PT2821061T - Novas formulações para inalação - Google Patents

Description

Os fármacos utilizados no tratamento de doenças respiratórias são administrados através de várias vias (e. g., inalação, oral, parentérica). Contudo, a via preferida de administração destes fármacos é inalação, uma vez que estes são administrados diretamente aos sítios afetados (vias aéreas) em doses elevadas por meio desta via, têm um tempo de início curto e não têm ou têm mínimos efeitos secundários sistémicos. Assim, principalmente os dispositivos de inalação, inaladores de dose calibrada, nebulizadores e inaladores de pó seco têm uma utilização generalizada.

Entre os problemas mais frequentemente encontrados na utilização de inaladores de dose calibrada estão a ausência da obtenção de uma sincronização "mão-inalação" adequada em termos de utilizadores do inalador, o declínio nas funções cognitivas devido à idade avançada e distúrbios mentais e a incapacidade de os utilizadores reconhecerem o estado acabado do fármaco inalador devido à ausência de um contador. Em comparação com outros dispositivos de inalação, os nebulizadores são difíceis de transportar e são caros. Os inaladores de pó seco, por sua vez, estão entre os dispositivos de inalação mais preferidos, com base em algumas das suas vantagens, na medida em que estes são utilizados convenientemente, são ecológicos devido à ausência de propulsores, são transportados facilmente, etc. 0 desempenho de um inalador de pó seco também depende da formulação distribuída aos pulmões utilizando este dispositivo além das características do inalador. As formulações que são distribuídas por meio de inaladores de pó seco estão na forma de pó seco e têm uma estabilidade aumentada, uma utilização mais fácil e uma distribuição de fármaco mais eficaz em comparação com as formulações distribuídas utilizando nebulizadores e inaladores de dose calibrada.

Na terapia de inalação, o tamanho das partículas de fármaco numa formulação administrada por meio de inaladores de pó seco está intimamente relacionado com a influência do respetivo fármaco na doença respiratória. De modo a obter um benefício terapêutico das partículas de fármaco inaladas, estas têm de ser absorvidas nos pulmões, i. e., nos sítios dos brônquios e alveolares. Por esta razão, as formulações de pós seco preparadas para a terapia de inalação são formuladas utilizando partículas de fármaco de um tamanho micronizado. 0 tamanho de partícula tem de ser inferior a 5 ym para que a absorção das partículas de fármaco ocorra nos sítios alvo. As partículas deste tamanho são também conhecidas como "partículas inaláveis". Uma vez que as partículas de fármaco de um tamanho superior a 5 ym são principalmente acumuladas na cavidade orofaríngea, os sítios alvo não conseguem ser atingidos e, assim, não se consegue obter o efeito terapêutico desejado.

Uma vez que as forças de coesão entre partículas micronizadas são demasiado elevadas, estas tendem a aglomerar-se e, assim, têm propriedades de fluxo fracas. De modo a desenvolver um produto bem-sucedido e alcançar uma inalação eficaz, é bastante importante ajustar e controlar as propriedades de fluxo das partículas na formulação. Misturar as partículas coesas durante a produção é muito problemático e, além disso, é necessário encher as formulações de pó seco preparadas nas cavidades de blister, cápsulas ou reservatórios utilizados em inaladores de pó seco sob velocidade elevada e com exatidão de dose elevada. Além disso, a fluidez das formulações de pó seco também afeta o desempenho do fármaco influenciando alguns fatores, tais como descarregar uma dose do inalador e aerossolizar as partículas em partículas inaláveis durante a inalação.

Dito isto, os fármacos utilizados na terapia de inalação têm um efeito bastante forte e a dose de um fármaco a ser distribuída para obter um benefício terapêutico por inalação é na unidade dos microgramas. Por esta razão, é bastante difícil dividir um fármaco para as cápsulas, cavidades de blister ou reservatórios com elevada exatidão e precisão. Assim, as partículas de fármaco utilizadas na terapia de inalação são diluídas utilizando partículas transportadoras adequadas. Uma vez que a quantidade de partículas transportadoras utilizada para diluir as partículas de fármaco micronizadas é substancialmente elevada, o tipo destas partículas transportadoras e a sua distribuição do tamanho de partícula influenciam significativamente as propriedades, tal como fluidez da formulação de pó seco.

