DE112020003052T5

DE112020003052T5 - Pharmazeutisches Inhalationsaerosol und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE112020003052T5
Application number: DE112020003052.0T
Authority: DE
Inventors: Meng Li; Hongfu TAO; Yonghao MA; Chenglin GAO; Lili BOVET
Original assignee: CF PHARMTECH Inc
Current assignee: CF PHARMTECH Inc
Priority date: 2019-06-26
Filing date: 2020-06-04
Publication date: 2022-07-07
Also published as: CN112137957B; WO2020259244A1; US20220192978A1; CN112137957A

Abstract

Pharmazeutisches Inhalationsaerosol und Verfahren zu seiner Herstellung. Das Herstellungsverfahren umfasst die folgenden Schritte: (1) Mischen von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit feinem Indacaterol-Pulver, oder von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit grobem Indacaterol-Pulver, oder von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit grobem Indacaterol-Pulver, in einem Verhältnis, um eine Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu erhalten; (2) Mikronisieren des in Schritt (1) hergestellten Gemischs aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol durch eine Zerkleinerungsvorrichtung unter Druck, um eine mikronisierte Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu erhalten; und (3) Zugeben der in Schritt (2) hergestellten, mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu einer Aluminiumdose, Durchführen einer Ventilabdichtung und Füllen mit einem Treibmittel. In dem durch das Verfahren hergestellten Inhalationsaerosol aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol ist die effektive Ablagerungsrate von Glycopyrroniumbromid deutlich verbessert und der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol ist hoch. Das zubereitete Inhalationsaerosol ist bequem zu transportieren und preisgünstig, hat eine höhere Medikamenten-Compliance im Vergleich zu einem Inhalationspulver-Aerosol und wird häufiger verwendet als ein Vernebler.

