DE102012102218A1 - Ozon nicht abbauende medizinische Aerosolformulierungen - Google Patents

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Abstract

Es werden pharmazeutische unter Druck stehende Dosierinhalatoren offenbart, deren Zusammensetzung frei von FCKW und ganz oder teilweise frei von HFA ist, und somit die Herstellung von medizinischen Aerosolen ohne Schädigung der atmosphärischen Ozonschicht und mit geringem oder vernachlässigbarem Treibhauseffekt ermöglichen.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Formulierung von Dosieraerosolen bzw. -inhalatoren, die frei von Fluorchlorkohlenwasserstoffen (FCKW) und frei oder teilweise frei von Hydrofluoralkanen (HFA) sind und einen geringen Treibhauseffekt aufweisen, sowie gute Gleichförmigkeit der Dosierung und eine Ablagerung, die sogar noch höher ist, als einige der HFA-Dosieraerosole auf dem Markt.
  • STAND DER TECHNIK
  • Die Inhalation ist zu einer weit verbreiteten Art der Verabreichung von Bronchodilatatoren, Steroiden und anderen Medikamenten für die Atemwege von Patienten mit Erkrankungen der Atemwege geworden. Eine der pharmazeutischen Darreichungsformen, die für diesen Zweck verwendet werden, sind unter Druck stehende Dosieraerosole bzw. -inhalatoren.
  • Die unter Druck stehenden Dosierinhalatoren benötigen ein Treibmittel in ihrer Formulierung, um einen feinen Sprühnebel von mikronisierten Teilchen zu erzeugen, während die Formulierung durch den Ventilschaft und Sprühkopföffnung in die Mundhöhle des Patienten ausgetrieben wird. Bis vor kurzem waren die am häufigsten verwendeten Treibmittel für diesen Zweck die Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW). Jedoch ist entdeckt worden, daß diese Treibmittel mit der Ozonschicht der Atmosphäre reagieren und zu ihrem Abbau beitragen. Diese Entdeckung hat einen enormen Druck auf die Unternehmen ausgeübt, welche diese Treibstoffe auf der ganzen Welt konsumieren, um ihre Produktion und ihren Verbrauch zu reduzieren. Kürzlich haben die FDA und die meisten Regierungen der Welt angefangen, ihre Verwendung auch für unter Druck stehende Dosieraerosole zu verbieten.
  • In den vergangenen Jahren haben die Pharma-Unternehmen vielfache Anstrengungen unternommen, ihre Produkte in ohne Ozon abbauende Formulierungen neu zu formulieren, um die FCKW durch Hydrofluoralkane (HFA) zu ersetzen. Die am häufigsten für diesen Zweck verwendeten HFA waren HFA 134a (Norfluran oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan) und HFA 227ea (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan), wie sie durch die Lehren von Purewal et al. ( US-Patent 5.776.434 ), Akehurst et al. ( US-Patent 6.893.628 ) und andere (Govind et al. US-Patent 7.759.328 ) dargestellt werden können. Die Wirkstoffe sind in Suspension formuliert worden (z. B. Purewal et al. US-Patent 5.776.434, Govind et al. US-Patent 7.759.328), Lösung (z. B. US-Patent 6.045.778 ) und eine Kombination von Wirkstoffen in Suspension und anderen in Lösung (z. B. Patentanmeldung 13024.414, eingereicht im Jahr 2011). Mehrere Formulierungen mit verschiedenen Wirkstoffen wurden unter Verwendung verschiedener Hilfsstoffe ausgiebig studiert und in Patenten offenbart. Allerdings waren all diese Bemühungen hauptsächlich auf die Verringerung des Ozonabbaus ohne eine wesentliche Verringerung des Treibhauseffekts gerichtet. Dies kann leicht gesehen werden, wenn man das Ozonabbaupotential und den Treibhauseffekt (GWP = Global Warming Potential) von FCKW und FKW in Tabelle 1 vergleicht. Tabelle 1
    Treibmittel Ozonabbaupotential (FCKW als 1 gesetzt) Verbleib in der Atmosphäre in Jahren (**) GWP (100 Jahre) (**) (CO2 als 1 gesetzt)
    CFC 11 1 (*) 45 4750
    CFC 12 1 (*) 100 10900
    HFA 134a 0 14 1430
    HFA 227ea 0 34,2 3220
    (*) Entnommen von http://www.epa.gov/Ozone/science/ods/classone.html (Webseite der US Environmental Protection Agency)
    (**) Entnommen von http://www.ipcc.ch/pdf/assessment-report/ar4/wgl/ar4-wgl-chapter2.pdf (2007 IPCC Fourth Assessment Report (AR4), Kapitel 2, Seiten 212 und 213)
  • Andererseits gab es nur geringe Anstrengungen zur Verringerung sowohl des Ozonabbaus und des Treibhauseffekts des unter Druck stehenden Dosierinhalators.
