SK38399A3

SK38399A3 - Medicinal aerosol formulations comprising budesonide

Info

Publication number: SK38399A3
Application number: SK383-99A
Authority: SK
Inventors: Nayna Govind; Philip A Jinks; Danna L Ross; Gary H Ward
Original assignee: Minnesota Mining & Mfg
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-23
Publication date: 1999-09-10
Also published as: EP0932397A2; MY130946A; AR009370A1; DE69735497D1; DE69735497T2; PT932397E; NO991407D0; BR9712125A; AU4492697A; HUP0000795A2; GB9620187D0; KR20000048646A; ATE320246T1; ID22523A; CA2266431A1; ES2259447T3; CZ102799A3; JP2001501209A; WO1998013031A3; AU732985B2

Description

Liečivé aerosólové formulácie obsahujúce budesonid

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka liečivých aerosólových formulácií a zvlášť aerosólových formulácií obsahujúcich budesonid, ktoré sú vhodné na aplikáciu do dýchacieho systému pacienta.

Doterajší stav techniky

Sú známe aerosólové formulácie farmaceutických suspenzií, ktoré používajú ako hnací plyn zmes tekutých chlórfluóruhľovodíkov. Najbežnejšie používanými hnacími plynmi v aerosólových formuláciách na aplikáciu inhaláciou sú fluórtrichlórmetán, dichlórdifluórmetán a dichlórtetrafluóretán.

Chlórfluóruhľovodíky (CFC) však spôsobujú deštrukciu ozónovej vrstvy a ich výroba sa postupne ukončuje. Hydrofluóralkány, ako je hydrofluóralkán 134a (HFA 134a, 1,1,1,2-tetrafluóretán) a hydrofluóralkán 227 (HFA 227,

1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán) sa považujú za menej škodlivé pre ozón ako mnohé chlórfluóruhľovodíkové hnacie plyny; navyše majú nízku toxicitu a tlak pár vhodný na použitie v aerosóloch.

Aerosólové formulácie, v ktorých je hnacím plynom hydrofluóralkán, sú opísané vo W091/0401 1, W091/11495, W091/11496,. W093/11745, W093/1 1747, W094/21228, W095/15151, W096/9816, W096/9831, EP-A-0372777, EP-A0384371, EP-A-0518600, EP-A-0518601, EP-A-O55OO31, EP-A-0587790 a v US-A-5492688.

EP-A-0605578 opisuje farmaceutické aerosólové kompozície obsahujúce skvapalnený hydrofluóralkán, práškové liečivo a polymér rozpustný v hydrofluóralkáne, ktorý má opakujúce sa štruktúrne jednotky zo skupiny obsahujúcej jednotky obsahujúce amid a jednotky obsahujúce ester karboxylovej kyseliny. Jedna formulácia pozostáva z HFA 227, budesonidu a kopolyméru polyvinylpyrolidónu/vinylacetátu a ďalšia formulácia obsahuje navyše polyetylénglykol.

W093/18746 opisuje farmaceutickú aerosólovú formuláciu obsahujúcu HFA 227, budesonid, 1 hmotnostné % polyoxyetylén-25-glyceryltrioleátu a 1 hmotnostné % etanolu.

EP-A-0504112 opisuje okrem iného formuláciu obsahujúcu 0,312 % budesonidu, 0,039 % Myvacetu 9-45, 1,171 % Tweenu 60, 1 1,50 % etanolu a 86,978 % HFA 227. Obsah etanolu v tejto formulácii stačí na rozpustenie podstatnej časti budesonidu a pravdepodobne sa prejavuje rastom kryštálov častíc budesonidu.

W094/21229 opisuje formulácie obsahujúce 0,03 % budesonidu v podobe častíc, 0,05 % dispergujúceho pomocného prostriedku a 99,92 % hnacieho plynu, ktorým bol buď HFA 134a alebo HFA 227. Dispergujúce pomocné prostriedky sú odvodené od kyselín acetyl-oligo-L-mliečnych. Zložky sa homogenizovali pomocou ultrazvuku. Po uskladnení sa každá formulácia pretrepala v rukách a potom sa pozorovala v pokoji. Uvádza sa, že každá zo suspenzii sa vyzrážala do vločiek v priebehu 5 sekúnd po skončení trasenia.