Description

Bereich der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Inhalationsaerosol und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Verbesserung der Feinpartikelfraktion (FPF) von Glycopyrroniumbromid und zur Erhöhung des Grades der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol in Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Inhalationsaerosol.
Hintergrund der Erfindung
Seit der Unterzeichnung des Montrealer Übereinkommens sind die meisten Aerosole, die FCKW als Treibmittel verwenden, weltweit vom Markt genommen worden. Die derzeit am häufigsten verwendeten Inhalationsaerosol-Treibmittel sind HFA134a und HFA227. Inhalationsaerosole werden seit vielen Jahren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und zystischer Fibrose der Lungen eingesetzt. Bei der Entwicklung von Inhalationsaerosolen bestimmen die physikalischen und chemischen Eigenschaften (z. B. Löslichkeiten) der pharmazeutischen Wirkstoffe (API), ob es sich bei den hergestellten Inhalationsaerosolen um Suspensionen oder Lösungen handelt.
Inhalationsaerosole verwenden Treibmittel als Energiequelle für die Verabreichung von Medikamenten. Dies beruht auf der Tatsache, dass ein Treibmittel in flüssiger Form in einem Behälter (meist eine Aluminiumdose) vorliegt. Wenn das Ventil gedrückt wird, wird die pharmazeutische Formulierung mit dem Treibmittel als Vehikel aus der Düse ausgestoßen, und das Treibmittel verflüchtigt sich schnell, um die kinetische Energie für die horizontale Vorwärtsbewegung der Arzneimittelpartikel bereitzustellen. Bei der Inhalation durch den Patienten können die Wirkstoffpartikel in die menschlichen Bronchien und die Lunge gelangen und dort eine therapeutische Wirkung entfalten. Die Inhalationsaerosole zeichnen sich vor allem durch folgende Eigenschaften aus. Erstens ist der Herstellungsprozess umweltfreundlich und erzeugt keine Abwässer mit komplexen Bestandteilen. Zweitens wird bei Inhalationsaerosolen vom Lösungstyp meist Ethanol als Co-Lösungsmittel verwendet, um die Löslichkeit des Wirkstoffs im Treibmittel zu erhöhen, und manchmal kann Glycerin (nicht flüchtiges Co-Lösungsmittel) und/oder Salzsäure (pH-Einsteller) zugesetzt werden. Inhalationsaerosole vom Suspensionstyp können mit Hilfsstoffen wie Natriumcromoglycat (Co-Dispergiermittel), Ölsäure (Tensid), Ethanol (Lösungsvermittler), Sorbitantrioleat (Tensid), PVP K25 (Suspensionsmittel), PEG1000 (Ventilschmiermittel) versetzt werden. Drittens gelangen aufgrund der hohen Verabreichungseffizienz von Inhalationsaerosolen 20-60 % der verabreichten Dosis direkt in die Lunge und die Bronchialläsionen. Daher ist die Dosis des Medikaments in den Geweben außerhalb der Läsionen gering, so dass nur wenige Nebenwirkungen auftreten und die Therapietreue des Patienten hoch ist. Schließlich werden Inhalationsaerosole hauptsächlich zur Behandlung verschiedener Atemwegserkrankungen eingesetzt, darunter Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Schnupfen. Inhalationsaerosole eignen sich sehr gut für diese Patientengruppe, da diese Patienten eine schlechte Atemfunktion haben und ihre Inspirationsrate und ihr Atemfluss deutlich geringer sind als bei gesunden Menschen; gleichzeitig erfordern Inhalationsaerosole keinen schnellen Luftfluß, um die Arzneimittel direkt zu der Lunge und den Bronchialläsionen zu bringen.
Darüber hinaus haben Inhalationsaerosole die folgenden Vorteile gegenüber Trockenpulverinhalatoren. Bei Trockenpulverinhalatoren in Kapselform können die beim Anstechen der Kapsel während der Verabreichung entstehenden Trümmer den Rachen des Patienten reizen. Trockenpulverinhalatoren mit Reservoir sind teuer, stark hygroskopisch, erfordern anspruchsvollere Lagerungsbedingungen (z. B. vor Licht geschützt) und haben eine kurze Haltbarkeitsdauer (z. B. muss Seretide innerhalb eines Monats nach dem Öffnen aufgebraucht werden). Im Gegensatz dazu haben Inhalationsaerosole die oben genannten Probleme nicht, und die Patienten können sie gut einnehmen. Inhalationszerstäuber müssen zusammengebaut und mit Zerstäubern, Zerstäuberbechern und flüssigen Medikamenten verwendet werden. Sie können nicht mitgeführt werden, sind unbequem in der Anwendung und werden hauptsächlich für Kinder und ältere Menschen verwendet, was zu Einschränkungen in der Anwendung führt. Im Gegensatz dazu sind Inhalationsaerosole für Patienten fast aller Altersgruppen geeignet. Daher ist die Entwicklung von zusammengesetzten Inhalationsaerosolen mit einer hohen Feinpartikelfraktion von großem klinischen Wert.
Bei den Wirkstoffen in den derzeit auf dem Markt befindlichen Inhalationsaerosolen, die zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt werden können, handelt es sich hauptsächlich um Hormone und Bronchodilatatoren, und es gibt Einzel-, Misch- und Dreifachpräparate. Je nach Dispersionssystem können Inhalationsaerosole in Lösungen, Suspensionen und Emulsionen unterteilt werden.
Zu den Einzelinhalationsaerosolen gehören Fluticasonpropionat-Aerosol (Flixotide®, GlaxoSmithKline), Beclomethason-Aerosol (QVAR®, Teva), Beclomethason-Aerosol (Clenil Modulite®, Chiesi), Salmeterol-Aerosol (SEREVENT®, GlaxoSmithKline), Formoterol-Aerosol (Atimos Modulite®, Chiesi), Mometasonfuroat-Aerosol (ASMANEX HFA®, Merck), Salbutamol-Aerosol (Ventolin®, GlaxoSmithKline), Ipratropiumbromid-Aerosol (Atrovent HFA®, Boehringer-Ingelheim). Bei Beclometason-Aerosol und Formoterol-Aerosol handelt es sich um Lösungen, bei den anderen Produkten um Suspensionen.
Zu den zusammengesetzten Inhalationsaerosolen gehören Salmeterol/Ticason-Aerosol (Seretide®, GlaxoSmithKline), Mometasonfuroat/Formoterol-Aerosol (Durela®, Merck), Budesonid/Formoterol-Aerosol (Symbicort®, AstraZeneca), Fluticasonpropionat/Formoterol-Aerosol (Flutiform®, Napp), Beclomethason/Formoterol-Aerosol (Foster®, Chiesi), Glycopyrroniumbromid/Formoterol-Aerosol (BEVESPI AEROSPHERE®, Pearl Therapeutics). Unter ihnen ist nur das von Chiesi entwickelte Foster® ein lösungsbasiertes Produkt.
Derzeit ist nur das von Chiesi entwickelte Tribow® als dreiteiliges Präparat auf dem Markt, bei dem es sich um ein lösungsbasiertes Produkt handelt.
Bei der Entwicklung von Inhalationsaerosolen in Form von Lösungen stellt sich das Problem, dass sie nach dem Auflösen der Wirkstoffe im Treibmittel sehr empfindlich auf Säure, Alkali, Oxidation, hohe Temperaturen und Feuchtigkeit reagieren und zum Abbau neigen, was zu einem stark reduzierten Wirkstoffgehalt führt. EP1157689 offenbart eine Technologie zur Formulierungsentwicklung von Beclomethason/Formoterol-Aerosol. In der Formulierung wird Ethanol als Co-Lösungsmittel verwendet, um die beiden Wirkstoffe im Treibmittel aufzulösen, und es wird Salzsäure hinzugefügt, um den pH-Wert der Lösung einzustellen. Um die chemische Stabilität zu verbessern, wird eine speziell beschichtete Dose verwendet, und der pH-Wert wird im Bereich von 2-5 eingestellt.
Die häufigste Herausforderung bei der Entwicklung von Inhalationsaerosolen in Suspensionsform ist die Dispersion der Wirkstoffpartikel. Temperatur- und feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe agglomerieren, flocken aus und lassen sich nur schwer dispergieren, was zu einer schlechten aerodynamischen Partikelgrößenverteilung und einer geringeren Feinpartikeldosis in der Lunge führt, wodurch die erwartete Wirksamkeit nicht erreicht wird. In der Langzeitstabilitätsstudie sind die aerodynamischen Eigenschaften der Wirkstoffpartikel gut, da einige Wirkstoffe in der Anfangsphase eine ausreichende Feuchtigkeitskontrolle aufweisen. Im Laufe der Zeit kann jedoch die Dichtung zwischen dem Ventil und der Aluminiumdose schlecht abdichten, was zu einem erhöhten Feuchtigkeitsgehalt führt, der den Gehalt an Wirkstoffen und deren aerodynamische Eigenschaften beeinträchtigt.