Um método amplamente empregue para melhorar as propriedades de fluxo de uma formulação de pó seco utilizada para terapia de inalação envolve submeter as partículas de fármaco micronizadas juntamente com as partículas transportadoras a um processo de esferoidização. Contudo, utilizar o processo de esferoidização pode nem sempre ser vantajoso na melhoria das propriedades de fluxo da formulação de pó seco, uma vez que as matérias, tais como o(s) agente(s) ativo(s) e/ou excipiente (s) aí utilizados podem nem sempre ser adequados para a esferoidização, a utilização de vários equipamentos adicionais pode ser necessária para o processo de esferoidização, a estabilidade do(s) agente(s) ativo(s) pode ser influenciada negativamente. 0 documento WO98/031352A1 divulga uma composição de pó seco compreendendo uma ou mais substâncias farmaceuticamente ativas e uma substância transportadora, em que estas substâncias estão numa forma finamente dividida e a densidade aparente vertida da formulação é entre 0,28 g/mL e 0,38 g/mL. De acordo com esse documento, a(s) substância(s) ativa(s) e a substância transportadora na composição de pó seco são submetidas a um processo de micronização e transformadas em partículas finamente divididas e, depois, convertidas em aglomerados utilizando um processo de esferoidização. Uma vez que o tamanho de partícula das partículas finamente divididas é reduzido, as forças de adesão e coesão entre as partículas são muito elevadas e, assim, estas tendem a aglomerar-se. Contudo, isto não é vantajoso em termos de assegurar a fluidez da formulação e a elevada exatidão da dose. Ao mesmo tempo, as partículas finamente divididas que possuem uma tendência para se aglomerarem podem levar a vários problemas durante a produção e, particularmente, durante um processo de mistura, e pode ser necessário repetir o processo de micronização para obter uniformidade de conteúdo.

Os documentos WO 98/031350A1 e WO 98/031351 Al divulgam composições de pó seco compreendendo budesonida e formoterol, respetivamente, possuindo uma densidade aparente vertida entre 0,28 g/mL e 0,38 g/mL. As mesmas desvantagens dadas no parágrafo anterior estão também aqui presentes. O documento US2003180227 divulga um pó seco para fins de inalação compreendendo formoterol ou Budesonida micronizados e lactose mono-hidratada como um transportador inativo em dois tamanhos diferentes, tal como >100 ym e <15 ym. Considerando o anterior, seria bastante vantajoso proporcionar uma formulação de pó seco adequada para utilização no tratamento de doenças respiratórias por meio de inalação, bem como possuindo uma boa fluidez e assegurando elevada precisão de dose para um agente ativo a ser administrado.

Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a uma formulação de pó seco adequado para utilização em inaladores de pó seco, eliminando todos os problemas referidos acima e trazendo vantagens adicionais à técnica anterior relevante. 0 principal objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação de pó seco com propriedades de fluxo melhoradas para utilização na prevenção, tratamento ou no alivio dos sintomas de doenças respiratórias, particularmente asma e doença pulmonar obstrutiva crónica. A formulação de pó seco da presente invenção compreende: a. um fumarato de formoterol di-hidratado micronizado e budesonida micronizada e b. lactose mono-hidratada como um transportador compreendendo partículas finas de lactose mono-hidratada e partículas grosseiras de lactose mono-hidratada; o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é entre 0,5 ym e 25 ym e o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas grosseiras de lactose mono-hidratada é entre 40 ym e 200 ym, caracterizada por a densidade aparente vertida da formulação de pó seco ser entre 0,42 g/mL e 0,57 g/mL. Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação de pó seco que seja cheia em blisters, cápsulas e reservatórios adequadamente utilizados em inaladores de pó seco com elevada exatidão de dose.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação de pó seco que garanta a descarga de uma dose presente num blister, cápsula ou reservatório a partir do dispositivo inalador após inalação e a distribuição das partículas de fármaco para o sítio alvo a um tamanho de partícula inalável.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação de pó seco que tenha uma boa fluidez e proporcione uma elevada exatidão de dosagem, bem como assegure um bom desempenho em termos de uma dose emitida e da fração de partículas finas (fração inalável) das partículas de fármaco.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um método para preparar a formulação de pó seco possuindo as características que cumprem os objetivos referidos acima.