Suspenzné formulácie budesonidu majú náchylnosť rýchlo tvoriť hrubé vločky pri dispergovaní a redispergovaní, čo môže nepriaznivo vplývať na reprodukovateľnosť dávkovania. Budesonid má tiež tendenciu vylučovať sa zo suspenzie na stenách nádoby.

Štúdium doterajšieho stavu techniky neponúka uspokojivé riešenie týchto problémov.

Podstata vynálezu

Podľa jedného aspektu tohto vynálezu je predložená farmaceutická aerosólová formulácia vhodná na podávanie pacientovi pomocou ústnej alebo nosnej inhalácie, ktorá pozostáva zo suspenzie budesonidu vo forme častíc, hydrofluó3 ralkánového hnacieho plynu a prípadne jednej alebo viacerých z nasledujúcich zložiek:

(i) jeden alebo viac ďalších hydrofluóralkánových hnacích plynov (ii) povrchovo aktívna látka zo skupiny látok: kyselina olejová, sorbitan oleáty a lecitín, a (iii) adjuvans s hodnotou Kauri-butanol aspoň 10

Zistilo sa, že je možné dosiahnuť stabilné suspenzie budesonidu vo forme častíc použitím do 3 % adjuvans s hodnotou Kauri-butanol väčšou ako 10, napr. etanolu. V takýchto formuláciách sa zvolí hladina adjuvans tak, že znižuje náchylnosť na rýchlu tvorbu hrubých vločiek a na ukladanie sa liečiva na výrobnom zariadení a na vnútorných povrchoch nádob uzatváracej sústavy nádoby inhalátora. Hladiny však nie sú také vysoké, aby spôsobili významné rozpúšťanie liečiva, ktoré vedie k problémom chemickej degradácie a zväčšovaniu veľkosti častíc počas skladovania.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je poskytnutá farmaceutická aerosólová formulácia vhodná na podávanie pacientovi pomocou ústnej alebo nosnej inhalácie, ktorá sa skladá hlavne zo suspenzie častíc budesonidu v zmesi hydrofluóralkánových hnacích plynov a prípadne z jedného alebo viacerých excipientov vybratých z:

(i) adjuvans s hodnotou Kauri-butanol aspoň 10, (ii) kombinácia adjuvans (i) a povrchovo aktívnych látok zo skupiny látok, kyselina olejová, sorbitan oleáty a lecitín, a tak, že tekutá zmes má hustotu pri 20 °C v podstate rovnú hustote budesonidu.

Zistilo sa, že je možné získať stabilné suspenzie budesonidu vo forme častíc použitím zmesi hnacích plynov HFA nastavením hustoty zmesi hnacích plynov tak, že bude v podstate identická s hustotou budesonidu. Takéto formulácie sa v ďalšom označujú ako formulácie so „zhodnou hustotou“. Častice majú výhodne priemernú veľkosť v rozmedzí 1 až 10 gm.

Okrem použitia pri liečbe astmy je budesonid zvlášť vhodný na nosnú aplikáciu pri liečbe alergickej nádchy. Formulácie na toto použitie výhodne neobsahujú vysoké koncentrácie etanolu, aby nedošlo k podráždeniu nosnej sliznice. Zistilo sa, že koncentrácie okolo 1 hmotnostného % etanolu nevyvolávajú podráždenie.

Formulácie podľa predloženého vynálezu v podstate nespôsobujú rast veľkosti častíc alebo zmenu v morfológii kryštálov liečiva po dlhé časové obdobie, ľahko a do dostatočnej miery sa redispergujú a pri redispergovaní nevytvárajú tak rýchlo vločky zabraňujúce reprodukovateľnému dávkovaniu liečiva.

Zistilo sa, že častice budesonidu sedimentujú, keď sú suspendované v 100 % HFA 134a, ale plávajú na povrchu v 100 % HFA 227.

Zistilo sa, že je možné dosiahnuť hustotu zhodnú s hustotou budesonidu použitím zmesi HFA ako hnacieho plynu, zvlášť zmesi HFA 134a a HFA 227. Vhodné zmesi hnacích plynov obsahujú od 15 do 35 hmotnostných % HFA 227 a zodpovedajúco 65 až 85 % HFA 134a.

