der in dem Wirkstoffprodukt enthalten
ist, kann auf folgende Arten kontrolliert werden. Als erstes kann
die Wirkstoffsubstanz effizienter vor der Produktchargenherstellung
gemahlen werden.
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Dies
könnte
die Reduktion der Mikronisierungsförderrate einschließen, unter
Einsatz zentrifugaler Klassifikation, um größere Partikel zu entfernen
und die Anzahl der Zyklen, in denen das Material in den Mikronisierer
gebracht wird zu steigern (d. h. Doppelmikronisierung). Alternativ
kann die Wirkstoffsubstanz vor der Produktchargenherstellung sprühgetrocknet
werden (d. h. einschließlich
superkritischer Fluidtechnologie), um gleichmäßig kleine Wirkstoffsubstanzpartikel
zu erzeugen. Ebenfalls kann das Verfahren der Herstellung durch
verschiedene Verfahren modifiziert werden, d. h. durch Reduzierung
der Temperatur der Chargenherstellung, Reduzierung des Niveaus des
Alkohols, das verwendet wird, um das Wirkstoffkonzentrat herzustellen,
und/oder Reduzierung der Homogenisierungszeit. Schließlich andere
Verfahren des Kontrollierens der Wirkstoffsubstanzpartikelgröße, die
im Stand der Technik bekannt sind, z. B. unter Verwendung von Tensiden, oder
andere Partikelgrößenwachstumsretardierungsansätze. Dieser
Aspekt der Erfindung ist nicht verbindungsspezifisch und bezieht
sich nicht nur auf Mometasonfuroat. Er ist ebenfalls auf andere
Systeme anwendbar, bei denen Material oder Materialien in einem
flüssigen
Medium suspendiert werden.
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Die
vorangehenden Beschreibungen der verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung stehen repräsentativ
für verschiedene
Aspekte der Erfindung und sind nicht gedacht, erschöpfend zu
sein oder auf die präzise
beschriebenen Formen zu beschränken.
Viele Abwandlungen und Variationen werden dem Fachmann zweifelsfrei
einfallen. Es ist beabsichtigt, dass der Bereich der Erfindung einzig
und allein durch die angehängten
Ansprüche
vollständig
definiert wird.
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Beispiel 1
-
Die
Umgebung der Verbindung sollte vorzugsweise bei Raumtemperatur ≤ 70° F und einem
Luftfeuchtigkeitsniveau von ≤ 60%
RH sein. Das Gefäß der Verbindung
sollte einen Nenndruck von einem Minimum von 100 psig haben und
sollte ein Sicherheitsventil enthalten, das eine langsame Freisetzung
der Inhalte ermöglicht,
wenn der Druck 100 psig übersteigt.
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Lade
ungefähr
90% des Alkohols in ein geeignetes Vormischgefäß. Kühle die Inhalte des Vormischgefäßes auf
0 ± 5°C. Fülle die Ölsäure unter
Homogenisierung in das Vormischgefäß (Silverson, in-dwelling). Spüle den Wiegebehälter mit
dem Rest (ungefähr
10%) des Alkohols und füge
die Spüllösungen zu
dem Vormischgefäß unter
Homogenisierung zu. Homogenisiere für ungefähr 5 Minuten oder bis die Ölsäure vollständig gelöst ist.
-
Fülle das
mikronisierte Mometasonfuroat (wasserfrei) in das Vormischgefäß und homogenisiere
(Silverson, in-dwelling) bei hoher Geschwindigkeit für ungefähr 5 Minuten
oder bis eine einheitliche und gleichmäßige Suspension gebildet worden
ist. Bestimme das Gewicht des Mometasonfuroats (wasserfrei), das
im Behälter
verblieben ist, nachdem es zu dem Ansatz zugegeben wurde. Wenn das
Gewicht größer als
0,5% der theoretisch aktiven Ansatzcharge ist, dann gib zusätzliches
aktives (äquivalent
zu der Menge, die im Behälter verblieben
ist) zu dem Ansatz.
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Fülle als
nächstes
die Inhalte des Vormischgefäßes in das
Gefäß der Verbindung.
Versiegel das Gefäß der Verbindung
vollständig.