  • Es gab einen Vorschlag, FCKW durch Isobutan mit bis zu 10 Gew.-% Propan in der von Warnke in EP 0.605.483 offenbarten Formulierung zu ersetzen. Dieser Ansatz zeigt, dass die unter Druck stehenden Inhalatoren weder irgendein Ozonabbaupotential noch einen signifikanten Treibhauseffekt auslösen, wie in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2. Umweltauswirkungen von Hydrofluoralkanen und Kohlenwasserstoffen
    Treibmittel Ozonabbaupotential (FCKW als 1 gesetzt) Verbleib in der Atmosphäre in Jahren GWP (100 Jahre) (CO2 als 1 gesetzt)
    HFA 134a 0 14 3830
    HFA 227ea 0 34,2 5310
    Propan 0 Monate 12 (***)
    n-Butan 0 Wochen 12 (***)
    Isobutan 0 Wochen 12 (***)
    n-Pentan 0 Wochen 12 (***)
    (***) Diese Substanzen werden nicht als Treibhausgase im Kyoto-Protokoll berücksichtigt und es ist daher schwer, die genaue GWP zu finden. Diese Daten basieren auf einer Veröffentlichung auf der NASA-Website http://www.giss.nasa.gov/meetings/pollution2002/d3_edwards.html. Allerdings muss gesagt werden, dass in einem Positionspapier des CECED (Europäisches Komitee der Hersteller von Haushaltsgegenständen) der Wert für Kohlenwasserstoffe 3 für GWP (100 Jahre) ist und er vom IPCC (Intergovernmental Panel an Climate Change) angegeben wird. Außerdem bezieht sich die EPA (US Environmental Protection Agency) auf andere Kohlenwasserstoffe als Methan als geringe GWP-Substanzen (http://www.epa.gov/ozone/defns.htmlgwp).
  • Allerdings führte das im Jahr 1992 angemeldete Patent ( EP 0605483 ) nicht zur Vermarktung eines kommerziellen Produkts und enthielt keine Daten bezüglich der Homogenität der Dosierung und Feinpartikelfraktion. Wie Warnke lehrt, ist die Formulierung der unter Druck stehenden Dosieraerosole mit Kohlenwasserstoffen von Herausforderungen begleitet, insbesondere im Fall von Isobutan. Diese Herausforderungen, wie durch Warnke dargestellt, sind:
    • – Relativ geringe Dichte im Vergleich zu FCKW, was die Sedimentation beschleunigt und dazu führt, dass die Suspensionen physikalisch instabil werden, und zu Problemen bezüglich der Homogenität der Arzneimittelmenge, die pro Auslösung abgegeben wird, führen könnte.
    • – Relativ niedriger Dampfdruck bei Raumtemperatur im Falle von Isobutan (3,2 bar bei 21°C nach USP Monographie), was zu einer geringerem Absetzung dieser MDIs im Vergleich mit den mit FCKW formulierten (FCKW 11 + FCKW 12, 30/70-Mischung, 4,5 bar bei 20°C (nach Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. Auflage, herausgegeben von der American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, in Großbritannien im Jahr 1994 gedruckt) oder HFA (Norflurane oder HFA 134a: 5,7 bar bei 20°C nach Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. Auflage, von American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, in Großbritannien im Jahr 1994 gedruckt) führt. Die Absetzung wird in vitro mit als „Impaktoren” bezeichneten Geräten gemessen. Die USP ermöglicht den Einsatz von mehreren Impaktoren. Andersen Kaskaden-Impaktor ist einer von ihnen und wird intensiv genutzt.