US8143239 offenbart eine neue Formulierung von Budesonid und Formoterol als Inhalationsaerosol, die 0,001% PVP K25 und 0,3% PEG1000 enthält. PVP K25 als Suspendiermittel kann die physikalische Stabilität der Formulierung vollständig verbessern. Nach dem Schütteln sind die Wirkstoffe gleichmäßig im Treibmittel dispergiert. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass eine Minute nach dem Schütteln die meisten Wirkstoffpartikel noch in Suspension sind und die physikalische Stabilität gut ist. Darüber hinaus zeigen die Experimente, dass die in der Langzeitstabilitätsstudie ermittelten Feinpartikelfraktionen (FPFs) der beiden Wirkstoffe beide im Bereich von 55-60% gehalten werden und die physikalische Stabilität gut ist. Um dieses Problem zu lösen, verwendet Astrazen PVP K25 in einer geeigneten Konzentration (0,001%) als Suspensionsmittel. Nachdem PVP im Treibmittel gelöst ist, wird die Viskosität des Treibmittels erhöht und die Sedimentationsrate der beiden Wirkstoffe verringert.
CN1150890 offenbart eine neue MDI-Formulierung, der ein unkonventionelles Adjuvans Natriumcromoglycat oder Nedocromil zugesetzt wird. Natriumcromoglycat oder Nedocromil ist klinisch gesehen ein Mastzellenstabilisator, der Entzündungszellen an der Freisetzung von Entzündungsmediatoren hindert und Asthma behandelt. In dieser Formulierung werden die Spuren von Natriumcromoglycat oder Nedocromil jedoch nicht zur Behandlung, sondern als funktionelles Hilfsmittel verwendet, um die Adhäsion und Agglomeration der Wirkstoffe in der Suspension zu verhindern und ihre Dispersion zu verbessern. Die Wirkstoffe in diesem Patent sind Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat. Die Agglomeration der beiden Wirkstoffe wird durch die Zugabe von Natriumcromoglycat oder Nedocromil gehemmt. Das Prinzip besteht darin, dass nach gleichmäßiger Vermischung von Natriumcromoglycat und Formoterol und Zugabe eines Treibmittels das Natriumcromoglycat eine stabile Verbindung mit Formoterol in Form eines Salzes eingeht.
Die 2010 von Pearl Therapeutics eingereichte US8808713 offenbart eine neue MDI-Formulierung mit einem langwirksamen Muscarin-Antagonisten (LAMA) wie Glycopyrroniumbromid, Tiotropiumbromid und Umeclidiniumbromid und einem langwirksamen β2-Adrenorezeptor-Agonisten (LABA) wie Indacaterol, Formoterol, Salmeterol und Olodaterol als Hauptwirkstoffe sowie Phospholipiden als Suspensionspartikel. Nach der Sprühtrocknung der Phospholipide werden diese porös. Die Dichte dieser porösen Phospholipide ist viel geringer als die des Treibmittels, so dass der Auftrieb der porösen Phospholipide im Treibmittel sehr hoch ist und der Wirkstoff LABA oder LAMA gut an der Oberfläche der im Treibmittel suspendierten porösen Phospholipide adsorbiert werden kann. Selbst bei Schütteln, Zentrifugieren oder Temperaturschwankungen wird LABA oder LAMA immer noch an der Oberfläche der porösen Phospholipidteilchen adsorbiert, ohne dass es zu einer nennenswerten Sedimentation oder Agglomeration kommt.
Diese Patente lösen das Problem der Agglomeration von Wirkstoffen in einem Inhalationsaerosol in Form einer Suspension durch Zugabe von Hilfsstoffen, die jedoch in den menschlichen Körper gelangen und eine Reihe unangenehmer Reaktionen hervorrufen können. Im Gegensatz dazu sind Aerosole ohne Adjuvantien wirtschaftlich, umweltfreundlich, senken die Arbeits- und Rohstoffkosten erheblich und eignen sich für die industrielle Produktion.
Bei der Entwicklung von MDI-Kombinations-Produkten in Suspension muss nicht nur das Problem berücksichtigt werden, dass sich die Wirkstoffe aufgrund ihrer höheren Dichte als das Treibmittel leicht absetzen und eine schlechte Dispersion zu einer geringen Feinpartikelfraktion führt, sondern auch das unterschiedliche Sedimentationsverhalten der beiden Wirkstoffe im Treibmittel aufgrund des Dichteunterschieds, was letztlich zu einem geringen Grad der gemeinsamen Ablagerung der beiden Wirkstoffe im Produkt führt. Der geringe Grad der gemeinsamen Ablagerung wird in In-vitro-Studien als signifikanter Unterschied in der Ablagerungsrate der Wirkstoffe auf jeder Platte des Anderson-Kaskaden-Impaktors (ACI) dargestellt (= die Ablagerungsmenge jeder Platte / die vom Anderson-Kaskaden-Impaktor gesammelte Gesamtmenge). Der Unterschied in der Ablagerungsrate von Wirkstoffen in klinischen Läsionen beeinträchtigt die Wirksamkeit und Sicherheit der Formulierung erheblich.
Im September 2013 genehmigte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den von Novartis entwickelten Glycopyrroniumbromid/Indacaterol-Trockenpulverinhalator (DPI) für die Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Dieses Produkt (Handelsname: Ultibro Breezhaler) wurde am 28. Dezember 2017 für das Inverkehrbringen in China zugelassen. Ultibro Breezhaler ist ein DPI in Kapselform. Wie bereits erwähnt, weisen DPI-Kapseln im Vergleich zu Inhalationsaerosolen vor allem die folgenden Nachteile auf. Beim Durchstechen einer Kapsel mit einer Nadel können Kapselfragmente in das Arzneimittelpulver fallen, und die Kapselfragmente gelangen während der Inhalation in die menschlichen Atemwege und verursachen trockenen Husten und ein Fremdkörpergefühl; beim Inhalationsaerosol besteht dieses Risiko nicht. Die Entwicklungskosten von DPI-Produkten, insbesondere die Kosten für das Gerätedesign, sind hoch, so dass der Preis höher ist als der von Inhalationsaerosolen. DPI-Produkte müssen unter 25 °C gelagert werden und müssen feuchtigkeitsgeschützt sein, denn wenn die pulverförmigen Arzneimittel in der Kapsel Wasser absorbieren, kann das Produkt nicht effektiv in die menschliche Lunge gelangen, während die meisten Aerosole nicht feuchtigkeitsgeschützt sein müssen und die Lagerbedingungen nicht so streng sind.
In der vorliegenden Erfindung hat der Anmelder daher Glycopyrroniumbromid/Indacaterol-Inhalationsaerosolprodukte entwickelt. Glycopyrroniumbromid ist ein Anticholinergikum, das die Bronchien erweitern kann, Indacaterol ist ein β2-Rezeptor-Agonist, und die zusammengesetzte Zubereitung, die beide enthält, kann COPD wirksam behandeln. Bei der Entwicklung der Formulierung wurden ein einzelnes Glycopyrroniumbromid-MDI und ein einzelnes Indacaterol-MDI parallel hergestellt. Die Studie zeigt, dass das aerodynamische Verhalten von mikronisiertem Indacaterol in Einzel- oder Kombinationspräparaten gut ist und die Feinpartikelfraktion (FPF) (Lunge) 40-50% beträgt, während mikronisiertes Glycopyrroniumbromid eine niedrige Feinpartikelfraktion von 15-20% aufweist, unabhängig davon, ob es sich um ein Einzel- oder ein Kombinationspräparat handelt, und der größte Teil des Arzneimittels im Rachen abgelagert wird. Offensichtlich ist Glycopyrroniumbromid leicht zu agglomerieren, hat eine schlechte Dispersionsleistung und eine niedrige Feinpartikelfraktion.
Wie bereits erwähnt, hat bei der Entwicklung des Inhalationsaerosols Glycopyrroniumbromid/Indacaterol das unterschiedliche Sedimentationsverhalten der beiden Wirkstoffe im Treibmittel zu einem geringen Grad an Co-Deposition geführt.