Gebe zu dem versiegelten Gefäß das HFA
227, das durch einen auf Intaktheit getesteten Filter filtriert
wurde, z. B. Aervent-Filtereinsatz von Millipore mit Teflon-verkapselten
O-Ringen.
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Beginne
das Rühren
mit einem geeigneten Mischer (Propellermischer) und fahre für die Dauer
der Einfülloperation
fort. Beginn die Zirkulation des Produkts durch die Aerosoleinfüllmaschine
(Pamasol) und behalte die Temperatur des Gefäßes der Verbindung auf Kühltemperatur
(ungefähr
0 ± 10°C) für die Dauer
der Einfülloperation.
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Bringe
das Ventil an die Dose an und befestige es durch Falzen. Die Ventilfalzhöhenleitlinie
sollte 5,7 ± 0,1
mm sein (gemessen durch ein Socoge-Messgerät). Die Ventilfalzdurchmesserleitlinie
ist 17,7 ± 0,1
mm (gemessen durch ein Mikrometer). Die Bereiche können variieren,
wie dem Fachmann bekannt ist. Messe periodisch und mach die notwendigen
Anpassungen, um die empfohlenen Leitlinienwerte zu erhalten. Dosiere das
erforderliche Gewicht des Produkts in jede Dose. Prüfe das Füllgewicht
des Produkts periodisch und mach die notwendigen Anpassungen, um
die prozessinternen Kontrollgrenzen zu erhalten.
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Prüfe Testdosen
auf undichte Stellen nach Beendigung der Chargenherstellung (mindestens
eine Dose von 500) durch Eintauchen in ein 55 bis 60°C Wasserbad
für 5 bis
10 Minuten. Die Proben, die auf Undichtigkeit geprüft wurden,
sollten keine Undichtigkeit oder dauerhafte Deformierung zeigen.
Verwerfe jeden Teil der Charge, in der eine Undichtigkeit oder dauerhafte
Deformierung in diesem Test auf Undichtigkeit beobachtet wird. Der
Test auf Undichtigkeit war in Übereinstimmung
mit 49 CFR 173.306(b) (3)).
-
Isoliere
die Dosen für
ein Minimum von 10 Tagen vor dem Sprühtesten. Nach Vollendung der
Isolierung, teste das Sprühen
(mindestens 3 Betätigungen/Dose)
und überprüfe das Gewicht
der Dosen gemäß Verfahren,
die im Stand der Technik bekannt sind.
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Beispiel 2
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Anfänglich wurde
bestimmt, dass ein Minimum von einem Druck von 30 psi innerhalb
des Produktverbindungsgefäßes aufrecht
erhalten werden muss, um die Produktfüllgewichtsanforderungen zu
erfüllen.
Dieser Druck wird für
den richtigen Betrieb der Zweikolben-Pamasolpumpe benötigt, welche
das Produkt aus dem Verbindungsgefäß zu der Parmasol-Einfüllmaschine überführt.
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Der
30 psi Druck in dem System kann durch Steigerung der Temperatur
des Produktgefäßes auf > 10°C erhalten werden. Dies führt zu einer
Verdampfung des Treibmittels (d. h. HFA-227) in den Gasraum des Mischgefäßes, was
während
des Verlaufs des Einfüllvorgangs
bedeutsamer wird, d. h. da der Gasraum in dem Gefäß als Folge
des Entfernens des Produktes ansteigt. Somit steigt die Konzentration
der anderen Bestandteile in dem Produkt entsprechend an, da die
Treibmittelkonzentration abnimmt, was zu Niveaus führt, die
die Produktspezifikationen nicht erfüllen können.
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In
einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann man Treibmittel an dem Punkt in die
Charge zurückführen, wo
die Verdampfung bedeutsam genug ist, um die Produktqualität zu beeinflussen. Dieser
Ansatz fügt
einen zusätzlichen
Schritt der Chargenherstellung hinzu, kann aber ebenfalls zu einem
weniger stabilen Verfahren führen,
da die Niveaus, die zugegeben werden, schwer zu kontrollieren sind
und ein zeitaufwendiges Verfahren sind.