Uma nova formulação de pó seco adequada para utilização num inalador de pó seco foi desenvolvida para realizar todos os objetivos, referidos acima e a serem divulgados na descrição detalhada seguinte.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a formulação de pó seco compreende fumarato de formoterol di-hidratado e budesonida e um agente transportador, nomeadamente lactose mono-hidratada, de um tamanho micronizado.

De acordo com outra forma de realização da presente invenção, a formulação de pó seco compreendendo partículas transportadoras finas e partículas transportadoras grosseiras, cada possuindo um tamanho de partícula do,5 diferente em volume, as partículas finas de lactose mono-hidratada tendo entre 0,5 ym e 25 ym e as partículas grosseiras de lactose mono-hidratada tendo entre 40 ym e 200 ym. De acordo com outra forma de realização da presente invenção, os transportadores proporcionados na formulação de pó seco são idênticos e são lactose mono-hidratada. De acordo com outra forma de realização da presente invenção, a densidade aparente vertida da formulação de pó seco compreendendo um agente ativo micronizado e o transportador compreendendo partículas transportadoras finas e partículas transportadoras grosseiras é entre 0,42 g/mL e 0,57 g/mL. De acordo com outra forma de realização da presente invenção, o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas transportadoras finas da formulação de pó seco é entre 0,5 ym e 25 ym, enquanto o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas transportadoras grosseiras da formulação de pó seco é entre 40 ym e 200 ym.

De acordo com a presente invenção, o tamanho de partícula do,9 em volume das partículas transportadoras finas na formulação de pó seco é inferior ao tamanho de partícula do,5 em volume das partículas transportadoras grosseiras aí. Aqui, o tamanho de partícula do,9 em volume das partículas transportadoras finas é inferior a 60 ym, de um modo preferido, entre 1 ym e 50 ym e, de um modo mais preferido, entre 5 ym e 48 ym.

Além disso, a razão de peso das partículas transportadoras finas para as partículas transportadoras grosseiras é entre 1:99 e 50:50, de um modo preferido, entre 1:99 e 45:55 e, de um modo mais preferido, entre 1:99 e 30:70 numa formulação de pó seco de acordo com a presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

De modo a obter benefício das partículas de fármaco utilizadas na terapia de inalação, as partículas de fármaco devem ser distribuídas aos pulmões num tamanho inalável. Uma vez que as partículas de fármaco de um tamanho inalável são bastante coesas, estas tendem a aglomerar-se e têm propriedades de fluxo fracas. Devido a possuírem estas características, estas são produzidas e cheias em blisters, cápsulas ou reservatórios de inalador com dificuldade. Assim, as partículas de fármaco micronizadas são diluídas utilizando agentes transportadores para melhorar as propriedades de fluxo das partículas de fármaco e para encher uniformemente as partículas de fármaco em blisters, cápsulas ou reservatórios. Além disso, uma vez que a quantidade de partículas transportadoras é substancialmente mais elevada que a das partículas de fármaco, as propriedades das formulações de pó seco são bastante influenciadas pelas propriedades das partículas transportadoras.

Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma formulação de pó seco compreendendo fumarato de formoterol di-hidratado e partículas de budesonida e partículas de lactose mono-hidratada adequadas para utilização em inaladores de pó seco para o tratamento de doenças respiratórias.

