SA01220062B1 - صيغ صيدلانية لأجهزة استنشاق مساحيق جافة في صورة كريات صلبة - Google Patents

صيغ صيدلانية لأجهزة استنشاق مساحيق جافة في صورة كريات صلبة Download PDF

Info

Publication number
SA01220062B1
SA01220062B1 SA01220062A SA01220062A SA01220062B1 SA 01220062 B1 SA01220062 B1 SA 01220062B1 SA 01220062 A SA01220062 A SA 01220062A SA 01220062 A SA01220062 A SA 01220062A SA 01220062 B1 SA01220062 B1 SA 01220062B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
particles
physiologically acceptable
mixture
powder
magnesium stearate
Prior art date
Application number
SA01220062A
Other languages
English (en)
Inventor
جون نيقولاس ستانيفورث
ديفيد الكسندر فودين مورتون
رجبير جيل
جيتانو برامبيلا
روزيلا موسي
لورينزو فيراريني
Original Assignee
شيسي فارماسوتيكي اس بي ايه
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26071084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA01220062(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0009469.8A external-priority patent/GB0009469D0/en
Application filed by شيسي فارماسوتيكي اس بي ايه filed Critical شيسي فارماسوتيكي اس بي ايه
Publication of SA01220062B1 publication Critical patent/SA01220062B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بتوفير صيغة يتم إعطاؤها كمسحوق جاف للاستنشاق المناسب للتوصيل الفعال للمكونات الفعالة للقناة التنفسية السفلية للمرضى الذين يعانون من أمراض رئويا مثل الربو, ويوفر الاختراع بالتحديد صيغة يتم إعطاؤها كمسحوق جاف للاستنشاق القابل للتدفق بحرية والتي يمكن بتاجها بطريقة بسيطة وتكون ثابتة بشكل فيزيائي وكيميائي وقادرة أيضا على توصيل جرعات دقيقة وجزء كبير من الجسيمات الدقيقة للمكونات الفعالة منخفضة المقاومة باستخدام وسيلة مقاومة مرتفعة أو متوسطة.

Description

‎Y= .‏ - صيغ صيدلانية لأجهزة استنشاق مساحيق جافة في صورة كريات صلبة الوصف الكامل ‎Ny 4 1 ٠.‏ .ا ‎١‏ : يتم على نطاق واسع استخدام ‎GLAS‏ المضاد للربو في علاج إنسداد الممر الهوائي المعكوس : والالتهابات وفرط الاستجابة. . وحالياً ‎٠‏ تكون معظم النظم المستخدمة على نطاق واسع في العلاج بالاستنشاق عبارة عن أجهزة هه ‎gland‏ للجرعة المعايرة المضغوطة ‎(MDs)‏ التي تستخدم مادة دافعة في طرد القطيرات التي تحتوي على المنتج الصيدلاني في القناة ‎Caan‏ ‏| ومع ذلك؛ يكون ل ‎MDIs‏ بعض العيوب رغم كونها عملية ورغم شهرتها. ‎(VY)‏ يمكن للقطيرات التاركة لفتحة المشغل أن تكون كبيرة أو لها سرعة كبيرة إلى حد ما » تؤدي إلى ترسيب فمي بلعومي ممتد لإتلاف الجرعة التي تنفذ في الرئتين ومقدار ‎١‏ العقار الذي ينفذ في الرئتين ويمكن أيضاً خفض مقدار العقار الذي يخترق الشجرة الشعبية بأسلوب الاستتشاق الضعيف؛ بسبب الصعوبة الشائعة للمريض في تزامن شكل ‎i‏ غيل { الجهاز مع ‎of Sagi wl‏ ‎(Y)‏ تعتبر مركبات الكلورو فلوزو كربون ‎Jie (CFCs)‏ مركبات الفريون المتضمنة كمواد دافعة معيبة من وجهة النظر البيئية حيث ثبت أن لها تأثير متلف على طبقة ‎vo‏ الأوزون الجوية.
وتشكل أجهزة استنشاق المساحيق الجافة ‎(DPS)‏ بديلاً صالحاً ل ‎MDIs‏ في إعطاء العقاقير للمجاري الهوائية. وتتمثل الفوائد الرئيسية ل ‎DPTs‏ في: ا ‎(V)‏ أنها تكون عبارة عن نظم توصيل تعمل بالتنفس؛ ولا تحتاج لتنسيق التشغيل حيث يعتمد إنبعاثٌ العقار على استنشاق المريض ذاته؛ ° ) ؟) لا تحتوي على مواد دافعة تعمل كمخاطر بيئية؛ ّ )7( تكون سرعة الجسيمات المنقولة مماثلة أو تقل عن تلك الخاصة ‎doe i‏ المستنشق؛ وهو ما يجعلها تميل لإتباع تدفق الهواء أكثر من جسيمات ‎MDI‏ التي تتحرك ‎gud‏ وبذلك تخفض من ترسيب القناة التنفسية العلوية. ْ ويمكن تقسيم ‎DPIS‏ إلى نوعين أساسيين: ْ ‎(V) ١‏ أجهزة استنشاق أحادية الجرعة؛ لإعطاء جرعات أحادية من المركب الفعال مفتتة لأجزاء صغيرة ‎AT‏ ‎(Y) |‏ أجهزة استنشاق مساحيق جافة, متعددة الجرعات ‎(MDPTs)‏ مع جرعات أحادية أيضاً مفتتة لأجزاء صغيرة ‏ مسبقاً أو معبئة مسبقاً بكميات من المكون الفعال كافية ’ لجرعات متعددة؛ ويتم إيجاد كل جرعة بوحدة معايرة داخل جهاز الاستتشاق. ‎٠١‏ وعلى أساس معدلات تدفق الشهيق المطلوبة ‎/١(‏ دقيقة) التي تعتمد بدور ها وبشدة على خواصها 0 التصميمية والميكانيكية؛ يتم أيضاً تقسيم ال 0018 إلى: 0 ‎١ )‏ أجهزة ‎Amida‏ المقاومة (أكثر من ‎/a ٠‏ دقيقة) ¢
_— $ _ ‎(Y)‏ أجهزة منخفضة المقاومة (حوالي ‎/١ 6١‏ دقيقة)؛ 90( أجهزة مرتفعة المقاومة (حوالي ‎/١ 7١‏ دقيقة). وتشير معدلات التدفق المبينة إلى انخفاض الضغط بمقدار ؛ كيلو باسكال ‎lls (KPa)‏ لدستور الأدوية الأوروبي ‎(Bur Ph)‏ ‎o‏ وينيبغي استخد ام العقاقير المعدة للاستنشاق كمساحيق جافة في صورة مسحوق ذي حجم ميكروني بحيث تتميز بجسيمات ذات أحجام ميكرونية ‎ALB‏ (بالميكرومتر). ويتم. تحديد مقدار الحجم المذكور بقياس القطر المكافئ المميز للجسم الكروي؛ المعروف بالقطر الحركي الهوائي؛ الذي يبين قدرة الجسيمات على الانتقال والتعليق في تيار هوائي. وتعتبر ‎Lad‏ بعد في هذه الوثيقة أن القطر الحركي الهوائي المتوسط للكتلة ‎(MMAD)‏ الذي يتطابق مع القطر الحركي الهوائي ل 790 بالوزن من الجسيمات حجماً للجسم. ويتم بوجه عام اعتبار الجسيمات القابلة للاستنشاق هي تلك التي تكون لها أقطار من ‎١,5‏ إلى > ميكرومتر» حيث تكون قادرة على إختراق الرثتين السفليتين» أي بمواضع الشعب الهوائية والسنخية؛ حيث يحدث الامتصاص. ويتم غالبا ترسيب الجسيمات الأكبر في التجويف الفمي البلعومي بحيث لا يمكنها الوصول إلى المواضع المذكورة؛ حيث يتم خروج الجسيمات الأصغر مع الزفير. ض > وبرغم أن التحول إلى الحجم الميكروتي للعقار الفعال يكون أساسا في الترسيب في الرئتين السفليتين أثناء الاستتشاق؛ إلا أنه من المعلوم أيضاً أنه كلما كانت الجسيمات أدق؛ كلما كانت قوى التماسك أقوى. وتعوق قوى التماسك القوية تداول المسحوق أثناء عملية الإنتاج (الصبء والتعبئة). وعلاوة على ذلك تخفض قابلية التدفق للجسيمات في حين تدعم تكتلها و/أو تماسكها
مع الجدران. وفي ال 015 المتعددة الجرعات ¢ تفسد الظاهرة المذكورة تحميل المسحوق من الخزان إلى غرفة التحول إلى أيروسول وبالتالي تحدث مشاكل التداول ودقة المعايرة. وتكون قابلية التدفق الضعيفة متلفة أيضاً للجزء القابل للاستنشاق من الجرعة المنقولة والذي يكون عبارة عن الجسيمات الفعالة . غير القادرة على ترك جهاز الاستنشاق وتّظل ملتصقة ‎٠‏ بالجزء الداخلي لجهاز الاستتشاق أو تترك جهاز الاستتشاق ككتل كبيرة أو جسيمات متكتلة لا يمكنها بالتالي الوصول إلى الشعب الهوائية والمواضع السنخية للرئتين. وعدم التأكد بالنسبة لمدى ‎JIS‏ الجسيمات بين كل تشغيل لجهاز الاستنشاق وأيضاً بين أجهزة الاستتشاق ودفعات مختلفة للجسيمات؛ تؤدي إلى إمكانية استعادة ضعيفة أيضاً للجرعة. وفي الفن السابق؛ تتمثل إحدى الطرق المحتملة في تحسين خواص التدفق لتلك المساحيق في ‎٠‏ تكتل الجسيمات ذات الحجم الميكروني بطريقة مقننة لتكوين أجسام كروية بكثافة مرتفعة نسبياً مع الإندماج. ويتم التعبير عن العملية بالتحول إلى الجسيمات الكروية في حيّن يتم تسمية ٍ الجسيمات المستديرة المشكلة بالكريات. وعندما يتم قبل التحول إلى الجسيمات الكروية خلط . :0 المكون الفعال مع مجموعة من الجسيمات الدقيقة لواحد أو أكثر من السواغات؛ فإن المنتج الناتج يتم التعبير عنه ككريات لينة. م ويمكن بطريقة أخرى صياغة مساحيق الاستنشاق بخلط العقار ذي الحجم الميكروني مع مادة ‎Alda‏ (عبارة عن لاكتوز بوجه عام؛ وبشكل مفضل ألفا - لاكتوز مونو هيدرات) تتكون من . ‎٠ |‏ جسيمات أخشن لإحداث ما يسمى "بالمخاليط المنسّقة". ومع ذلك؛ ينبغي على كل من المخاليط المنسّقة والكريات أن تكون قادرة بفعالية على إنبعاث جسيمات العقار أثناء الاستنشاق؛ للسماح لها بالوصول إلى الموضع المستهدف في الرثتين.
ض 0 ْ ومعلوم ‎Lad‏ في هذا الخصوص أنه يمكن إنتاج قوى الجسيمات الداخلية التي تحدث بين ض المكونين في المخاليط المنستقة لتكون مرتفعة أيضاً وبالتالي ‎as‏ فصل جسيمات العقار ذي الحجم الميكروني من سطح الجسيمات الحاملة الأخشن ‎JE‏ الاستتشاق. ولا يكون سطح الجسيمات الحاملة ناعماً فعلاً ولكن توجد به خشونات وشقوق وهي مواضع للطاقة المرتفعة يتم ْ عليها بشكل مفضل جذب الجسيمات الفعالة إليها وإلتصاقها بقوة أيضاً. وبالإضافة إلى ذلك" يمكن ‎La‏ للمخاليط ‎Asal‏ التي تتكون من مكونات فعالة منخفضة القوة أن تواجه مشاكل عدم 'الانتظام في التوزيع وبالتالي في معايرة الجرعات الدقيقة. 0 ومن ناحية أخرى؛ يمكن وصول كريات رخوة بتماسك داخلي مرتفع جداً حيث يتوافق تكسيرها إلى جسيمات صغيرة أثناء الاستنشاق ؛ ويمكن النظر إلى ذلك العيب كخطوة حرجة محددة عندما ‎٠‏ يتم استخدام أجهزة استتشاق المساحيق الجافة عالية المقاومة. وباستخدام أجهزة الاستنشاق المذكورة؛ تتاح فعلاً طاقة أقل لتكسير الكريات إلى الجسيمات الأولية الصغيرة للمكون الفعال. ويمكن أيضاً ‎clo SN‏ الرخوة مواجهة بعض مشاكل التداول أثناء تعبئة واستخدام أجهزة الاستتشاق. ونظراً لكل المشاكل والعيوب المبينة؛ فقد يكون من المفيد جداً توفير ‎tind‏ المرجوة عند >< توصيل المكونات الفعالة منخفضة القوة بعد الاستنشاق باستخدام الجهاز ‎(DPI‏ وبشكل مفضل لجهاز عالي المقاومة وإظيار : ‎)١(‏ انتظام جيد في توزيع المكون الفعالء و(7) تغيير جرعات العقار إلى جرعات صغيرة (وبعبارة أخرى؛ الدقة المناسبة للجرعات المنقولة) و(©) قابلية التدفق الجيدة؛ و(؛) الثبات الفيزيائي المناسب في الجهاز قبل الاستخدام؛ )0( الأداء الجيد بالنسبة للجرعة المنبعثة وجزء الجسيمات الدقيقة (الجزء الصالح للتنفس).
ويتمثل متطلب آخر للصيغة المقبولة في عمر تخزينها المتاسب. ومعلوم أنه يمكن إخضاع المركبات الكيميائية لتغيرات كيميائية - فيزيائية مثل التحول إلى ّ| الشكل غير المتبلر عند إخضاعها لإجهادات ميكانيكية. وتمتص المواد غير المتبلرة أو المتبلرة ‎EEN‏ الماء بدورها بكميات أكبر من المواد المتبلرة ) ,86 ,1997 ‎Hancock et al.
J.
Pharm.
