CN116139110A - 一种混悬型复方吸入气雾剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的制备方法及其制备得到的药物组合物以及包含该药物组合物的混悬型复方吸入气雾剂。所述药物组合物包括活性成分A、活性成分B、抛射剂和辅料，以所述药物组合物的总质量为基准，所述活性成分A占0.004～0.085％，所述活性成分B占0.1～0.6％；所述制备方法包括：先将部分辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分A，搅拌，得到分散液1；再将剩余的辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分B，搅拌，得到分散液2；然后将分散液1与分散液2混和，搅拌，得到分散液3；最后将剩余的抛射剂加入分散液3中搅拌，即得。本发明的制备方法能够提高各活性成分的含量均匀度及递送剂量均一性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种混悬型复方吸入气雾剂的制备方法。
背景技术
吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。通过吸入方式给药被认为是治疗哮喘、COPD等肺部疾病和多种周身性免疫疾病行之有效的治疗方法。一般认为，肺吸入方式给药的药物能否有效通过肺部传递，得到最大的生物利用度，主要取决于药物颗粒的大小以及药物的分散性能。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变成蒸气的制剂。吸入气雾剂为活性物质溶解或分散于抛射剂中，并封装于密封加压的配有定量阀的容器内。阀门启动后释出定量的雾化药物经口吸入。目前在大多数国家，吸入气雾剂已成为治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的主流剂型。
尽管吸入气雾剂使用便利、应用广泛，但其技术开发难度较大，尤其是混悬型复方吸入气雾剂。原因在于不同活性成分的含量、密度以及理化性质存在较大差异，如何保证所有的活性成分，尤其是含量低的活性成分都具有理想的药液含量均匀度及递送剂量均一性是行业公认的技术壁垒。混悬型复方吸入气雾剂现都被外国药企垄断，国内暂无仿制产品获批上市。
一直以来，混悬型复方吸入气雾剂的制备工艺引起了众多研究者的关注。中国专利申请CN101505761A(公开日2009年8月12日)公开了一种混悬型复方吸入气雾剂的制备工艺。该吸入气雾剂的活性成分由化合物A1、化合物B1和化合物C1(质量份数比为A1:B1:C1＝50:2:100)组成；制备方法包括如下操作：(1)先将微粉化的所有活性成分和填充剂乳糖一并加入小瓶中，用定量阀将小瓶密封；(2)然后将预混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂通过阀门注入小瓶中，将小瓶超声，以使固体颗粒分散。
中国专利申请CN103501776A(2014年1月8日)公开了一种甘罗铵、β2激动剂和皮质类固醇为活性成分的吸入气雾剂及其制备工艺。其记载的实施例中，三种活性成分的用量相同，制备工艺可以分为如下两种：(1)第一种工艺：将三种活性成分用乳糖和部分量的HFA134a或HFA 227ea均化得悬浮液，后将悬浮液转移到混合容器中并添加余量的HFA 134a或HFA 227ea；将所得悬浮液混合、再循环并充填到预先卷曲的铝罐中。(2)第二种工艺：将PVP溶解在PEG和部分量的HFA 134a或HFA 227ea中；后将获得的分散液转移到混合容器；将三种活性成分用部分量的HFA 134a或HFA 227ea均化得悬浮液；后将悬浮液转移到混合容器中并添加余量的HFA 134a或HFA 227ea；将所得全部悬浮液混合、再循环并充填到预先卷曲的铝罐中。
中国专利申请CN108289842A(公开日2018年7月17日)公开了一种糠酸莫米松(0.17％w/w)和富马酸福莫特罗二水化合物(0.01％w/w)的混悬型复方吸入气雾剂及其制备工艺。该专利文件公开的制备工艺与CN101505761A类似，也是先将所有的活性成分和除了推进剂(即抛射剂)之外的辅料混合，转移至压力容器中，然后将推进剂填充到容器中；最后，将所述容器超声处理20分钟以帮助药物分散在悬浮液中。
发明人经过研究发现，按照以上工艺制备两种或两种以上活性成分含量相差较大的混悬型复方吸入气雾剂时，会存在各活性成分的药液含量均匀度和递送剂量均一性较差、产品质量不稳定的问题。
因此，亟需开发一种适用于两种活性成分且含量相差较大的混选型混悬型复方吸入气雾剂的新制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种混悬型复方吸入气雾剂的新制备方法。该方法可有效提高混悬型复方吸入气雾剂中每种活性成分的药液含量均匀度及递送剂量均一性，同时制剂质量稳定可控。
发明人通过深入研究意外发现，控制辅料和抛射剂配比及制剂时的添加顺序，同时优化关键工艺参数——搅拌转速和循环时间，可较大程度改善产品的含量均匀度和递送剂量均一性。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案；
一种用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括活性成分A、活性成分B、抛射剂和辅料，以所述药物组合物的总质量为基准，所述活性成分A的质量百分比为0.004～0.085％，所述活性成分B的质量百分比为0.1～0.6％；所述制备方法包括如下步骤：