Hoci zmesi hnacích plynov HFA so zhodnou hustotou predstavujú vylepšené formulácie suspendovaného budesonidu v porovnaní s použitím jednoduchého hnacieho plynu, takéto zmesi nevyhnutne nezabránia tvorbe veľkých vločiek alebo usadzovaniu liečiva na stenách nádoby alebo zariadenia používaného na prípravu zmesi. Zistilo sa, že prítomnosť adjuvans s hodnotou Kauri-butanol aspoň 10 môže zlepšiť vlastnosti formulácií so zhodnou hustotou aj iných formulácií suspendovaného budesonidu. Výhodným adjuvans je etanol, ale môžu sa použiť aj iné adjuvans, ako sú izopropylalkohol a polyetylénglykol. Adjuvans je výhodne prítomný v takom množstve, ktoré nespôsobí nadmerný rast kryštálov alebo nevyvolá podráždenie pri inhalácii, zvlášť pri inhalácii nosom.

Okrem toho, malé množstvá povrchovo aktívnej látky, výhodne od 0,0005 do 0,01 %, môžu poskytnúť zlepšené vlastnosti, napr. zabraňujú časticiam pri5 ľnúť na povrchy a premazávajú časti ventilu v styku s formuláciou. Povrchovo aktívna látka sa vyberá zo skupiny obsahujúcej kyselinu olejovú, lecitín a sorbitan oleáty, napr. sorbitan monooleát, sorbitan seskvioleát a sorbitan trioleát. Výhodnou povrchovo aktívnou látkou je kyselina olejová.

Budesonid je vo všeobecnosti prítomný v množstve od 1 do 8 mg/ml formulácie. Príkladmi dávok sú 1, 2, 4 a 8 mg/ml. Takéto dávky sa dosiahnu pri koncentráciách budesonidu od asi 0,075 do 0,66 hmotnostných % formulácie, v závislosti od presného zloženia.

Výhodné formulácie podľa tohto vynálezu obsahujú: budesonid vo forme častíc kyselinu olejovú etanol

HFA 134a

HFA 227.

Pri príprave aerosólových formulácií je bežnou praxou zmiešať liečivo s materiálom s najvyšším bodom varu a potom zmiešať s hnacím plynom. Pri príprave formulácií podľa tohto vynálezu je však dôležité zabezpečiť, aby budesonid neprišiel do styku s vysokými koncentráciami, napr. okolo 5 hmotnostných %, etanolu, pretože liečivo by sa rozpustilo, čo by viedlo k nestabilite a ťažkostiam s rastom kryštálov vo výslednej formulácii. Maximálna koncentrácia etanolu počas miešania je výhodne menej ako 1 %.

Keď sa pripravujú formulácie tohto vynálezu s obsahom do 1 hmotnostného % etanolu, koncentrácia etanolu v ktoromkoľvek štádiu prípravy v prítomnosti budesonidu sa musí udržiavať nie vyššia ako je táto hodnota. Postup prípravy suspenznej formulácie budesonidu pre studené plnenie je nasledujúci:

a) Do miešacej nádoby sa pridá celý podiel HFA 134a vo formulácii a polovica podielu HFA 227 vo formulácii.

b) Pripraví sa prvý koncentrát obsahujúci nejakú povrchovo aktívnu látku a aspoň 85 % podielu etanolu vo formulácii. Pridá sa to do miešacej nádoby.

c) Pripraví sa druhý koncentrát obsahujúci druhú polovicu podielu HFA 227 vo formulácii a zvyšok etanolu (t.j. nie viac ako 1 hmotnostné % druhého koncentrátu), a za miešania vysokou rýchlosťou sa pridá mikronizované liečivo. Druhý koncentrát sa pridá do miešacej nádoby.

Vynález sa teraz opíše s odkazmi na nasledujúce príklady, v ktorých sa využíva mikronizovaný budesonid (t. j. vo forme jemných častíc).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady 1 až 9

Formulácie sa pripravovali s použitím HFA 134a ako hnacieho plynu. Budesonid vo forme častíc bol prítomný v koncentrácii 0,33 hmotnostných %, prípadne s etanolom a povrchovo aktívnou látkou, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.