Sci.‏ 1-12) بحيث تستفيد الصيغ التي تحتوي على المكونات الفعالةء والتي يكون يكون ثاتها الكيميائي حساس بالتحديد لمحتوى الرطوبة؛ أثناء تحضيرها باستخدام المعالجة بخطوة طاقة ‎a PA‏ بقدر ل ا | اع. وبالتالي» يكون من المفيد جداً توفير عملية لتحضير الصيغة المذكورة التي يتم فيها تصور وجود 0 خطوة طاقة منخفضة أثناء تضمين المكون الفعال مع الخليط بطريقة تضمن عمر تخزين مناسب ‎٠‏ للصيغة المناسبة للتوزيع والتخزين والاستخدام التجاري. : وصف عام للاخ اع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير صيغة للإعطاء كمسحوق جاف للاستنشاق مناسبة للانتقال الفعال لمكونات فعالة منخفضة القوة إلى القناة التنفسية المنخفضة للمرضى الذين يعانون من أمراض رئوية مثل الربو. ويهدف الاختراع بالتحديد إلى توفير صيغة للإعطاء كمسحوق جاف ‎ye‏ للاستتشاق والتي تكون قابلة للتدفق بحرية ويمكن إنتاجها بطريقة بسيطة والتي تكون_تابتة فيزيائياً وكيميائياً وتكون قادرة على تقل جرعات دقيقة ‎Lind‏ وجزء الجسيمات الناعمة جداً للمكونات الفعالة التالية: 0 وتنتمي العوامل المساعدة -82 للصيغة المبينة فيما يلي:
al t ‏ل‎ ‎YY ‎He 1 ٍ ‏يا‎ ‎. ‏(فورموترود)‎ dom ‏فورميل أمينو -7- هيدروكسي - فين‎ -١ ‏حيث # تكون بشكل مفضل‎ ‏ومتجاسماتها وأملاحها؛‎ (TA 2005( ‏كينولينون -©- يل‎ = (HY) Y= ‏أو +- هيدروكسي‎ ‏وكورثيكوسيترويد مختار من بودسونيد وتشاكل سكرياته؛ وبشكل مفضل تشاكله السكري 22؛‎ (519 (sine Ss (a (AT Aled Cs iS pa Lili 5 Lead; ‏جزء حجم الجسيم الدقيق‎ ( ١ ‏وطبقا لنموذج أول للاختراع؛ يدم توفير صيغة مسحوقة تتضمن:‎ peas ‏المشكل من خليط من سواغ مقبول فسيولوجيا وإستيارات مغنيسيوم؛ ويكون للخليط متوسط‎ ١ ‏ميكرومتر» و(7) جزء الجسيمات الخشنة المشكل من مادة حاملة مقبولة‎ TO ‏للجسيمات أقل من‎ 0 ‏ميكرومتر على الأقل؛ ويتم تركيب الخليط المذكور من‎ ٠0 ‏صيدلانياً لها حجم جسيم مقداره‎ ‏بالوزن من إستيارات مغنيسيوم وتكون‎ 72٠١ ‏إلى‎ ١ ‏إلى 799 بالوزن من جسيمات السواغ ومن‎ 760 ‏و06:‎ 99: :١ ‏النسبة بين جسيمات السواغ الدقيقة وجسيمات المادة الحاملة الخسنة بين‎ ‏في صورة ذات‎ Lilo ‏بالوزنء ويتم أيضاً خلط الخليط المذكور مع المكونات الفعالة المذكورة‎ ٠ ‏ميكروني أو توليفة منها.‎ pan 0 ‏وفي نموذج مفضل للاختراع؛ تغلف جسيمات إستيار ات المغنيسيوم السطح لكل من جسيمات‎ ‏السواخ والجسيمات الحاملة الخشتة جزئياً. ويمكن تحقيق الخاصية المذكورة باستغلال الطبقة‎ 1 ‏الرقيقة المميزة التي تشكل خواص مادة الإضافة غير القابلة للذوبان في الماء» كما تم بيانها أيضاً‎ ‏ويمكن إثبات التغليف‎ Chiesi ‏الذي لم يبت فيه ل‎ WO 00/53157 ‏في طلب البراءة الدولي رقم‎ ‏الصور.‎ lad ‏بالمجهر الإلكتروني الفاحص ويمكن تقييم درجة التغليف بواسطة طريقة‎ : 7 ٍ ْ
ب 8 —_— + ولقد أكتشف ‎Yad‏ أن الخواص الأحادية لإضافة كل من الجزء مع حجم الجسيم الدقيق للسواغ المقبول فسيولوجياً. أو إستيارات المغنيسيوم لا يكفي لضمان جرعات الجسيمات الدقيقة جداً للمكونات الفعالة المذكورة سابقاً عند الاستتشاق بجهاز عالي المقاومة بالتحديد. ولتحسين أداء الأيروسول بشكل كبير؛ فإنه يلزم وجود كل من السواغ المذكور مع جزء حجم الجسيم المناسب ‎٠‏ في الصيغة وينبغي على جسيمات. إستيارات المغنيسيوم تغليف السطح لكل من السواغ والجسيمات الحاملة الخشنة ‎We‏ على الأقل. . ولقد تم فوق ذلك اكتشاف أن حجم الجسيم للسواغ المقبول فسيولوجياً والمكون الرئيسي للخليط تكون ‎)١(‏ لهما أهمية بالتحديد وأنه يتم تحقيق أفضل النتائج بالنسبة لأداء الأيروسول عندما يكون حجم جسيمه أقل من ‎«Sag Sa YO‏ وبشكل مفضل أقل من ‎Fe‏ وبشكل مفضل جداً أقل من ‎٠١ ٠‏ وبشكل مفضل جداً أيضاً أقل من 10 ميكرومتر. وفي نموذج مفضل ‎faa‏ ¢ تكون صيغة «الاختراع في صورة كريات صلبة" ‎a‏ الحصول عليها بإخضاع الخليط لعملية تحول إلى جسيمات كروية. ونقصد بتعبير "كريات صلبة" وحدات كروية أو شبه كروية يتم عمل قلبها من جسيمات خشنة. ولقد تم صياغة التعبير للتمييز صيغة الاختراع عن الكريات الرخوة للفن السابق التي يتم تشكيلها ‎١٠١‏ _من جسيمات دقيقة ناعمة فقط )95/24889 ‎GB 1520247 5 WO‏ و98/31353 ‎(WO‏ ‏ونعني بتعبير "التحول إلى جسيمات كروية" عملية تدوير الجسيمات التي تحدث أثناء المعالجة. وفي نموذج مفضل جداً أيضاً للاختراع؛ يكون للجسيمات الحاملة الخشنة حجم جسيم مقداره ‎١8‏ ميكرومتر على الأقل بالإضافة إلى سطح متشقق بشكل كبير. وتكون المادة الحاملة لحجم : دا
. و١‏ - الجسيم المذكور سابقاً مفيدة بالتحديد عندما تشكل جسيمات السواغ الدقيقة ‎7٠١‏ بالوزن على الأقل من الصيغة النهائية. وحيث تميل الصيغ التي تحتوي على مواد حاملة تقليدية ويكون لها محتويات جسيمات دقيقة بمقدار يزيد عن ‎79٠0‏ إلى أن تكون ذات خواص تدفق ضعيفة؛ فقد تم اكتشاف أن الصيغ طبقاً ‎٠‏ للاختراع يكون لها خواص تدفق مناسبة أيضاً عند المحتويات الدقيقة (أي محتويات الجسيمات الفعالة وجسيمات السواغ الدقيقة) التي تصل إلى ‎74٠‏ بالوزن. ويكشف الفن السابق عن طرق عديدة لتحسين خواص اقابلية للتدفق والأداء التتفسي للمكونات الفعالة منخفضة القوة. وتستند البراءة الدولية 98/31351 ‎WO‏ إلى تركيبة مسحوق جافة تتضمن 0 فورموترول ومادة حاملة يكون كل منهما في صورة مفتتة بشكل دقيق حيث يكون للصيغة كثافة ‎٠‏ حجمية متدفقة مقدارها من ‎OYA‏ إلى ‎TA‏ جم/ مل. وتكون الصيغة المذكورة في صورة كرية رخوة ولا تحتوي على أي مادة إضافة. . وتستند البراءة الأوربية رقم 441740 ‎EP‏ إلى عملية وجهاز لها لتكتل ومعايرة مساحيق غير قابلة للتدفق متكونة بشكل مفضل من فيومارات فورموترول ذات حجم ميكروني وجسيمات لاكتوز دقيقة (كريات رخوة). ّ ‎\o‏ وعلاوة على ذلك فقد ثم بوجه عام توجيه طرق عديدة للفن السابق لتحسين قابلية التدفق : للمساحيق للاستنشاق و/أو خفض الالتصاق بين جسيمات العقار والجمنيمات الحاملة. وتكشف البراءات أرقام 1,242,211 ‎GB‏ و1,381,872 ‎GB‏ و1,571,629 ‎oe GB‏ مساحيق صيدلانية للاستخدام الاستنشاقي يتم ‎les‏ على التوالي خلط العقار ذي الحجم الميكروني ‎٠١ - ٠,0١(‏ ميكرومتر) مع جسيمات حاملة بأحجام من ‎Ye‏ إلى ‎Ar‏ ميكرومتر؛ ومن 80 إلى
‎١١ -‏ - . ‎٠‏ ميكرومتر؛ وأقل من 500 ميكرومتر حيث يكون ‎75٠‏ بالوزن على الأقل منها يزيد عن ‎٠‏ ميكرومتر. وتصف البراءة الدولية رقم 87/05213 ‎WO‏ مادة حاملة تتضمن تكتل لمادة حاملة صلبة قابلة للذوبان في الماء ومزلق؛ وبشكل مفضل إستيارات مغنيسيوم 71 لتحسين الخواص التكنولوجية ‎٠‏ للمسحوق بطريقة تعالج مشاكل إمكانية الاستعادة التي تتم مواجهتها بعد الاستخدام المتكرر لجهاز الاستنشاق عالي المقاومة. :1 وتستند البراءة الدولية رقم 96/02231 ‎WO‏ إلى خليط يتميز بأنه يتم خلط المركب الفعال ذي ! لحجم الميكروني مع جسيمات حاملة خشنة لها حجم جسيم من 400 ميكرومتر إلى ‎٠٠٠١‏ ‏ميكرومتر. وطبقاً لنموذج مفضل للاختراع؛ يتم خلط المكونات حتى يتم تغليف البلورات الحاملة ‎٠‏ بالجسيمات الدقيقة (لمدة £0 دقيقة كحد أقصى). ولا يتم بيان أي مثال سواء بالنسبة لمادة © الإضافة المساعدة و/أو بالنسبة للمكون الفعال المنخفض القوة. : وتستتد البراءة الأوربية رقم 0,663,815 ‎EP‏ إلى إضافة جسيمات أنعم ‎JH)‏ من ‎٠١‏ ميكرومتر) إلى جسيمات مادة حاملة أخشن (أكثر من ‎To‏ ميكرومتر) للتحكم في مقدار العقار المنقول أثناء طور التحول إلى أيروسول وجعله أقرب إلى المثالية. | ْم ‎١‏ وتصف البراءة الدولية رقم 95/11666 ‎WO‏ عملية لتعديل الخواص السطحية للجسيمات الحاملة بإزاحة أي خشونات في صورة حبيبات صغيرة بدون التغير بشكل كبير في حجم ‎lama)‏ ‏وتؤدي المعالجة التمهيدية المذكورة للمادة الحاملة إلى إخضاع جسيمات العقار ذات الحجم ‏ الميكروني إلى قوى إلتصاق أضعف بين الجسيمات. ٍ دا
‎AY - | :‏ - ويتم في البراءة الدولية رقم 96/23485 170 خلط الجسيمات الحاملة مع مادة مضادة للالتصاق أو مضادة للاحتكاك تتكون من واحد أو أكثر من المركبات التي يتم اختيارها من أحماض أمينية (ود ‎Sin‏ 1 مفضل ليوسين) أو دهون فسفورية أو مواد خافضة للتوتر السطحي؛ ‎as‏ بشكل مفضل : اختيار مقدار مادة الإضافة وعملية الخلط بطريقة لا تحدث تغليف حقيقي. ويبدو أن وجود - ‎٠‏ التغطية غير المتصلة في مقابل "التغليف" تعتبر خاصية هامة ومفيدة. ويتم بشكل مفضل إخضاع الجسيمات الحاملة المخلوطة مع مادة الإضافة للعملية التي يتم الكشف عنها في البراءة الدولية رقم 95/11666 ‎“WO‏ 7 ويكشف )1990 ‎Kassem (London University Thesis‏ عن استخدام لمقدار مرتفع نسبياً لاستيارات المغنيسيوم )11,0( لزيادة الجزء "الصالح ‎pal)‏ ومع ذلك؛ يكون المقدار المبين ‎٠‏ كبير جداً ويقلل الثبات الميكانيكي للخليط قبل الاستخدام. ويتم توجيه البراءة الدولية رقم 00/28979 ‎WO‏ لاستخدام مقدار صغير من استيار ات المغنيسيوم ٍ كمادة إضافة لتحسين الثبات مع الرطوية لصيغ المسحوق الجافة للاستتشاق . وتشير البراءة الدولية رقم 00/33789 ‎WO‏ إلى مسحوق سواغ لعقاقير ‎ALE‏ للاستتشاق تتضمن جزء أول خشن (بنسبة 780 بالوزن على الأقل له حجم جسيم مقداره ‎٠١‏ ميكرومتر على الأقل) ‎Yo‏ وجوء ثان 883( (بنسبة 16 بالوزن على الأقل له ‎ad‏ جسيم لا يزيد عن ‎٠١‏ ميكرومتر) وعامل ثالث يكون بشكل مفضل عبارة عن عامل منشط للسطح قابل للذوبان في الما مع إعطاء التفصيل لليوسين. 0 ولم يتم في أي من الوثائق المذكورة سابقا الكشف عن خواص صيغة الاختراع ولم تسهم أي من التعاليم التي يتم الكشف عنها فيها في حل المشكلة طبقاً للاختراع. ولقد أعطت كل حاولات
‎\Y -‏ - . الحصول على صيغ مسحوق ثابتة لمكونات فعالة منخفضة القوة قابلية جيدة للتدفق وجزء جسيم دقيق مرتفع طبقاً لبعض تعاليم الفن السابق بتحضير خليط منسّق على سبيل ‎(Jha)‏ وكانت إضافة الجزء الدقيق مجرد إضافة لمواد إضافة غير ناجحة ‎Dab‏ كما تم بيان ذلك بالأمثلة المبينة ‎Led‏ بعد. وقد حدث غالباً في الفن السابق بالتحديد أن كانت الحلول المقترحة للمشكلة الفنية (أي ‎oo‏ تحسين التشتت لجسيمات العقار) متلفة لحل من نوع آخر (مثل تحسين قابلية التدفق والثبات الميكانيكي) أو العكس بالعكس. وعلى عكس ذلك؛ ‎Seki‏ صيغة الاختراع كل من خواص التوتر الممتازة والثبات الفيزيائي والأداء الجيد بالنسبة لجزء الجسيم الدقيق؛ تزيد بشكل مفضل عن ‎SE‏ ولقد تم فعلاً تضبيط ' التماسك بين المواد المشاركة بطريقة تعطي قوة إلتصاق كافية لتثبيت الجسيمات الفعالة بسطح ‎٠‏ الجسيمات الحاملة أثناء إنتاج المسحوق الجاف وفي جهاز النقل قبل الاستخدام؛ وتسمح بالتشتت الفعال للجسيمات الفعالة في المسار التنفسي حتى في وجود التدفق الضعيف المضطرب حيث يتم إيجاد ذلك بأجهزة عالية المقاومة. 0 وعلى عكس ما تمت الإشارة إليه في الفن السابق (بالبراءة الأوربية رقم 441740 ‎(EP‏ فإنه لا 0 يتوافق وجود مادة إضافة في صيغة الاختراع مع خواص مزلقة مثل إستيارات مغنيسيوم بكميات © ‎Ne‏ صغيرة مع تماسكية الكريات قبل الاستخدام. ٍِ وطبقاً لنموذج ثان للاختراع؛ يتم ‎Lad‏ توفير عمليات لعمل صيغ الاختراع بطريقة تغليف فيها جسيمات إستيارات المغنيسيوم السطح جزئياً لكل من جسيمات السواغ والجسيمات الحاملة الخشنة بدرجة للتغليف يمكن أن تختلف ‎Les‏ لمقدار وحجم الجسيم للجزء الدقيق وتكون على آية حال بنسبة 75 على الأقل؛ وبشكل مفضل 715 على ‎LOR‏ ‎NEAR‏
‎At -‏ - وطبقاً لنموذج محدد؛ يتم توفير عملية تشتمل على الخطوات التالية: )1( تحويل ذو حجم ميكروني بالاشتراك لجسيمات السواغ وجسيمات إستيارات المغنيسيوم بحيث تنخفض أحجام جسيماتها إلى أقل من ‎YO‏ ميكرومتر؛ وعمل جسيمات إضافة بشكل متزامن تغلف سطح ‎Pp‏ جسيمات السواغ جزتياًء و(؟) التحويل إلى جسيمات كروية بخلط الخليط الناتج مع الجسيمات الحاملة الخشنة بحيث تلتصق جسيمات الخليط مع سطح الجسيمات الحاملة ‎«arial‏ و )9( إضافة ‎٠‏ الجسيمات الفعالة بالخلط إلى الجسيمات المتحولة إلى الكروية. ‎Gaba‏ لنموذج محدد آخر للاختراع؛ يتم توقير عملية أخرى. وتشتمل العملية المذكورة على الخطوات التالية: )1( خلط جسيمات السواغ الموجودة في صورة ذات حجم ميكروني وجسيمات إستيار ات المغنيسيوم بطريقة تجعل جسيمات الإضافة ‎alas‏ سطح جسيمات السو ‎(a gl‏ و( ‎Y‏ ( 0 ‎٠‏ التحويل إلى جسيمات كروية بخلط الخليط الناتج مع الجسيمات الحاملة الخشنة بحيث تلتصق جسيمات الخليط مع سطح الجسيمات الحاملة الخشئة؛ 5 )¥( إضافة الجسيمات الفعالة بالخلط إلى الجسيمات المتحولة جسيمات كروية. وعندما يكون للجسيمات الحاملة الخشنة حجم جسيم مقذره ‎١75‏ ميكرومتر على الأقل وسطح ‎ye‏ الخلط بالاشتراك للجسيمات الحاملة الخشنة وإستيارات المغنيسيوم وجسيمات السواغ الدقيقة لمدة لا تقل عن ساعتين؛ (؟7) إضافة الجسيمات الفعالة بالخلط إلى الخليط.. ولقد أكتشف ‎Dad‏ أن الجسيمات تحتاج للمعالجة لمدة ساعتين على الأقل ليكون لكل منها جزء جسيم نأ عم جيد (جز ءِِ صالح للتتفس ( و لا توجد مشكلة إلتصاق ‎Le‏ عِِ التحضير .