Um das Problem der niedrigen FPF zu lösen, versuchte der Anmelder zunächst, der Formulierung Ethanol und Ölsäure (oder Sorbitantrioleat) hinzuzufügen, wobei Ölsäure (oder Sorbitantrioleat) als Tensid verwendet wurde, um das Dispersionsproblem von Glycopyrroniumbromid zu verbessern, und Ethanol als Co-Lösungsmittel verwendet wurde, um sicherzustellen, dass Ölsäure (oder Sorbitantrioleat) vollständig im Treibmittel HFA-134a gelöst werden konnte. Die ACI-Ergebnisse haben gezeigt, dass die Feinpartikelfraktionen der beiden Wirkstoffe nicht verbessert, sondern eher verringert wurden.
Zweitens wurde der Formulierung Natriumcromoglycat zugesetzt, und es wurde erwartet, dass Natriumcromoglycat die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid verbessern und gleichzeitig dessen Agglomeration hemmen könnte. Es wurde festgestellt, dass die Feinteilchenfraktionen von Indacaterol und Glycopyrroniumbromid zwar beide verbessert wurden, jedoch nur geringfügig, und Glycopyrroniumbromid wies immer noch eine starke Agglomeration auf.
Schließlich wurde der Formulierung das üblicherweise verwendete Suspensionsmittel PVP1000 zugesetzt, und es wurde erwartet, dass das Suspensionsmittel die Viskosität des Treibmittels HFA134a erhöhen und die Sedimentationsrate von Glycopyrroniumbromid nach dem Schütteln verzögern würde. Die Studie ergab, dass die Feinpartikelfraktion von Glycopyrroniumbromid nicht signifikant verbessert wurde, die Agglomeration schwerwiegend war und es nach dem Schütteln nicht effektiv dispergiert werden konnte.
Nach dem Stand der Technik kann die Zugabe eines Suspensionsmittels, eines Tensids oder eines Co-Dispergiermittels zur Formulierung das Problem der geringen Feinpartikelfraktion, das durch die starke Agglomeration von Glycopyrroniumbromid verursacht wird, nicht wirksam lösen. Die Feinpartikelfraktion ist für die Behandlung von Patienten mit Lungenerkrankungen sehr wichtig. Eine niedrige Feinpartikelfraktion bedeutet, dass der größte Teil der Arzneimittel im Rachenraum abgelagert wird und nur ein kleiner Teil der Arzneimittel in die Lungenläsionen gelangt, so dass das Risiko von Nebenwirkungen, die durch die im Oropharynx abgelagerten Arzneimittel verursacht werden, höher ist. Eine hohe Feinpartikelfraktion deutet auf eine hohe Effizienz der Produktabgabe und ein geringes Risiko von Nebenwirkungen hin.
Andrew Theophilus von GSK und seine Kollegen veröffentlichten bereits 2006 im International Journal of Pharmaceutics einen Artikel „Co-deposition of salmeterol and fluticasone propionate by combination inhaler“, in dem die Ergebnisse des Suspensions-Kombinations-Inhalationsaerosol aus Salmeterol und Fluticasonpropionat im Anderson-Kaskadenimpaktor-Test mit den Ergebnissen von Salmeterol-Inhalationsaerosol und Fluticasonpropionat-Inhalationsaerosol verglichen wurden. Es wurde festgestellt, dass der Unterschied in der Ablagerungsrate der beiden Wirkstoffe des zusammengesetzten Produkts auf jeder Platte noch geringer war, was durch Raman-Imaging-Studien bestätigt wurde. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit (z. B. der Wirksamkeitsindex, der Spitzenausatmungsfluss (PEF)) des Salmeterol/Fluticasonpropionat-Kombinations-Inhalationsaerosol besser ist als die kombinierte Verabreichung von Fluticasonpropionat-Aerosol und Salmeterol-Aerosol. Noch wichtiger ist, dass der hohe Grad der gemeinsamen Ablagerung der beiden Wirkstoffe in der zusammengesetzten Formulierung (d. h. der geringe Unterschied in der Ablagerungsrate der einzelnen Platten) die synergistische Wirkung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in derselben Läsion bewirkt und somit die Wirksamkeit erheblich verbessert. Daher ist der Grad der gemeinsamen Ablagerung der beiden Wirkstoffe in dem zusammengesetzten Inhalationsaerosol ein weiterer wichtiger Faktor, der die Wirksamkeit beeinflusst. Derzeit gibt es keine öffentlich zugänglichen Informationen darüber, wie der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol in einem Suspensions-Kombinations-Inhalationsaerosol-Produkt aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol verbessert werden kann. Daher ist die Verbesserung des Ablagerungsgrades von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol ein weiteres technisches Problem, mit dem wir konfrontiert sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Im Rahmen der Erfindung bezieht sich feines Pulver auf Pulver mit D90 ≤ 5 µm und grobes Pulver auf Pulver mit D90 ≥ 10 µm.
Im Rahmen der Erfindung wird D90 als das Volumen der Partikel, die kleiner als eine bestimmte Partikelgröße (x) sind, beschrieben, das 90% des Gesamtvolumens der Partikel ausmacht, D50 wird als das Volumen der Partikel, die kleiner als eine bestimmte Partikelgröße (x) sind, das 50% des Gesamtvolumens der Partikel ausmacht, und D10 wird als das Volumen der Partikel, die kleiner als eine bestimmte Partikelgröße (x) sind, das 10% des Gesamtvolumens der Partikel ausmacht.
Die vorliegende Erfindung löst das Problem der geringen Feinpartikelfraktion aufgrund der Teilchenagglomeration, die durch die physikalischen und chemischen Eigenschaften und Oberflächenmerkmale von Glycopyrroniumbromid selbst verursacht wird, und das Problem des geringen Grades der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol, indem Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zuerst gemischt und dann gemeinsam mikronisiert werden, wodurch ein Kombinations-Inhalationsaerosol aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol entsteht.
Überraschenderweise ist die Feinpartikelfraktion niedrig, wenn feines Glycopyrroniumbromid-Pulver separat als Inhalationsaerosol in Form einer Suspension zubereitet wird; wenn feines Indacaterol-Pulver separat als Inhalationsaerosol in Form einer Suspension zubereitet wird, ist die Feinpartikelfraktion hoch; und wenn feines Glycopyrroniumbromid-Pulver und feines Indacaterol-Pulver gemischt und als Inhalationsaerosol in Form einer Suspension zubereitet werden, sind die Feinpartikelfraktionen von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol niedrig.
Werden Glycopyrroniumbromid und Indacaterol jedoch zunächst manuell gemischt, dann gemeinsam mikronisiert und als Inhalationsaerosol in Form einer Suspension zubereitet, sind die Feinpartikelfraktionen von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol beide deutlich erhöht.
Die aerodynamische Partikelgrößenverteilung des Kombinations-Inhalationsaerosols von Glycopyrroniumbromid/Indacaterol, das durch direktes Mischen (5:1) von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver (D90 = 3,43 µm) und feinem Indacaterol-Pulver (D90 = 3,84 µm) hergestellt wurde, wurde mit derjenigen des aus feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver bzw. aus feinem Indacaterol-Pulver hergestellten Einzelaerosols (FPF von 24 % bzw. 45 %) verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass die FPF (28,48 %) von Glycopyrroniumbromid im Kombinations-Inhalationsaerosol von Glycopyrroniumbromid/Indacaterol nur um 2,8 % erhöht ist, während die FPF (38,50 %) von Indacaterol im Kombinations-Inhalationsaerosol von Glycopyrroniumbromid/Indacaterol um fast 7 % verringert ist.
Die Erfindung löst das Problem der geringen Ablagerungsrate von Glycopyrroniumbromid in dem Kombinations-Inhalationsaerosol Glycopyrroniumbromid/Indacaterol. Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Inhalationsaerosols umfasst die folgenden Schritte:

(1) Mischen von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit feinem Indacaterol-Pulver, oder von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit grobem Indacaterol-Pulver, oder von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit grobem Indacaterol-Pulver in einem Verhältnis, um eine Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu erhalten;
(2) Mikronisieren der in Schritt (1) hergestellten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol mittels einer Zerkleinerungsvorrichtung unter Druck, um eine mikronisierte Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu erhalten; und
(3) Hinzufügen der in Schritt (2) hergestellten, mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu einer Aluminiumdose, Durchführen einer Ventilversiegelung und Befüllen mit einem Treibmittel.

In Schritt (1) ist das Verhältnis 5:1 bis 1:5, bezogen auf die Masse; vorzugsweise ist das Verhältnis 1:1 bis 1:5, bezogen auf die Masse; noch bevorzugter ist das Verhältnis 1:5, bezogen auf die Masse. Der Druck der Mikronisierung beträgt 4-10 bar. Vorzugsweise liegt der Druck der Mikronisierung bei 8-10 bar. Besonders bevorzugt beträgt der Druck der Mikronisierung 10 bar. Das Treibmittel ist eines von HFA 134a, HFA 227 und HFA 152 oder eine Mischung von HFA 134a, HFA 227 und HFA 152; vorzugsweise ist das Treibmittel HFA-134a. In Schritt (2) beträgt die Zuführungsrate der Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 0,5-1,0 g/min, vorzugsweise 0,5 g/min. Die Zerkleinerungsvorrichtung ist eine Kugelmühle, eine Strahlmühle, ein Hochdruckhomogenisator oder ein Sprühtrockner; vorzugsweise ist die Zerkleinerungsvorrichtung eine Strahlmühle.
Die Aluminiumdose ist vorzugsweise eine beschichtete Aluminiumdose, insbesondere eine FCP-beschichtete Aluminiumdose.
In Schritt (2) beträgt der Verteilungsbereich der Teilchengröße D90 der mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 2,86 µm bis 4,18 µm, der Verteilungsbereich D50 beträgt 1,42 µm bis 1,86 µm, und der Verteilungsbereich D10 beträgt 0,58 µm bis 0,66 µm. Vorzugsweise beträgt der Verteilungsbereich der Teilchengröße D90 der mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 2,86 µm bis 3,58 µm, der Verteilungsbereich D50 beträgt 1,42 µm bis 1,68 µm, und der Verteilungsbereich D10 beträgt 0,58 µm bis 0,62 µm. Noch bevorzugter ist der Teilchengrößenverteilungsbereich D90 der mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 2,86 µm bis 3,40 µm, der D50-Verteilungsbereich beträgt 1,42 µm bis 1,53 µm, und der D10-Verteilungsbereich beträgt 0,58 µm bis 0,61 µm.
Wenn ein Anderson-Kaskaden-Impaktor-Test an dem in Schritt (3) hergestellten pharmazeutischen Inhalationsaerosol durchgeführt wird, liegt die FPF von Glycopyrroniumbromid im Bereich von 35 % bis 60 % und die FPF von Indacaterol im Bereich von 35 % bis 65 %. Vorzugsweise liegt die FPF von Glycopyrroniumbromid im Bereich von 45 % bis 60 % und die FPF von Indacaterol im Bereich von 40 % bis 60 %. Noch bevorzugter liegt die FPF von Glycopyrroniumbromid im Bereich von 50 % bis 60 % und die FPF von Indacaterol im Bereich von 55 % bis 60 %.
Darüber hinaus hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass bei einem Inhalationsaerosol vom Suspensionstyp, das durch manuelles Mischen von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol und Mikronisierung bei höherem Druck hergestellt wird, unerwarteterweise während des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests die Ablagerungsrate (= die auf einer bestimmten Platte abgelagerte Menge/die vom Anderson-Kaskaden-Impaktor gesammelte Gesamtmenge) von Glycopyrroniumbromid, das auf jeder Platte abgelagert wird, sehr nahe an Indacaterol liegt. Das bedeutet, dass der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol in verschiedenen Teilen der Lunge und der Bronchien nach der Verabreichung an den Patienten hoch ist, und es ist zu erwarten, dass die synergistische Wirkung der beiden in Zukunft eine bessere Wirkung entfalten wird.

Der Vergleich der Ablagerungsrate jeder ACI-Platte des Inhalationsaerosols vom Suspensions-Typ, das durch Mischen von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver und feinem Indacaterol-Pulver hergestellt wurde, ist in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt. Der Vergleich der Ablagerungsrate jeder ACI-Platte der Inhalationssuspensionsaerosole, die durch Mischen von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterol-Pulver, oder von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und feinem Indacaterol-Pulver, oder von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterol-Pulver in einem Verhältnis von 5:1 hergestellt wurden, ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 1. Vergleich der Ablagerungsrate der einzelnen ACI-Platten von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterol-Pulver

Platte	Hergestellt durch Mischen von Glycopyrroniumbromid feines Pulver + Indacaterol feines Pulver (5:1)
Platte	Glycopyrroniumbromid	Indacaterol	Verhältnis der Ablagerungsrate
Stufenplatte 0	3.65	2.57	1.42
Stufenplatte 1	5.08	3.81	1.33
Stufenplatte 2	8.37	6.83	1.23
Stufenplatte 3	15.44	14.51	1.06
Stufenplatte 4	6.42	9.82	0.65
Stufenplatte 5	1.48	4.64	0.32
Stufenplatte 6	0.37	1.66	0.22
Stufenplatte 7	0.27	0.67	0.40

Tabelle 2. Vergleich der Ablagerungsrate der einzelnen ACI-Platten von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterol-Pulver

Platte	grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver + grobes Indacaterol-Pulver (5:1)			grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver + feines Indacaterol-Pulver (5:1)			feines Glycopyrroniumbromid-Pulver + grobes Indacaterol-Pulver (5:1)
Platte	Glycopyrroniumbromid	Indacaterol	Verhältnis der Ablagerungsrate	Glycopyrroniumbromid	Indacaterol	Verhältnis der Ablagerungsrate	Glycopyrroniumbromid	Indacaterol	Verhältnis der Ablagerungsrate
Stufenplatte 0	1.97	1.79	1.10	2.53	2.39	1.06	2.10	2.02	1.04
Stufenplatte 1	2.30	2.11	1.09	2.74	2.50	1.10	2.07	1.98	1.05
Stufenplatte 2	4.14	3.88	1.07	4.63	4.16	1.11	4.05	4.12	0.98
Stufenplatte 3	15.55	15.27	1.02	16.83	16.09	1.05	17.19	17.51	0.98
Stufenplatte 4	17.76	17.97	0.99	15.17	15.49	0.98	19.60	17.19	1.14
Stufenplatte 5	7.30	8.15	0.90	5.49	7.15	0.77	7.10	6.96	1.02
Stufenplatte 6	0.92	1.30	0.71	0.92	1.54	0.60	0.79	1.17	0.68
Stufenplatte 7	0.27	0.42	0.64	0.33	0.49	0.68	0.28	0.40	0.7