    • – Die Absetzung wird als die Masse von feinen Teilchen pro Auslösung gemessen. Diese feinen Partikel sind solche, welche die Bronchien und Lungen beim Einatmen erreichen. Daher ist, je größer die Masse von feinen Teilchen pro Auslösung ist, die erwartete Wirkung auf die Atemwege umso größer. Die größere Masse von feinen Teilchen kann ferner auch die Verringerung der Gesamtmenge des pharmazeutischen Wirkstoffs ermöglichen, die dem Patienten verabreicht werden, um die gleiche Dosis von lungengängigen Partikeln zu erhalten, wodurch es zu einer Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit unter Verringerung der systemischen Exposition und damit der möglichen Nebenwirkungen kommt.
    • – Die Entflammbarkeit der Treibmittel erschwert es, deren Mischungen bei Raumtemperatur zu rühren.
  • Auch wenn Warnke sagt, dass er dachte, diese Schwierigkeiten überwunden zu haben, wurden die durch ihn offenbarten Suspensionen nicht den Performance-Tests mit Dosierventilen oder sogar in Dosen gefüllt, die mit Ventilen ausgestattet sind, unterzogen, um ihre Leistungseigenschaften zu bewerten. Darüber hinaus offenbart Warnke nur Formulierungen mit einem einzigen Wirkstoff, einem Tensid und Isobutan mit maximal 10% Propan in der Formulierung. In der vorliegenden Erfindung wurden andere Formulierungszusammensetzungen als nützliche Formulierungen für pharmazeutische Dosieraerosole gefunden.
  • Daher, auch wenn Kohlenwasserstoffe als ein möglicher Ersatz für Treibmittel für unter Druck stehende Dosieraerosole getestet wurden, müssen noch geeignete Formulierungen gefunden werden, um angemessene Leistungseigenschaften für medizinische unter Druck stehende Dosieraerosole zu erhalten.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Überraschenderweise ermöglicht die Einbringung eines Alkohols die Formulierung von Suspensions- und Lösungs-Dosieraerosolen mit Kohlenwasserstoffen als Treibmittel mit der gleichen oder einer höheren Absetzung als einige Hydrofluoralkan-Formulierungen, wobei eine zufriedenstellende Gleichförmigkeit der Dosis erreicht wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Zugabe eines Alkohols wesentlich stabilere Suspension-Formulierungen ermöglichen kann, welche auf Kohlenwasserstoff-Treibmittel basieren, mit ausreichender Gleichmäßigkeit der Dosis und höherer Absetzung als einige Hydrofluoralkan-Formulierungen auf dem Markt. Diese Formulierungen enthalten Kohlenwasserstoffe als Haupt-Treibmittel und können ebenfalls einen gewissen Anteil von Hydrofluoralkanen enthalten. Gleichzeitig ermöglicht die Zugabe von Alkohol die Verwendung der Zwei-Schritt-Druckfüllung, die viel sicherer ist, da der erste Teil, der gefüllt werden soll, ein Konzentrat von aufgelöstem oder suspendiertem Wirkstoff in Ethanol oder einem anderen geeigneten Alkohol oder Mischungen davon enthält. Die Zugabe von Alkohol ermöglicht es ebenfalls, einige Wirkstoffe wie Ipratropiumbromid, Fenoterolhydrobromid und andere aufzulösen, wodurch die Lösungsformulierungen dieser aktiven Wirkstoffe durch die Zugabe von Säuren stabilisiert werden.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Zugabe von Alkohol zu der Formulierung dazu führt, die vorstehenden Ergebnisse zu erzielen, weil er die Dielektrizitätskonstante des Dispersionsmediums stark verändert, und so das Flockungsverhalten und die Flockungsgröße verändert. Diese Änderung ist so tiefgreifend, so dass auch die Zugabe von n-Propan in großen Mengen das Flockungsverhalten der suspendierten Teilchen nicht verändert.
