CN109646400A - 一种布地奈德吸入气雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布地奈德吸入气雾剂及其制备方法，气雾剂由由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。本发明气雾剂的制备包括主药与助悬剂先混合均匀，然后加入抛射剂，搅拌混合均匀制成药液，罐装于耐压气雾剂铝罐中即可。本发明以四氟乙烷替代氟利昂作为抛射剂，制备的非CFC布地奈德吸入气雾剂，通过与原CFC产品比较，各项检测结果符合布地奈德吸入气雾剂新版质量标准，且部分项目优于原CFC产品，本发明方法简单，易于操作，适合规模化生产，有较大的应用价值。

Description

一种布地奈德吸入气雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种吸入气雾剂，尤其涉及一种布地奈德气吸入雾剂及其制备方法。
背景技术
吸入给药是指一种或一种以上的药物经特殊的给药装置，进入呼吸道深处的肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。由于各种原因，近年来，呼吸系统疾病患者日趋增多，吸入给药被推荐为防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydiseases，COPD)等呼吸道疾病的首选给药方式。但气雾剂中含有的抛射剂氟利昂(CFC)会破坏臭氧气层，不利于环境保护而逐渐被淘汰，在各国政府与医药企业的共同努力下，氢氟烷(hydrofluoroalkanes，HFA)获准用作气雾剂的抛射剂，目前普遍使用的环保型抛射剂为四氟乙烷和七氟丙烷，比如硫酸沙丁胺醇气雾剂、利多卡因气雾剂、利巴韦林气雾剂等。现有布地奈德吸入气雾剂属于混悬型气雾剂，仍以氟利昂作为抛射剂，布地奈德吸入气雾剂是治疗哮喘的常用药物，需要尽快研究其抛射剂的替代品。2015版的中国药典，对气雾剂要求全面升级，给布地奈德吸入气雾剂的质量标准制定提供指导，本申请人联合其他企业，全面提升布地奈德吸入气雾剂的质量标准并进行研究，向中国国家食药监局提出申请，中国国家食药监局于2018年颁布《布地奈德吸入气雾剂质量标准(标准号YBH05032018)》，即布地奈德吸入气雾剂新版质量标准。
由于氢氟烷和氟利昂的性质完全不同，原来的助悬剂使用方法很难达到满意的助悬效果，不能满足布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，因此，需要深入研究，制定合适的生产工艺，使抛射剂被替换后，生产的布地奈德吸入气雾剂能够符合新版质量标准要求，即满足广大患者需求，又减少对大气臭氧层的破坏，有利于环境保护。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计使用氢氟烷作为抛射剂，改进其它辅料，制备合格的布地奈德吸入气雾剂。
本发明提供了一种布地奈德吸入气雾剂，
本发明一种布地奈德吸入气雾剂由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。
本发明吸入气雾剂的所述助悬剂选自聚维酮、聚乙二醇或聚山梨酯80-聚乙二醇2000(1:1)中的一种或多种；优选聚维酮
所述抛射剂选自氢氟烷，主要包括四氟乙烷或七氟丙烷；优选四氟乙烷
本发明另一目的是提供一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)原料药预处理：主药布地奈德过200目筛后，与助悬剂加溶剂混合均匀，干燥处理，得布地奈德助悬剂混合物；
(2)药液配制：将布地奈德助悬剂混合物置于气雾剂配料罐，加入抛射剂，搅拌混合均匀，得布地奈德气雾剂药液；
(3)铝罐加阀封口：在气雾剂铝罐上加定量阀封口；
(4)药液灌装：通过定量阀压入布地奈德气雾剂药液到铝罐中，即得布地奈德吸入气雾剂；
(5)包装贮存：完成包装得到成品，贮存。
本发明方法步骤(1)所述溶剂为水。
所述溶剂的用量为布地奈德重量的10～100倍量。
得到的混合液50℃真空(-0.01～-0.1bar)干燥15～30小时，检测水分小于1％后，再次过200目筛，得布地奈德气雾剂的助悬剂混合物。