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Erforschung des Verhältnisses von Kombinations-Glycopyrroniumbromid/Indacaterol-Aerosolen. Die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid ist schlecht, und der Co-Mikronisierungsprozess kann die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid unter der Wirkung von Indacaterol verbessern. Daher können Änderungen des Verhältnisses von Glycopyrroniumbromid/Indacaterol die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid beeinflussen, was wiederum die FPF von Glycopyrroniumbromid beeinflusst. Die Methode ist wie oben beschrieben.
Studien haben gezeigt, dass mit abnehmendem Anteil von Glycopyrroniumbromid in Glycopyrroniumbromid-Pulver und Indacaterol-Pulver die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid deutlich verbessert und die FPF erhöht wird. Nachdem verschiedene Verhältnisse von Glycopyrroniumbromid-Pulver/Indacaterol-Pulver durch eine Zerkleinerungsvorrichtung unter Druck gemeinsam mikronisiert werden, wird der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol in dem hergestellten Aerosol verbessert.
Die Erfindung bezieht sich auch auf den Einfluss des Drucks bei der Mikronisierung von Glycopyrroniumbromid/Indacaterol durch eine Strahlmühle. Das Verfahren ist wie oben beschrieben.
Vorteilhafte Auswirkungen:
Die Erfindung bietet eine brandneue Lösung, um das Problem der geringen Feinpartikelfraktion von Glycopyrroniumbromid und das Problem der geringen gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterol in einem Kombinations-Inhalationsaerosol aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu lösen.
Die Methode der vorliegenden Erfindung ist nur ein physikalischer Prozess, der einfach und schnell ist.
Das Kombinations-Inhalationsaerosol von Glycopyrroniumbromid/Indacaterol, welches durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, enthält nur die Wirkstoffe Glycopyrroniumbromid, Indacaterol, und ein Treibmittel; und Co-Lösungsmittel, Suspensionsmittel, Tenside und andere Hilfsstoffe sind nicht erforderlich, so dass die Formulierung sehr wirtschaftlich, grün und umweltfreundlich ist, die Arbeitskosten und Rohstoffkosten stark reduziert, und für die industrielle Produktion geeignet ist.
Figurenliste

zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests eines Aerosols, das durch Pulverisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver in einem Verhältnis von 5:1 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:5 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und feinem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 5:1 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und feinem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und feinem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:5 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisierung von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 5:1 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisieren von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests eines Aerosols, das durch Pulverisierung von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:5 mit einer Strahlmühle hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisieren von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 10 bar hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisieren von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisieren von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 4 bar hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisieren von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 3 bar hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Aerosol, das durch Pulverisieren von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver im Verhältnis 1:1 mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 2 bar hergestellt wurde;
zeigt die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für ein Kombinations-Aerosol, das aus mikronisiertem Glycopyrroniumbromid-Pulver und mikronisiertem Indacaterolmaleatpulver hergestellt wurde.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In Verbindung mit den Abbildungen und den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden die technischen Mittel beschrieben, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um den beabsichtigten Zweck der Erfindung zu erreichen.
Experimentelle Ausrüstung: Strahlmühle: Micron JETMILL Labor-Strahlmühle für ultrafeines Pulver; Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)-Gerät: Waters 2695.
Reagenzienquelle: Glycopyrroniumbromid wurde von Harman Finochem Ltd, Indien, gekauft; Indacaterolmaleat wurde von Inke, Italien, gekauft; und HFA 134a wurde von (Japan) Mexichem gekauft.
Verschreibungspflichtige Mengen von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat wurden in eine Aluminiumdose gegeben, mit einem Ventil verschlossen und mit dem Treibmittel HFA-134a gefüllt. Nachdem die Dose 2 Tage lang umgedreht wurde, wurde sie gemäß 0951, Band IV der allgemeinen Regeln des Arzneibuchs der Volksrepublik China, Ausgabe 2015, geprüft. Die Summe der Ablagerung von der Stufenplatte 3 bis zur Filtermembran ist die Feinpartikeldosis (FPD). Die FPD (weniger als 5 µm), geteilt durch die vom Anderson-Kaskadenimpaktor gesammelte Gesamtmenge (Gesamtdosis, TD), ist die Feinpartikelfraktion (FPF).
Experimentelle Methode
Die mikronisierten Pulver wurden genau abgewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit Fluorkohlenstoffpolymerisationsbeschichtung (FCP) gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für das Anderson-Kaskadenimpaktor-Testen aufbewahrt. Die Prüfung erfolgte gemäß 0951 Teil 2, Band IV der allgemeinen Regel des Arzneibuchs der Volksrepublik China, Ausgabe 2015. Die relative Luftfeuchtigkeit der Testumgebung sollte 45% bis 55% betragen. Die Flussrate wurde auf 28,3 ± 1,5 Liter pro Minute eingestellt. Man nehme 1 Flasche dieses Produkts, schüttele sie ausreichend, und gebe 4 Sprühstöße ab. Man wische das Mundstück mit Ethanol ab, trockne es ausreichend, schalte die Vakuumpumpe ein, schüttele 5 Sekunden lang (man beachte, dass vor jedem Sprühstoß 5 Sekunden lang geschüttelt werden muss und der Abstand zwischen den Sprühstößen 30 Sekunden beträgt), man setze das Produkt in den Adapter ein und sprühe sofort einmal. Nachdem die Aluminiumdose und der Treiber entfernt worden sind, schüttele man 5 Sekunden lang, stecke das Produkt wieder in den Adapter und sprühe sofort ein zweites Mal. Man wiederhole diesen Vorgang bis zum Abschluss von 10 Sprühvorgängen. Nach dem letzten Sprühstoß warte man 1 Minute, dann entferne man die Aluminiumdose und den Treiber, schalte die Vakuumpumpe ab und nehme das Gerät heraus. Die verschiedenen Platten des Anderson-Impaktors wurden mit einem bestimmten Verhältnis von wässriger Methanollösung gewaschen, und der Gehalt der auf jeder Platte abgelagerten Wirkstoffe wurde mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 1:
1,0 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,2 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (5:1) wurden eingewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 24 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die ACI-Prüfmethode ist wie oben beschrieben. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt.
0,5 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,5 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (1:1) wurden gewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 24 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen, in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang zur Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt.

0,2 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 1,0 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (1:5) wurden eingewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 30 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt. Tabelle 3. Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobes Indacaterolmaleat-Pulver nach der Co-Mikronisierung durch eine Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar

Formulierung	FPF von Glycopyrroniumbromid (%)	FPF von Indacaterolmaleat (%)
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (5:1)	47.55	49.80
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (1:1)	54.03	56.11
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (1:5)	58.03	59.71

Aus Tabelle 3 geht hervor, dass bei einem Druck von 8 bar die FPFs von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat 47,55 % bzw. 49,8 % betragen, wenn das Verhältnis von Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat 5:1 erreicht; die FPFs von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat liegen bei 54,03 % bzw. 56,11 %, wenn das Verhältnis auf 1:1 ansteigt; und die FPF von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat betragen 58,03 % bzw. 59,71 %, wenn das Verhältnis auf 1:5 ansteigt. Mit abnehmendem Anteil an Glycopyrroniumbromid wird die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid deutlich verbessert und die Feinpartikelfraktion erhöht.
Die Anderson-Testergebnisse in den zeigen, dass bei den Aerosolen, die durch Co-Mikronisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver/grobem Indacaterolmaleat-Pulver in verschiedenen Verhältnissen mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar hergestellt wurden, der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat sehr hoch ist.
Beispiel 2:
1,5 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,3 g feines Indacaterolmaleat-Pulver (5:1) wurden gewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 24 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall beschallt und dann 2 Tage lang zur Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt.
0,5 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,5 g feines Indacaterolmaleat-Pulver (1:1) wurden gewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 24 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-mL-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt.
0,2 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 1,0 g feines Indacaterolmaleat-Pulver (1:5) wurden gewogen und 10 Minuten lang von Hand gemischt, dann wurde die Mischung in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert.

Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 30 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt. Tabelle 4. Ergebnisse des Anderson-Kaskaden-Impaktor-Tests für grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und feines Indacaterolmaleat-Pulver nach der Co-Mikronisierung in einer Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar

Formulierung	FPF von Glycopyrroniumbromid (%)	FPF von Indacaterolmaleat (%)
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (5:1)	44.88	47.98
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (1:1)	52.77	55.38
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (1:5)	54.45	56.90

Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, wird die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid mit abnehmendem Glycopyrroniumbromid-Anteil deutlich verbessert, und die Feinpartikelfraktion steigt von 44,88 % auf 54,45 %.
Die Anderson-Testergebnisse in den zeigen, dass bei den Aerosolen, die durch Co-Mikronisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver/feinem Indacaterolmaleat-Pulver in verschiedenen Verhältnissen mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar hergestellt wurden, der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat sehr hoch ist.
Beispiel 3:
1,5 g feines Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,3 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (5:1) wurden gewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde die Mischung in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 24 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-mL-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt.
0,5 g feines Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,5 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (1:1) wurden abgewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 24 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-mL-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt.

0,2 g feines Glycopyrroniumbromid-Pulver und 1,0 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (1:5) wurden abgewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt, dann wurde das Gemisch in eine Strahlmühle gegeben und bei einem Druck von 8 bar mikronisiert. Der mikronisierte Wirkstoff wurde versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 30 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Prüfung aufbewahrt. Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests sind in dargestellt. Tabelle 5. Ergebnisse des Anderson-Kaskaden-Impaktor-Tests für feines Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobes Indacaterolmaleat-Pulver nach der Co-Mikronisierung in einer Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar

Formulierung	FPF von Glycopyrroniumbromid (%)	FPF von Indacaterolmaleat (%)
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (5:1)	51.30	51.14
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (1:1)	55.91	56.32
Glycopyrroniumbromid + Indacaterolmaleat (1:5)	56.90	56.13

Wie aus Tabelle 5 hervorgeht, wird die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid mit abnehmendem Glycopyrroniumbromid-Anteil deutlich verbessert, und die Feinpartikelfraktion steigt von 51,30 % auf 56,90 %.
Die Anderson-Testergebnisse in den zeigen, dass bei den Aerosolen, die durch Co-Mikronisierung von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver/grobem Indacaterolmaleat-Pulver in verschiedenen Verhältnissen mit einer Strahlmühle bei einem Druck von 8 bar hergestellt wurden, der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat sehr hoch ist. Dabei ist der Grad der gemeinsamen Ablagerung der beiden Wirkstoffe in jedem der Aerosole, die mit einer Mischung im Verhältnis 5:1 und 1:1 hergestellt wurden, höher als im Verhältnis 1:5. Dies liegt vor allem daran, dass das aus Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat im Verhältnis 1:5 hergestellte Aerosol einen relativ großen Unterschied in den Ablagerungsraten der beiden Wirkstoffe auf der Stufenplatte 4 aufweist, während die Ablagerungsraten auf den anderen Platten sehr ähnlich sind.
Beispiel 4:
0,5 g grobes Glycopyrroniumbromid-Pulver und 0,5 g grobes Indacaterolmaleat-Pulver (1:1) wurden eingewogen, 10 Minuten lang manuell gemischt und bei 10 bar mikronisiert. Der Wirkstoff wurde dann versiegelt und bis zur Verwendung gelagert. 16 mg der Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Mischung wurden gewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang zur Prüfung aufbewahrt.
Der Druck der Strahlmühle wurde verringert und die oben genannten Schritte wurden wiederholt, um die Auswirkungen des Drucks (10 bar, 8 bar, 4 bar, 3 bar, 2 bar) auf die Partikelgröße des Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat-Gemischs, die Feinpartikelfraktion von Glycopyrroniumbromid und den Grad der gemeinsamen Ablagerung der beiden Wirkstoffe zu untersuchen. Tabelle 6. Ergebnisse der Partikelgrößentests für die Mischung aus grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver

Luftstromdruck D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm) SPAN

10 bar 0.61 1.42 2.86 1.58

8 bar 0.62 1.68 3.58 1.76

4 bar 0.66 1.86 4.18 1.89

3 bar 0.67 2.31 6.35 2.46

2 bar 0.77 3.39 9.05 2.44
Die Ergebnisse der Partikelgrößentests in Tabelle 6 zeigen, dass mit abnehmendem Luftstromdruck die Partikelgröße des Gemischs zunimmt, wobei die Veränderungen hinsichtlich D50, D90 und SPAN am deutlichsten sind. Tabelle 7. Ergebnisse des Anderson-Kaskaden-Impaktor-Tests für eine Mischung aus grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver und grobem Indacaterolmaleat-Pulver nach der Co-Mikronisierung durch eine Strahlmühle bei verschiedenen Drücken

Luftstromdruck FPF von Glycopyrroniumbromid (%) FPF von Indacaterolmaleat (%)

10 bar 56.31 58.31

8 bar 54.03 56.11

4 bar 46.20 48.13

3 bar 30.04 31.32

2 bar 14.33 12.50
Die Daten des Partikelgrößentests und des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests in Tabelle 6 und Tabelle 7 zeigen, dass mit steigendem Luftstromdruck die Partikelgröße abnimmt, die Dispergierbarkeit von Glycopyrroniumbromid zunimmt und die FPF steigt.
Die Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests in den zeigen, dass bei den Aerosolen, die durch Co-Mikronisierung von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver/grobem Indacaterolmaleat-Pulver (1:1) mit einer Strahlmühle bei verschiedenen Drücken von 2-10 bar hergestellt wurden, der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat hoch ist. Bei einem Luftstromdruck von 2 bar oder 3 bar ist die Feinpartikelfraktion der beiden Wirkstoffe sehr gering. Daher muss der Druck bei der Mikronisierung in der Strahlmühle mindestens 4 bar oder mehr betragen.
Vergleichendes Beispiel 1:
20 mg mikronisiertes Glycopyrroniumbromid wurden genau abgewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall beschallt und dann 2 Tage lang für die Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests aufbewahrt. Die einzelnen Schritte sind oben dargestellt.
4 mg mikronisiertes Indacaterolmaleat wurden genau abgewogen und in eine 14-ml-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und dann 2 Tage lang für die Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests aufbewahrt. Die einzelnen Schritte sind oben dargestellt.