步骤I.将部分辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分A，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；所述部分辅料占辅料总质量的50％～80％，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的4％～12％；
步骤II.将剩余的辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分B，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液2；所述部分抛射剂占抛射剂总质量的2％～7％；
步骤III.将步骤I得到的所述分散液1与步骤II得到的所述分散液2混和，搅拌至均匀，得到分散液3；
步骤IV.将剩余的抛射剂加入步骤III得到的分散液3中，转速40～300rpm下搅拌10～80min，即得所述药物组合物。
优选地，所述活性成分A占所述药物组合物总质量的0.006％～0.055％。
优选地，所述活性成分A选自β2受体激动剂和M3受体阻断剂的一种或多种。
优选地，所述β2受体激动剂选自福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗和沙美特罗的一种或多种。
优选地，所述M3受体阻断剂选自阿地溴铵、乌美溴铵和格隆溴铵的一种或多种。
优选地，所述活性成分B占所述药物组合物总质量的0.1％～0.4％。
优选地，所述活性成分B选自糖皮质激素。
更优选地，所述糖皮质激素选自布地奈德、莫米松、倍氯米松和氟替卡松的一种或多种。
优选地，所述辅料选自聚乙二醇、聚维酮、甘油、油酸、乳糖、甘露醇、司盘、丙二醇和乙醇中的一种或多种。
还优选地，所述辅料占所述药物组合物总质量的0.0％～10％。
优选地，所述抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227ea)中的一种或两种。
优选地，所述步骤I中，所述部分辅料占辅料总质量的60％～80％。
优选地，所述步骤I中，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的6％～10％。
优选地，所述步骤II中，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的4％～6％。
优选地，所述步骤III中，搅拌时间为10～20min。
优选地，所述步骤IV中，转速为80～300rpm。
优选地，所述步骤IV中，搅拌时间为40～60min。
还优选地，所述活性成分A、活性成分B和固体辅料均预先微粉化处理至D90<5.0μm。
所述微粉化处理可以使用本领域常规的方法，如机械粉碎法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和固体辅料粉碎成所需要的粒径。
本发明还有一个目的在于提供一种通过上述方法制备得到的药物组合物。
本发明还提供一种混悬型复方吸入气雾剂，包括上述药物组合物和压力容器；所述压力容器包括碳氟涂层金属罐和定量金属阀门；所述药物组合物封装在所述压力容器中。
此外，本发明还提供上述混悬型复方吸入气雾剂的制备方法，包括将通过本发明所述的制备方法制备得到的药物组合物注入所述压力容器。
优选地，所述混悬型复方吸入气雾剂的制备方法还包括对所述压力容器进行超声。
所述超声可以按照本领域常规条件和操作进行，如功率500W下，超声约20min。
进行上述超声操作可以增加所述活性成分在体系中的混悬性能。
一般地，对于含两种活性成分且活性成分的含量相差较大的混悬型复方吸入气雾剂而言，含量较高的活性成分在含量均匀度上要优于含量较低的活性成分。一方面是由于配制及转移过程中原料损耗对含量较低的活性成分影响更大；另一方面是由于含量较低的活性成分本身更难达到混合均匀。因此，对于混悬型复方吸入气雾剂，如何保征所有活性成分的含量和含量均匀度结果均达标且制剂质量稳定可控，是行业内公认的技术难题，也正是本发明所要解决的技术问题。
本发明提供的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的制备方法，一改现有技术中将所有活性成分同时与辅料和/或抛射剂混合的操作，将两种活性成分与辅料和抛射剂分别按照特定的比例混合，然后再总混，同时对总混时的搅拌转速和搅拌时间进行限定。令人意想不到的是，所述药物组合物中两种活性成分同时获得较好的药液含量均匀度和递送剂量均一性，且工艺稳定可控，制剂质量和稳定性得到有效提高，同时可适用于多种处方产品。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药原料、试剂材料、设备等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
下述实施例中，活性成分和固体药用辅料均预先按照如下工艺进行微粉化处理至D90<5.0μm。
微粉化工艺：采用气流破碎机，吸料(进气)压力8bar，粉碎压力12bar，进料速度30g/h，粉碎完成后收集收料仓中全部微粉后粉末再进行多次粉碎，直至D90达到规定范围。
实施例1～5：一种用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物及其制备的吸入气雾剂(6000罐)
实施例1～5的药物组合物的处方相同：福莫特罗(活性成分A，6.2g，0.008％w/w)、莫米松(活性成分B，251.9g，0.323％w/w)、油酸(15.6g，0.02％w/w)、无水乙醇(1.95kg，2.5％w/w)和抛射剂HFA 227ea(75.8kg)。
实施例1～5的药物组合物按照表1所示的制备方法分别进行制备。
表1.实施例1～5的药物组合物的制备方法