步骤(2)所述抛射剂的用量为布地奈德重量的100～1000倍量。
步骤(3)所述铝罐加阀封口为将气雾剂阀门加盖至铝罐上，使用抓封机抽真空并抓封，封口真空度≤-90kPa、接触压力4bar。
步骤(4)所述灌装药液重量8g每罐，药液灌装设备主压8.5～9.5bar，灌装压力8bar。
每罐100揿，每揿含布地奈德200μg。
在本发明的配方和制备方法中，通过本发明人的创新，克服了现有技术存在的缺陷，解决了在替换抛射剂过程中所遇到的技术问题，达到了意想不到的效果。
(1)助悬剂的选择
原CFC布地奈德吸入气雾剂属于混悬型气雾剂，以氟利昂(CFC)作为抛射剂，氟利昂破坏臭氧层，已被国际社会禁用。目前普遍使用的环保型抛射剂为氢氟烷，主要包括四氟乙烷和七氟丙烷，本发明优选四氟乙烷作为抛射剂。由于四氟乙烷和原CFC产品使用的氟利昂性质完全不同，布地奈德原料在四氟乙烷中混悬性能较差，若直接加入至抛射剂中，振摇后药物颗粒混悬时间较短，导致“递送剂量均一性”、“每揿主药含量”等检测项无法满足布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，需使用助悬剂改善其混悬性能。当加入助悬剂后，药物颗粒的混悬性能有不同程度的改善。
药用辅料中，有助悬作用的辅料众多，比较典型的有：无水乙醇、油酸、聚山梨酯80、卵磷脂、聚乙二醇、聚维酮等，但油酸在抛射剂四氟乙烷中不相容，两相分离，油酸浮于液体表面，瓶壁粘附较多；聚山梨酯80和卵磷脂在抛射剂四氟乙烷中现象也是如此，单独使用不适合作助悬剂；无水乙醇和聚乙二醇在抛射剂中溶解；聚维酮在抛射剂中分散均匀。本发明经过大量实验对比研究，发现加入助悬剂，比如聚乙二醇或聚维酮、聚山梨酯80和聚乙二醇联合、卵磷脂和聚维酮联合、聚山梨酯80和聚维酮联合、可以改善布地奈德在抛射剂中的混悬性能。
(2)助悬剂的使用量
助悬剂的使用量也需在合理范围内，使用量太低或太高都影响混悬效果，经多次对比研究，当布地奈德直接加入抛射剂中时，振摇后1秒即有较大絮凝团块出现，当加入助悬剂后，药物颗粒的混悬性能有不同程度的改善。比如当助悬剂在处方中含量为0.000001％时，振摇后药物颗粒在配方中沉降速度较快，在2～4秒即有较大絮凝团产生，混悬情况差。当助悬剂在配方中含量为0.00001％～1％或更高含量时，振摇后药物颗粒在处方中混悬时间加长，不会有絮凝团出现，混悬情况良好。
(3)干燥温度和干燥时间的选择
助悬剂首先在溶剂中溶解混匀，然后加入布地奈德混合均匀，干燥处理后得到布地奈德助悬剂混合物。干燥温度需要慎重考虑，高温对布地奈德原料有一定影响，较高的温度影响样品杂质水平，较低的温度影响干燥效率，真空干燥可大大提高干燥效率，最终设计干燥条件为40～70℃真空干燥。干燥时间经过考察，确定为15～30小时为宜。
(4)搅拌速度的验证
布地奈德吸入气雾剂药液配制罐是耐压密封容器，搅拌速度根据设备情况制定，速度的设定影响药液均匀性和效率，多个实施例中设定了不同搅拌速度，证明本发明中的搅拌参数，可以制备出含量均匀的药液，质量可控。
替换抛射剂的产品符合中国国家食药监局于2018年颁布《布地奈德吸入气雾剂质量标准(标准号YBH05032018)》，即布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，多项指标优于原CFC气雾剂。
本发明优选四氟乙烷替代氟利昂作为抛射剂，由于四氟乙烷和原CFC产品使用的氟利昂性质完全不同，原来的助悬剂使用方法很难达到满意的助悬效果，不能满足布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，需使用新的助悬剂改善其混悬性能。由于处方的改变，制备方法也要随之作出相应改变，因此，需要深入研究，制定合适的生产工艺，使抛射剂CFC被替换后，生产的布地奈德吸入气雾剂能够符合新版质量标准要求，既满足广大患者需求，又减少对大气臭氧层的破坏，有利于环境保护。
本发明以四氟乙烷替代氟利昂作为抛射剂，制备的非CFC布地奈德吸入气雾剂，通过与原CFC产品比较，各项检测结果符合布地奈德吸入气雾剂新版质量标准，且部分项目优于原CFC产品，本发明方法简单，易于操作，适合规模化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例以举例的方式给出，并不构成对本发明的限制。