  • Bei allen Ausführungen sind die verwendeten Treibmittel Kohlenwasserstoffe oder geeignete Mischungen aus Kohlenwasserstoffen mit Hydrofluoralkanen. Die Hydrofluoralkane können aus der Gruppe Norfluran (1,1,1,2-Tetrafluorethan, auch genannt HFA 134a), HFA 227ea (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) oder andere im Stand der Technik bekannte ausgewählt werden. Die Kohlenwasserstoffe können aus der Gruppe Isobutan, Propan, n-Butan, n-Pentan oder andere im Stand der Technik bekannte ausgewählt werden.
  • In allen Ausführungsformen ist der verwendete Alkohol aus der Gruppe Ethanol (wasserfrei), Isopropanol und andere im Stand der Technik bekannte Alkohole ausgewählt. Die zu verwendende Menge sollte zwischen 0,1 bis 20 Gew.-% (w/w), im Fall von Formulierungen, die mindestens einen suspendierten Wirkstoff enthalten, und 1 bis 30 Gew.-%, im Fall von Formulierungen mit nur aufgelösten Wirkstoffen, sein. Wasser kann bei Bedarf hinzugefügt werden.
  • In allen Ausführungsformen kann eine geeignete Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs hinzugefügt werden, um die richtige Dosis zu erhalten, wenn ein Sprühstoß von der Ventil-Dosierkammer freigesetzt wird. Wirkstoffe können sein Salbutamol, Salbutamolsulfat, R-Salbutamol und deren Salze, Beclometasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat, Fluticasonfumarat, Salmeterolxinafoat, Formoterolfumaratdihydrat, Fenoterolhydrobromid, Ipratropiumbromid, Ciclesonid und andere Salze und Derivate sowie andere therapeutisch wirksame Stoffe, die geeignet sind, durch Inhalation verabreicht zu werden.
  • In einigen Ausführungsformen, insbesondere in denen mindestens ein Wirkstoff suspendiert wird, werden Suspensionsstabilisatoren oder Tenside ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Sorbitantrioleat, Lecithin, perfluorierte Tenside, Polyethylenglykole, Poloxamere, Polyvinylpyrrolidon oder anderen im Stand der Technik bekannten Tensiden eingeschlossen. Die verwendete Menge liegt zwischen 0,001 und 5 Gew.-% (w/w) in Abhängigkeit von dem verwendeten Wirkstoff und Stabilisator.
  • In einigen Ausführungsformen sind die Wirkstoffe suspendiert, und in einigen anderen sind sie unter Verwendung einer geeigneten Menge eines Alkohols oder eines Alkohols und Wasser aufgelöst.
  • In den Ausführungsformen, in denen der Wirkstoff suspendiert wird, sollte er mikronisiert werden, so dass 100% der Teilchen unterhalb 20 μm und 95% der Teilchen liegen unter 10 μm liegen.
  • In einigen Ausführungsformen, insbesondere im Fall von Formulierungen mit mindestens einem aufgelösten pharmazeutischen Wirkstoff, ist ein Stabilisator, wie eine Säure und/oder andere Antioxidantien hilfreich. Säuren können aus der folgenden Gruppe Zitronensäure, Weinsäure, EDTA, Salzsäure, Schwefelsäure und anderen im Stand der Technik bekannten Säuren ausgewählt werden. Antioxidantien können aus der Gruppe Ascorbinsäure, Tocopherol, Tocopherolacetat, EDTA, deren Salzen und/oder Derivaten und anderen im Stand der Technik bekannten Antioxidantien ausgewählt werden. Die Aufnahme von Alkohol erhöht die Löslichkeit dieser Hilfsstoffe und ermöglicht ihre Einbringung, falls erforderlich.