按照表1所示方法制备得到的药物组合物，按每罐装量13g分别进行灌装。用于灌装的压力容器包括碳氟涂层金属罐和定量金属阀门。各实施例均各灌装6000罐；其中每1g药液含福莫特罗应为0.08mg，含莫米松应为3.23mg。随机抽取实施例1-5制备得到的吸入气雾剂各10罐，测定每罐药液浓度。每一罐活性成分实际含量相较标示量的百分比为相对含量；内控标准控制相对含量应该在95％～105％。按照中国药典2020版四部通则收载的“0941含量均匀度检查法”计算含量均匀度：
分别测定每一罐中每个活性成分以相应标示量为1 0 0的相对含量xi，求其均值
和标准差S
以及标示量与均值之差的绝对值A
若A+2.2S≤L(L＝20.0)，则供试品的含量均匀度符合规定。
结果见表2。
表2.实施例1-5得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：在处方完全相同的情况下，实施例5的制备方法要明显优于实施例1～实施例4。由此可见，常规的气雾剂制备工艺难以保证含量相差较大的两种活性成分的含量均匀度和含量均值同时达标。而实施例5的制备方法能够初步同时解决上述技术问题。
继续通过下面的实施例对上述实施例5的制备方法进一步进行研究。
实施例6～10：实施例5的制备方法的进一步探索(1)
实施例6～10对实施例5的制备方法的步骤I中辅料用量占辅料总量的百分比进行考察，其制备的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的处方与实施例5相同，制备方法也基本相同，但是步骤I中的分散液1的制备方法分别是：
实施例6：油酸(6.2g)和无水乙醇(0.78kg)与部分HFA227ea(6.1kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例7：油酸(7.8g)和无水乙醇(0.98kg)与部分HFA227ea(6.1kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例8：油酸(9.4g)和无水乙醇(1.17kg)与部分HFA227ea(6.1kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例9：油酸(12.5g)和无水乙醇(1.56kg)与部分HFA227ea(6.1kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例10：油酸(14.0g)和无水乙醇(1.76kg)与部分HFA227ea(6.1kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1。
随机抽取实施例6～10制备得到的吸入气雾剂各10罐，按照上述实施例1～5中所述的方法测定并计算出福莫特罗和莫米松的含量均匀度和含量均值，结果见表3。
表3.实施例5和6～10得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：从含量均匀度和含量结果来看，步骤I中辅料用量(占辅料总质量的百分比)对两种活性成分的含量均匀度影响较大。因此，需要限定步骤I中辅料的用量，以达到进一步优化含量均匀度和每罐药液浓度目的。其中当步骤I的辅料用量为40％时，实施例6的福莫特罗含量均匀度A+2.2S和含量均值已超出标准；当步骤I的辅料用量为90％时，实施例10的莫米松含量均匀度A+2.2S已超出标准L(L＝20.0)；而当步骤I的辅料用量为50％～80％时，两种活性成分的含量均匀度和含量均可达到预期结果，且符合标准。
综上，本发明的制备方法优选用于步骤I的辅料占辅料总质量的50％～80％，优选为60％～80％。
实施例11～15：实施例5的制备方法的进一步探索(2)
实施例11～15对实施例5的制备方法的步骤I中抛射剂用量占抛射剂总量的百分比进行考察，其制备的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的处方与实施例5相同，制备方法也基本相同，但是步骤I中的分散液1的制备方法分别是：
实施例11：油酸(10.9g)和无水乙醇(1.37kg)与部分HFA227ea(1.5kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例12：油酸(10.9g)和无水乙醇(1.37kg)与部分HFA227ea(3.0kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例13：油酸(10.9g)和无水乙醇(1.37kg)与部分HFA227ea(4.5kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例14：油酸(10.9g)和无水乙醇(1.37kg)与部分HFA227ea(7.6kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
实施例15：油酸(10.9g)和无水乙醇(1.37kg)与部分HFA227ea(9.1kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1。
随机抽取实施例11～15制备得到的吸入气雾剂各10罐，按照上述实施例1～5中所述的方法测定并计算出福莫特罗和莫米松的含量均匀度和含量均值，结果见表4。