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Ein
alternatives Mittel, 30 psi Druck in dem Gefäß zu haben während zur
gleichen Zeit ermöglicht
wird, dass die Temperatur niedrig genug ist, um eine Verdampfung
des Treibmittels zu vermeiden, ist, Hochdruckgase, d. h. Stickstoff,
komprimierte Luft, etc. in das Produktverbindungsgefäß zu füllen. Dieser
Ansatz hat auch viele Nachteile, welche beispielsweise die Einleitung
gesteigerter Niveaus von Wasser in das Produkt, Wirkstoffzerfall
für Luft
und feuchtigkeitssensitive Verbindungen und Bildung von Taschen
von eingefangenen Gasen innerhalb der Flüssigkeit (d. h. Luftblasen),
welche zu einer schwankenden Dosisverabreichung führen können, einschließen.
-
Diese
Erfindung ist eine wesentliche Verbesserung der derzeitigen Pamasol-Einschritteinfülloperation, da
sie ermöglicht,
dass das Produkt reproduzierbar bei niedrigem Druck (<< 30 psi) eingefüllt wird und somit die oben
genannten Probleme löst.
In einem Aspekt der Erfindung gibt es die Verwendung eines einzelnen oder
dualen Pumpsystems für
das Einfüllen
der Aerosolformulierungen aus dem Gefäß der Verbindung, während die
Rezirkulation durch die Einfüllleitungen
aufrechterhalten bleibt. Diese Pumpen funktionieren wie folgt: Eine
Einzelpumpe wird verwendet, wenn der Druck in dem Gefäß 0 bis
10 psi beträgt.
Diese Pumpe ist als eine Versa-Matic-Doppeldiaphragmapumpe erhältlich.
Eine alternative Pumpe ist die Versa-Matic-Doppeldiaphragmapumpe
oder Pamasol-Doppeldiaphragmapumpe
wenn der Druck größer als
10 psi aber niedriger als 15 psi ist. Die Reihenfolge der Pumpen
und des Gefäß in diesem
dualen System ist kritisch und sollte in der folgenden Reihenfolge
sein. Verbindungsgefäß dann Versa-Matic-Doppeldiaphragmapumpe,
Pamasol Doppeldiaphragmapumpe und als letztes der Pamasol-Einfüller. Dieser
Aspekt der Erfindung wird durch die Druck-erhaltende Fähigkeit
der zwei Pumpen und die Druckanforderungen des Pamasol-Einfüllers vorgegeben.
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Beide
Pumpensysteme, entweder einzeln oder kombiniert, z. B. das Einzelpumpensystem
unter Verwendung der Versa-Matic Doppeldiaphragmapumpe genauso wie
das Dualpumpensystem unter Verwendung der Versa-Matic-Doppeldiaphragmapumpe
und der Pamasol-Doppeldiaphragmapumpe,
halten den Druck von größer als
30 psi aufrecht. Dieser Druck ist für die Pamasol-Einfüllmaschine
für das
reproduzierbare Einfüllen in
die Aerosoldosen genauso wie für
die richtige Rezirkulation durch die Füllleitungen erforderlich.
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Mit
diesem neuen System wird das Produktfüllgewichtserfordernis erfüllt und
die Chargenausbeute ist > 90%.
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Entsprechend
wurde in einem Aspekt der vorliegenden Erfindung das folgende Verfahren
durchgeführt.
Spüle als
erstes das Verbindungsgefäß, die duale
Kolbenpumpe, den Pamasol-Einfüller
und alle Leitungen für
ungefähr
15 Minuten mit Stickstoff. Sauge danach alle Gase durch Vakuum ab.
Aktiviere die Kälteanlage
und setze die Temperatur auf ungefähr –20°C. Bilde eine Aerosolcharge
durch Einfüllen
aller Bestandteile in ein vollständig
versiegeltes Aerosolverbindungsgefäß. Beginne das Mischen der
Bestandteile während
das Produkt gekühlt
wird. Öffne
das untere Ventil des Verbindungsgefäßes und starte die Rezirkulation
des Produktes durch die duale Kolbenpumpe zurück in das Verbindungsgefäß bis der
Druck des Verbindungsgefäßes weniger
oder gleich ungefähr
5 psi ist. Stoppe die Pumpe und trenne die Rückleitung des Gefäßes. Verbinde diese
Leitung mit dem Einlass des Pamasol-Einfüllers und verbinde den Auslass
des Pamasol-Einfüllers
mit dem Einlass des Verbindungsgefäßes. Beginne die Rezirkulation
des Produktes bis der Dampfdruck weniger oder gleich 3 psi erreicht.
