DE69735497T2

DE69735497T2 - Medizinische aerosolformulierungen enthaltend budesonid

Info

Publication number: DE69735497T2
Application number: DE69735497T
Authority: DE
Inventors: Nayna Saint Paul GOVIND; A. Philip Saint Paul JINKS; L. Danna Saint Paul ROSS; H. Gary Saint Paul WARD
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-23
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2017-09-24
Also published as: NO991407L; WO1998013031A3; JP2001501209A; AU4492697A; DE69735497D1; HUP0000795A3; KR20000048646A; BR9712125A; MY130946A; PL332422A1; GB9620187D0; WO1998013031A2; PT932397E; ATE320246T1; AU732985B2; NO991407D0; EP0932397B2; ES2259447T3; HUP0000795A2; ID22523A

Description

Diese Erfindung betrifft medizinische Aerosolformulierungen und im Besonderen Aerosolformulierungen, die Budesonid enthalten, welche zur Anwendung am Respirationstrakt eines Patienten geeignet sind.
Pharmazeutische Suspensions-Aerosolformulierungen, die ein Gemisch aus flüssigen Chlorfluorkohlenwasserstoffen als Treibmittel verwenden, sind bekannt. Fluortrichlormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan sind die am häufigsten verwendeten Treibmittel in Aerosolformulierungen zur Anwendung durch Inhalation.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe (CFCs) sind jedoch mit der Zerstörung der Ozonschicht in Zusammenhang gebracht worden und man lässt deren Herstellung auslaufen. Hydrofluoralkane, wie etwa Hydrofluoralkan 134a (HFA 134a, 1,1,1,2-Tetrafluorethan) und Hydrofluoralkan 227 (HFA 227, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan), werden als Ozon-freundlicher betrachtet als viele Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel; darüber hinaus weisen sie niedrige Toxizität und niedrigen Dampfdruck auf, welche zur Verwendung in Aerosolen geeignet sind.
W091/04011, W091/11495, W091/11496, W093/11745, W093/11747, W094/21228, W095/15151, W096/9816, W096/9831, EP-A-0372777, EP-A-0384371, EP-A-0518600, EP-A-0518601, EP-A-0550031, EP-A-0587790 und US-A-5492688 offenbaren Aerosolformulierungen, in denen das Treibmittel ein Hydrofluoralkan umfasst.
EP-A-0605578 offenbart pharmazeutische Aerosolzusammensetzungen, die ein verflüssigtes Hydrofluoralkan, ein pulverisiertes Medikament und ein in dem Hydrofluoralkan lösliches Polymer mit wiederkehrenden Struktureinheiten, ausgewählt aus Amid-enthaltenden Einheiten und Carbonsäureester-enthaltenden Einheiten, umfassen. Eine Formulierung besteht aus HFA 227, Budesonid und einem Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und eine weitere Formulierung umfasst zusätzlich Polyethylenglykol.
W093/18746 offenbart eine pharmazeutische Aerosolformulierung, bestehend aus HFA 227, Budesonid, 1 Gew.-% Polyoxyethylen-25-glyceryl-trioleat und 1 Gew.-% Ethanol.
EP-A-0504112 offenbart unter anderem eine Formulierung, die 0,312% Budesonid, 0,039% Myvacet 9-45, 1,171% Tween 60, 11,50% Ethanol und 86,978% HFA 227 umfasst. Der Ethanolgehalt dieser Formulierung genügt, um einen wesentlichen Anteil des Budesonids zu lösen und zeigt wahrscheinlich Kristallwachstum der Budesonidpartikel.
W094/21229 offenbart Formulierungen, die 0,03% partikuläres Budesonid, 0,05% Dispergierhilfsmittel und 99,92% Treibmittel, das entweder HFA 134a oder HFA 227 war, umfassen. Die Dispergierhilfsmittel leiten sich von Acetyl-oligo-L-Milchsäuren ab. Die Bestandteile wurden unter Verwendung von Ultraschall homogenisiert. Nach der Lagerung wurde jede Formulierung von Hand geschüttelt, dann beim Stehen beobachtet. Jede der Suspensionen soll innerhalb von 5 Sekunden, nachdem das Schütteln aufgehört hatte, ausflocken.