Ce ‏يتم بإنتظام تضمين المكون‎ «(WO 08131351 ‏وعلى عكس الفن السابق (بالبراءة الدولية رقم‎ ‏الفعال في الخليط بالخلط البسيط وبحيث يتم تجنب أي إجهاد ميكانيكي محتمل يمكته إحداث‎ ) ‏اضطراب في تبلورية جسيماته وذلك في كافة مراحل العملية محل الحماية.‎ ‏ويمكن بشكل مفيد تشكيل الجسيمات الخشنة والحاملة الدقيقة من أي مادة خاملة مقبولة دوائياً أو‎ ‏من سكريات متبلرة؛‎ le ‏توليفة منهاء وتكون المواد الحاملة المفضلة هي تلك التي يتم‎ ه٠‎ ‏من ألفا - لاكتوز‎ lee ‏وتكون المواد المفضلة غالباً هي تلك التي يتم‎ GEO ‏وخصوصاً‎ ‏ميكرومتر على‎ ٠٠١ ‏مونو هيدرات. وبشكل مفيد؛ يكون قطر الجسيمات الحاملة الخشنة مقداره‎ ‏ميكرومتر على الأقل؛‎ ١75 ‏ميكرومتر على الأقل؛ وبشكل مفضل‎ ١60 ‏وبشكل مفيد جداً‎ «JAYS ‏و55‎ 7٠١ ‏بين‎ Lad ‏وبشكل مفضل جداً‎ Ses Sm 500١و‎ ١78 ‏ويشكل مفضل جداً بين‎ + ‏ميكرومتر‎ Ve ‏ميكرومتر على الأقل؛ فإن الجسيمات‎ ١76 ‏يكون قطر الجسيمات الحاملة الخشنة مقداره‎ Laie ‏أي يوجد عليها شقوق ومنخفضات‎ cond ‏الحاملة يكون لها بشكل مفضل سطح مشتق بشكل كبير‎ ٠ : ‏ومناطق مجوفة أخرى؛ يشار إليها هنا كشقوق بوجه عام.‎ ‏ض ويتم في هذه الوثيقة استخدام تعبير "مشققة بشكل كبير نسبيا" ليعني أن نسبة حجم التغليف‎ ‏النظرية للجسيمات كما يتم حسابها من غلاف الجسيمات إلى الحجم الفعلي للجسيمات؛ أي الحجم‎ 0 ‏ض‎ NYO ‏المحدد بالسطح الفعلى للجسيمات (يشار إلى تلك النسبة فيما بعد "بمعامل التشقق")؛ تكون‎ ‏على الأقل. ويمكن تحديد حجم الغلاف النظري بصرياً بفحص عينة صغيرة على سبيل المثال‎ ‏من الجسيمات باستخدام مجهر إلكترونيئ. ويمكن تقرير حجم الغلاف النظري للجسيمات عن‎ ‏إلى عدد من المربعات‎ Al ‏ا طريق الطريقة التالية. ويمكن تقسيم صورة مجهرية إلكترونية‎
: ا ض الشبكية المتساوية الأجزاء تقريباً؛ وتحتوي كل منها على عينة تمثيلية للجسيمات. ويمكن بعد ذلك فحص جزء لواحدة أو أكثر من الشبكات والغلاف الذي يحيط بكل من الجسيمات المحددة بصرياً كالتالي: يتم قياس قطر "فريت" لكل من الجسيمات بالنسبة لمحور ثابت. ويتم قياس قطر ‎PEAT‏ ‏للجسيمات داخل الشبكة بالنسبة للمحور الثابت للصورة؛ ويتم عادة قياس عشرة جسيمات على و الأقل لمعرفة قطر الفريت لها. ويتم تحديد قطر الفريت كطول لبروز الجسيم على إمتداد خط مرجعي معين كمسافة بين مماسات طرفية يسرى ويمنى تتعامد على الخط المرجعي. ويتم اشتقاق متوسط قطر الفريت. ويمكن بعد ذلك حساب المتوسط النظري لحجم الغلاف من هذا 0 القطر المتوسط «لحصول على القيمة التمثيلية لكل مربعات الشبكة وبالتالي للعينة كلها. وبقسمة تلك القيمة على عدد الجسيمات يتم الحصول على القيمة المتوسطة لكل جسيم. ويمكن بعد ذلك حساب الحجم الفعلي للجسيمات كالتالي. ويتم حساب متوسط الكتلة للجسيم كالتالي: يتم أخذ عينة ض مقدارها ‎©٠‏ مجم تقريباًء ويسجل الوزن الدقيق بقيمة ‎٠1‏ مجم. ويتم بعد ذلك وباستخدام مجهر ضوئي تحديد العدو ‎GAN‏ للجسيمات في تلك العينة. ويمكن بعد ذلك تحديد متوسط الكتلة لأحد الجسيمات. ويتم تكرار ذلك خمس مرات للحصول على القيمة الوسيطة لهذا المتوسط. ّ| ويتم بدقة وزن الكتلة الثابتة للجسيمات )+0 جم عادة) وحساب عدد. الجسيمات داخل هذه الكثلة م١‏ باستخدام متوسط قيمة الكتلة السابق لأحد الجسيمات. ويتم ‎ai‏ عيئة الجسيمات في سائل تكوين فيه الجسيمات غير قابلية للذوبان وبعد التقليب لإزالة ‎ol gel‏ المحتجزء يتم قياس مقدار السائل المزاح. ويتم من ذلك حساب متوسط الحجم الفعلي لأحد الجسيمات. وبشكل مفيد؛ لا يكون معامل التشقق أقل من 1,0 ويكون على سبيل المثال ؟ أو أكثر.
. ) - ١٠ -
وتتمثل طريقة بديلة لتحديد ما إذا كانت الجسيمات الحاملة لها خواص مناسبة في تحديد معامل التجعد. ويتم استخدام "معامل التجعد" ليعني النسبة المحيطية للخط المحيطي للجسيم إلى محيط "الغلاف المحدب". ولقد تم استخدام هذا القياس للتعبير عن نقص النعومة في الخط المحيطي ْ للجسيم . ويتم تحديد "الغلاف المحدب" كأقل حد تغليف متوافق مع الخط المحيطي للجسيم ‎Y‏ يكون ض
مقعراً في موضع ما. (أنظر : ‎"The Shape of Powder-particle Outlines” A.E.
Hawkins,‏ ‎(wiley 1993‏ . ويمكن حساب ‎Jules’‏ التجعد" بصرياً كالتالي: ينبغي تحديد عينة الجسيمات من الضورة المجهرية الإلكترونية كما تم تحديدها سابقاً. ويتم بالنسبة لكل جسيم قياس محيط النطاق sd ad Jl Jal ‘nd CO ‏الخارجي للجسيم والمحيط المرافق‎ ١
تكرار ذلك بالنسبة لعشرة جسيمات على الأقل للحصول على القيمة المتوسطة. ويكون متوسط
‎dale ٠‏ التجعد" مقداره ‎٠,75‏ على الأقل. وتكون مادة الإضافة عبارة عن إستيارات مغنيسيوم. ويتم بشكل مفيد تضمين مقدار من م إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية بين ‎١,07‏ على الأقل وما لا يزيد عن 71,5 بالوزن (وهو ما يعادل 1,0 جم لكل ‎٠٠١‏ جم من الصيغة النهائية)؛ وبشكل مفضل 006 على الأقل ومالا يزيد عن ‎7١‏ بالوزن + وبشكل مفضل جداً بين ‎١.١‏ ومالا يزيد عن 01 7 بالوزن ‎٠‏ وبشكل ‎1٠ ٠‏ مفضل جداً أيضاً بين ‎oY‏ و70,4 بالوزن. ‎Co‏ ض
‏ويتم طبقاً للاختراع تركيب جزء بحجم جسيمات دقيقة من 90 إلى 794 بالوزن من السواغ المقبول فسيولوجياً و١‏ إلى ‎7٠١‏ بالوزن إستيارات مغنيسيوم ويتم احتواء نسبة بين جزء حجم ‏ . الجسيمات الدقيقة وجزء الجسيمات الحاملة الخشنة بين ‎:١‏ 994 و١؛:‏ 7+0 بالوزن؛ وبشكل مفضل بين ©: 48 175 270 بالوزن؛ وبشكل مفضل جداً ‎Lad‏ بين 900:10 و70: 780
‏بالوزن. 0
‎١١ ‏ا‎ \
‎YA = .‏ = وفي نموذج مفضل للاختراع؛ يتم احتواء جزء بحجم جسيمات دقيقة مقداره 7948 بالوزن من ألفا - لاكتوز مونو هيدرات و77 بالوزن من إستيارات المغنيسيوم وتكون النسبة بين جزء بحجم جسيمات دقيقة وجزء خشن مصنوع من جسيمات ألفا - لاكتوز مونو هيدرات مقدارها ‎٠‏ 740 بالوزن على التوالي. ا ‎٠‏ وبشكل ‎cade‏ يكون لصيغة الاختراع كثافة ظاهرية قبل ترسيب 0+ جم/ مل على الأقل؛ وبشكل مفضل من ‎١.3‏ إلى ‎٠,١‏ جم/ مل ومعامل كار أقل من ‎Yo‏ وبشكل مفضل أقل من ‎V0‏ ‏= ويتم في أحد نماذج الاختراع التحويل بالاشتراك إلى حجم ميكروني لجسيمات السواغ وجسيمات إستيارات المغنيسيوم بالطحن؛ وبشكل مفيد في مطحتة بالكريات ‎sad‏ ساعتين على الأقل؛ وبشكل مفضل حتى يكون حجم الجديم النهائي للخليط أقل من © ميكرومتر؛ وبشكل مفضل أقل من ‎Te 1s‏ ميكرومتر» وبشكل مفضل جداً أقل من 10 ميكرومتر. ويتم في نموذج مفضل أيضاً للاختراع التحويل بالاشتراك إلى الحجم الميكروني للجسيمات باستخدام مطحنة نفثية. : ويتم كبديل تحضير خليط من جسيمات السواغ بحجم جسيم بادئ أقل من 10 ميكرومتر؛ وبشكل ‎٠‏ مفضل أقل من © ميكرومتر؛ وبشكل مفضل ‎Tan‏ أقل من 10 ميكرومتر مع جسيمات إستيارات المغنيسيوم بخلط المكونات في خلاط عالي القدرة لمدة ‎“+٠‏ دقيقة على الأقل؛ وبشكل مفضل لمدة ‎ve‏ ساعة على الأقل؛ وبشكل مفضل جد لمدة ساعتين على الأقل. وبوجه عام؛ يختار الشخص الماهر في هذا المجال الحجم المناسب غالبا لجسيمات السواغ الدقيقة © بالتخل ‎Lead‏ أو بتضبيط زمن الطحن المشترك بشكل مناسب. ‎Ce‏ ‏ويتم إجراء خطوة التحول إلى جسيمات كروية بخلط الجسيمات الحاملة الخشنة وجزء الجسيمات > الدقيقة في خلاط مناسب مثل خلاطات آلية التقليب مثل الدوامية أو الخلاطات الدوّارة أو خلاط
فوري مثل ديوسنا لمدة © دقائق على الأقل؛ وبشكل مفضل لمدة ‎Yr‏ دقيقة على الأقل؛ وبشكل مفضل جداً لمدة ساعتين على ‎(JY)‏ وبشكل مفضل جداً أيضاً لمدة ؛ ساعات ‎٠‏ وبوجه عام؛ يضبط الشخص الماهر في هذا المجال زمن الخلط وسرعة دوران الخلاط للحصول على خليط
م وعندما يتم تحضير صيغة الاختراع بالخلط المشترك للجسيمات الحاملة الخشنة وإستيارات المغنيسيوم وجسيمات السواغ الدقيقة ‎clas‏ فإن العملية يتم تنفيذها بشكل مفيد في خلاط مناسب؛
وبشكل مفضل في خلاط دوامي ‎sad‏ ساعتين على الأقل؛ وبشكل مفضل لمدة ؛ ساعات على الأقل. وتعتمد النسبة بين المادة الحاملة المتحولة إلى جسيمات كروية والعقار (المكون الفعال) على
ٍ ‏نوع جهاز الاستنشاق المستخدم والجرعة المطلوبة.‎ ٠ ٠ ‏ويتم تحضير خليط المادة الحاملة المتحولة إلى جسيمات كروية مع الجسيمات الفعالة بخلط‎ ‏المكونات في خلاطات مناسبة مثل تلك المذكورة سابقاً. ا‎ ٠١ ‏يكون لنسبة 790 على الأقل من جسيمات العقار حجم للجسيم أقل من‎ case ‏وبشكل‎ ‎ْ ‏ميكرومتر؛ وبشكل مفضل أقل من + ميكرومتر.‎
‎ve‏ ويتم إيضاح عملية الاختراع بالأمثلة التالية.