Fülle die
15 ml Aerosolkanister mit einem Füllgewicht von ungefähr 16 g ± 0,3 g. Prüfe das Gewicht
der 10 Dosen vom Beginn, der Mitte und dem Ende der Charge.
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Die
folgenden Ergebnisse wurden erhalten, wie unten dargestellt. Tabelle 1
| Dosen-Nettofüllgewicht
des Produkts |
| Dosen-Nummer | Beginn
der Charge (g) | Mitte
der Charge (g) | Ende
der Charge (g) |
| 1 | 16,23 | 16,15 | 16,09 |
| 2 | 16,17 | 16,11 | 16,09 |
| 3 | 16,13 | 16,13 | 16,13 |
| 4 | 16,16 | 16,13 | 16,12 |
| 5 | 16,13 | 16,14 | 16,11 |
| 6 | 16,17 | 16,10 | 16,09 |
| 7 | 16,14 | 16,14 | 16,10 |
| 8 | 16,16 | 16,11 | 16,11 |
| 9 | 16,17 | 16,11 | 16,11 |
| 10 | 16,16 | 16,13 | 16,12 |
| Durchschnitt | 16,16 | 16,13 | 16,11 |
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Während des
Einfüllenprozesses
wurde am Beginn der Charge das Verbindungsgefäß bei 3 psi und einer Temperatur
von –11,1°C bedient,
in der Mitte des Verfahrens wurde das Verbindungsgefäß bei 0,5
psi und einer Temperatur von –12,5°C bedient
und am Ende des Verfahrens wurde das Verbindungsgefäß bei 0 psi
und einer Temperatur von –13,3°C bedient.
-
Beispiel 3
-
Ein
anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung wird als neues Verfahren
des Einschritt-Einfüllens
und Herstellen/Verbindens eines Dispersionssystems einer gut gemischten
Suspension, z. B. Mometasonfuroat in Ethanol/Ölsäure-Suspensionsmedium, zu dem kleine Mengen
des Treibmittels z. B. HFA-227, HFA-134a, CDC 11. 12, 114, kontinuierlich
bis zu ei nem Endgewicht in ein unter Druck stehendes Verbindungsgefäß zugegeben
wurde, definiert.
-
Die
Grundlage der Erfindung ist die kontinuierliche Zugabe von dampfförmigem oder
flüssigem
Treibmittel, um den allmählichen
Verlust des Treibmittels aus der flüssigen Phase in die Gasphase,
d. h. Verdampfung, zu vermeiden. Diese Verdampfung tritt als Folge
des Einfüllens
auf und führt
zu einem allmählichen
Anstieg der Konzentration der aktiven Wirkstoffsubstanz, Mometasonfuroat,
dem fertiggestellten Produkt. Dieser Verlust des Treibmittels wird
durch die Tatsache bewirkt, dass die Zusammensetzung von flüssigen und
gasförmigen
Phasen nicht dieselbe ist. Das Gas nimmt in flüchtigeren Komponenten (Treibmittel)
zu und somit ist der Molanteil dieser flüchtigeren Komponenten höher in der
Gasphase während
der Molanteil des Treibmittels in der flüssigen Phase abnimmt und somit
die Konzentration der aktiven Wirkstoffsubstanz und des Ethanol/Ölsäure-Gemischs
steigert. Der Treibmittelverlust führt zu einer Verminderung in
der Endausbeute des fertiggestellten Produkts (bis zu 30 Verlust
als Folge nicht gefüllter
Endanteile der Suspension). Dies kann es erforderlich machen, sehr
geringe Einfülltemperaturen
aufrecht zu erhalten; d. h. kaltes Einfüllen (um die Verdampfung zu
reduzieren) was zu zusätzlichen
technologischen und Bearbeitungsschwierigkeiten führt.