  • In allen Ausführungsformen wird die Formulierung in mit einem Dosierventil ausgestattete Dosen verpackt.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1: Flockungsverhalten mehrerer Formulierungen unter Verwendung von Kohlenwasserstoffen als Treibmittel, mit und ohne Ethanol mit Budesonid als suspendiertem Wirkstoff und mit Hilfsstoffen wie in Beispiel 1 gezeigt. Das linke Bild zeigt den Ausgangszustand und das rechte Bild zeigt das Bild der Formulierung nach 10 Sekunden.
  • 2: Flockungsverhalten mehrerer Formulierungen unter Verwendung von Kohlenwasserstoffen als Treibmittel, mit oder ohne Ethanol mit Salbutamolsulfat als suspendiertem Wirkstoff und Ipratropiumbromidmonohydrat oder Beclometasondipropionat als aufgelöstem Wirkstoff und Hilfsstoffe wie in Beispiel 3 gezeigt. Das linke Bild zeigt den Ausgangszustand und das rechte Bild zeigt das Bild der Formulierung nach 10 Sekunden.
  • 3: Flockungsverhalten der Formulierung unter Verwendung eines Kohlenwasserstoffs und eines Fluorkohlenwasserstoffs als Treibmittel, mit Ethanol und mit Salbutamolsulfat als suspendiertem Wirkstoff und mit Hilfsstoffen wie in Beispiel 4 gezeigt. Das linke Bild zeigt den Ausgangszustand und das rechte Bild zeigt das Bild der Formulierung nach 10 Sekunden.
  • BEISPIEL 1
  • Dieses Beispiel illustriert das Flockungsverhalten mehrerer Formulierungen unter Verwendung von Kohlenwasserstoffen als Treibmittel, mit und ohne Ethanol und mit Budesonid als suspendiertem Wirkstoff.
    Zusammensetzung (w/w)
    Bestandteil A B C D
    Budesonid 0,73 0,73 0,65 0,73
    Sorbitantrioleat 0,65 1,31 0,64 0,65
    Ethanol (wasserfrei) --- --- 5 2
    Isobutan (qs = Quantum satis) qs 100 qs 100 qs 100 qs 100
  • Die Formulierungen wurden in einem unter Druck stehenden Reagenzglas verpackt und fotografiert (siehe 1). Die Formulierungen C und D zeigen eine deutliche Flockung ohne schnelle Sedimentation. Dies ist vorteilhaft, da die Flocken lose Aggregate sind, die durch relativ schwache elektrostatische Kräfte verbunden sind.
  • Dies ist der beste Weg, um ein „Verbacken” (= caking) zu vermeiden, welches die Bildung von dicht aggregiertem sehr schwer zu redispergierendem Sediment zur Folge hätte. Aus den aufgenommen Fotografien ist ersichtlich, dass die Formulierungen ohne Ethanol nicht ausflocken und dazu neigen, sehr schnell am Boden der Röhrchen ein Sediment zu bilden.
  • Die Fotografien der Formulierungen A, B, C und D zum Zeitpunkt Null und nach 10 Sekunden werden dargestellt, um die Anwesenheit oder Abwesenheit der Flockung und die Bildung eines festen Sediments in Alkohol-Formulierungen zu sehen (vgl. 1).
  • BEISPIEL 2
  • Dieses Beispiel veranschaulicht Formulierungen mit aufgelösten Wirkstoffen.
    Zusammensetzung (w/w)
    Bestandteil A B
    Ipratropiumbromidmonohydrat 0,07 ---
    Beclometasondipropionat --- 0,18
    Ethanol 10 5
    Isobutan qs 100 qs 100
  • BEISPIEL 3
  • Dieses Beispiel veranschaulicht Formulierungen mit suspendierten und aufgelösten Wirkstoffen.
    Zusammensetzung (w/w)
    Bestandteil A B
    Salbutamolsulfatlösung 0,43 0,43
    Ipratropiumbromidmonohydrat 0,07 ---
    Beclometasondipropionat --- 0,18
    Sorbitantrioleat 1,3 ---
    Lecithin --- 0.5
    Ethanol 10 5
    Isobutan qs 100 qs 100
  • In beiden Formulierungen ist Salbutamolsulfat suspendiert und der andere pharmazeutisch wirksame aktive Inhaltsstoff aufgelöst.