Verificou-se surpreendentemente que as propriedades de fluxo da formulação de pó seco de acordo com a presente invenção compreendendo partículas de fármaco micronizadas e partículas transportadoras têm uma melhoria significativa quando a formulação foi formulada para ter uma densidade aparente vertida entre 0,42 g/mL e 0,57 g/mL. Melhorando a fluidez da referida formulação de pó seco formulada para ter uma densidade aparente vertida na gama indicada acima, a formulação pode ser dividida uniformemente em blisters, cápsulas ou reservatórios adequadamente em inaladores de pó seco e, assim, qualquer dose inalada por um doente do blister, cápsula ou reservatório respetivo durante a inalação pode ser distribuída com uma elevada exatidão de dose. Dito isto, a formulação de pó seco com boas propriedades de fluxo contribui para uma descarga quase completa do pó do inalador durante a inalação. A densidade aparente vertida da formulação de pó seco de acordo com a presente invenção é entre 0,42 g/mL e 0,57 g/mL. A densidade aparente vertida de acordo com a presente invenção é medida utilizando um método conhecido como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, p. 84-86. Em termos gerais, este método é baseado no cálculo da densidade aparente vertida de um pó pesado previamente passando-o através de um funil para um recipiente graduado. Após todo o pó ser vertido no recipiente, a quantidade de pó é dividida pelo volume do recipiente e, assim, é obtida a densidade aparente vertida.

De modo a permitir que as partículas transportadoras, as quais são utilizadas para melhorar as propriedades de fluxo das partículas de fármaco na formulação de pó seco para terapia de inalação, comportem as partículas de fármaco até ao momento da inalação, deve estar presente uma interação adequada entre as partículas de fármaco e as partículas transportadoras. Esta interação, contudo, deve ser forte o suficiente para impedir a separação das partículas de fármaco do agente transportador durante a produção, transporte e armazenamento, e fraca o suficiente para permitir que as partículas de fármaco deixem as partículas transportadoras num tamanho inalável para serem distribuídas aos pulmões após inalação. Para as partículas de fármaco proporcionarem um benefício terapêutico, estas devem chegar primeiro e serem depois absorvidas para os pulmões.

Além das partículas de fumarato de formoterol di-hidratado e budesonida, a formulação de pó seco de acordo com a presente invenção compreende o agente transportador, nomeadamente lactose mono-hidratada, em duas, três, quatro ou mais frações para diluir e transportar as partículas de fármaco, com o transportador compreendendo partículas transportadoras finas e partículas transportadoras grosseiras.

De acordo com a presente invenção, as partículas transportadoras finas, nomeadamente, lactose mono-hidratada, na formulação de pó seco, aderem à superfície das partículas transportadoras grosseiras, nomeadamente lactose mono-hidratada, e impedem que as partículas de fármaco adiram fortemente às partículas transportadoras grosseiras. As partículas finas de lactose mono-hidratada utilizadas com as partículas transportadoras grosseiras otimizam a interação entre as partículas transportadoras grosseiras e as partículas de fármaco aderidas nas partículas transportadoras grosseiras e, assim, impedem a separação das partículas de fármaco das partículas transportadoras durante a produção, transporte e armazenamento; e durante a inalação, permitem que as partículas de fármaco deixem facilmente as partículas transportadoras num tamanho inalável para serem distribuídas para os pulmões. Assim, os factos de que a formulação de pó seco de acordo com a presente invenção tem uma boa fluidez e pode ser dividida com uma elevada exatidão de dose, a formulação de pó seco contribui ainda para que o fumarato de formoterol di-hidratado e partículas de budesonida, i. e., as partículas de agente ativo, mostrem um bom desempenho na sua distribuição para os pulmões em relação à dose emitida do inalador e à fração de partícula fina (fração inalável).