表4.实施例5和11～15得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：从含量均匀度和含量结果来看，步骤I抛射剂的用量(占抛射剂总质量的百分比)对两种活性成分的含量均匀度影响较大。因此，需要限定步骤I抛射剂的用量，以达到进一步优化含量均匀度和每罐药液浓度目的。其中当步骤I的抛射剂用量为2％时，实施例11的福莫特罗含量均匀度A+2.2S和含量均值已超出标准；当步骤I的抛射剂用量为4％～10％时，两种活性成分的含量均匀度和含量均可达到预期结果，且符合标准；而当步骤I的抛射剂A用量增加至12％时，实施例15的两种活性成分含量均匀度相较于实施例5、实施例13以及实施例14无明显改善。考虑到分散液配制和转移过程的可操作性，步骤I中抛射剂用量不宜超过总量的10％。
综上，发明的制备方法优选用于步骤I的抛射剂占抛射剂总质量的4％～12％，优选为6％～10％。
实施例16～20：实施例5的制备方法的进一步探索(3)
实施例11～15对实施例5的制备方法的步骤II的抛射剂用量占抛射剂总量的百分比进行考察，其制备的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的处方与实施例5相同，制备方法也基本相同，但是步骤II的分散液2的制备方法分别是：
实施例16：将剩余处方量油酸、无水乙醇以及部分HFA227ea(0.8kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入莫米松，搅拌10min，得到分散液2；
实施例17：将剩余处方量油酸、无水乙醇以及部分HFA227ea(1.5kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入莫米松，搅拌10min，得到分散液2；
实施例18：将剩余处方量油酸、无水乙醇以及部分HFA227ea(3.0kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入莫米松，搅拌10min，得到分散液2；
实施例19：将剩余处方量油酸、无水乙醇以及部分HFA227ea(4.5kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入莫米松，搅拌10min，得到分散液2；
实施例20：将剩余处方量油酸、无水乙醇以及部分HFA227ea(5.3kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入莫米松，搅拌10min，得到分散液2。
随机抽取实施例16～20制备得到的吸入气雾剂各10罐，按照上述实施例1～5中所述的方法测定并计算出福莫特罗和莫米松的含量均匀度和含量均值，结果见表5。
表5.实施例5和16～20得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：从含量均匀度和含量结果来看，步骤II中抛射剂的用量对莫米松的含量均匀度和含量影响较大。因此，需要限定步骤II中抛射剂的用量以达到进一步优化含量均匀度和每罐药液浓度目的。其中当步骤II抛射剂用量为1％时，实施例16的莫米松含量均匀度A+2.2S和含量均值均已超出标准；当步骤II抛射剂的用量为2％～6％时，两种活性成分的含量均匀度和含量均可达到预期结果，且符合标准；而当步骤II的抛射剂用量增加至7％时，实施例20的两种活性成分含量均匀度和含量相较于实施例5、实施例18以及实施例19无明显改善，同时考虑到分散液2配制和转移过程的可操作性，步骤II中抛射剂用量不宜超过6％。
综上，本发明的制备方法优选用于步骤II的抛射剂占抛射剂总量的2％～7％，优选为4％～6％。
实施例21～24：实施例5的制备方法的进一步探索(4)
实施例21～24对实施例5的制备方法的步骤IV搅拌转速进行考察，其制备的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的处方与实施例5相同，制备方法也基本相同，但是步骤IV的操作为：
实施例21：开启搅拌(20～120rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环40min，即得；
实施例22：开启搅拌(40～160rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环40min，即得；
实施例23：开启搅拌(140～300rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环40min，即得；
实施例24：开启搅拌(160～380rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环40min，即得。
随机抽取实施例21～24制备得到的吸入气雾剂各10罐，按照上述实施例1～5中所述的方法测定并计算出福莫特罗和莫米松的含量均匀度和含量均值，结果见表6。
表6.实施例5和21～24得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：从含量均匀度和含量结果来看，步骤IV中搅拌转速对两种活性成分的含量均匀度和含量影响较大。因此，需要限定步骤IV的搅拌转速，以达到进一步优化含量均匀度和每罐药液浓度目的。其中当步骤IV搅拌转速为20～120rpm时，实施例21的两种活性成分含量均匀度A+2.2S和含量均值均已超出标准；当步骤IV搅拌转速为40～300rpm时，两种活性成分的含量均匀度和含量均可达到预期结果，且符合标准；而当步骤IV搅拌转速增加至160～380rpm时，实施例24的两种活性成分含量均匀度和含量相较于实施例5和实施例23无明显改善，同时考虑到生产的节能和经济性，搅拌转速不宜过高。
综上，本发明的制备方法优选步骤IV搅拌转速范围选择为40～300rpm，优选为80～300rpm。
实施例25～28：实施例5的制备方法的进一步探索(5)
实施例25～28对实施例5的制备方法的步骤IV搅拌时间进行考察，其制备的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的处方与实施例5相同，制备方法也基本相同，但是步骤IV的操作为：