  • Die Bilder zeigen ein ausgezeichnetes Sedimentationsverhalten ohne Bildung eines dichten Sediments am Boden des Reagenzglases (vgl. 2).
  • BEISPIEL 4
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Möglichkeit des Hinzufügens von Hydrofluoralkan als zusätzliches Treibmittel in eine Formulierung.
    Bestandteil Gew.-%
    Salbutamolsulfatlösung 0,18
    Sorbitantrioleat 0,30
    Ethanol 2,0
    HFA 134a 29,4
    Isobutan qs 100
  • Das folgende Bild zeigt das langsame Sedimentationsverhalten dieser Formulierung: (siehe 3).
  • BEISPIEL 5
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Eigenschaften einer in Dosen mit einem Ventil verpackten Salbutamolsulfat-Formulierung.
    Bestandteil mg/Auslösung
    Salbutamolsulfatlösung 0,120
    Sorbitantrioleat 0,180
    Ethanol wasserfrei 0,554
    Isobutan qs 27,7
  • Das ethanolische Konzentrat wurde in Dosen gefüllt, das Ventil später angekrimpt und schließlich Isobutan unter Druck durch das Ventil eingefüllt.
  • Die unter Druck stehenden Dosieraerosole wurden auf Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosis unter Verwendung von Geräten zur Probenahme laut der USP/Europäisches Arzneibuch getestet und der Prozentsatz des Mittelwerts betrug mindestens 87,8% bis maximal 104,6%. [Die Pharmacopeia Anforderungen bestehen darin, dass 9 von 10 Stößen innerhalb von 75–125% und 1 Stoß innerhalb von 65 und 135% liegen sollte.]
  • Die feine Partikelmasse wurde unter Verwendung des Andersen Kaskaden-Impaktors bestimmt und mit 51,2 μg pro Auslösung gefunden.
  • Aus der Literatur (Dellamary LA et al., Pharmaceutical Research Band 17, Nr. 2, 200, Seiten 168–174) ist bekannt, dass das derzeit auf dem Markt in den USA befindliche Proventil HFA eine feine Partikelmasse pro Ausstoß von 45,1 μg hat.
  • Wie ersichtlich, erlangt diese Formulierung überraschend eine höhere Masse von feinen Teilchen mit der gleichen Menge von Salbutamolsulfat pro Auslösung (in beiden Fällen 0,120 mg pro Auslösung), auch wenn der Dampfdruck von Isobutan (3,2 bar bei 21°C nach USP Monographie) viel geringer ist als der von Norfluran (Treibmittel verwendet in Proventil HFA-Formulierung und mit einem Dampfdruck von 5,7 bar bei 20°C nach Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. Auflage, von American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, in Großbritannien im Jahr 1994 gedruckt).
  • BEISPIEL 6
  • Dieses Beispiel zeigt die Eigenschaften einer in Dosen mit einem Ventil verpackten anderen Salbutamolsulfatlösung-Formulierung mit Propan und Isobutan als Treibmittel.
    Bestandteil mg/Auslösung
    Salbutamolsulfatlösung 0,120
    Sorbitantrioleat 0,180
    Ethanol (wasserfrei) 0,554
    Isobutan 18,8
    Propan qs qs 27,7
  • Das ethanolische Konzentrat wurde in Dosen gefüllt, das Ventil später aufgekrimpt und schließlich Isobutan unter Druck durch das Ventil eingefüllt.
  • Die unter Druck stehenden Dosieraerosole wurden auf Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosis unter Verwendung von Geräten zur Probenahme laut der USP/Europäisches Arzneibuch getestet und der Prozentsatz des Mittelwerts betrug mindestens 83,9% bis maximal 110,7%. [Die Pharmacopeia Anforderungen bestehen darin, dass 9 von 10 Stößen innerhalb von 75–125% und 1 Stoß innerhalb von 65 und 135% liegen sollte.]
  • Die feine Partikelmasse wurde unter Verwendung des Andersen Kaskaden-Impaktors bestimmt und mit 61,2 μg pro Auslösung gefunden.