Príklad		Povrchovo aktívna látka
	% etanolu	% kyseliny olejovej	% Spanu 85
1	0	0	0
2	1	0	0
3	1	0,01	0
4	1	0,05	0
5	2,5	0	0
6	2,5	0,01	0
7	2,5	0,05	0
8	2,5	0	0,002
9	2,5	0	0,010

Všetky formulácie postupne sedimentovali.

V príkladoch 5 až 9 sa vyšetrovala veľkosť častíc v priebehu obdobia jed ného mesiaca uchovávania v komore teplotného cyklovania 4 °C/40 °C.

V príklade 5 sa vychádzalo z väčšej veľkosti častíc ako v príkladoch 6 až 9, čo naznačovalo horšiu disperziu. Pri uchovávaní sa však nepozorovala významná zmena vo veľkosti častíc. Vo všetkých príkladoch 6 až 9 sa ukázalo malé zvýšenie veľkosti častíc pri uchovávaní, ktoré však nestačilo na dosiahnutie veľkosti častíc z príkladu 5.

Príklady 10 a 11

Pripravili sa nasledujúce formulácie, v ktorých množstvá sú vyjadrené v hmotnostných %:

Príklad	10	11
Budesonid	0,280	0,653
HFA 227	99,720
HFA 134a	-	99,347

Formulácia v príklade 10 vykazovala malé vločky skoro okamžite, ktoré postupne stúpali k povrchu.

Formulácie v príklade 11 vykazovali malé vločky skoro okamžite, ktoré postupne klesali ku dnu.

Príklady 12 až 22

Pripravili sa formulácie uvedené v nasledujúcich tabuľkách, v ktorých množstvá sú vyjadrené v hmotnostných %:

Príklad	12	13	14	15	16
Budesonid	0,316	0,316	0,318	0,660	0,660
Kyselina olejová	0,005	0,005	0,005	0,010	0,005
Etanol	1,000	3,000	5,000	1,000	1,000
HFA 227	29,902	29,296	28,690
HFA 134a	68,777	67,383	65,987	98,330	98,335

Príklad	17	18	19	20	21	22
Budesonid	0,632	0,632	0,632	0,329	0,316	0,316
Kyselina olejová			0,005	0,005		0,001
Etanol		0,994	1,000	1,000	1,000	1,000
HFA 227	25,836	29,810	29,807		29,605	29,605
HFA 134a	73,532	68,564	68,556	98,666	69,079	69,078

Častice budesonidu vo formuláciách 15, 16 a 20 sedimentovali.

Prítomnosť etanolu a povrchovo aktívnej látky vo formulácii zlepšuje kvalitu suspenzie.

Príklady 12, 13 a 14 sú formuláciami so zhodnou hustotou používajúce rozličné množstvá etanolu. Príklad 12 je stabilnou formuláciou, kým formulácie z príkladov 13 a 14 vykazovali známky degradácie budesonidu a rast kryštálov po dlhšom skladovaní.

Príklady 17, 18, 19,21 a 22 sú formulácie so zhodnou hustotou. Príklad 22 vykazoval menšie usadzovanie liečiva ako príklad 21.

Príklady 23 až 27

Pripravili sa formulácie uvedené v nasledujúcej tabuľke, v ktorej množstvá sú vyjadrené v hmotnostných %.

Príklad	23	24	25	26	27
Budesonid	0,079	0,079	0,079	0,079	0,158
Kyselina olejová		0,001	0,004	0,008	0,001
Etanol	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
HFA 227	29,676	29,676	29,675	29,674	29,652
HFA 134a	69,245	69,244	69,242	69,239	69,189

Príklady 23 až 27 sú formulácie so zhodnou hustotou. Vo formuláciách so zhodnou hustotou ostáva matrica vločiek dispergovaná vo formulácii rovnomernejšie ako vo formuláciách obsahujúcich HFA 134a a HFA 227 ako jediný hnací plyn. Príklady 24 a 25 vykazujú menšie usadzovanie liečiva ako príklady 23 a 26.