实施例使用的原料和试剂除另有说明外，均由市售得到。
实施例1
以聚维酮作为助悬剂，四氟乙烷作为抛射剂，制备布地奈德吸入气雾剂。
(一)原料预处理
取布地奈德22g，过200目筛，备用，称取聚维酮0.1mg，水90g，加入烧杯搅拌至聚维酮溶解，将布地奈德缓慢加入烧杯，边加边搅拌至无可见粉末，充分混合均匀，转移平铺至不锈钢干燥盘中，置真空(压力-0.01～-0.1bar)干燥箱内50℃干燥15小时，检测水分小于1％，用200目药典过筛，得布地奈德聚维酮混合物21g。
(二)药液配制
将布地奈德聚维酮混合物20g加入气雾剂配料罐底部，拧紧罐盖，将配料罐的所有阀门关闭，打开配料罐顶部进气阀门和出气阀门，用高纯氮气对罐内空气进行替换；替换后向罐内充入四氟乙烷，当充入四氟乙烷液面至搅拌浆叶时，开启配料罐的搅拌开关，以150rpm速度进行搅拌，充完抛射剂共8000g后调节搅拌速度至550rpm搅拌20分钟，使其充分混合；保持搅拌状态，开启冷水机，设置冷水机温度在为15℃，使配料罐内压力在4～5bar之间。罐内压力稳定后，开启循环泵，将混合药液循环回流15分钟；使整个体系达到平衡。
(三)铝罐加阀封口
将气雾剂阀门加盖在铝罐上，抽真空并抓封，封口真空度≤-90kPa、接触压力4bar。
(四)药液灌装
在循环搅拌状态下，将药液灌入已封好定量阀的铝罐中，灌装药液重量8g(pamasol灌装机)。
(五)包装
将合格产品完成包装即可。
本实施例生产量是1000罐(8g/每罐)，每罐100揿，每揿含布地奈德200μg。
实施例2
以聚乙二醇2000作为助悬剂，四氟乙烷作为抛射剂，制备布地奈德吸入气雾剂。
(一)药粉制备
取布地奈德22g，过200目药典筛，备用，称取聚乙二醇2000 1.8g，水100g，加入烧杯搅拌至聚乙二醇与水完全互溶，将布地奈德缓慢加入烧杯，边加边搅拌至无可见粉末，充分混合均匀，转移平铺至不锈钢干燥盘中，置真空(-0.01～-0.1bar)干燥箱内50℃干燥20小时，检测水分小于1％，用200目药典筛过筛，得布地奈德聚乙二醇混合物22.5g。
(二)药液配制
将布地奈聚乙二醇混合物21.5g加入气雾剂配料罐底部，拧紧罐盖，将配料罐的所有阀门关闭，打开配料罐顶部进气阀门和出气阀门，用高纯氮气对罐内空气进行替换；替换后向罐内充入四氟乙烷，当充入四氟乙烷液面至搅拌浆叶时，开启配料罐的搅拌开关，以200rpm速度进行搅拌，充完抛射剂共8000g后调节搅拌速度至500rpm搅拌20分钟，使其充分混合；保持搅拌状态，开启冷水机，设置冷水机温度在为17℃，使配料罐内压力在4～5bar之间。罐内压力稳定后，开启循环泵，将混合药液循环回流至少15分钟；使整个体系达到平衡。
(三)铝罐加阀封口
将气雾剂阀门加盖在铝罐上，用抓封机抽真空并抓封，封口真空度≤-90kPa、接触压力4bar。
(四)药液灌装
在循环搅拌状态下，将药液灌入已封好定量阀的铝罐中，灌装药液重量8g左右，药液灌装设备主压力8.5～9.5bar，灌装压力8bar。
(五)包装
将合格产品完成包装即可。
本实施例生产量是1000罐(8g/每罐)，每罐100揿，每揿含布地奈德200μg。。
实施例3
以聚山梨酯80-聚乙二醇2000(1:1)混合物作为助悬剂，四氟乙烷作为抛射剂，制备布地奈德吸入气雾剂。
(一)药粉制备
取布地奈德22g，过200目筛，备用，取聚山梨酯80-聚乙二醇(1:1)混合物18g置于烧杯中，加入水100g搅拌至均匀溶液，将布地奈德缓慢加入烧杯，边加边搅拌至无可见粉末，充分混合均匀，转移平铺至不锈钢干燥盘中，置真空干燥箱内50℃干燥20小时，检测水分小于1％，用200目药典筛过筛，得布地奈德-聚山梨酯80-聚乙二醇混合物37g。
(二)药液配制
将布地奈-聚山梨酯80-聚乙二醇混合物36g加入气雾剂配料罐底部，拧紧罐盖，将配料罐的所有阀门关闭，打开配料罐顶部进气阀门和出气阀门，用高纯氮气对罐内空气进行替换；替换后向罐内充入四氟乙烷，当充入四氟乙烷液面至搅拌浆叶时，开启配料罐的搅拌开关，以350rpm速度进行搅拌，充完抛射剂共8000g后调节搅拌速度至400rpm搅拌20分钟，使其充分混合；保持搅拌状态，开启冷水机，设置冷水机温度在为20℃，使配料罐内压力在4～5bar之间。罐内压力稳定后，开启循环泵，将混合药液循环回流至少15分钟；使整个体系达到平衡。