De acordo com a presente invenção, a expressão "dose emitida" refere-se à parte de uma dose total que é administrada ao doente durante a inalação a partir do dispositivo inalador. A expressão "dose de partícula fina (FPD)", por sua vez, refere-se à quantidade de dose das partículas com um tamanho inalável (inferior a 5 ym) distribuídas para os pulmões. A expressão "fração de partícula fina (FPF)" refere-se à percentagem da dose de partícula fina na dose total. De modo a obter um bom desempenho, enquanto as formulações de pó seco são desenvolvidas, pretende-se tipicamente que a dose emitida seja acima de 90% e a FPF seja acima de 15%.

Por outro lado, o tamanho de partícula do fumarato de formoterol di-hidratado e da budesonida e da lactose mono-hidratada utilizados na formulação de pó seco é, de um modo preferido, medido por meio de um método de difração de laser. Mais especificamente, o tamanho de partícula do agente ativo é medido utilizando um método de dispersão líquido utilizando água como um agente dispensador num "Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer". O tamanho de partícula do agente transportador, por sua vez, é medido utilizando um método de dispersão a seco utilizando ar como um agente dispensador num "Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer". Os valores de do,5 e do,9 do agente ativo e do agente transportador utilizados na formulação de pó seco de acordo com a presente invenção são obtidos utilizando as medições descritas anteriormente.

De acordo com a presente invenção, o tamanho de partícula do,5 em volume define o tamanho de partícula máximo de menos do que 50% em volume das partículas, enquanto o tamanho de partícula do,9 em volume define o tamanho de partícula máximo de menos do que 90% em volume das partículas. O tamanho de partícula das partículas transportadoras nas formulações de pó seco administradas por meio de inalação está entre os fatores significativos que influenciam a densidade aparente vertida e, assim, a fluidez da formulação. Por conseguinte, o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é entre 0,5 ym e 25 ym, de um modo preferido, entre 1 ym e 20 ym, enquanto o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas grosseiras de lactose mono-hidratada é entre 40 ym e 200 ym, de um modo preferido, entre 50 ym e 120 ym.

De acordo com a presente invenção, o tamanho de partícula do,9 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é inferior ao tamanho de partícula do,5 em volume das partículas grosseiras de lactose mono-hidratada aí. Aqui, o tamanho de partícula do,9 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é inferior a 60 ym, de um modo preferido, entre 1 ym e 50 ym e, de um modo mais preferido, entre 5 ym e 4 8 ym.

Além disso, a razão de peso das partículas finas de lactose mono-hidratada para as partículas grosseiras de lactose mono-hidratada é entre 1:99 e 50:50, de um modo preferido, entre 3:97 e 45:55 e, de um modo mais preferido, entre 5:95 e 30:70 na formulação de pó seco de acordo com a presente invenção.

As partículas transportadoras finas e as partículas transportadoras grosseiras são do mesmo agente. 0 agente transportador é lactose mono-hidratada. Os agentes ativos são formoterol e budesonida numa sua mistura. 0 tamanho de partícula do,5 em volume do fumarato de formoterol di-hidratado e da budesonida é inferior a 5 ym e este tamanho corresponde ao tamanho de partícula inalável.

Dentro do âmbito da invenção, quando o tamanho de partículas das partículas transportadoras finas e partículas transportadoras grosseiras, e a razão em peso das partículas transportadoras finas para as partículas transportadoras grosseiras estão nas gamas indicadas acima, a densidade aparente vertida da formulação é entre 0,42 g/mL e 0,57 g/mL. A formulação de pó seco compreende ainda, pelo menos, um aditivo selecionado de um grupo compreendendo estearato de magnésio, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, álcool estearílico, benzoato de sódio, dióxido de silício (Aerosil), aminoácidos (leucina, lisina, valina, metionina e fenilalanina), ou as suas misturas. A formulação de pó seco é formulada para compreender 1 yg a 4000 yg, de um modo preferido, 2 yg a 2500 yg, de um modo mais preferido, 3 yg a 1000 yg de um agente ativo micronizado por dose; 25 yg a 50 mg, de um modo preferido, 50 yg a 40 mg, e de um modo mais preferido, 100 yg a 30 mg de um agente transportador por dose.