Príklady 28 až 3 1

Príklad	28	29	30	31
Budesonid	0,328	0,323	0,321	0,318
Kyselina olejová	0,001	0,001	0,001	0,001
Etanol	1,000	1,000	1,000	1,000
HFA 227		9,868	14,802	19,736
HFA 134a	98,671	88,808	83,877	78,945

Formulácie sa porovnali s príkladom 22. Zistilo sa, že príklad 22 poskytuje najpomalšiu rýchlosť sedimentácie. Zníženie hladín HFA 227 spôsobilo zvýšenie rýchlostí sedimentácie.

Príklady 32 až 36

Pripravili sa formulácie uvedené v nasledujúcej tabuľke, v ktorej všetky zložky sú hmotnostnými podielmi.

Príklad	32	33	34
Budesonid	0,281	0,280	0,280
Etanol	2,500	1,000	2,500
Kyselina olejová	-	0,050	0,050
HFA 227	97,219	98,670	97,170
HFA 134a	-	-	-

Príklad	35	36
Budesonid	0,280	0,280
Etanol	2,500	2,500
Span 85	0,002	0,010
HFA 227	97,218	97,210

Formulácie v príkladoch 32 až 36 vytvárali na povrchu povlak.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická formulácia vhodná na podávanie pacientovi ústnou alebo nosnou inhaláciou pozostávajúca zo suspenzie budesonidu vo forme častíc, hydrofluóralkánového hnacieho plynu vybratého z HFA 134a, HFA 227 a ich zmesí a prípadne jednej alebo viacerých z nasledujúcich zložiek:

(i) povrchovo aktívna látka vybratá z kyseliny olejovej, sorbitan oleátov a lecitínu, a (ii) etanol v množstve až do 2,5 hmotnostných % kompozície.
2. Farmaceutická aerosólová formulácia vhodná na podávanie pacientovi ústnou alebo nosnou inhaláciou pozostávajúca hlavne zo suspenzie častíc budesonidu v zmesi hnacích plynov HFA 134a a HFA 227 a prípadne jedného alebo viacerých excipientov vybratých z:

(i) etanolu v množstve až do 2,5 hmotnostných % kompozície, (ii) kombinácie etanolu v množstve až do 2,5 hmotnostných % kompozície a povrchovo aktívnej látky vybratej z kyseliny olejovej, sorbitan oleátov a lecitínu, a tak, že tekutá zmes má hustotu pri 20 °C v podstate rovnú hustote budesonidu.
3. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje HFA 134a ako hydrofluóralkánový hnací plyn.
4. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje HFA 227 ako hydrofluóralkánový hnací plyn.
5. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes hnacích plynov pozostávajúcu z 15 až 3 5 hmotnostných % HFA 227 a od 65 do 85 hmotnostných % HFA 134a.
6. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že budesonid je prítomný v množstve od 1 do 8 mg/ml formulácie.
7. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,0001 až 1 hmotnostné % povrchovo aktívnej látky.
8. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,0005 až 0,01 hmotnostných % povrchovo aktívnej látky.
9. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je kyselina olejová.
10. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od okolo 0,5 do 2,5 hmotnostných % etanolu.
11. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od okolo 1 do 2 hmotnostných % etanolu.
12. Farmaceutická aerosólová formulácia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje okolo 1 hmotnostného % etanolu.
13. Farmaceutická aerosólová formulácia vhodná na podávanie pacientovi ústnou alebo nosnou inhaláciou pozostávajúca z:

budesonidu vo forme častíc kyseliny olejovej etanolu v množstve až do 2,5 hmotnostných % kompozície HFA 134a HFA 227.
14. Farmaceutická aerosólová formulácia vhodná na podávanie pacientovi ústnou alebo nosnou inhaláciou pozostávajúca z:

budesonidu vo forme častíc kyseliny olejovej etanolu v množstve až do 2,5 hmotnostných % kompozície HFA 134a.
15. Použitie zmesi HFA 134a a HFA 227 spolu s až do 1 hmotnostného % etanolu, ktorá má hustotu v podstate rovnú hustote budesonidu, na suspendovanie častíc budesonidu.
16. Použitie podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že uvedená zmes je v kom binácii s 0,0005 až 0,01 % kyseliny olejovej.
17. Farmaceutický výrobok zahrnujúci aerosólovú nádobku vybavenú ventilom dávkujúcim odmerané množstvo, pričom nádobka obsahuje farmaceutickú aerosólovú formuláciu ako bola uvedená v niektorom z predchádzajúcich nárokov.