(三)铝罐加阀封口
将气雾剂阀门加盖在铝罐上，用抓封机抽真空并抓封，封口真空度≤-90kPa、接触压力4bar。
(四)药液灌装
在循环搅拌状态下，将药液灌入已封好定量阀的铝罐中，灌装药液重量8g左右，药液灌装设备主压力8.5～9.5bar，灌装压力8bar。
(五)包装
将合格产品完成包装即可。
此实施例生产量是1000罐(8g/每罐)，每罐100揿，每揿含布地奈德200μg。
实施例4
将实施例1～3制备所得样品与原CFC样品按照2015版中国药典附录气雾剂质量标准特性项目方法测定并进行比较，检测结果见表2。
表2三个实施例样品和原CFC产品的基本质量特性比较
注：以使用CFC产品宝益苏(上海信谊药厂有限公司生产，批号014140501)为对照，进行各项质量特性比较。
试验结果表明，本发明实施例以四氟乙烷作抛射剂的气雾剂，在性状、有关物质、剂量均匀度、雾滴(粒)分布、泄漏率、每掀主药含量皆符合标准要求，结果基本一致，有些指标优于原CFC产品。可以达到替代CFC，保证产品质量，降低环境污染的目的。
实施例5助悬剂选择试验
无水乙醇、油酸、聚山梨酯80、卵磷脂、聚维酮、聚乙二醇助悬效果对比研究，分别取助悬剂用水与原料药混合分散均匀，真空干燥除去水份，获得干燥混合物药粉，将药粉分别碾碎与抛射剂混合，装于耐压密封玻璃瓶中，初步考察混悬效果，结果见表3：
表3助悬剂混悬效果比较研究
结果显示：油酸在抛射剂四氟乙烷中不相容，两相分离，油酸浮于液体表面，瓶壁粘附较多；聚山梨酯80和卵磷脂在抛射剂四氟乙烷中现象也是如此，不适合单独作助悬剂；无水乙醇在抛射剂中溶解，但布地奈德在无水乙醇中溶解，无法制备成混悬型气雾剂，故无水乙醇也不适合作为本品助悬剂；聚乙二醇和聚维酮使药粉抛射剂中分散均匀，可单独作为助悬剂使用；聚山梨酯80和聚乙二醇联合，卵磷脂和聚维酮联合，聚山梨酯80和聚维酮联合，可以改善布地奈德在处方中的混悬性能，可作为本品助悬剂。因此，优选聚乙二醇、聚维酮、聚山梨酯80-聚乙二醇混合物，聚山梨酯80-聚维酮混合物，卵磷脂-聚维酮混合物作为本品助悬剂。
实施例6聚维酮作为助悬剂用量的确定试验。
设计不同配方方聚维酮用量与布地奈德直接加入抛射剂中样品进行对比研究，具体如下：
分别取聚维酮用水溶解，与原料药混合搅拌均匀，真空干燥至水分小于1％，获得布地奈德聚维酮混合物，将混合物分别碾碎后与抛射剂混合，装于密封耐压玻璃瓶中，考察混悬效果。
若药粉虽然分散，但静置后药物颗粒沉降较快，有絮凝团产生，超声处理后现象无明显改善，判断为混悬效果差；经超声处理并振摇沉降速度减慢，颗粒分散均匀，属于混悬状态好。
由上述设计配方进行实验观察：当布地奈德直接加入抛射剂中时，振摇后1秒即有较大絮凝团块出现；使用聚维酮设计实验对比研究，当聚维酮在处方中含量为1pmm、500ppm时，振摇后药物颗粒沉降速度较快，混悬时间较短，在2～4秒即有絮凝团产生，混悬情况较差；当聚维酮在处方中含量为10ppm至400ppm之间时，振摇后药物颗粒在处方中混悬时间加长，不会有絮凝团出现，混悬情况良好。实施例7聚乙二醇2000作为助悬剂用量的确定。
设计不同配方聚乙二醇2000用量与布地奈德直接加入抛射剂中样品进行对比研究，具体如下：
分别取聚乙二醇用水溶解，与原料药混合搅拌均匀，真空干燥至水分小于1％，获得布地奈德聚乙二醇混合物，将混合物分别碾碎后与一定量与抛射剂混合，装于密封耐压玻璃瓶中，考察混悬效果。
若药粉虽然分散，但静置后药物颗粒沉降较快，有絮凝团产生，超声处理后现象无明显改善，判断为混悬效果差；经超声处理并振摇沉降速度减慢，颗粒分散均匀，属于混悬状态好。
由上述设计配方进行实验进行观察：当布地奈德直接加入抛射剂中时，振摇后1秒即有较大絮凝团块出现；使用聚乙二醇设计实验对比研究，当聚乙二醇在配方中含量为10pmm、500ppm时，振摇后药物颗粒沉降速度较快，混悬时间较短，在2～4秒即有絮凝团产生，混悬情况较差；当聚乙二醇在配方中含量为20ppm至400ppm之间时，振摇后药物颗粒在配方中混悬时间加长，不会有絮凝团出现，混悬情况良好。