De modo a realizar outro objetivo da presente invenção, a formulação de pó seco é produzida utilizando métodos que são conhecidos pelos especialistas na técnica. Na preparação da formulação de pó seco, as partículas de agente ativo e as partículas transportadoras finas estão numa forma finamente dividida de modo a terem o tamanho de partículas dado acima. Os componentes da formulação podem ser produzidos nos tamanhos de partícula respetivos dados acima utilizando métodos, tais como moagem, microparticulação e precipitação direta, os quais são conhecidos pelos especialistas na técnica.

De modo a preparar a formulação de pó seco, o agente ativo, as partículas transportadoras finas e as partículas transportadoras grosseiras são misturadas juntamente ao mesmo tempo ou estes são adicionados sequencialmente e, depois, misturados juntamente, ou primeiro as partículas transportadoras finas e as partículas transportadoras grosseiras são misturadas e, depois, a mistura resultante é misturada com o agente ativo.

Um método para produzir a formulação de acordo com a presente invenção, de um modo preferido, compreendendo os passos seguintes: a. o fumarato de formoterol di-hidratado micronizado e budesonida, as partículas finas de lactose mono-hidratada e as partículas grosseiras de lactose mono-hidratada são pesados, b. as partículas finas de lactose mono-hidratada e as partículas grosseiras de lactose mono-hidratada são misturadas durante algum período de tempo (mistura A), c. o fumarato de formoterol di-hidratado e budesonida são misturados com a mistura A e a mistura resultante é passada através de uma peneira (mistura B), d. após a mistura ser misturada durante mais algum tempo, a mistura final resultante é cheia em embalagens adequadas (cavidades de blister, cápsulas ou reservatórios).

Após todo o fumarato de formoterol di-hidratado e budesonida e partículas de lactose mono-hidratada serem misturados de modo a contribuírem para uma mistura uniforme das partículas de pó, estes componentes são passados através de uma peneira com um tamanho de malha entre 0,10 mm e 0,45 mm e, depois, submetidos a outro passo de mistura durante 50 a 100 minutos. Assim, a mistura resultante é homogeneizada sem provocar qualquer alteração no seu tamanho de partícula.

De um modo preferido, é utilizado um "eliminador eletrostático" ao longo do processo para reduzir as cargas eletrostáticas das partículas de um tamanho micronizado.

As formulações de pó seco são utilizadas no tratamento de doenças respiratórias selecionadas de asma e doença pulmonar obstrutiva crónica e outras doenças obstrutivas das vias aéreas.

As formulações são particularmente utilizadas no tratamento, prevenção ou no alívio dos sintomas de doenças respiratórias compreendendo asma, síndrome da dificuldade respiratória aguda, doença inflamatória pulmonar crónica, bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica e silicose, e doenças semelhantes, bem como de distúrbios e estados imunitários compreendendo rinite alérgica e sinusite crónica.

As formulações de pó seco podem ser administradas utilizando quaisquer tipos conhecidos de sistemas de distribuição de pó seco (particularmente inaladores). 0 sistema de distribuição de fármaco pode ser um sistema de dose única, multidose ou que funciona através da respiração. A presente invenção é elaborada nos exemplos seguintes. Estes exemplos não são limitativos do âmbito da presente invenção e devem considerados à luz da divulgação detalhada anterior.

Exemplo 1 (comparativo fora do âmbito) São misturados 0,7434 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 42 ym e 24,0366 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 58 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A) . A mistura A resultante é misturada com 0,2200 mg de budesonida micronizada possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,25 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,51 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descritos em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cápsulas.

Exemplo 2 (comparativo fora do âmbito) São misturados 0,7368 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 42 ym e 23,8232 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 58 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A) . A mistura A resultante é misturada com 0,4400 mg de budesonida micronizada possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,25 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,51 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cápsulas.