‎YY. —-‏ -— مثال ‎:)١(‏ صيغة كريات صلبة تحتوي على لاكتوز خشن ‎Yee - WAY Capsulac)‏ ميكرومتر) وخليط متحول إلى الحجم الميكروني مخلوط ‎Base‏ من اللاكتوز وإستيارات المغنيسيوم يتم الحصول عليه بالطحن النفثي وفيومارات فورموترول كمكون فعال (أ) تحضير الصيغة: ً ا م ثم عمل طحن مشترك لألفا - لاكتوز مونو هيدرات )30 ‎SpheroLac 100 (Meggle EPD‏ بحجم
‏جسيم بادئ من ‎8٠‏ إلى £00 ميكرومتر )05 ,409( بقيمة حوالي ‎(m ١٠7١‏ وإستيارات مغنيسيوم بحجم جسيم بادئ من © إلى ‎YO‏ ميكرومتر (05 ‎(d(v,‏ بقيمة حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر) بنسبة ‎PIA‏
‎TY .‏ بالوزن في جهاز طحن نفثي. وتم في نهاية المعالجة ملاحظة الخفض الكبير في حجم الجسيم (بالخلطة أ). ‎02 ‏ميكرومتر)‎ WoO = YAY) capsulac ‏بالوزن من ألفا - لاكتوز موتو هيدرات‎ JAG ‏وتم وضع‎ ٠ ‏مل؛ وتم بعد ذلك إضافة 70 بالوزن من الخلطة‎ YE + ‏في وعاء من الصلب الذي لا يصدأ سعة‎ ‏لفة في الدقيقة (بالخلطة ب).‎ EY ‏ساعتين عند‎ tad ‏أ. وتم خلط الخلطة في خلاط دوامي‎ ‏إضافة فيومارات فورموترول متحول إلى الحجم الميكروني إلى الخلطة ب وخلطها في‎ cas
‎١١ ‏في الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها‎ AD EY ‏دقائق عند‎ ٠١ ‏خلاط دوامي لمدة‎ ٠
‎١‏ ميكروجرام من الجسيمات الفعالة إلى ‎٠١‏ مجم من الجسيمات الحاملة؛ ويكون مقدار إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية ,0 بالوزن. وتم ترك الصيغة النهائية (صيغة الكريات الصلبة) للاستقرار ‎٠١ pad‏ دقائق ونقلها بعد ذلك إلى دورق زجاجي أصفر . ا (ب) خواص الخليط المتحول إلى الحجم الميكروني (الخلطة أ):
‎Y ١ —‏ _ : + تم تميز الخليط المتحول إلى الحجم الميكروني (الخلطة أ) بتحليل حجم الجسيم (تحليل ملقرن) وزاوية تلامس الماء ودرجة تغليف السطح الجزيثي طبقاً ل ‎Cassie et al‏ في ‎Transaction of‏ ‎-Faraday Society 40; 546-1944‏ ويتم بيان النتائج في جدول ‎٠ .)١(‏ ° | جدول ‎)١(‏ ‏| الخليط المتحول إلى الحجم الميكروني (للخلطة 1( ودع حج ‎msi) ct‏ ‎d(v, 0.1)‏ ما ‎d(v, 0.5)‏ 9 \ , ع ‎q , "4 d(v, 0.9)‏ زاوية تلامس الماء | 40 درجة التغليف. ‎ve‏ ا * زاوية تلامس الماء 12 ‎WY‏ - لاكتوز مونو هيدرات»؛ وزاوية تلامس الماء 118 لإستيارات المغنيسيوم . . ْ )3( الخواص الكيميائية والتكنولوجية لصيغة الكريات الصلبة: ' ‎١‏ تم تميز خليط الصيغة بمتغيرات الكثافة وقابلية التدفق الخاصة به وانتظامية توزيع للمكون ‎٠‏ الفعال. وتم اختبار الحجم الظاهري والكثافة الظاهرية طبقاً للطريقة المذكورة في دستور الأدوية الأوروبي ‎(Bur Ph)‏ وتم صب مخاليط المسحوق ‎٠٠١(‏ جم) في أسطوانة زجاجية مدرجة وتتم قراءة الحجم الظاهري غير المترسب ‎«Vo‏ وتم حساب الكثافة الظاهرية قبل الترسيب ‎(dv)‏ بقسمة وزن العينة على الحجم ‎Vo‏ بعد استخدام ‎ABV You‏ بالجهاز المذكور؛ تتم قراءة الحجم الظاهري بعد الترسيب ‎(VI250)‏ وتم حساب الكثافة الظاهرية بعد الترسيب ‎(ds)‏
‎YY - .‏ - وتم اختبار خواص القابلية للتدفق طبقاً للطريقة المذكورة في دستور الأدوية الأوروبي. وتم صب مخاليط المسحوق (حوالي ‎PEN YY.‏ في قمع جاف مزود بفتحة ذات قطر مناسب يتم سدها بوسيلة مناسبة. وتتم إزالة سدادة الفتحة السفلية للقمع وتسجيل الوقت المطلوب للعينة © بالكامل لتدفق خارج القمع. يتم التعبير عن القابلية للتدفق بالثوائي وأعشار الثوائي المتعلقة .
‏° بمقدار ‎١ ve‏ جم من ‎Aad)‏ 4 ا وتم أيضاً تقييم القابلية للتدفق من معامل كار وبالحساب طبقاً للصيغة التالية: (النسبة ‎(Ay sal‏ لمعامل كار = 025 ‎ge‏
‏- 5 ويتم عادة اعتبار معامل كار الذي يقل عن ‎dds Yo‏ على خواص قابلية التدفق الجيدة. وتم تقييم انتظامية توزيع المكون الفعال يسحب ‎٠١‏ عيناتء تكافئ كل منها حوالي جرعة واحدة
‎٠‏ .من أجزاء مختلفة من الخلطة. وتم تحديد مقدار المكون الفعال لكل عينة بالفعل الكروماتوجرافي فائق الأداء لسائل ‎(HPLC)‏ ‏ويتم بيان النتائج في جدول ‎(Y)‏ 0
‎YY -‏ - : جدول ‎(Y)‏ ‏المتغيرات الكيميائية والتكنولوجية لصيغة الكريات الصلبة الحجم/ الكثافة الظاهرية: الحجم الظاهري ‎(Vo)‏ قبل الترسيب ‎٠٠‏ مل ٍ الكثافة الظاهرية ‎(dv)‏ قبل الترسيب ,+ ‎fan‏ مل 0 الحجم الظاهري (250,:) بعد الترسيب ‎١+‏ مل الكثافة الظاهرية ‎(ds)‏ يعد الترسيب ‎fan +, YY‏ مل قابلية التدفق: َ معدل التدفق خلال ¢ مم قطر ‎Yau J oy‏ جم ‎a‏ ‏معامل كار ‎VY‏ إنتظامية التوزيع للمكون الفعال: القيمة المتوسطة ‎١‏ ميكروجرام 0 ‎JAR RSD‏ )9( تحديد مظاهر الأداء للأيروسول: } تمت تعبئة مقدار من مسحوق الاستنشاق في جهاز استتشاق مسحوق جاف متعدد ‎lead‏ ‎.(Pulvinal®- Chiesi Pharmaceutical SpA, Italy)‏ ّ 0 وتم إجراء تقييم لمظاهر أداء الأيروسول باستخدام جياز ‎Twin stageImpinger‏ معدل ‎(TSH‏ ‎lea)‏ من النوع ‎A‏ لتقييم الحركية الهوائية للجسيمات الدقيقة المذكورة في 49 ‎Fu IX,‏ ‎(supplement 1996 :‏ وتتكون المعدة من عنصرين زجاجيين مختلفين ومتصلين بالتبادل لتكوين غرفتين قادرتين على فصل المسحوق للاستنشاق بالاعتماد على حجمها الحركي الهوائي؛ وتتم الإشارة إلى الغرفتين بغرفتى الفصل العلوية (بالمرحلة ‎)١‏ والسفلية (بالمرحلة ‎(Y‏ على التوالي. ‎٠‏ وتثبت وصلة مهايئة مطاطية التوصيل ‎lean‏ الاستنشاق الذي يحتوي على المسحوق. ويتم ‎Dad dies‏ بمضخة التفريغ التي تنتج تدفق للهواء من خلال غرفتي الفصل ‎Sens‏
‎Yt -‏ - الاستتشاق المتصل. وعند تشغيل المضخة؛ يحمل تدفق الهواء جسيمات خليط المسحوق ويجعلها ض تترسب في الغرفتين بالاعتماد على قطريهما الحركي الهوائي. وتم تعديل الجهاز المستخدم في تدفق المرحلة ‎١‏ للحصول على قيمة حدية للقطر الحركي الهوائي (ههة) مقدارها ‎ee‏ أ عند تدفق للهواء مقداره ‎٠‏ ؟ لتر/ دقيقة؛ وهو ما يعتبر معدل تدفق مناسب لجهاز ‎Pulvinal®‏ ‎oo‏ وتترسب الجسيمات ذات ال ‎das‏ المرتفع في المرحلة ‎١‏ والجسيمات ذات ال ‎das‏ المنخفض في ِ المرحلة ؟. ويتم في كل:من المرحلتين استخدام حد أدني من المذيب (0© مل في المرحلة ‎VY‏ ‏مل في المرحلة ‎)١‏ لمنع الجسيمات من الالتصاق بجدران الجهاز ولتعزيز استخلاصها. وتحديد مظاهر أداء الأيروسول للخليط الذي تم الحصول عليه طبقاً لعملية التحضير ض (أ) تم إجرائه مع ال 151 الذي يستخدم معدل لتدفق الهواء مقداره + ‎/١‏ دقيقة لمدة ‎A‏ ثوان. ‎٠‏ وبعد ترذيذ ‎٠١‏ جرعات؛ تم تفكيك ال ‎Twin Stage Impinger‏ وتم استخلاص مقادير العقار المترسبة في الغرفتين المنفصلتين بالغسيل باستخدام خليط مذيب؛ تم تخفيفه إلى حجم مقداره : ‎Se ٠‏ مل في قاروزتين حجميتين: واحدة للمرحلة ‎١‏ والأخرى للمرحلة ‏ على ‎CLA‏ ‏وتم بعد ذلك تحديد مقادير المكون الفعال المتجمع في القارورتين الحجميتين بواسطة الفصل الكروموتوجرافي ض فائق ‎Ss J(HPLC) Jd oN‏ حساب المتغيرات ‎ag‏ ‎)١( ١‏ وزن الرشة كمتوسط معبر عنه كمتوسط وانحراف معياري نسبي ‎(RSD)‏ و(7) جرعة الجسيمات الدقيقة ‎FPD)‏ الذي يكون عبارة عن مقدار العقار الموجود في المرحلة ؟ من ‎(TSI‏ ‏و(©) الجرعة المنبعثة التي تكون عبارة عن مقدار العقار المنقول من الوسيلة المستخلصة في المرحلة ‎١‏ + المرحلة ‎oF‏ و(؟) جزء الجسيمات الدقيقة ‎(FPF)‏ الذي يكون عبارة عن النسبة 0 المتوية للجرعة المنبعثة التي تصل إلى المرحلة ؟ من ‎TST‏
ويتم بيان النتائج بالتسبة لمظاهر أداء الأيروسول في جدول ‎A(T)‏ ‏جدول (”) مظاهر أداء الأيروسول وزن الرشة مجم (7) | الجرعة المنبعثة ميكروجرام | 701 ميكروجرام ‎FPF‏ / ‎Lalit‏ صيغة الاختراع خواص تدفق جيدة جداً كما تم بيان ذلك بمعامل ‎«IS‏ ويكون هذا المتغير هام جداً في الحصول على انسجام الجرعة المنقولة عندما يتم استخدام أجهزة استنشاق مسحوق م جاف متعددة الجرعات بخزان للمسحوق. ويكون أداء الأيروسول للصيغة جيد جداً أيضاً بحوالي 70 من العقار الذي يصل المرحلة ؟ من ال 181. مثال (؟): صيغة كريات صلبة تحتوي على لاكتوز ‎Capsulac) Gia‏ 700-717 ميكرومتر) وخليط متحول إلى الحجم الميكروني مخلوط مسبقا من اللاكتوز وإستيارات المغنيسيوم يتم الحصول عليه بالطحن بالكريات وفيومارات فورموترول كمكون فعال ‎٠‏ تم تحضير الخلطة أ كما تم وصف ذلك في المثال ‎)١(‏ ولكن باستخدام »- لاكتوز مونو هيدرات ‎Sorbolac 400‏ بحجم جسيم بادئ أقل من ‎Ye‏ ميكرومتر )0.5 ‎(d(v,‏ مقداره حوالي ‎٠‏ ا ميكرومتر) وإجراء التحول إلى الحجم الميكروني المشترك في جهاز طحن بالكريات لمدة 0 وتم تحضير الخلطة ب طبقاً للمثال ‎)١(‏ ولكن بعد الخلط لمدة + دقائق والتصفية بعد ذلك من ‎ve‏ خلال منخل بمقاس فتحات ‎Yoo‏ ميكرومتر. ‏ .2 وتم تحضير الصيغة النهائية للكريات الصلبة طبقاً ‎.)١( Jal‏ ‎ory‏
ويم في جدول ) ‎H‏ ( بيان توزيع حجم الجسيمات وزاوية تلامس الماء ودرجة التغليف الخلط المتحول إلى الحجم الميكروني (بالخلطة أ) وإنتظامية التوزيع للمكون الفعال للصيغة النهائية (بالخلطة ب)؛ وتحديدها وفقاً كما سبق وصفه.. وتم تحقيق نتائج مماظة بعد تحضير الخلطة ب بالخلط لمدة ؛ ساعات بدون تصفية من خلال : © منخل ‎٠‏ : ) جدول (؛) ّ! خواص الخلطتين (أ وب) 0 الخليظ ذو الحجم الميكروني (بالخليط أ): توزيع حجم الجسيمات (بالميكرومتر) ملفرن ‎d(v, 0. 1)‏ لا ميكرومتر ‎d(v, 0.5) |‏ 4 ميكرومتر ‎d(v, 0.9)‏ : 71,4 ميكرومتر زاوية تلامس الماء 52 درجة التغليف 0 م 0 الصيغة النهائية (بالخليط ب): 0 إنتظامية التوزيع للمكون الفعال المتوسط = ‎1١,84‏ ميكروجم ل" ‎RSD‏ = مر :0 ويتم في جدول )8( بيان مظاهر الأداء في المعمل والمحددة وفقاً لما سبق وضعه. . جدول (*) مظاهر أداء الأيروسول . وزن الرشة مجم (2).. الجرعة المنبعثة ميكروجرام | ‎FPD‏ ميكروجرام | ‎FPF‏ (7) 0 ض