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Die
folgenden Ansätze
können
zur Treibmittelzugabe verwendet werden, um die Verdampfungsverluste
auszugleichen: (1) das Treibmittel wird bei ungefähr 30°C gehalten
und kontinuierlich (als ein Gas) zu dem Verbindungsgefäß mit einer
konstanten Rate zugegeben; (2) die Treibmittelgaserzeugung kann
ebenfalls durch Transportieren des flüssigen Treibmittels durch ein
Druck aufrechterhaltendes Gefäß erreicht
werden, wo dem flüssigen
Treibmittel ermöglicht
wird, zu expandieren und somit zu verdampfen. Das drucklose Treibmittelgas
kann dann zu dem Suspensionsverbindungsgefäß wie oben spezifiziert zugege ben
werden; als letztes (3) kann das Treibmittel ebenfalls als eine
Flüssigkeit
während
des Einfüllprozesses
der Chargenherstellung zugegeben werden.
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Alle
drei Ansätze
führen
zu einer Suspension, die mit der Pamasol-Einfüllausrüstung in die individuellen
Aerosoldosen, die zuvor mit den geeigneten Ventilen versehen wurden,
dosiert wird.
-
Die
Vorteile dieses Verfahrens der Herstellung durch eine kontinuierliche
Zugabe des Treibmittels sind die folgenden: (1) die Herstellung
des MDI (Dosisinhaliergerät)
mit minimalen Verdampfverlusten; (2) ein Produkt, das eine beständige Wirkstoffinhaltseinheitlichkeit
(Drug Content Uniformity, „DCU") während des
Einfüllprozesses
aufweist; (3) Einfachheit der Herstellung, z. B. der Bedarf für übermäßige Probennahme
und DCU-Testung wird vermieden; und (4) höhere Ausbeute des fertiggestellten
Produkts – bis
zu 30 zusätzliches fertiggestelltes
Produkt kann eingefüllt
werden.
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Stelle
demgemäß eine Aerosolcharge
in einem gekühlten
und versiegelten Verbindungsgefäß bei einer
Temperatur von mehr als ungefähr
5°C her.
Befülle
das bedampfte Treibmittelgefäß mit Treibmittel
bis ungefähr
25 seiner Kapazität,
wiege und dann erhitze das Gefäß auf 30°C, um das
Treibmittel mit einem Druck von ungefähr 70 psi zu verdampfen. Verbinde
den Dampfanschluss des verdampften Treibmittelgefäßes mit dem
Chargenverbindungsgefäß. Öffne das
Ventil an dem Dampfanschluss des bedampften Treibmittelgefäßes. Öffne und
adjustieren das Regulatorventil des Verbindungsgefäßes, um
30 bis 40 psi Druck während
der Einfülloperation
aufrecht zu erhalten. Fülle
das Aerosolprodukt in die 15 ml Kanister. Prüfe das Füllgewicht der befüllten Dosen. Tabelle 2
| Dosen-Nettofüllgewicht
des Produkts |
| Dosen-Nummer | Beginn
der Charge (g) | Mitte
der Charge (g) | Ende
der Charge (g) |
| 1 | 16,01 | 16,01 | 16,01 |
| 2 | 16,01 | 16,01 | 16,00 |
| 3 | 16,02 | 16,02 | 16,01 |
| 4 | 16,01 | 16,01 | 16,01 |
| 5 | 16,01 | 16,02 | 16,01 |
| 6 | 16,01 | 16,03 | 16,02 |
| 7 | 16,02 | 16,00 | 16,02 |
| 8 | 16,01 | 16,01 | 16,02 |
| 9 | 16,01 | 16,01 | 16,01 |
| 10 | 16,01 | 16,01 | 16,01 |
| Durchschnitt | 16,01 | 16,01 | 16,01 |
-
Weitere
Hinweise für
das Fehlen der HFA-227-Verdampfung während des Einfüllens als
Folge der Zugabe des Treibmitteldampfes sind die Wirkstoffinhaltsgleichmäßigkeitsergebnisse,
die vom Anfang und Ende des Einfüllvorgangs,
z. B. ungefähr
90%, vorzugsweise ungefähr
92%, erhalten werden.