Exemplo 3 (comparativo fora do âmbito)

Foram misturados 1,2494 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 10 ym e 23,7384 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 65 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A) . A mistura A resultante é misturada com 0,01224 mg de fumarato de formoterol di-hidratado micronizado possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,25 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,45 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cápsulas.

Exemplo 4 (comparativo fora do âmbito) São misturados 0,1474 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 42 ym e 4,7646 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 58 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A) . A mistura A resultante é misturada com 0,2200 mg de budesonida micronizada possuindo um valor de do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,25 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,51 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cavidades de blister.

Exemplo 5 (comparativo fora do âmbito) São misturados 0,2499 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 10 ym e 4,7477 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 65 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A) . A mistura A resultante é misturada com 0,01224 mg de fumarato de formoterol di-hidratado micronizado possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,25 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,45 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cavidades de blister.

Exemplo 6 São misturados 1,6592 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 25 ym e 23,3188 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do, 5 em volume de cerca de 7 5 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A) . A mistura A resultante é misturada com uma combinação de 0,2200 mg de budesonida micronizada e 0,01224 mg de fumarato de formoterol di-hidratado micronizado possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,3 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,49 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cápsulas.

Exemplo 7 São misturados 0,3291 mg de lactose mono-hidratada fina possuindo um tamanho de partícula do,9 em volume de cerca de 25 ym e 4,6249 mg de lactose mono-hidratada grosseira possuindo um tamanho de partícula do, 5 em volume de cerca de 7 5 ym como determinado por um método de difração de laser (análise de Malvern) num misturador Turbula até ser obtida uma mistura homogénea (mistura A). A mistura A resultante é misturada com uma combinação de 0,2200 mg de budesonida micronizada e 0,01224 mg de fumarato de formoterol di-hidratado micronizado possuindo um tamanho de partícula do,5 em volume de cerca de 2 ym (mistura B) . A mistura B é passada através de uma peneira de 0,3 mm sem provocar qualquer alteração no tamanho de partícula. A mistura resultante é misturada no misturador Turbula durante mais 75 minutos para dar uma mistura homogénea. Enquanto isso, é utilizado um eliminador eletrostático ao longo do processo de produção para reduzir as cargas eletrostáticas das substâncias possuindo um tamanho de partícula micronizado na formulação. A densidade aparente vertida da mistura final é 0,49 g/mL como medida utilizando alguns métodos conhecidos como descrito em "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders," L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86. A mistura de pó para o inalador de pó seco preparada como descrito acima é cheia em cavidades de blister.

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de pó seco compreendendo a. um fumarato de formoterol di-hidratado micronizado e budesonida micronizada e, b. lactose mono-hidratada como um transportador compreendendo partículas finas de lactose mono-hidratada e partículas grosseiras de lactose mono-hidratada; o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é entre 0,5 ym e 25 ym e o tamanho de partícula do,5 em volume das partículas grosseiras de lactose mono-hidratada é entre 40 ym e 2 00 ym caracterizada por a densidade aparente vertida da formulação de pó seco ser entre 0,42 g/mL e 0,57 g/mL. 2. Formulação de pó seco de acordo com a reivindicação 1, em que o tamanho de partícula do,9 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é inferior ao tamanho de partícula do,5 em volume das partículas grosseiras de lactose mono-hidratada. 3. Formulação de pó seco de acordo com a reivindicação 2, em que o tamanho de partícula do,9 em volume das partículas finas de lactose mono-hidratada é inferior a 60 ym. 4. Formulação de pó seco de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a razão de peso das

Claims (2)

1. partículas finas de lactose mono-hidratada para as partículas grosseiras de lactose mono-hidratada é entre 1:99 e 50:50.
2. 5. Formulação de pó seco de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação compreende 1 yg a 4000 yg de fumarato de formoterol di-hidratado micronizado e budesonida micronizada e 25 yg a 50 mg de lactose mono-hidratada por dose.