الال - : كما يمكن أن يتبين من الناتج» أن تلك الصيغة تُظهر ‎Lond‏ خصائص ممتازة أيضاً بالنسبة لخواص قابلية التدفق وبالنسبة لمظاهر أداء الأيروسول. مثال )¥( : تحديد المقدار المناسب من استيارات المغنيسيوم التى تتم إضافتها فى الصيغة : تم تحضير عينات المخاليط المسبقة كما تم وصف ذلك في مثال (؟) في جهاز طحن بالكريات هم المدة ساعتين" باستخدام م- لاكتوز_ ‎Sse‏ هيدرات ‎Sorbolac 0 (Meggle microtose)‏ بحجم جسيم بادئ أقل من ‎٠١‏ ميكرومتر )0.5 ‎(dv,‏ مقداره حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر) وإستيارات ل" مغنيسيوم بحجم جسيم بادئ من ‎Yo BY‏ ميكرومتر )0.5 ‎(d(,‏ مقداره حوالي ‎٠‏ ميكرومتر) بنسبة 44: ؟ و5 4 و40: 721 بالوزن (بالمخاليط ‎{i‏ ‏| وتم تحضير المخاليط ب والصيغة النهائية الصلبة الكريات كما سبق وصف ذلك؛ ويصبح مقدار إستيارات المغنيسيومخ في الصيغ النهائية ‎ve, Ly‏ 0 ,11,0 بالوزن على التوالي. وتم تحديد ا إنتظامية توزيع المكون الفعال وأداء الأيروسول في المعمل كما سبق وصف ذلك. ويتم ‎Ola‏ ‏النتائج التي تم الحصول عليها في جدول )1(
‎Y A _—‏ _— جدول )1( مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل إستيارات مغنيسيوم | إستيارات إستيارات مغنيسيوم ا مغنيسيوم دلا ‎١|‏ ‏إنتظامية المحتوى: المتوسط (بالميكروجم) ‎١١,841‏ - - ‘ ‎VAY | (%) RSD‏ ~ - وزن الرشة: المتوسط (بالمجم) ‎YY, YE, YA‏ ‎XY, 1,0 1.4 (/)RSD |‏ الجرعة المنبعغخة ‎١1 | ٠١ ASV ١‏ (بالميكروجم) ‎FPD‏ (بالميكروجم) ‎£,YA‏ م8 أن ‎YY Yo £4,9 (%) FPF‏ يتم في جميع الأحوال الحصول على مظاهر أداء جيدة بالنسبة لجرعة الجسيمات الدقيقة؛ ' وخصوصاً مع ‎7٠,7‏ بالوزن من إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية. ‎Jia‏ ) ¢ ( : صيغ مسحوق المخاليط المنسقة: © ‎٠ 0‏ تم تحضير مخاليط مساحيق بخلط »- لاكتوز مونو هيدرات متوافر تجارياً بحجم جسيم مختلف مع فيومارات فورموترول للحصول على نسبة مقدارها ‎١١‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎٠١‏ ‏من المادة الحاملة. وتم إجراء الخلط في هاون زجاجي لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم تحديد مظاهر إنتظامية توزيع المكونّ الفعال وأداء الأيروسول في المعمل كما سبق وصف ذلك. ويتم بيان 7 النتائج في جدول ‎AV)‏
‎Yq -‏ - ٍ ِْ جدول ‎(V)‏ ‏مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل ‎Pharmatose | Spherolac 100 | Spherolac Spherolac‏ ‎٠ .-؟٠(‎ Yo.-Vou) -—9 0 100 17) 100‏ 3 ‎ver i‏ ميكرومتر) | ميكرومتر) ) ميكرومتر) | ميكرومتر) إنتظامية المحتوى: المتوسط (بالميكروجم) ‎YY, AN 1Y,A4‏ محرا ‎BENE‏ ‎Y, VY YAN (“) RSD‏ ل با وزن الرشة: المتوسط (بالمجم) ‎Yo,YA‏ ل ند افد ا ‎RSD ٍ‏ )7( الإرلا 774 ‎1,4Y‏ مال الجرعة ‎VA A Yor. ١,٠١ fA endl‏ (بالميكروجم) ‎FPD‏ (بالنيكروجم) مرا ‎VY he CY‏ ‎YA LA wou (7) FPF‏ 4 تشير النتائج إلى أنه عندما يتم تحضير المخاليط المنسّقة التي تحتوي على فيومارات فورموترول... كمكون فعال طبقاً لما جاء في الفن السابق إلى أن مظاهر أداء الصيغ تكون ضعيفة جداً. ... مثال (*): صيغ المساحيق التي تحتوي على مقادير مختلفة من جسيمات اللاكتوز الدقيقة: © المادة الحاملة (أ): تم في هاون ولمدة ‎Vo‏ دقيقة خلط — لاكتوز مونو هيدرات 100 ‎Vo. - 4.) Spherolac‏ ميكرومتر) و80:00120400 بحجم جسيم أقل من ‎7٠0‏ ميكرومتر (0.5 ‎(dv,‏ بمقدار حوالي ‎٠١‏ 0 ميكرومتر) بنسبة 130 75 بالوزن. ب
سال ا المادة الحاملة (ب): تم في هاون ولمدة ‎Vo‏ دقيقة خلط »- لاكتوز مونو هيدرات ‎Vo. - 4.) Spherolac‏ ميكرومتر) ولاكتوز بحجم ميكروني (بحجم جسيم يقل عن © ميكرومتر) بنسبة 290 © وزن/ ٍ وزن. : ‎٠‏ المادة الحاملة (ج): 0 تم في هاون ولمدة ‎Yo‏ دقيقة خلط ‎—o‏ لاكتوز مونو هيدرات 100 ‎Yo.~Yo.) Spherolac‏
‎٠ ٍ‏ ميكرومتر) و400 50700186 ‎pany‏ جسيم أقل من ‎٠‏ ميكرومتر (0.5 ‎(d(v,‏ مقداره حوالي ‎٠١‏ ‏ميكرومتر) بنسبة 45: ‎Zo‏ بالوزن. المادة الحاملة (د): 0
‎Yo. — Yo. ) Spherolac 100 ‏لاكتوز مونو هيدرات‎ —o ‏ثم في هاون ولمدة ٠؟ دقيقة خلط‎ ٠ ٠١ ‏مقداره حوالي‎ (d(v, 0.5) ‏ميكرومتر‎ Vo ‏بحجم جسيم أقل من‎ Sorbolac ‏ميكرومتر) و400‎ . ‏بالوزن.‎ 7٠١ Ae ‏ميكرومتر) بنسبة‎ ‏وفي حالة اختبار كل الصيغ؛ تم خلط المواد الحاملة مع فيومارات فورموترول في هاون لمدة‎
‎١© ٠‏ دقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎VY‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎YO‏ مجم من المادة
‎ْ ‏الحاملة.‎ ٠
‏7 ويتم في جدول ‎(A)‏ بيان النتائج بالتسبة لمظاهر إنتظامية المحتوى وأداء الأيروسول في المعمل. ا
‎١ —_‏ _— جدول ‎(A)‏ ‏مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل المادة ‏ الحاملة | المادة الحاملة . المادة المادة 0 (ب) الحاملة الحاملة (د) ‎(z) .‏ 8 إنتظامية المحتوى: المتوسط (بالميكروجم) 9% , أ ‎١ ,O‏ تم 1 فأ ات ‎٠,6 VA (7) RSD‏ ٠٠ل‏ = وزن الرشة: ْ المتوسط (بالمجم) ‎١ Yo,v 1,74 YY, en‏ ‎RSD wr‏ )7( ,89 4 بحب يبا الجرعة المنبعثة (بالميكروجم) | ‎Ve 4,0 ٠١60‏ 8,7 ‎FPD‏ (بالميكروجم) ‎٠‏ رص رص ‎٠‏ ‎YY TA Yi 8 Vo, (7) FPF‏ 711 تبين النتائج أن مظاهر الأداء لتلك الصيغ تكون ضعيفة جداً أيضاً . : ‎٠‏ مثال (6) : 'صيغة كريات صلبة تحتوي على لاكتوز خشن (جزء 40 ‎Prismalac‏ أقل من ‎"oo‏ ‏ميكرومتر) ولاكتوز ناعم"
‏ا م ثم يدوياً في البداية تقليب »- لاكتوز مونو هيدرات 0 ‎Prismalac‏ بحجم جسيم أقل من ‎Yoo‏ ‏ميكرومتر و400 ‎Sorbolac‏ بحجم جسيم أقل ‎Yee‏ ميكزومتر (0.5 ‎(d(v,‏ بمقدار حوالي ‎٠١‏ ‏ميكرومتر) بنسبة ‎JE Ne‏ بالوزن لمدة ‎٠١‏ دقائق لتعزيز ‎JS‏ وخلطه بعد ذلك في خلاط دوامي لمدة 0 دقيقة عند ‎EY‏ لفة في الدقيقة. وتم خلط الجسيمات المتحولة إلى الكروية مع . فيومارات فورموترول في خلاط دوامي لمدة © دقيقة عند 7؟ لفة في الدقيقة للحول على نسبة
‏.- مقدارها ‎VY‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎١١‏ مجم من المادة الحاملة..
7-0 ‎Aus‏ في جدول )3( ‎moll oly‏ بالنسبة لمظاهر إنتظامية التوزيع للمكون الفعال وأداء الأيروسول في المعمل. : جدول )4( ) مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل الات المتحولة إلى الكروية إنتظامية المحتوى: المتوسط (بالميكروجم) ‎١ ١ 0 5 ٠‏ 5 ‎()RSD|‏ 1" ل وزن الرشة: ل المتوسط (بالمجم) ‎YAY os‏ ‎LA 1 )7( RSD‏ الجرعة المنبعثة (بالميكروجم) لا : ‎FPD‏ (بالميكروجم) ‎ae‏ ‎VA,4 (7) FPF‏ تبين النتائج أن الصيغة بدون إستيارات مغنيسيوم كان لها أداء ضعيف جدا. © مثال (7): تأثير إضافة إستيارات المغنيسيوم بالخلط البسيط ْ الصيغة (أ): : تم خلط ‎—o‏ لاكتوز_ مونو هيدرات ‎٠٠١ - Yi) Pharmatose 325 M‏ ميكرومتر وإستيارات مغنيسيوم بنسبة 98,78: 70,75 بالوزن في خلاط دوامي لمدة ساعتين عند 7؛ لفة في الدقيقة. وتم خلط الخليط مع فيومارات فورموترول في خلاط دوامي لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند ‎EY‏ لفة في الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎١١‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎YO‏ مجم من المادة الحاملة.
- TY : ‏الصيغة (ب):‎
V0.~4.) Spherolac 100 ‏مثلما تم البيان سابقاً ولكن باستخدام »- لاكتوز مونو هيدرات‎ .Pharmatose 325 M ‏من‎ Ya (Ses See ‏الصيغة (ج):‎ } ‏ميكرومتر)‎ YOO ‏(بحجم جسيم أقل من‎ Primsalac 40 ‏تم خلط »- لاكتوز مونو هيدرات‎ ‏بالوزن في خلاط‎ 72560 rE ‏ولاكتوز ذو حجم ميكروني بحجم جسيم أقل من © ميكرومتر بنسبة‎ ‏لفة في الدقيقة وتم خلط 798,75 بالوزن من الخليط الناتج‎ EY ‏دوامي لمدة 0 دقيقة عند‎ ‏دقيقة عند 4 لفة في الدقيقة.‎ ٠١0 ‏بالوزن إستيارات مغنيسيوم في خلاط دوامي لمدة‎ Ye
CAREY ‏وتم في النهائية خلط الخليط الناتج مع فيومارات فورموترول في خلاط دوامي لمدة‎ ‏ميكروجم من المكون الفعال إلى 10 مجم من‎ VY ‏لفة في الدقيقة للحصول على نسبة‎ EY ‏عند‎ ٠ 0 ‏المادة الحاملة.‎ ْ ‏الصيغة (د):‎ |ّ ٠١ ‏مقدار حوالي‎ (dv, 0.5( ‏ميكرومتر‎ Yoo ‏بحجم جسيم أقل من‎ Sorbolac 400 ‏تم خلط‎ ‏دقيقة‎ ١١٠١ ‏القص لمدة‎ Me ‏بالوزن في خلاط‎ 77 HAA ‏ميكرومتر) وإستيارات مغنيسيوم بنسبة‎
Yoo - Y\Y) Capsulac ‏(الخليط أ). وتم خلط 7285 بالوزن »- لاكتوز مونو هيدرات‎ ve ‏لفة في الدقيقة‎ EY ‏ميكرومتر) و7715 بالوزن من الخليط أ في خلاط دوامي لمدة ساعتين عند‎ : ‏عبارة عن 70.79 بالوزن.‎ Akal ‏(الخليط ب)؛ ويكون مقدار إستيارات المغنيسيوم في الصيغة‎ ‏وتم وضع فيومارات فورموترول ذات حجم ميكروني على الجزء العلوي للخليط ب وخلطها في‎ ١7 |ّ
م ‎Ye‏ — خلاط دو أمي لمدة ‎٠١‏ دقائق عند 47 ‎dal‏ في الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎VY‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎٠١‏ مجم من المادة الحاملة. الصيغة (ه): | ّ تم خلط لاكتوز ذي حجم ميكروني بحجم جسيم أقل من ‎٠١‏ ميكرومتر )0.5 ‎(d(v,‏ مقداره حوالي ..؟ ميكرومتر) وإستيارات مغنيسيوم بنسبة ‎ZY AA‏ بالوزن في خلاط ‎Sigma Blade‏ لمدة +1 دقيقة (الخليط ( ‎٠‏ تم خلط ‎Jae‏ بالوزن من »- لاكتوز مونو هيدرات ‎YY) Capsulac‏ — مم3 ميكرومتر) و65١7‏ بالوزن من الخليط أ في خلاط دوامي لمدة ساعتين عند 47 لفة في الدقيقة (الخليط ب)؛ ويكون مقدار إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية عبارة عن “.7 بالوزن. وتم وضع فيومارات فورموترول ذات حجم ميكروني على الجزء العلوي للخليط ب وخلطها في ‎٠‏ ‎٠‏ خلاط دوامي لمدة ‎١٠١‏ دقائق عند 47 لفة في الدقيقة للحصول على ‎au‏ مقدار ها ‎١٠١‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎٠١‏ مجم من المادة الحاملة. . ويتم في جدول ‎Sal ge )٠١(‏ بالتسبة لمظاهر إنتظامية توزيع المكون الفعال وأداء أ لأيروسول في المعمل .