W096/19198 offenbart pharmazeutische Aerosolformulierungen, die ein HFA-Treibmittel, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein oberflächenaktives Mittel, das eine C₈-C₁₆-Fettsäure oder ein Salz davon, ein Gallensäuresalz, ein Phospholipid oder ein Alkylsaccharid ist, umfassen.
Beispiele 2 und 11 offenbaren Formulierungen, die mikronisiertes Budesonid, mikronisiertes Natriumtaurocholat und Hydrofluoralkan 134a umfassen. Beispiel 11 umfasst zusätzlich Ethanol.
EP-A-633019 offenbart Aerosolzusammensetzungen, die Polyoxyethylenglyceryl-Fettsäureester als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel verwenden. Die Zusammensetzung kann Hydrofluoralkan 134a oder 227, Ethanol und einen Arzneistoff, wie etwa Budesonid, enthalten.
EP-A-0534731 offenbart eine Druck-Aerosolzusammensetzung, die ein verflüssigtes Hydrofluoralkan, ein darin dispergierbares pulverisiertes Medikament und ein in dem verflüssigten Hydrofluoralkan lösliches Polymer umfasst, wobei das Polymer wiederkehrende Struktureinheiten einschließt und die Einheiten aus Amid-enthaltenden Einheiten und Carbonsäureester-enthaltenden Einheiten ausgewählt sind.
W091/11495 offenbart Treibmittel-Gasgemische, die zur Verwendung in Arzneimitteln geeignet sind, die zwei oder mehrere Komponenten umfassen, wovon mindestens eine ein teilweise fluoriertes Niederalkan ist.
Suspensionsformulierungen von Budesonid haben die Neigung, auf Dispersion und Redispersion hin schnell grobe Flocken zu bilden, welche die Reproduzierbarkeit der Dosierung schädlich beeinflussen können. Budesonid hat auch die Tendenz, sich aus der Suspension an den Wänden des Behälters abzulagern.
Die Lehre des Standes der Technik liefert keine fertige Lösung für diese Probleme.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Aerosolformulierung in Suspensionsform, welche für die Verabreichung an einen Patienten durch orale oder nasale Inhalation geeignet ist, bereitgestellt, bestehend aus:
partikulärem Budesonid,
Hydrofluorallcan-Treibmittel, ausgewählt aus HFA 134a, HFA 227 und Gemischen davon,
etwa 1 bis 2 Gew.-% eines Adjuvans mit einem Kauri-Butanol-Wert von mindestens 10 und
gegebenenfalls 0,0001 bis 1 Gew.-% der Formulierung von einem oder mehreren grenzflächenaktiven Stoffen, ausgewählt aus Ölsäure, Sorbitanoleaten und Lecithin.
Es ist festgestellt worden, dass es möglich ist, durch den Einsatz von bis zu 2% eines Adjuvans mit einem Kauri-Butanol-Wert von größer als 10, z.B. Ethanol, stabile Suspensionen von partikulärem Budesonid zu erreichen. In derartigen Formulierungen ist der Spiegel des Adjuvans ausgewählt, um die Neigung zur schnellen Bildung grober Flocken und zur Ablagerung des Arzneistoffs auf Herstellungsgeräten und auf den inneren Oberflächen des Behälterverschluss-Systems des Inhalators zu verringern. Jedoch sind die Spiegel nicht so hoch, dass sie signifikante Solubilisierung des Arzneistoffs verursachen, was zu Problemen der chemischen Zersetzung und der Zunahme der Partikelgröße bei der Lagerung führt.
Es ist festgestellt worden, dass es möglich ist, durch den Einsatz eines Gemischs aus HFA-Treibmitteln durch Angleichen der Dichte des Treibmittelgemischs, so dass es im Wesentlichen mit der Dichte von Budesonid identisch ist, stabile Suspensionen von partikulärem Budesonid zu erreichen. Derartige Formulierungen werden hier als „Dichte-angeglichen" bezeichnet. Die Partikel weisen vorzugsweise eine durchschnittliche Größe im Bereich von 1 bis 10 μm auf.
Außer seiner Verwendung zur Kontrolle von Asthma eignet sich Budesonid insbesondere zur nasalen Abgabe bei der Behandlung von allergischer Rhinitis. Formulierungen für diese Applikation enthalten vorzugsweise keine hohen Spiegel von Ethanol, um Irritation der Nasenschleimhaut zu vermeiden. Von Spiegeln von etwa 1 Gew.-% Ethanol ist festgestellt worden, dass sie keine Irritation hervorrufen.