  • Aus der Literatur (Dellamary LA et al., Pharmaceutical Research Band 17, Nr. 2, 200, Seiten 168–174) ist bekannt, dass das derzeit auf dem Markt in den USA befindliche Proventil HFA eine feine Partikelmasse pro Ausstoß von 45,1 μg hat.
  • Wie ersichtlich, erlangt diese Formulierung überraschend eine höhere Masse von feinen Teilchen (etwa 36% mehr) mit der gleichen Menge von Salbutamolsulfat pro Auslösung (in beiden Fällen 0,120 mg pro Auslösung), auch wenn der in dieser Formulation verwendete Dampfdruck der Mischung Propan + Isobutan 30/70% (w/w) in dieser Formulation (5,1 bar, nach den Mittelwerten von Dampfdruck ein akzeptabler Bereich für Propan und Isobutan bei 21°C nach USP) niedriger ist als der von Norfluran (das in der Proventil HFA-Formulierung verwendete Treibmittel hatte einen Dampfdruck von 5,7 bar bei 20°C nach Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. Auflage, American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, in Großbritannien im Jahr 1994 gedruckt).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • US 5776434 [0004]
    • US 6893628 [0004]
    • US 7759328 [0004]
    • US 6045778 [0004]
    • EP 0605483 [0006, 0007]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • http://www.epa.gov/Ozone/science/ods/classone.html (Webseite der US Environmental Protection Agency) [0004]
    • http://www.ipcc.ch/pdf/assessment-report/ar4/wgl/ar4-wgl-chapter2.pdf (2007 IPCC Fourth Assessment Report (AR4), Kapitel 2, Seiten 212 und 213) [0004]
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    • http://www.epa.gov/ozone/defns.htmlgwp) [0006]
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    • Dellamary LA et al., Pharmaceutical Research Band 17, Nr. 2, 200, Seiten 168–174 [0044]
    • Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. Auflage, American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, in Großbritannien im Jahr 1994 gedruckt [0045]

Claims (11)

  1. Pharmazeutischer mit Druck beaufschlagter Dosierinhalator, umfassend: – mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff; – mindestens ein Kohlenwasserstoff-Treibmittel; – mindestens einen aliphatischen Alkohol zwischen 0,1 und 30% (w/w); – mindestens ein Tensid zwischen 0,001 und 5% (w/w); – ein Abgabemittel umfassend eine mit einem Dosierventil ausgestattete Dose, die zwischen 20 und 200 μl der Formulierung pro Auslösung bereitstellt.
  2. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei ein Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel bis zu einer Menge von 30% (w/w) der Gehalte des pharmazeutischen Druck-Dosierinhalators beinhaltet.
  3. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in einer Suspension vorliegt.
  4. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in Form einer Lösung vorliegt.
  5. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei das Tensid Sorbitantrioleat ist.
  6. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei der aliphatische Alkohol wasserfreies Ethanol ist.
  7. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei der Inhalator zusätzlich ein Antioxidanz beinhaltet, das aus der Gruppe der Antioxidantien umfassend Vitamin E und seine Derivate, Ascorbinsäure und seine Derivate, EDTA und seine Salze ausgewählt ist.
  8. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei der Inhalator zusätzlich eine organische Säure oder eine anorganische Säure in einer Konzentration im Bereich von 0,00001 bis 0,1% (w/w) zur Verbesserung der chemischen Stabilität beinhaltet.
  9. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei das Dosierventil 50–100 μl der Formulierung pro Auslösung liefert.
  10. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff aus einer Gruppe von durch Inhalation verabreichbaren Medikamenten umfassend Salbutamol, Salbutamolsulfat, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Formoterolfumarat, Fluticasonpropio-nat, Fluticason Fumarat, Mometasonfuroat, Salmeterolxinafoat, Ciclesonid, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid ausgewählt ist.
  11. Pharmazeutischer Druck-Dosierinhalator nach Anspruch 1, wobei das Treibmittel aus einer Gruppe sich von Kohlenwasserstoffen Isobutan, Butan und Isopropyl ableitenden Treibmitteln ausgewählt ist.
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