‎Yo — |‏ = جدول ‎(V+)‏ مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل : | المادة المادة المادة المادة المادة : الحاملة ‏ | الحاملة الحاملة الحاملة (د) | الحاملة . ‎(c) (=) 0 |‏ (ه) إنتظامية | لمحتو ى:؛ المتوسط (بالميكروجم) ‎١ ٠١ه 46 6 VAT]‏ ‎YA Y£,9. AY 7, )0( RSD‏ م وزن الرشة: ْ المتوسط (بالمجم) ‎Y1,AY YY, oY | aye.
YT,00 | YEN.‏ ‎YoY.
AY] YET (YY RSD‏ ف ,£ الجرعة المنبعخة ‎A 0.0 Vv >٠١ ١‏ #7 (بالميكروجم) ‎FPD‏ (بالميكروجم) ‎١ I ٠ * q. ٠ 1 ٠‏ متا ‎JA ٠‏ 4 ‎FPF‏ 0 بك لا ‎CEAYY vv VY‏ تُظهر الصيغ التي يتم إضافة إستيارات مغنيسيوم إليها بخلط بسيط مع المقداز الكلي للاكتوز ّ| (الصيغ ‎i‏ - ب - ‎go Xl (z‏ ضعيف ‎das‏ ولم نتم ملاحظة فروق كبيرة في أداء الصيغ عتد : استخدام لاكتوز بحجم جسيم مختلف. ‎٠‏ وتُظهر الصيغ التي يتم إضافة إستيارات مغنيسيوم إليها بالخلط عالي الطاقة إلى مقدار صغير من اللاكتوز الدقيق (بالخليط أ للصيغتين (د) و(ه)) زيادة كبيرة في مظاهر الأداء. وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون لحجم جسيم اللاكتوز الدقيق المستخدم تأثير كبير على خواص إزالة التكتل للصيغة النهائية والواقع أن الصيغة (ه) المحضرة باستخدام لاكتوز ذي حجم ميكروني تظهر أداء ‎(ane‏ جداً بالمقارنة مع الصيغة (د). ض
مثال (4): تأثير مقدار الخليط المسبق ذي الحجم الميكروني في الصيغة النهائية: تم عمل طحن مشترك لألفا - لاكتوز مونو هيدرات )30 ‎Spherolac 100 (Meggle EP D‏ بحجم جسبيم بادئ من 0 إلى 5060 ميكرومتر )0.5 ‎(A(1,‏ مقداره حوالي ‎١77٠١‏ ميكرومتر) وإستيارات. مغنيسيوم بحجم جسيم بادئ من * إلى ‎YO‏ ميكرومتر )0.5 ‎(d(v,‏ مقداره حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر) ‎OA Asano‏ 27 بالوزن في جهاز طحن نفثي (الخيط أ) مع نسب مختلفة من »- لاكتوز مونو هيدرات ‎YOO - TAY ( Capsulac‏ ميكرومتر) وتم وضع الخليط أ في وعاء من الصلب الذي لا ‎Tae |‏ وخلطها في خلاط دوامي لمدة ؛ ساعات عند ‎TY‏ لفة في الدقيقة (المخاليط ب). وتم وضع فيومارات فورموترول ذات حجم ميكروني على الجزء العلوي للمخاليط ب وخلطها في خلاط دوامي لمدة 70 دقيقة عند ‎TY‏ لفة في الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎VY‏ : ‎٠‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎7١0‏ مجم من الخليط الإجمالي. ويتراوح مقدار إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية بين ‎Los ٠005‏ بالوزن. ويتم في جدول ‎gle (VY)‏ النتائج بالنسبة لمظاهر إنتظامية توزيع المكون الفعال وأداء . الأيروسول في المعما ‎of‏ ا
الام جدول ‎(VY)‏ ‏مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل ‎Y,0:dV,0‏ | فو م | فرق فلا الحق ‎[Ye‏ اليب أ | اللا إنتظامية ض المحتوى: : : المتوسط »8 م “ما كلل ا ترح | لاا (بالميكروجم) ‎RSD‏ 08 مرا ‎١ ,© ov‏ م ل" ‎Y,‏ " أ وزن الرشة: المتوسط رق ‎Ye‏ | الملل درا | 24 | ‎YY, 6A‏ (بالمجم) ‎YY £,Y (7) RSD‏ 8 ,5 0,¥ لا الجرعة | ‎q,Y.
Yeo, 0h‏ م ‎AA 4,1 0A‏ ,4 ‎i eal‏ (بالميكروجم) ‎8,٠٠ 1 FPD‏ ار 8,3 ره | ‎o.YA‏ ‏: (بالميكروجم) ‎t4,¢ (%) FPF‏ 00,4 تك | ‎ov, oo ¥ Tey‏ تبين النتائج أن مظاهر الأداء لكل الصيغ تكون جيدة. مثال (6): الصيغة صلبة الكريات التي تحتوي على لاكتوز خشن ‎¥oo - 7١١7 Capulac)‏ ميكرومتر؛ وخليط مسبق ذو حجم ميكروني من لاكتوز وإستيارات مغنيسيوم 34 بالطحن بالنفث ‎Budesonide 3 ©‏ كمكون فعال
تم تحضير الخليطين )1( و(ب) كما تم وصف ذلك في المثال ‎.)١(‏ ‏وتمت إضافة ‎Budesonide‏ ذو حجم ميكروني إلى الخليط ب وخلطه في خلاط دوامي لمدة ‎١‏ ؟ دقيقة عند 7؛ لفة 3 الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎Too‏ ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎Yo |ّ‏ مجم من المادة ‎lal)‏ ويكون مقدار إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية عبارة عن م “,20 بالوزن. وتم ترك الصيغة النهائية (صيغة الكريات الصلبة) للإستقرار لمدة ‎٠١‏ دقائق. ويتم في جدول )07( بيان النتائج بالنسبة لمظاهر إنتظامية توزيع المكون الفعال وأداء الأيروسول في المعمل. جدول ‎(VY)‏ ‏مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل إنتظامية المحتوى: المتوسط (بالميكروجم) ‎Yay,‏ ‎Vl (7) RSD‏ وزن الرشة: المتوسط (بالمجم) ‎19,£V‏ ‎8,5٠ 0: | (/) RSD‏ الجرعة المنبعثة (بالميكروجم) ‎YYAN‏ ‎FPD‏ (بالميكروجم) ‎vin‏ ‎ay (%) FPF‏ تبين النتائج أنه يمكن أيضاً تطبيق تعليمات الاختراع الحالي على تحضير صيغة مسحوقة من ‎Budesonide ٠‏ مزودة بمظاهر أداء ‎sam‏ بالنسبة لجزء الجسيمات الدقيقة. مثال ‎:)٠١(‏ الصيغة التي تحتوي على لاكتوز 8960 - ‎١٠50‏ ميكرومتر وخليط من إستيارات مغنيسيوم ولاكتوز خليط مسبق ذي حجم ميكروني بالطحن بالنتفث وفورموترول كمكون فعال
تم عمل طحن مشترك لألفا - لاكتوز مونو هيدرات ‎Spherolac 100 (Meggle EP D30)‏ بحجم جسيم بادئ من ‎9+٠‏ إلى ‎٠.‏ ميكرومتر (0.5 ‎(d(v,‏ مقداره حوالي ‎VY‏ ميكرومتر) وإستيارات مغنيسيوم بحجم جسيم بادئ من * إلى ‎Fo‏ ميكرومتر (0.5 ‎(d(V,‏ مقداره حوالي ‎٠‏ ميكرومتر) :ْ بنسبة : ‎ZY‏ بالوزن في جهاز طحن نفثي (بالخلطة ‎(i‏ . ‎oo‏ وتم وضع 797,5 بالوزن من »- لاكتوز موتو هيدرات ‎Spherolac‏ بحجم جسيم بادئ من ‎٠١‏ ‏إلى ‎١٠١‏ ميكرومتر (0.5 ‎(dv,‏ مقداره حوالي ‎٠0‏ ميكرومتر) و77,0ا7 بالوزن من الخليط () في وعاء من الصلب الذي لا يصداً وخلطهما. في خلاط دوامي لمدة ؛ ساعات عند 17 لفة في الدقيقة (المخاليط ب). وم وضع فيومارات فورموترول ذات حجم ميكروني على الجزء العلوي للمخاليط (ب) وخلطها © ‎٠‏ في خلاط دوامي لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ‎YY‏ لفة في الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎YY‏ ‏ميكروجم من المكون الفعال إلى ‎٠١‏ مجم من الخليط . الإجمالي. ويكون مقدار إستيارات المغتيسيوم في الصيغة النهائية عبارة عن 70015 بالوزن. ويتم في جدول ‎ole (VF)‏ النتائج ‎dual‏ لمظاهر إنتظامية التوزيع للمكون_ الفعال وأداء الأيروسول في المعمل. 7
ام جدول ‎(VY)‏ ّ ‎i‏ مظاهر إنتظامية التوزيع وأداء الأيروسول في المعمل : إنتظامية المحتوى: : المتوسط (بالميكروجم) | ‎Yi,vo oo‏ ‎RSD‏ (7) قرا وزن الرشة: : المتوسط (بالمجم) -ِ ‎RSD‏ )*( | - الجرعة المنبعثة (بالميكروجم) ا - ‎FPD‏ (بالميكروجم) ل“ ‎o,V\‏ : ‎to,Y | (7) FPF‏ ومن النتائج المبينة؛ وطالما كان جزء الجسيمات الدقيقة أقل من ‎7٠١‏ بالوزن؛ فإنه يمكن إدراك أن مظاهر الأداء للصيغة التي تحتوي على لاكتوز قياسي كجزء حامل خشن وسواغ جزء جسيمات دقيقة يتم الحصول ‎Lede‏ إما بالطحن بالاشتراك أو ‎BIL‏ بالاشتراك تكون جيدة جداً.
م مثال ‎(VY)‏ : الصيغة صلبة الكريات التي تحتوي على لاكتوز خشن ‎Veo - 7١١ Capsulac)‏ ميكرومتر) وخليط إستيارات مغنيسيوم ولاكتوز مخلوط مسبق ذي حجم ميكروني يتم الحصول عليه بالطحن النفثي وتوليفة من فورموترول وبكلو ميثاسون داي بروبيوتات ‎(BDP)‏ كمكون : فعال . 0 0 تم تحضير الخليطين (أ) و(ب) كما تم وصف ذلك في المثال ‎ .)١(‏ .
وتمت إضافة فورموترول ذي حجم ميكروني و8307 إلى الخليط (ب) وخلطها في خلاط دوامي
لمدة 70 دقيقة عند 7؛ لفة في الدقيقة للحصول على نسبة مقدارها ‎VY‏ ميكروجم و١٠٠‏
ميكروجم من المكون الفعال على التوالي إلى ‎7١‏ مجم من المادة الحاملة. ويكون مقدار
— \ $ _— إستيارات المغنيسيوم في الصيغة النهائية 750.9 بالوزن. وتم ترك الصيغة النهائية (صيغة الكريات الصلبة) للاستقرار لمدة ‎٠١‏ دقائق. ‏ . ويتم في جدول ‎(V6)‏ بيان النتائج بالنسبة لمظاهر انتظامية توزيع المكونات الفعالة وأداء 0 الأيروسول في المعمل. ا ° 0 جدول ‎(VY)‏ ‎٠‏ مظاهر إنتظامية توزيع المكونات الفعالة وأداء الأيروسول في المعمل إنتظامية المحتوى: ) متوسط الفورموترول (بالميكروجم) 7 ا ‎RSD :‏ (0) كر متوسط ‎BDP‏ (بالميكروجم) م ‎١ (7) RSD‏ ‎FPD‏ فورموترول ‎SE £V,Y (7X)‏ ‎FPF BDP‏ (7) ا . وتبين النتائج حتى في وجود توليفة من المكونات الفعالة أن مظاهر الأداء للصيغة تكون جيدة جداً. ‎:)١( Jia‏ تأثير زمن الخلط: 0 : تم تحضير مخاليط مختلفة بالخلط بالاشتراك ل ‎YOO - 7١٠١ Capsulac‏ ميكرومترء؛ ولاكتوز ‎٠‏ ذي حجم ميكروني بحجم جسيم أقل من ‎٠١‏ ميكرومتر )0.5 ‎(d(v,‏ مقداره حوالي ؟ ميكرومتر) وإستيارات مغنيشسيوم بنسبة خرقة: ‎:٠١‏ 7ر76 بالوزن في خلاط دوامي ‎TY)‏ لفة في الدقيقة) عتد زمن خلط زائد (7, و4 ساعات). :0

Claims (1)

  1. ِ 31
    ا عناصر الحماية ض “م ‎١‏ )7 مسحوق دوائي؛ يتضمن: ‎Y‏ أ.جزء جسيمات دقيقة؛ يشتمل على جسيمات سواغ مقبول صيدلانياً وجسيمات إستيارات مغنيسيوم؛ ويكون لجزء الجسيمات الدقيقة المذكور متوسط ض
    : حجم للجسيم أقل من ‎YO‏ ميكرومتر؛ ‎Claws saa 5‏ خشنة؛ يشتمل على جسيمات مادة حاملة مقبولة صيدلانياً لها 1 حجم جسيم مقداره ‎٠٠١‏ ميكرومتر على الأقل؛ و ل ‎-z‏ مكون فعال واحد أو أكثر في صورة حجم ميكروني ؛ يتم اختياره من المجموعة
    ‏ض | ‎A‏ التي تتكون ‏ من ‎budesonide‏ ومتشاكلاته السكرية وفورموترول ‎q‏ | ومتجاسماته و2005 ‎TA‏ ومتجاسماته وأملاح منها ومخاليط منهاء حيث:
    ‎dak) Ve |‏ جزء الجسيمات الدقيقة المذكور )1( على السواغ ‎"١‏ المقبول فسيولوجياً المذكور بمقدار من 90 إلى 799 بالوزن ‎VY‏ وإستيارات المغنيسيوم المذكورة بمقدار من ‎١‏ إلى ‎7/٠١‏ ض ل بالوزن؛ و ‎LY : Ve‏ يوجد جزء الجسيمات الدقيقة المذكور وجزء الجسيمات ‎daa)‏ ‏2 ض 3 المذكور بنسبة وزنية بين 0 48 و ‎Noe Ye‏ ‎١‏ 7- _مسحوق وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون المكون الفعال المذكور عبارة ‎Y‏ عن التشاكل السكري ‎22R‏ ل ‎budesonide‏
    ‎ —¥ ١‏ مسحوق ‎Gis‏ لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون المكون الفعال المذكور عبارة ¥ عن ‎Ads‏ من فورموترول أو 18-2005 مع (أ) عضو يتم اختياره من ‎budesonide 1‏ وتشاكلاته السكرية و ‎t‏ (ب) بكلورميثاسون داي بروبيونات. 0 ‎١ :‏ 0 مسحوق ‎la,‏ لعنصر الحماية ) \ ( حيث تغلف جسيمات إستيارات المغنيسيوم ‎١ |‏ المذكور السطح بشكل جزئي لأ من الجسيمات المذكورة للسواخ المقبول 1 فسيولوجياً المذكور أو الجسيمات المذكورة للمادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً 1 المذكورة. ‎١‏ 5 مسحوق وفقاً لعنصر الحماية ) ‎dua 1 ١‏ يكون لجزء الجسيمات الدقيقة المذكور ‎Y‏ حجم جسيم أقل من ‎١٠٠‏ ميكرومتر. : ‎Game ->“ ١‏ وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون للجسيمات المذكورة للمادة 1 الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة حجم جسيم مقداره ‎١١75‏ ميكرومتر على 1 الأقل ويوجد جزء الجسيمات الدقيقة المذكور وجزء الجسيمات الخشنة المذكور 1 بنسبة وزئية بين 300010 ‎Av Teg‏ ‎١٠‏ 7- ._مسحوق وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث يكون للجسيمات المذكورة للمادة ‎Y‏ الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة معامل تشقق مقداره 1,78 على الأقل.