实施例25：开启搅拌(80～220rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环10min，即得；
实施例26：开启搅拌(80～220rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环30min，即得；
实施例27：开启搅拌(80～220rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环60min，即得；
实施例28：开启搅拌(80～220rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环80min，即得。
随机抽取实施例25～28制备得到的吸入气雾剂各10罐，按照上述实施例1～5中所述的方法测定并计算出福莫特罗和莫米松的含量均匀度和含量均值，结果见表7。
表7.实施例5和25～28得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：从含量均匀度和含量结果来看，步骤IV搅拌时间对两种活性成分的含量均匀度和含量影响较大。因此，需要限定步骤IV的搅拌时间，以达到进一步优化含量均匀度和每罐药液浓度目的。其中当步骤IV搅拌时间为10～30min时，实施例25和实施例26的两种活性成分含量均匀度A+2.2S均略高于其余实施例，含量均略低于其余实施例，但仍符合标准；当步骤IV循环时间为40～60min时，实施例5和实施例27两种活性成分的含量均匀度和含量均可达到预期结果，且符合标准；而当步骤IV循环时间增加至80min时，实施例28的两种活性成分含量均匀度和含量相较于实施例5和实施例27均无明显改善，同时考虑到生产的时间成本，步骤IV搅拌时间达到40～60min即可。
综上，本发明的制备方法优选步骤IV搅拌时间为10～80min，优选为40～60min。
实施例29：实施例5的制备方法的进一步探索(6)
实施例29是在实施例5制备方法的基础上，改变处方组成中活性成分和辅料类型，考察本发明的制备方法是否适用于不同的处方品种。
实施例29药物组合物的处方为：福莫特罗(活性成分A，4.7g，0.007％w/w)、布地奈德(活性成分B，168.3g，0.256％w/w)、聚乙二醇1000(130.9g，0.2％w/w)、聚维酮K25(2.0g，0.003％w/w)和抛射剂HFA 227ea(65.5kg)。
制备方法如下：
I.将部分聚维酮K25(1.4g)和聚乙二醇1000(91.6g)与部分HFA227ea(5.2kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入福莫特罗，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；
II.将剩余处方量聚维酮K25、聚乙二醇1000以及部分HFA227ea(3.3kg)加入三颈烧瓶中进行混合，加入布地奈德，搅拌10min，得到分散液2；
III.将步骤I制得的分散液1加入步骤II得到的分散液2中，搅拌约10min，得到白色或类白色的分散液3；将所述分散液3转移至配制锅；
IV.开启搅拌(80～220rpm)，将剩余处方量的HFA227ea投入配制锅，搅拌循环40min，即得。
按照上述方法制备得到的药物组合物，按每罐装量11g进行灌装。用于灌装的压力容器包括碳氟涂层金属罐和定量金属阀门。每1g药液含福莫特罗应为0.07mg，含布地奈德应为2.56mg。随机抽取实施例29制备得到的吸入气雾剂10罐，按照上述实施例1～5中所述的方法测定并计算出福莫特罗和布地奈德的含量均匀度和含量均值，结果见表8。
表8.实施例29得到的吸入气雾剂单剂量药液浓度测定结果
结果表明：按照本发明的制备方法制备得到的福莫特罗和布地奈德为活性组分的药物组合物，两种活性成分含量均匀度和含量均值均可达标。可见该制备方法可适用于多种处方产品。
测试例：
采用递送剂量均一性测定装置对上述实施例3～实施例28制备得到的样品进行递送剂量均一性(罐内)检测(检测依据：中国药典2020版四部通则0111吸入制剂-1.吸入气雾剂)。然后将实施例3～实施例28制备得到的样品在加速条件下(40℃/75％相对湿度)放置1个月和3个月，并再次采用递送剂量均一性测定装置对放置后样品进行递送剂量均一性检测，结果见表9～表15。其中，中国药典2020版四部通则0111吸入制剂项下吸入气雾剂递送剂量均一性结果判定如下：
除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定。
(1)10个测定结果中，若至少9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间。
(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取20罐供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不多于3个，且全部在平均值的65％～135％之间。
除另有规定外，平均值应在递送剂量标示量的80％～120％。
表9.实施例3-5得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
结果显示实施例3、实施例4和实施例5样品的递送剂量均一性均符合中国药典2020版标准，但实施例5的平均递送剂量和稳定性要明显优于实施例3和实施例4样品，证明本发明的制备方法制备得到的复方吸入气雾剂产品质量和稳定性均较好。
表10.实施例5和6-10得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