Erfindungsgemäße Formulierungen zeigen im Wesentlichen kein Wachstum der Partikelgröße oder keinen Wechsel der Kristallmorphologie des Arzneistoffs über einen längeren Zeitraum, sind im Wesentlichen und ohne weiteres redispergierbar und flocken auf Redispersion hin nicht so schnell aus, dass reproduzierbares Dosieren des Arzneistoffs verhindert wird.
Es ist festgestellt worden, dass Budesonidpartikel sinken, wenn sie in 100% HFA 134a suspendiert sind, aber schweben, wenn sie in 100% HFA 227 suspendiert sind.
Es ist festgestellt worden; dass es möglich ist, der Dichte von Budesonid unter Verwendung eines Treibmittelgemischs aus HFAs, insbesondere eines Gemischs aus HFA 134a und HFA 227, gleichzukommen. Geeignete Treibmittelgemische umfassen 15 bis 35%, HFA 227 und entsprechend 65 bis 85 Gew.-% HFA 134a.
Obwohl Dichte-angeglichene Gemische aus HFA-Treibmitteln, verglichen mit der Verwendung des einzelnen Treibmittels, verbesserte Formulierungen von suspendiertem Budesonid bereitstellen, verhindern derartige Gemische nicht unbedingt die Bildung von großen Flocken oder die Arzneistoffablagerung an den Wänden des Behälters oder der bei der Herstellung der Formulierung verwendeten Geräte. Es ist festgestellt worden, dass die Gegenwart von Ethanol die Eigenschaften von sowohl Dichte-angeglichenen als auch anderen Formulierungen von suspendiertem Budesonid verbessern kann. Ethanol, kann in einem Verhältnis vorhanden sein, das nicht zu Kristallwachstum führt oder Irritation hervorruft, wenn es inhaliert wird, insbesondere wenn es intranasal inhaliert wird.
Außerdem können kleine Mengen des oberflächenaktiven Mittels, im Allgemeinen 0,0001 bis 1, vorzugsweise von 0,0005 bis 0,01 Gew.-%, verbesserte Eigenschaften, z.B. das Verhindern des Anhaftens von Partikeln an Oberflächen und das Bereitstellen von Schmierung für Ventilkomponenten, die mit der Formulierung in Kontakt kommen, liefern. Das oberflächenaktive Mittel ist ausgewählt aus Ölsäure, Lecithin und Sorbitanoleaten, z.B. Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat und Sorbitantrioleat. Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist Ölsäure.
Ethanol ist im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2 Gew.-% vorhanden. Das Budesonid ist im Allgemeinen so vorhanden, dass eine Dosis von 1 bis 8 mg/ml der Formulierung bereitgestellt wird. Beispielhafte Dosen sind 1, 2, 4 und 8 mg/ml. Derartige Dosen werden unter Verwendung von einer Konzentration von Budesonid von etwa 0,075 bis 0,66 Gew.-% der Formulierung erreicht, je nach der genauen Formulierung.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung besteht aus:
partikulärem Budesonid
Ölsäure
Ethanol
HFA 134a
HFA 227
Es ist herkömmliche Praxis, wenn Aerosolformulierungen hergestellt werden, den Arzneistoff mit der Substanz mit dem höchsten Siedepunkt zu mischen und danach mit dem Treibmittel zu mischen.
Jedoch ist es wichtig, wenn die erfindungsgemäßen Formulierungen hergestellt werden, sicherzustellen, dass Budesonid nicht mit hohen Konzentrationen, z.B. über 5% Gew./Gew., Ethanol in Kontakt kommt, da sich der Arzneistoff lösen würde, was zu Instabilitäts- und Kristallwachstumsproblemen in der Endformulierung führt. Vorzugsweise beträgt die maximale Ethanolkonzentration während der Formulierung weniger als 1%.
Wenn erfindungsgemäße Formulierungen mit einem Ethanolgehalt von bis zu 1% Gew./Gew. hergestellt werden, darf die Ethanolkonzentration in jeder Phase in Gegenwart von Budesonid nicht höher als dieser Spiegel gehalten werden. Ein Verfahren zur Herstellung einer Budesonid-Suspensionsformulierung durch Kaltabfüllung ist folgendermaßen:

a) Die gesamte Formulierungsmenge von HFA 134a und die Hälfte der Formulierungsmenge von HFA 227 werden in ein Ansetzgefäß gegeben.
b) Ein erstes Konzentrat, das ein oberflächenaktives Mittel und mindestens 85% der Formulierungsmenge des Ethanols enthält, wird hergestellt. Dieses wird in das Ansetzgefäß gegeben.
c) Ein zweites Konzentrat, das die andere Hälfte der Formulierungsmenge von HFA 227 und den Rest des Ethanols (d.h., nicht mehr als 1% Gew./Gew. des zweiten Konzentrats) enthält, wird hergestellt und der mikronisierte Arzneistoff wird unter Mischen mit hoher Scherkraft zugegeben. Das zweite Konzentrat wird in das Ansetzgefäß gegeben.

Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele, in denen mikronisiertes Budesonid eingesetzt wurde, beschrieben.
Beispiele 1 bis 3
Die Formulierungen wurden unter Verwendung von HFA 134a als Treibmittel hergestellt. Partikuläres Budesonid war mit 0,33 Gew.-% vorhanden, gegebenenfalls mit Ethanol und oberflächenaktivem Mittel, wie in der folgenden Tabelle angegeben.
Alle Formulierungen sedimentierten nach und nach.
Beispiele 4 bis 11
Die in den folgenden Tabellen angegebenen Formulierungen wurden hergestellt, worin die Mengen in % Gew./Gew. ausgedrückt sind:
Die Budesonidpartikel in den Formulierungen von 5, 6 und 9 sedimentierten. Beispiel 4 ist eine Dichte-angeglichene stabile Formulierung.
Beispiele 7, 8, 10 und 11 sind Dichte-angeglichene Formulierungen. Beispiel 11 zeigte weniger Arzneistoffablagerung als Beispiel 10.
Beispiele 12 bis 16
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Formulierungen wurden hergestellt, worin die Mengen in % Gew./Gew. ausgedrückt sind:
Beispiele 12 bis 16 sind Dichte-angeglichene Formulierungen. In den Dichte-angeglichenen Formulierungen bleibt die Flockenmatrix gleichmäßiger in der Formulierung dispergiert als in den Formulierungen, die HFA 134a und HFA 227 als das einzige Treibmittel enthalten. Beispiele 13 und 14 zeigten weniger Arzneistoffablagerung als Beispiele 12 und 15.
Beispiele 17 bis 20
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Formulierungen wurden hergestellt, worin die Mengen in % Gew./Gew. ausgedrückt sind:
Die Formulierungen wurden mit Beispiel 11 verglichen. Von Beispiel 11 wurde festgestellt, dass es die langsamste Sedimentationsgeschwindigkeit lieferte. Abnehmende Spiegel von HFA 227 führten zu schnelleren Sedimentationsgeschwindigkeiten.
Beispiel 21
Die in der folgenden Tabelle angegebene Formulierung wurde hergestellt, worin alle Teile als Gewicht aufgeführt sind.
Die Formulierung von Beispiel 21 rahmte auf.

Claims

Pharmazeutische Aerosolformulierung in Suspensionsform, welche für die Verabreichung durch orale oder nasale Inhalation an einen Patienten geeignet ist, bestehend aus: partikuläres Budesonid, Hydrofluoralkan-Treibmittel, ausgewählt aus HFA 134a, HFA 227 und Gemischen davon, etwa 1 bis 2 Gew.-% eines Adjuvans mit einem Kauri-Butanol-Wert von mindestens 10 und gegebenenfalls 0,0001 bis 1 Gew.-% der Formulierung einer oder mehrerer grenzflächenaktiver Stoffe, ausgewählt aus Ölsäure, Sorbitanoleaten und Lecithin.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, in welcher das Flüssiggemisch bei 20°C eine Dichte im wesentlichen gleich der Dichte des partikulären Budesonids aufweist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welche HFA 134a als ein Hydrofluoralkan-Treibmittel enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welche HFA 227 als ein Hydrofluoralkan-Treibmittel enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche ein Treibmittelgemisch aus 15 bis 35 Gew.-% HFA 227 und 65 bis 85 Gew.-% HFA 134a enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Budesonid in einer Menge von 1 bis 8 mg/ml der Formulierung vorliegt.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche 0,0005 bis 0,01 Gew.-% des grenzflächenaktiven Stoffs enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher der grenzflächenaktive Stoff Ölsäure ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Adjuvans Ethanol ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 9, welche etwa 1 Gew.-% Ethanol umfasst.
Pharmazeutisches Produkt, umfassend einen Aerosolbehälter, welcher mit einem Ventil ausgestattet ist, durch das abgemessene Dosen abgegeben werden können, wobei der Behälter eine pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem vorstehenden Ansprüche enthält.