    tt
    ‎١٠‏ “> _مسحوق وفقا لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون ‎plod‏ المقبول فسيولوجيا ‎١‏ المذكور عبارة عن واحد أو أكثر من السكريات المتبلرة. ‎١‏ 4< مسحوق وفقا لعنصر الحماية (١)؛ ‎Cun‏ يكون السواغ المقبول فسيولوجياً ‎Y‏ المذكور عبارة عن ‎ma‏ لاكتوز مونو هيدرات. ‎١‏ 2100 مسحوق وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث يكون لجزء الجسيمات الخشنة ‎Y‏ المذكور حجم جسيم مقداره ‎١75‏ ميكرومتر على الأقل. ‎١‏ ١١-_مسحوق‏ وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث يشتمل جزء الجسيمات الدقيقة المذكور ‎١‏ على السواغ_المقبول فسيولوجياً المذكور ‎TAA Jaa Je‏ بالوزن وإستيارات المغنيسيوم المذكورة بمقدار حوالي 77 بالوزن. ‎Gnas -٠ ١‏ وفقاً لعنصر الحماية ) \ ( ؛» حيث يوجد جزء الجسيمات الدقيقة المذكو
    ‎١ ¥‏ وجزء الجسيمات الخشنة المذكور بتسبة وزنية بين ‎iYs 5 9. :٠‏ يل
    ‎| ‏المقبولة‎ Alda) ald Jad ‏حيث‎ »)١( lead ‏لعنصر‎ By ‏مسحوق‎ SIF)
    ‎Yo‏ فسيولوجيا المذكورة على سكر متبلر واحد على الأقل.
    ‎Gy قوحسم_-١4 ١‏ لعنصر الحماية ‎o))‏ حيث ‎sold Jas‏ الحاملة المقبولة
    ‏فسيولوجياً المذكورة على لاكتوز.
    م ‎١‏ #١-_مسحوق‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎o))‏ حيث تشتمل المادة الحاملة المقبولة ¥ فسيولوجيا المذكورة على ‎a‏ لاكتوز مونو هيدرات. ‎VT)‏ مسحوق وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث توجد إستيارات المغنيسيوم ‎Sa‏ ‎Y‏ بمقدار من ‎١.07‏ إلى 71,5 بالوزنء بالاعتماد على الوزن الكلي للمسحوق :0 المذكور. ‎١‏ 7١-_مسحوق‏ وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث توجد إستيارات المغنيسيوم المذكورة ‎lie‏ من ‎٠.05‏ إلى ‎7١‏ بالوزن؛ بالاعتماد على الوزن الكلي للمسحوق 1 المذكور. ‎-١ A \‏ مسحوق وفقاً لعنصر الحماية ) ‎Cua ‘ ( ١‏ توجد إستيارات المغنيسيوم المذدكورة بمقدار من ‎١.١‏ إلى 70,6 بالوزن؛ بالاعتماد على الوزن الكلي للمسحوق 1 المذكور. ‎١4١‏ _مسحوق ‎Bg‏ لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث توجد إستيارات المغنيسيوم المذكورة ‎Y‏ بمقدار من ‎١.7‏ إلى 70.4 بالوزن؛ بالاعتماد على الوزن الكلي للمسحوق 1 المذكور. ‎~-Y. \‏ مسحوق ‎lsd‏ لعنصر الحماية ) \ ( ‘ يتم تحضيره بعملية تتضمن : ‎i Y‏ التحويل بالاشتراك إلى الحجم الميكروني لجسيمات السواغ المقبول ‎v‏ فسيولوجياً المذكور ولجسيمات إستيارات المغنيسيوم المذكورة لخفض 1 حجم الجسيم للسواغ المقبول فسيولوجياً المذكور ولإستيارات المغنيسيوم
    £1 م0 المذكورة وللحصول على خليط يتم فيه تغليفآ الجسيمات المذكورة 0 1 للسواغ_المقبول فسيولوجياً المذكور_ باستخدام ‎CJ]‏ المغنيسيوم ل المذكورة؛ ‎das i A‏ الخليط المذكور إلى جسيمات كروية بخلط الخليط المذكور : ‎q‏ باستخدام ‎clawed‏ المذكورة_للمادة الحاملة المقبولة ‏ فسيولوجياً ‎١‏ المذكورة بحيث تلتصق جسيمات الخليط المذكور بسطح الجسيمات ‎Cn‏ المذكورة للمادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة للحصول على ‎VY‏ الجسيمات المتحولة إلى الكروية؛ ‎i VY‏ خلط المكون الفعال المذكور في صورة ذات ‏ حجم ميكروني مع ‎٠‏ الجسيمات المتحولة إلى الكروية المذكورة.. ض ‎TY‏ مسحوق طبقاً لعنصر الحماية (١1)؛‏ حيث يتم إجراء التحول المشترك إلى ‎١‏ الحجم الميكروني بالطحن. ‎٠‏ .ْم ‎١‏ 7؟-_مسحوق طبقاً لعنصر الحماية (١7)؛‏ حيث يتم إجراء الطحن المذكور بمطحنة ‎Y‏ نفثية. ‎١‏ ؟؟- مسحوق طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتم تحضيره بعملية تتضمن:
    أ. خلط جسيمات السواغ المقبول فسيولوجياً المذكور في خلاط ‎Je‏ القدرة ‎Cas‏ ‏الجسيمات التي يكون لها حجم جسيم بادئ ‎OF‏ من ‎TO‏ ميكرومتر ‎Claws di,‏ إستيارات المغنيسيوم المذكورة للحصول على خليط ‎oe 0‏ تغلف فيه جسيمات إستيارات المغنيسيوم المذكورة سطح . الجسيمات 1 المذكورة للسواغ المقبول فسيولوجياً المذكور بشكل جزئي؛
    "ب تحويل الخليط المذكور إلى جسيمات كروية بخلط الخليط المذكور مع جسيمات سس المادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة بحيث تلتصق جسيمات 4 الخليط المذكورة بسطح الجسيمات المذكورة للمادة الحاملة المقبولة م ‎Vs‏ فسيولوجياً المذكورة للحصول على الجسيمات المتحولة إلى الكروية؛ و ‎١‏ ج. خلط جسيمات المكون الفعال المذكورة في صورة ذات حجم ميكروني مع ‎VY‏ الجسيمات المتحولة إلى الكروية المذكورة. ض ‎Gamma —XE ١‏ طبقاً لعنصر الحماية )17( حيث يكون للجسيمات المذكورة للسواغ المقبول صيدلانياً المذكور التي يتم خلطها مع إستيارات المغنيسيوم حجم جسيم . ‎v‏ بادئ أقل من ‎V0‏ ميكرومتر. ض ‎١‏ *؟-_مسحوق طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتم تحضيره بعملية تتضمن: ‎١ 0‏ الخلط بالاشتراك لجسيمات المادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة ٍ وجسيمات إستيارات المغنيسيوم المذكورة وجسيمات السواغ المقبول صيدلانياً المذكور للحصول على خليط» و ‎LY 5‏ خلط المكون الفعال المذكور في صورة ذات حجم ميكروني مع الخليط 1 المذكورء = ‎v‏ حيث يكون للجسيمات المذكورة للمادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة حجم ‎A 0‏ جسيم مقداره ‎١75‏ ميكرومتر على الأقل ويتم إجراء الخلط المشترك ‎CSA‏ ‏| ض 9 لمدة ساعتين على الأقل. ‎Eh Brame TT)‏ لعنصر الحماية (١)؛‏ يكون في صورة وحدات كروية أو شبه كروية لها قلب للجسيمات الخشنة.
    م ‎YY :‏ عملية لعمل مسحوق وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ وتتضمن العملية المذكورة: ض "4 التحويل بالاشتراك إلى الحجم الميكروني لجسيمات السواغ المقبول فسيولوجياً ‎Lid T‏ ولجميمات إستيارات المغنيسيوم المذكورة لخفض حجم الجسيم للسواغ ‎Joi‏ فسيولوجياً المذكور ولإستيارات المغنيسيوم المذكورة وللحصول على ‎Chl‏ ‏© فيه تغليف الجسيمات المذكورة للسواغ المقبول فسيولوجياً المذكور باستخدام . 1 إستيارات المغنيسيوم ‎aS‏ ا ‎iV‏ تحويل_الخليط المذكور إلى جسيمات كروية بخلط الخليط المذكور باستخدام ‎A‏ ض الجسيمات المذكورة للمادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورزة بحيث تلتصق 4 جسيمات الخليط المذكور ‎pha‏ الجسيمات المذكورة_للمادة الحاملة المقبولة ‎٠‏ > فيولوجياً المذكورة للحصول على الجسيمات المتحولة إلى الكروية؛ ‎iY‏ خلط المكون الفعال المذكور في صورة ذات حجم ميكروني مع الجسيمات المتحولة ‎YY‏ الكروية المذكورة. ض 0 ‎١‏ *78-_عملية وفقاً لعنصر الحماية 0 ‎oY‏ حيث يتم إجراء التحول المشترك إلى الحجم " --- الميكروني بالطحن. ‎١‏ ؟7- ‎Ade‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(YA)‏ حيث يتم إجراء الطحن المذكور بمطحنة 0 نفثية. ‎-*١ ١‏ > عملية لعمل مسحوق ‎ly‏ لعنصر الحماية (١)؛‏ وتتضمن العملية المذكور: . . 1000 خلط جسيمات السواغ المقبول فسيولوجياً المذكور في خلاط عالي القدرة وهي
    * . الجسيمات التي يكون لها حجم جسيم بادئ أقل من 70 ميكرومتر وكذلك جسيمات ؛- إستيارات المغنيسيوم المذكورة للحصول على خليط تغلف فيه جسيمات إستيارات
    £9 0 المغنيسيوم المذكورة سطح الجسيمات المذكورة للسواغ المقبول فسيولوجياً المذكور بشكل جزثي؛ .ب. ._ تحويل الخليط المذكور إلى جسيمات كروية بخلط الخليط المذكور مع جسيمات ‎A‏ المادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة بحيث تلتصق جسيمات الخليط المذكورة 4 بسطح الجسيمات المذكورة للمادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة للحصول على ‎GY Alena canal Ys |‏ ‎١‏ ج. خلط جسيمات المكون الفعال المذكورة في صورة ذات ‎pan‏ ميكروني مع ‎١7‏ الجسيمات المتحولة إلى الكروية المذكورة. ‎Gy Ade -©١ ١‏ لعنصر الحماية (0©)؛ حيث يكون للجسيمات المذكورة للسواغ 1 لمقبول صيدلائياً المذكور التي يتم خلطها مع إستيارات المغنيسيوم حجم جسيم ‎v‏ | بادئ أقل من ‎VO‏ ميكرومتر. ‎١‏ ؟©-_عملية لعمل مسحوق وفقاً لعنضر الحماية (١)؛‏ وتتضمن العملية المذكورة: ‎١ 7‏ الخلط_بالاشتراك لجسيمات المادة الحاملة_ المقبولة فسيولوجياً المذكورة © وجسيمات إستيارات_المغنيسيوم المذكورة وجسيمات_ السواغ_المقبول صيدلانياً ؛ - المذكور للحصول على خليط؛ و
    ". خلط المكون_الفعال ‏ المذكور في صورة ذات حجم ميكروني مع الخليط 1 المذكورء ‎Guay‏ يكون للجسيمات المذكورة للمادة الحاملة المقبولة فسيولوجياً المذكورة حجم . ‎A‏ جسيم مقداره 175 ميكرومتر على الأقل ويتم إجراء الخلط المشترك المذكور لمدة . ‎q‏ ساعتين على الأقل. ‎٠٠١ Y‏
SA01220062A 2000-04-17 2001-04-17 صيغ صيدلانية لأجهزة استنشاق مساحيق جافة في صورة كريات صلبة SA01220062B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-04-17 Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
EP00113608 2000-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01220062B1 true SA01220062B1 (ar) 2006-11-05

Family

ID=26071084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01220062A SA01220062B1 (ar) 2000-04-17 2001-04-17 صيغ صيدلانية لأجهزة استنشاق مساحيق جافة في صورة كريات صلبة

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6884794B2 (ar)
EP (6) EP1719505B1 (ar)
JP (2) JP2003530425A (ar)
KR (1) KR20030069047A (ar)
CN (1) CN1424909A (ar)
AT (5) ATE377416T1 (ar)
AU (3) AU4859501A (ar)
BR (3) BR0110139A (ar)
CA (3) CA2405767C (ar)
CY (1) CY1107315T1 (ar)
CZ (1) CZ301904B6 (ar)
DE (3) DE60123031T2 (ar)
DK (3) DK1274406T3 (ar)
DZ (1) DZ3315A1 (ar)
EE (1) EE05257B1 (ar)
ES (3) ES2272473T3 (ar)
GB (2) GB2363987A (ar)
HU (4) HU229270B1 (ar)
IL (1) IL152306A0 (ar)
MA (1) MA26892A1 (ar)
MX (3) MXPA02010213A (ar)
MY (1) MY129384A (ar)
NO (4) NO332025B1 (ar)
NZ (1) NZ521887A (ar)
PE (1) PE20011227A1 (ar)
PL (3) PL358640A1 (ar)
PT (3) PT1719505E (ar)
SA (1) SA01220062B1 (ar)
SI (2) SI1274406T1 (ar)
SK (1) SK284248B6 (ar)
TN (1) TNSN01060A1 (ar)
WO (3) WO2001078694A2 (ar)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
DK1158958T3 (da) * 1999-03-05 2007-10-08 Chiesi Farma Spa Forbedret pulverformulering til inhalering
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
DK1913939T3 (en) 2000-06-27 2017-09-18 Vectura Ltd Formulations for use in inhalers
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
DE60140268D1 (de) * 2000-11-30 2009-12-03 Vectura Ltd Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung
AU2211502A (en) † 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP3269360A1 (en) 2000-11-30 2018-01-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
WO2002056948A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Vectura Limited An inhaler device
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
US7931533B2 (en) 2001-09-28 2011-04-26 Igt Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2003077886A1 (fr) * 2002-03-20 2003-09-25 Hosokawa Micron Corporation Procede de fabrication de particules composites contenant un produit chimique
FI116657B (fi) * 2002-03-28 2006-01-31 Focus Inhalation Oy Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
NZ538965A (en) * 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
AU2003263717A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Astrazeneca Ab A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
WO2004093848A2 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
US7094545B2 (en) * 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
JP2009514779A (ja) * 2003-07-11 2009-04-09 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
WO2005004845A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
DK1500390T3 (da) 2003-07-25 2005-09-19 Ferring Bv Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
EP1663164A2 (en) * 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
AU2004294889B2 (en) * 2003-12-03 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical product containing tiotropium
SE0303571D0 (sv) * 2003-12-03 2003-12-22 Microdrug Ag Medical product for moisture-sensitive medicaments
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303569L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
HUE042304T2 (hu) * 2004-04-23 2019-06-28 Cydex Pharmaceuticals Inc DPI készítmény, amely szulfoalkil-éter-ciklodextrint tartalmaz
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
JP5156397B2 (ja) 2005-02-10 2013-03-06 グラクソ グループ リミテッド 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤
JPWO2006095788A1 (ja) * 2005-03-09 2008-08-14 小野薬品工業株式会社 粒子およびその粒子を含有する製剤
EP2484382A1 (en) * 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
EP2425819A1 (en) * 2007-02-11 2012-03-07 MAP Pharmaceuticals Inc Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
WO2009015037A2 (en) 2007-07-21 2009-01-29 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
US20090324569A1 (en) 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
JP5240205B2 (ja) 2008-01-11 2013-07-17 アステラス製薬株式会社 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
MX2010007430A (es) 2008-01-11 2010-12-21 Albany Molecular Res Inc Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana.