实施例8
干燥时间的选择试验
助悬剂经水溶解，加入布地奈德混合均匀，干燥处理后得到含药粉末。设计干燥条件为50℃进行实验，以布地奈德聚乙二醇混合物为例，确定合适干燥时间，保证即能控制水分，又能提高效率。
表5干燥时间对水分的影响
由表中数据可知，50℃真空(-0.01～-0.1bar)干燥15小时至30小时，可以控制水分小于1％，继续干燥，水分含量下降不明显。实施例9干燥温度的选择。
助悬剂经水溶解，加入布地奈德混合均匀，干燥处理后得到含药粉末。设计干燥条件为40℃～70℃真空(-0.01～-0.1bar)进行实验，以布地奈德聚乙二醇混合物为例，干燥30小时，以水分和布地奈德有关物质的变化确定合适干燥温度，保证即能控制水分，提高干燥效率，又不影响质量。
表5干燥温度对水分和有关物质的影响
干燥温度 水分 最大单杂 总杂
40℃ 1.3％ 0.11％ 0.18％
50℃ 0.07％ 0.12％ 0.18％
60℃ 0.04％ 0.17％ 0.29％
70℃ 0.02％ 0.25％ 0.43％
由此可见，温度太低，干燥效率降低，需要更长时间才能达到小于15的效果；温度太高，会导致布地奈德有关物质增加，因此50℃真空干燥是比较理想的干燥条件。

Claims (10)

1.一种布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述吸入气雾剂由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。
2.根据权利要求1所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述助悬剂选自聚维酮、聚乙二醇或聚山梨酯80-聚乙二醇2000，所述聚山梨酯80-聚乙二醇2000混合的体积比为1:1。
3.根据权利要求2所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述助悬剂为聚维酮。
4.根据权利要求1所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自氢氟烷。
5.根据权利要求4所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自四氟乙烷或七氟丙烷。
6.根据权利要求5所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂为四氟乙烷。
7.如权利要求1所述一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)原料药预处理：主药布地奈德过200目筛后，与助悬剂加溶剂混合均匀，干燥处理，得布地奈德助悬剂混合物；
(2)药液配制：将布地奈德助悬剂混合物置于气雾剂配料罐，加入抛射剂，搅拌混合均匀，得布地奈德气雾剂药液；
(3)铝罐加阀封口：在气雾剂铝罐上加定量阀封口；
(4)药液灌装：通过定量阀压入布地奈德气雾剂药液到铝罐中，即得布地奈德吸入气雾剂；
(5)包装贮存：完成包装得到成品，贮存。
8.根据权利要求7所述一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为水；所述溶剂的用量为布地奈德重量的10～100倍量；得到的混合液50℃真空-0.01～-0.1bar干燥15～30小时，检测水分小于1％后，再次过200目筛，得布地奈德气雾剂的助悬剂混合物。
9.根据权利要求7所述一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述抛射剂的用量为布地奈德重量的100～1000倍量。
10.根据权利要求7所述一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述铝罐加阀封口为将气雾剂阀门加盖至铝罐上，使用抓封机抽真空并抓封，封口真空度≤-90kPa、接触压力4bar；步骤(4)所述灌装药液重量8g每罐，药液灌装设备主压8.5～9.5bar，灌装压力8bar。
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