20 mg mikronisiertes Glycopyrroniumbromid und 4 mg mikronisiertes Indacaterolmaleat (5:1) wurden genau abgewogen und 10 Minuten lang manuell gemischt. Das Gemisch wurde dann in eine 14-mL-Aluminiumdose mit FCP-Beschichtung gefüllt, mit einem Ventil verschlossen, abgefüllt, 10 Minuten lang mit Ultraschall beschallt und dann 2 Tage lang für die Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests aufbewahrt. Die Testergebnisse sind in dargestellt. Tabelle 8. Ergebnisse des Anderson-Kaskadenimpaktor-Tests für das Inhalationsaerosol, das direkt aus mikronisiertem Glycopyrroniumbromid- und Indacaterolmaleat-Pulver hergestellt wurde

Formulierung	FPF von Glycopyrroniumbromid (%)	FPF von Indacaterolmaleat (%)
Glycopyrroniumbromid	25.68	——
Indacaterolmaleat	——	45.66
Glycopyrroniumbromid Indacaterol (5:1)	28.48	38.50

Wie aus den Daten in Tabelle 8 hervorgeht, hat sich die FPF von Glycopyrroniumbromid in dem direkt aus mikronisiertem Glycopyrroniumbromid-Pulver und Indacaterolmaleat-Pulver hergestellten Inhalationsaerosol von 25,68 % einer Einzelformulierung auf 28,48 % erhöht, was nur eine Steigerung von 3 % bedeutet, und die Dispergierbarkeit ist immer noch sehr schlecht. Im Gegensatz dazu beträgt die FPF von Indacaterolmaleat 45,66 %, und die Dispergierbarkeit ist deutlich höher als die von Glycopyrroniumbromid.
Die Ergebnisse des Anderson-Tests in zeigen, dass der Grad der gemeinsamen Ablagerung von Glycopyrroniumbromid und Indacaterolmaleat sehr gering ist. In ist die Ordinate die Ablagerungsrate der beiden Wirkstoffe und die Abszisse die Nummer der jeweiligen ACI-Stufenplatte.
Die obigen Ausführungen sind nur die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Anmeldung, so dass der Fachmann die Erfindung der vorliegenden Anmeldung verstehen oder umsetzen kann. Verschiedene Modifikationen und Kombinationen dieser Ausführungsformen werden für den Fachmann offensichtlich sein, und die in diesem Dokument definierten allgemeinen Grundsätze können in anderen Ausführungsformen umgesetzt werden, ohne vom Geist oder Umfang der vorliegenden Anmeldung abzuweichen. Daher ist diese Anmeldung nicht auf die in diesem Dokument gezeigten Ausführungsformen beschränkt, sondern sollte den größtmöglichen Anwendungsbereich haben, der mit den in diesem Dokument offengelegten Grundsätzen und neuen Merkmalen vereinbar ist.
Die obigen Ausführungen sind nur bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und schränken die vorliegende Erfindung in keiner Form ein. Obwohl die vorliegende Erfindung wie oben in bevorzugten Ausführungsformen offenbart worden ist, ist es nicht beabsichtigt, die vorliegende Erfindung zu begrenzen. Jede Person, die mit dem Stand der Technik vertraut ist, sollte in der Lage sein, den oben offengelegten technischen Inhalt zu verwenden, um einige Änderungen oder Modifikationen in äquivalenten Ausführungsformen mit äquivalenten Änderungen vorzunehmen, ohne vom Umfang der technischen Lösung der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Alle einfachen Ergänzungen, äquivalenten Änderungen und Modifikationen, die an den obigen Ausführungsformen auf der Grundlage des technischen Wesens der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden, ohne von den technischen Lösungen der vorliegenden Erfindung abzuweichen, fallen immer noch in den Anwendungsbereich der technischen Lösungen der vorliegenden Erfindung.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

EP 1157689 [0009]
US 8143239 [0011]
CN 1150890 [0012]
US 8808713 [0013]

Claims

Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Inhalationsaerosols, wobei es die folgenden Schritte umfasst: (1) Mischen von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit feinem Indacaterol-Pulver, oder von grobem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit grobem Indacaterol-Pulver, oder von feinem Glycopyrroniumbromid-Pulver mit grobem Indacaterol-Pulver, in einem Verhältnis, um eine Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu erhalten; (2) Mikronisieren der in Schritt (1) hergestellten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol mittels einer Zerkleinerungsvorrichtung unter Druck, um eine mikronisierte Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu erhalten; und (3) Hinzufügen der in Schritt (2) hergestellten, mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol zu einer Aluminiumdose, Durchführen einer Ventilversiegelung und Befüllen mit einem Treibmittel.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (1) das Verhältnis 5:1 bis 1:5, bezogen auf die Masse, beträgt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis 1:1 bis 1:5, bezogen auf die Masse, beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Schritt (2) der Druck der Mikronisierung 4-10 bar beträgt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei im Schritt (2) der Druck der Mikronisierung 8-10 bar beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (2) die Zuführungsrate der Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 0,5-1,0 g/min beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei in Schritt (2) die Zuführungsrate der Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 0,5 g/min beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (2) die Zerkleinerungsvorrichtung eine Kugelmühle, eine Strahlmühle, ein Hochdruckhomogenisator oder ein Sprühtrockner ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (3) das Treibmittel eines der folgenden ist: HFA 134a, HFA 227, HFA 152.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (3) das Treibmittel eine Mischung aus HFA 134a, HFA 227 und HFA 152 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (2) der Teilchengrößenverteilungsbereich D90 der mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 2,86 µm bis 4,18 µm beträgt, der Verteilungsbereich D50 1,42 µm bis 1,86 µm beträgt und der Verteilungsbereich D10 0,58 µm bis 0,66 µm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Teilchengrößenverteilungsbereich D90 der mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 2,86 µm bis 3,58 µm, der Verteilungsbereich D50 1,42 µm bis 1,68 µm und der Verteilungsbereich D10 0,58 µm bis 0,62 µm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Verteilungsbereich der Teilchengröße D90 der mikronisierten Mischung aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol 2,86 µm bis 3,40 µm beträgt, der Verteilungsbereich D50 1,42 µm bis 1,53 µm beträgt und der Verteilungsbereich D10 0,58 µm bis 0,61 µm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (1) das Massenverhältnis 1:5 beträgt; und in Schritt (2) der Druck der Mikronisierung 10 bar beträgt.
Pharmazeutisches Inhalationsaerosol, hergestellt gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, wobei es Glycopyrroniumbromid, Indacaterol und ein Treibmittel umfasst.
Pharmazeutisches Inhalationsaerosol nach Anspruch 15, wobei der FPF-Bereich des Glycopyrroniumbromids 35% bis 60% beträgt, und der FPF-Bereich des Indacaterols 35% bis 65% beträgt.
Pharmazeutisches Inhalationsaerosol nach Anspruch 16, wobei der FPF-Bereich des Glycopyrroniumbromids 45 % bis 60 % beträgt, und der FPF-Bereich des Indacaterols 40 % bis 60 % beträgt.
Pharmazeutisches Inhalationsaerosol nach Anspruch 17, wobei der FPF-Bereich des Glycopyrroniumbromids 55% bis 60% beträgt, und der FPF-Bereich des Indacaterols 55% bis 60% beträgt.