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2191821A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
EP2389383B1 (en) 2009-01-26 2019-04-24 Israel Institute For Biological Research Bicyclic heterocyclic spiro compounds
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010097188A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
PT2400950T (pt) 2009-02-26 2019-08-29 Glaxo Group Ltd Formulações farmacêuticas compreendendo 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]ethoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
AU2010238641A1 (en) * 2009-04-24 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers
WO2011015289A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2360147A1 (en) 2010-02-22 2011-08-24 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol)
MX336414B (es) 2010-04-01 2016-01-19 Chiesi Farma Spa Proceso de preparacion de particulas portadoras para polvos secos para inhalacion.
WO2011131663A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"
ES2552954T3 (es) 2010-04-30 2015-12-03 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos anti-C5a y métodos para el uso de los anticuerpos
WO2011152804A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Process for dry powder formulations
WO2011160920A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
UA112296C2 (uk) * 2010-08-03 2016-08-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Сухий порошковий препарат, який містить інгібітор фосфодіестерази
EP2611416B1 (en) * 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
RU2017144619A (ru) 2010-09-29 2019-02-20 Пулмэтрикс, Инк. Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций
PL2621494T3 (pl) 2010-09-30 2019-04-30 Chiesi Farm Spa Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
TR201205852A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu.
TR201105367A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu.
WO2013109208A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Formulations comprising formoterol as active agent
EP2804583A1 (en) * 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent
WO2013109214A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Process for the preparation of dry powder formulations
LT3412277T (lt) 2012-01-25 2023-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sausų miltelių pavidalo vaisto forma, apimanti kortikosteridą ir beta adrenerginį vaistą, skirta įvedimui inhaliacijos būdu
WO2013114374A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
US20150136130A1 (en) 2012-02-29 2015-05-21 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
LT2834244T (lt) 2012-03-13 2016-11-10 Respivert Limited Kristalinės pi3 kinazės slopikliai
BR112014025518B1 (pt) 2012-04-13 2022-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007772A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
EP2911664B1 (en) 2012-10-25 2019-05-08 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US11052202B2 (en) 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
CN110464724A (zh) 2013-01-28 2019-11-19 理森制药股份公司 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
EP3473272A1 (en) 2013-03-29 2019-04-24 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5
WO2014178891A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
EP2821062A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel dry powder inhaler formulations
HUE053957T2 (hu) * 2013-07-11 2021-08-30 Chiesi Farm Spa Antikolinerg, kortikoszteroid és béta-adrenerg anyagot tartalmazó száraz porkészítmény inhalálással történõ beadásra
WO2015049519A2 (en) * 2013-10-02 2015-04-09 Vectura Limited Method and apparatus
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
CA2928028A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
NZ711451A (en) 2014-03-07 2016-05-27 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
US9554992B2 (en) 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
TR201818680T4 (tr) 2014-07-09 2019-01-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İnhalasyona yönelik formülasyonların hazırlanması için bir proses.
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
RU2693201C1 (ru) * 2015-06-23 2019-07-01 Шлюмберже Текнолоджи Б.В. Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства
US11224594B2 (en) * 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
JP6942126B2 (ja) 2015-11-16 2021-09-29 キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法
HRP20211598T1 (hr) 2015-11-16 2022-01-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Postupak priprave formulacije suhog praška koji sadrži antikolinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik
JP7242300B2 (ja) 2015-12-24 2023-03-20 フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム ニコチン粒子カプセル
WO2018045217A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
CA3060020A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
CN110612095A (zh) * 2017-05-11 2019-12-24 奇斯药制品公司 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
US10583085B2 (en) 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
US11220544B2 (en) 2017-07-14 2022-01-11 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-CD166 antibodies and uses thereof
WO2019019040A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Shenzhen Xpectvision Technology Co., Ltd. SYSTEM HAVING SPATIALLY EXPANDED X-RAY SOURCE FOR X-RAY IMAGING
CN116271012A (zh) 2017-07-27 2023-06-23 瑞颂医药公司 高浓度抗c5抗体制剂
WO2019060604A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE MEDICINE
CN111315363B (zh) 2017-09-22 2022-10-11 奥迪托皮克股份有限公司 含有硬脂酸镁的干粉组合物
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
WO2019067708A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
KR20210071943A (ko) * 2018-07-02 2021-06-16 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형
AU2019311268A1 (en) 2018-07-27 2021-02-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
AU2019334202A1 (en) 2018-09-06 2021-03-25 Innopharmascreen, Inc. Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease
US20210370007A1 (en) 2018-10-30 2021-12-02 Chiesi Farmaceuticl S.p.A. Apparatus to administer drugs to mechanically ventilated patients
BR112021012172A2 (pt) 2018-12-12 2021-08-31 Kite Pharma, Inc. Receptores de antígenos quiméricos e de célula t e métodos de uso
EP3962472A4 (en) 2019-04-29 2023-01-25 Insmed Incorporated DRY POWDER COMPOSITIONS OF TREPROSTINIL PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2022549445A (ja) 2019-09-24 2022-11-25 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子
KR20230005268A (ko) 2020-04-24 2023-01-09 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체 및 이의 용도
US20230277524A1 (en) 2020-05-22 2023-09-07 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN112451509B (zh) * 2020-12-19 2023-03-07 沈阳药科大学 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法
WO2022215054A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies targeting complement factor d and uses therof
WO2022232035A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-adgre2 antibodies and uses thereof
EP4330284A2 (en) 2021-04-26 2024-03-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-clec12a antibodies and uses thereof
TW202330612A (zh) 2021-10-20 2023-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 靶向ｂｃｍａ之組合物及其使用方法
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023117985A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1571629A (en) 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
US4349542A (en) * 1979-06-08 1982-09-14 National Research Development Corporation Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
DK0441740T3 (da) 1990-01-29 1993-11-08 Ciba Geigy Ag Fremgangsmåde og apparat til dosering af et firkornet pulver
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5626871A (en) 1992-06-12 1997-05-06 Teijin Limited Preparation for intratracheobronchial administration
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
SE9700134D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700136D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
CA2305260A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Mortimer Technology Holdings Limited A process and apparatus for treating particulate matter
GEP20043260B (en) * 1998-03-16 2004-06-25 Nectar Therapeutics Aerosolized Active Agent Delivery and Device for Realization Thereof
EP1131059B1 (de) * 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
GB9826783D0 (en) 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
DK1158958T3 (da) 1999-03-05 2007-10-08 Chiesi Farma Spa Forbedret pulverformulering til inhalering
PT1666028E (pt) * 1999-10-29 2010-06-15 Novartis Ag Composições de pós anidros com melhor dispersividade
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
DK1913939T3 (en) * 2000-06-27 2017-09-18 Vectura Ltd Formulations for use in inhalers

Also Published As

Publication number Publication date
US20050201950A1 (en) 2005-09-15
ES2275669T3 (es) 2007-06-16
HUP1300117A2 (en) 2003-07-28
GB0109431D0 (en) 2001-06-06
DE60125344T2 (de) 2007-07-19
CA2405767C (en) 2011-07-05
HUP0300490A2 (en) 2003-07-28
CZ301904B6 (cs) 2010-07-28
EP1719505A3 (en) 2007-07-18
HU230464B1 (hu) 2016-07-28
NO20110885L (no) 2002-12-17
SK14912002A3 (sk) 2003-03-04
US20030180227A1 (en) 2003-09-25
NZ521887A (en) 2004-06-25
SI1274406T1 (sl) 2007-02-28
WO2001078693A3 (en) 2002-01-17
EP1276472A2 (en) 2003-01-22
MXPA02010213A (es) 2005-07-01
BR0110301A (pt) 2003-12-30
CN1424909A (zh) 2003-06-18
JP2003530425A (ja) 2003-10-14
PL358640A1 (en) 2004-08-09
PL204251B1 (pl) 2009-12-31
ATE348603T1 (de) 2007-01-15
BR0110141A (pt) 2003-01-28
ES2272473T3 (es) 2007-05-01
GB2363987A (en) 2002-01-16
TNSN01060A1 (fr) 2005-11-10
NO20024971D0 (no) 2002-10-16
DE60123031T2 (de) 2007-03-08
PT1719505E (pt) 2011-10-24
DK1274406T3 (da) 2007-01-22
CZ20023437A3 (cs) 2003-02-12
EP1719505B1 (en) 2011-08-24
CA2406119C (en) 2009-07-07
NO342999B1 (no) 2018-09-24
HUP0300499A2 (en) 2003-07-28
GB2363988A (en) 2002-01-16
US20030175214A1 (en) 2003-09-18
NO20024980D0 (no) 2002-10-16
ES2292576T3 (es) 2008-03-16
WO2001078695A3 (en) 2002-03-14
WO2001078694A2 (en) 2001-10-25
PL358875A1 (en) 2004-08-23
US20120308613A1 (en) 2012-12-06
CY1107315T1 (el) 2012-11-21
ATE513542T1 (de) 2011-07-15
NO332025B1 (no) 2012-05-29
NO20024980L (no) 2002-12-17
DK1276472T3 (da) 2007-04-16
EP2272508A3 (en) 2012-01-18
MXPA02010212A (es) 2004-06-29
NO20024973L (no) 2002-12-16
EP2272508B1 (en) 2020-03-25
PT1274406E (pt) 2007-01-31
HU229270B1 (en) 2013-10-28
WO2001078693A2 (en) 2001-10-25
GB0109432D0 (en) 2001-06-06
PT1276472E (pt) 2007-02-28
DE60123031D1 (de) 2006-10-26
WO2001078694A3 (en) 2002-03-14
DZ3315A1 (fr) 2001-10-25
WO2001078695A2 (en) 2001-10-25
NO20024973D0 (no) 2002-10-16
US8182791B2 (en) 2012-05-22
MXPA02010218A (es) 2003-05-23
US7223748B2 (en) 2007-05-29
MY129384A (en) 2007-03-30
HUP0300593A3 (en) 2006-07-28
KR20030069047A (ko) 2003-08-25
CA2406119A1 (en) 2001-10-25
HU229797B1 (en) 2014-07-28
SI1719505T1 (sl) 2011-12-30
JP2012255035A (ja) 2012-12-27
ATE377416T1 (de) 2007-11-15
EP1274406A2 (en) 2003-01-15
MA26892A1 (fr) 2004-12-20
EP1276473B1 (en) 2007-11-07
ATE521340T1 (de) 2011-09-15
NO336687B1 (no) 2015-10-19
NO20024971L (no) 2002-12-17
EP1829533A3 (en) 2007-10-31
EP1276473A2 (en) 2003-01-22
ATE339195T1 (de) 2006-10-15
EP1829533A2 (en) 2007-09-05
EP1276472B1 (en) 2006-12-20
PL204213B1 (pl) 2009-12-31
EE05257B1 (et) 2010-02-15
PL359289A1 (en) 2004-08-23
AU4859501A (en) 2001-10-30
BR0110139A (pt) 2002-12-31
DE60131265D1 (de) 2007-12-20
CA2405767A1 (en) 2001-10-25
DK1719505T3 (da) 2011-12-05
SK284248B6 (sk) 2004-12-01
IL152306A0 (en) 2003-05-29
DE60125344D1 (de) 2007-02-01
EP1274406B1 (en) 2006-09-13
AU784719B2 (en) 2006-06-01
DE60131265T2 (de) 2008-03-06
PE20011227A1 (es) 2002-01-07
CA2406201A1 (en) 2001-10-25
EE200200593A (et) 2004-04-15
AU2001258343A1 (en) 2001-10-30
EP2272508A2 (en) 2011-01-12
EP1829533B1 (en) 2011-06-22
HUP0300593A2 (hu) 2003-09-29
EP1719505A2 (en) 2006-11-08
US6884794B2 (en) 2005-04-26
AU4858101A (en) 2001-10-30
CA2406201C (en) 2011-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA01220062B1 (ar) صيغ صيدلانية لأجهزة استنشاق مساحيق جافة في صورة كريات صلبة
RU2371171C2 (ru) Фармацевтические препаративные формы для ингаляторов сухого порошка, содержащие низкодозовый активный ингредиент
US9566239B2 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
KR20010101138A (ko) 분체 관련 또는 분체에 있어서의 개량
EP1036562A1 (en) Soft-pellet drug and process for the preparation thereof
KR20060052649A (ko) 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법
CN109464429B (zh) 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法
KR102462058B1 (ko) 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물
CA2701956A1 (en) Combination therapy
EA036315B1 (ru) Фармацевтическая композиция для ингаляционного применения, содержащая будесонид и формотерол, ее применение и содержащий ее набор
EP3909565A1 (en) Inhalable lactose containing composition
CN107095875B (zh) 一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物
Rhein et al. Parteck M DPI-a novel mannitol as carrier in dry powder inhalation formulation
EP3203984B1 (en) Pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol.
JP2012524817A (ja) 標的粒子サイズを有する、活性医薬を含む凝集体配合物