-
Führe als
nächstes
Kaskaden-Impactor-Tests unter Verwendung der Dosierinhaliergeräte, die
oben produziert wurden, durch, vorzugsweise in Übereinstimmung mit den USP-Referenzstandards.
Kaskaden-Impactor-Tests wurden durchgeführt unter Verwendung des Anderson-Kaskaden-Impactors
mit einem 1 l-Eingangsanschluss, wie dem Fachmann bekannt ist. Dieser
Assay zeigt, dass während
der Wirkstoffsubstanzmittelwert steigt, die Wirkstoffproduktpartikelgröße steigt.
Die Korrelation des Wirkstoffsubstanzmittelwertes mit dem Prozentsatz
der feinen Partikel des Produkts ist 0,98. Der Anderson-Kaskaden-Impactor wird
häufig
für die
Messungen der Partikelgrößenverteilung
von durch die Luft übertragenen
Partikel und spezifischer pharmazeutischen Aerosolen verwendet.
Der Achtstufen-Anderson-Kaskaden-Impactor
trennt die Probe in neun Größenintervallen
wenn er mit einem Backup-Filter nach der letzten Wirkungsstufe verwendet
wird. Die feine Partikelfraktion ist definiert als der Prozentsatz
der Partikel, die eine Partikelgröße von weniger als 4,7 μm aufweisen.
Die feine Partikeldosis ist definiert als die Menge in μg/Dosis,
die weniger als 4,7 μm
in der Größe bei jeder
Betätigung
aufweisen. Die μg/Schuss
sind die Gesamtmenge des freigegebenen Wirkstoffproduktes, die das
Dosierinhaliergerät
nach der Betätigung
verlassen. Die Partikelgrößenverteilung
des Pulvers wird charakterisiert als Massenmittelwert aerodynamischer
Durchmesser (MMAD).
-
Tabelle 3
-
Die
folgende Tabelle beschreibt die Anderson-Kaskaden-Impactor-Ergebnisse
für ein
100 μg Mometasonfuroat
pro Betätigung
Produkt, hergestellt in Übereinstimmung
mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.
| Wirkstoffsubstanz
Mittelwert, μm | Wirkstoffprodukt
MMAD, μm | Wirkstoffprodukt
% Feine Partikel |
| 1,14 | 2,58 | 79,2 |
| 1,19 | 2,63 | 75,6 |
| 1,25 | 2,83 | 68,1 |
| 1,38 | 3,09 | 56,8 |
| 1,53 | 3,54 | 50,3 |
| 1,77 | 4,38 | 37,6 |
-
Tabelle 4
-
Die
folgende Tabelle beschreibt die Anderson-Kaskaden-Impactor-Ergebnisse
für ein
200 μg Mometasonfuroat
pro Betätigung
Produkt, hergestellt in Übereinstimmung
mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.
| Wirkstoffsubstanz
Mittelwert, μm | Wirkstoffprodukt
MMAD, μm | Wirkstoffprodukt
% Feine Partikel |
| 1,14 | 2,79 | 76,8 |
| 1,29 | 3,42 | 57,6 |
-
Tabelle 5
-
Die
folgende Tabelle beschreibt die Anderson-Kaskaden-Impactor-Ergebnisse
für ein
100 μg Mometasonfuroat
pro Betätigung
Produkt, hergestellt durch ein Zweistufenverfahren.