表11.实施例5和11-15得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
表12.实施例5和16-20得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
表13.实施例5和21-24得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
表14.实施例5和25-28得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
表15.实施例29得到的吸入气雾剂样品递送剂量均一性测定结果(0～3个月)
表10～表15的数据示出，在实施例5制备方法的基础上进一步探索得到实施例6～实施例29样品的递送剂量均一性和平均递送剂量也均符合中国药典2020版标准，进一步证明了本发明的制备方法稳定可控、适用性强，制备得到的产品质量和稳定性均可得到有效提高。
对比传统工艺，本发明提供的特定的制备方法，使得混悬型复方吸入气雾剂产品中含量差异大的两种活性成分均能获得优良的药液含量均匀度及递送剂量均一性，产品质量和稳定性亦明显提升。本制备工艺稳定可控，可适用于多种处方产品，同时能有效提高混悬型复方吸入气雾剂产品的质量和稳定性。
Claims (10)
1.一种用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括活性成分A、活性成分B、抛射剂和辅料，以所述药物组合物的总质量为基准，所述活性成分A的质量百分比为0.004～0.085％，所述活性成分B的质量百分比为0.1～0.6％；所述制备方法包括如下步骤：
步骤I.将部分辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分A，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；所述部分辅料占辅料总质量的50％～80％，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的4％～12％；
步骤II.将剩余的辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分B，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液2；所述部分抛射剂占抛射剂总质量的2％～7％；
步骤III.将步骤I得到的所述分散液1与步骤II得到的所述分散液2混和，搅拌至均匀，得到分散液3；
步骤IV.将剩余的抛射剂加入步骤III得到的分散液3中，转速40～300rpm下搅拌10～80min，即得所述药物组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分A占所述药物组合物总质量的0.006％～0.055％；
优选地，所述活性成分A选自β2受体激动剂和M3受体阻断剂的一种或多种；
优选地，所述β2受体激动剂选自福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗和沙美特罗的一种或多种；
优选地，所述M3受体阻断剂选自阿地溴铵、乌美溴铵和格隆溴铵的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分B占所述药物组合物总质量的0.1％～0.4％；
优选地，所述活性成分B选自糖皮质激素；
更优选地，所述糖皮质激素选自布地奈德、莫米松、倍氯米松和氟替卡松的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述辅料选自聚乙二醇、聚维酮、甘油、油酸、乳糖、甘露醇、司盘、丙二醇和乙醇中的一种或多种；
还优选地，所述辅料占所述药物组合物总质量的0.0％～10％；
优选地，所述抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227ea)中的一种或两种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，所述部分辅料占辅料总质量的60％～80％；
优选地，所述步骤I中，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的6％～10％；
优选地，所述步骤II中，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的4％～6％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，搅拌时间为10～20min；
优选地，所述步骤IV中，转速为80～300rpm；
优选地，所述步骤IV中，搅拌时间为40～60min。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分A、活性成分B和固体辅料均预先微粉化处理至D90<5.0μm。
8.一种通过权利要求1至7中任一项所述的制备方法制备得到的药物组合物。
9.一种混悬型复方吸入气雾剂，包括权利要求8所述的药物组合物和压力容器；所述压力容器包括碳氟涂层金属罐和定量金属阀门；所述药物组合物封装在所述压力容器中。
10.权利要求9所述的混悬型复方吸入气雾剂的制备方法，包括将通过权利要求1至7中任一项所述的制备方法制备得到的药物组合物注入所述压力容器；
优选地，所述混悬型复方吸入气雾剂的制备方法还包括对所述压力容器进行超声。
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