| Kaskaden-Impactor-Stufe oder Zusatz | Obere Partikelgrößengrenze μm | % Wirkstoffausbeute
während
der Chargeneinfüllung |
| 0 Stunden | 3,5 Stunden | 24 Stunden |
| 0 | 10 | 1,52 ± 0,03 | 1,60 ± 0,01 | 3,26 ± 0,36 |
| 1 | 9,0 | 8,38 ± 0,36 | 8,79 ± 0,14 | 19,4 ± 1,09 |
| 2 | 5,8 | 12,9 ± 0,50 | 11,8 ± 2,93 | 18,1 ± 0,43 |
| 3 | 4,7 | 34,2 ± 0,47 | 32,0 ± 1,92 | 25,9 ± 0,25 |
| 4 | 3,3 | 17,0 ± 0,24 | 14,5 ± 0,96 | 6,98 ± 0,17 |
| 5 | 2,1 | 5,05 ± 0,45 | 4,49 ± 0,24 | 3,59 ± 0,19 |
| 6 | 1,1 | 2,04 ± 0,17 | 2,00 ± 0,12 | 1,77 ± 0,16 |
| 7 | 0,65 | 0,88 ± 0,13 | 0,93 ± 0,08 | 0,82 ± 0,13 |
| F | 0,43 | 1,17 ± 0,29 | 1,19 ± 0,09 | 1,03 ± 0,26 |
| Einlassanschluss | n/a | 12,7 ± 1,21 | 16,0 ± 5,00 | 14,8 ± 1,86 |
| Hüllen | n/a | 4,16 ± 0,45 | 4,35 ± 0,32 | 5,03 ± 0,41 |
-
Wie
aus einem Vergleich der Partikelgrößen über die Zeit während des
Einfüllprozesses
ersichtlich ist, gibt es eine signifikante Schwankung der Partikelgröße in den
frühen
Stufen des Prozesses bezüglich
zu der Partikelgröße am Ende
des Einfüllvorgangs.
Es ist sehr wichtig für
die Partikelgröße, dass
sie während
des Prozesses gleichmäßig bleibt.
-
Tabelle 6
-
Die
folgende Tabelle beschreibt die Ergebnisse des Anderson-Kaskaden-Impactors
mit einem 1 l-Einlassanschluss für
ein 100 μg
Mometasonfuroat pro Bedienung Produkt, hergestellt in Übereinstimmung
mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.
| Kaskaden-Impactor-Stufe oder Zusatz | Obere Partikelgrö ßengrenze μm | % Wirkstoffausbeuteg
währendung
der Chargeneinfüllung |
| 0
Stunden | 24
Stunden | 48
Stunden |
| 0 | 10 | 0,80 ± 0,03 | 0,80 ± 0,07 | 0,79 ± 0,03 |
| 1 | 9,0 | 2,76 ± 0,10 | 2,56 ± 0,01 | 2,38 ± 0,25 |
| 2 | 5,8 | 5,07 ± 0,20 | 5,13 ± 0,24 | 5,24 ± 0,19 |
| 3 | 4,7 | 25,7 ± 0,64 | 25,7 ± 0,89 | 26,6 ± 0,46 |
| 4 | 3,3 | 34,4 ± 1,31 | 33,3 ± 2,71 | 32,1 ± 2,08 |
| 5 | 2,1 | 14,1 ± 0,68 | 12,7 ± 1,43 | 11,3 ± 1,07 |
| 6 | 1,1 | 2,68 ± 0,06 | 2,66 ± 0,17 | 2,81 ± 0,05 |
| 7 | 0,65 | 0,90 ± 0,05 | 0,96 ± 0,15 | 0,99 ± 0,03 |
| F | 0,43 | 0,86 ± 0,04 | 0,84 ± 0,03 | 0,91 ± 0,04 |
| Einlassanschluss | n/a | 8,95 ± 1,36 | 8,42 ± 1,13 | 9,22 ± 3,25 |
| Hüllen | n/a | 3,68 ± 0,44 | 3,72 ± 0,39 | 3,70 ± 0,58 |
-
Wie
aus einem Vergleich der Partikelgröße über die Zeit ersichtlich ist,
gibt es eine signifikante Abnahme der Änderung der Partikelgröße über den
Verlauf der Chargenherstellung (z. B. 0 bis 48 Stunden) für den Einstufenprozess
verglichen mit Änderungen,
die während
der Herstellung unter Verwendung des Zweistufeneinfüllprozesses
beobachtet wurden. Verschiedene Einlassanschlüsse des Anderson-Kaskaden-Impactors können die Partikelgrößenverteilungen,
die in den Tabellen dargestellt sind, ändern, wie dem Fachmann bekannt
ist.
-
Tabelle 7
-
Die
folgende Tabelle beschreibt die Anderson-Kaskaden-Impactor-Ergebnisse
für ein
100 μg Mometasonfuroat
pro Bedienung Produkt, hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung aus einer anderen Charge.
| Kaskaden-Impactor-Stufe oder Zusatz | Obere Partikelgrößengrenze μm | % Wirkstoffausbeuteg
währendung
der Chargeneinfüllung |
| 0
Stunden | 24
Stunden | 48
Stunden |
| 0 | 10 | 0,80 ± 0,03 | 0,80 ± 0,07 | 0,79 ± 0,03 |
| 1 | 9,0 | 2,76 ± 0,10 | 2,56 ± 0,01 | 2,38 ± 0,25 |
| 2 | 5,8 | 5,07 ± 0,20 | 5,13 ± 0,24 | 5,24 ± 0,19 |
| 3 | 4,7 | 25,7 ± 0,64 | 25,7 ± 0,89 | 26,6 ± 0,46 |
| 4 | 3,3 | 34,4 ± 1,31 | 33,3 ± 2,71 | 32,1 ± 2,08 |
| 5 | 2,1 | 14,1 ± 0,68 | 12,7 ± 1,43 | 11,3 ± 1,07 |
| 6 | 1,1 | 2,68 ± 0,06 | 2,66 ± 0,17 | 2,81 ± 0,05 |
| 7 | 0,65 | 0,90 ± 0,05 | 0,96 ± 0,15 | 0,99 ± 0,03 |
| F | 0,43 | 0,86 ± 0,04 | 0,84 ± 0,03 | 0,91 ± 0,04 |
| Einlassanschluss | n/a | 8,95 ± 1,36 | 8,42 ± 1,13 | 9,22 ± 3,25 |
| Hüllen | n/a | 3,68 ± 0,44 | 3,72 ± 0,39 | 3,70 ± 0,58 |
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Wiederum
gibt es eine signifikante Abnahme der Änderung der Partikelgröße über den
Verlauf der Chargenherstellung (z. B. 0 bis 48 Stunden) für den Einstufenprozess
verglichen mit den Änderungen,
die während
der Herstellung unter Verwendung des Zweistufeneinfüllprozesses
beobachtet wurden, wie aus einem Vergleich der Partikelgröße über die
Zeit ersichtlich wird.
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Tabelle 8
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Das
Folgende beschreibt eine Zusammenfassung der Anderson-Kaskaden-Impactor-Ergebnisse,
wobei die Gruppierungen eines Mometasonfuroat 100 μg/Betätigung Produkt
verglichen werden, das sowohl durch den Einstufen- als auch den
Zweistufenprozess hergestellt wurde.
| Gruppierung | Kaskaden-Impactor-Stufe
oder Zusatz | Obere Partikelgrößengrenze μm | Wirkstoffausbeute
in μg |
| 2-Stufe | 1-Stufe |
| I | Einlassanschluss, Hülle | > 10 | 2,7–56,5 | 29,4–38,1 |
| II | 0–2 | 4,7–10 | 29,8–84,7 | 41,6–46,2 |
| III | 3,4 | 2,1–4,7 | 57,2–124 | 91,5–101 |
| IV | 5-F | < 2,1 | 13,6–24,1 | 27,5–31,8 |
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Wie
ersichtlich ist entfernt das Einstufeneinfüllverfahren das Partikelgrößenwachstum
während
der Herstellung in einer verbesserten Art und Weise gegenüber dem
Zweistufeneinfüllverfahren,
wodurch stringentere Anforderungen für die Aufrechterhaltung einer
engeren und reproduzierbaren Partikelgröße des Wirkstoffproduktes erfüllt werden.
Tatsächlich
wurde mit dem Einstufenverfahren ein enger Bereich der Partikelgröße (91,5%
bis 101%) erhalten, was im Gegensatz zu dem extrem breiten Bereich
(57,2% bis 124%) für
die Formulierung, die mit dem Zweistufenverfahren hergestellt wurden,
wünschenswert
ist.
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Die
vorhergehenden Beschreibungen der verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung sind repräsentativ
für die
verschie denen Aspekte der Erfindung und sind nicht beabsichtigt,
erschöpfend
oder begrenzend für
die präzise
offenbarten Formen zu sein. Viele Modifikationen und Abweichungen
werden zweifelsfrei den Fachleuten in den Sinn kommen. Es ist beabsichtigt,
dass der Bereich der Erfindung nur die die angehängten Ansprüche vollständig definiert wird.