PT1274406E

PT1274406E - Formulações farmacológicas para inaladores de pó seco sob a forma de pellets duros

Info

Publication number: PT1274406E
Application number: PT01931612T
Authority: PT
Inventors: Gaetano Brambilla; Rossella Musa; John Nicholas Staniforth; David Alexander Vodden Morton; Rajbir Gill; Lorenzo Ferrarini
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2007-01-31
Also published as: US20050201950A1; ES2275669T3; HUP1300117A2; GB0109431D0; DE60125344T2; CA2405767C; HUP0300490A2; CZ301904B6; EP1719505A3; HU230464B1; NO20110885L; SK14912002A3; US20030180227A1; NZ521887A; SI1274406T1; WO2001078693A3; EP1276472A2; MXPA02010213A; BR0110301A; CN1424909A

Description

I

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES FARMACOLÓGICAS PARA INALADORES DE PÓ SECO SOB A FORMA DE PELLETS DUROS" Técnica anterior

Os antiasmáticos para inalação são muito utilizados no tratamento da obstrução reversível das vias aéreas, inflamações e hiperreactividade.

Actualmente, os sistemas mais utilizados na terapêutica de inalação são os inaladores pressurizados (metered dose inhalers - MDI) , que utilizam um propulsor para expelir as gotículas que contêm o produto farmacológico para o tracto respiratório.

Contudo, apesar de serem práticos e populares, os MDI têm algumas desvantagens: i) As gotículas que deixam o orifício actuador podem ser grandes ou ter uma velocidade extremamente elevada que resulte numa deposição orofaríngea extensiva até ao detrimento da dose que penetra nos pulmões; a quantidade do fármaco que penetra na árvore brônquica pode ser ainda reduzida se se utilizar uma técnica de inalação má, devido à habitual dificuldade do doente em sincronizar a forma de actuação do dispositivo com a inspiração; ? ii) Os clorofluorocarbonos (CFC), como os freons presentes nos propulsores nos MDI, são prejudiciais em termos ambientais, dado que está provado que têm um efeito nocivo para a camada atmosférica do ozono.

Os inaladores de pó seco (dry powder inhalers - DPI) constituem uma alternativa válida aos MDI para a administração de fármacos às vias respiratórias. As principais vantagens dos DPI são: i) Sendo sistemas activados pela respiração, não obrigam a uma coordenação da actuação, já que a libertação do fármaco depende da própria inalação por parte do doente; ii) Não contêm propulsores que actuara como inimigos do ambiente; iii) A velocidade das partículas administradas é a mesma ou mais baixa do que o fluxo de ar inspirado, o que os torna mais propensos a seguir o fluxo do ar do que as partículas de MDI, que se movem mais rapidamente, reduzindo assim a deposição no tracto respiratório superior.

Os DPI podem ser divididos em dois tipos básicos: i) Inaladores de dose única, para a administração de doses individuais pré-subdivididas do composto activo; ii) Inaladores de pó seco multidose (MDPI), quer com doses individuais pré-subdivididas ou pré- 3 carregados com uma quantidade de ingrediente activo suficiente para múltiplas doses; cada dose é criada através de uma unidade de medição dentro do inalador.

Com base nas velocidades de fluxo inspiratório necessárias (1/min), que, por sua vez, dependem absolutamente do seu desenho e das suas caracteristicas mecânicas, os DPI também se dividem em: i) dispositivos de baixa resistência (> 90 1/min); ii} dispositivos de média resistência (cerca de 60 1/min); iii) dispositivos de alta resistência (cerca de 30 1/mi n);

As velocidades de fluxo indicadas dizem respeito à redução de pressão de 4 kPa (quilopascais), de acordo com a European Pharmacopoeia (Eur Ph).

Os fármacos que visam ser inalados como pós secos devem ser utilizados sob a forma de um pó micronizado para que sejam caracterizados por um tamanho de partículas de poucos mícrons (pm), O dito tamanho é quantificado pela medição de um diâmetro de esfera equivalente, conhecido como diâmetro aerodinâmico, que indica a capacidade das partículas de serem transportadas suspensas numa corrente de ar. Daqui em diante, consideramos como tamanho de partícula o diâmetro aerodinâmico médio de massa (DAMM), que corresponde ao diâmetro aerodiâmico de 50% do peso das partículas. As partículas respiráveis são geralmente consideradas como as 4 que têm diâmetros entre 0,5 e 6 pm, dado que são capazes de penetrar na parte inferior dos pulmões, i. e. , os bronquíolos e os alvéolos, locais onde a absorção acontece. A maioria das partículas maiores é depositada na cavidade orofaríngea e, portanto, não conseguem alcançar os ditos locais, ao passo que as mais pequenas são inaladas.

Apesar de a micronização do fármaco activo ser essencial para a deposição na parte inferior dos pulmões durante a inalação, também se sabe que quanto mais finas são as partículas, mais forte serão as forças de coesão. Forças de coesão fortes dificultam o manuseamento do pó durante o processo de produção (vertimento, enchimento). Além disso, reduzem a fluidez das partículas e favorecem a aglomeração e/ou a sua aderência às paredes. Nos DPI multidose, os ditos fenómenos dificultam o carregamento do pó do reservatório para a câmara de aerossolização, aumentando assim os problemas de manuseamento e eficácia da medição.

Uma fluidez pobre é também prejudicial à fracção respirável da dose administrada, sendo as partículas activas incapazes de deixar o inalador e continuando coladas no interior do inalador ou deixando o inalador em aglomerados grandes; as partículas aglomeradas, por seu turno, não conseguem alcançar os bronquíolos e os alvéolos nos pulmões. A incerteza quanto à extensão da aglomeração das partículas entre cada actuação do inalador e também entre os inaladores e lotes diferentes das partículas conduz ainda à pouca reprodutibilidade da dose. 5

Na técnica anterior, um método possível para melhorar as propriedades de fluxo destes pós era aglomerar, de uma maneira controlada, as partículas micronizadas, para formar esferas de densidade e compactidade relativamente elevadas. 0 processo chama-se esferonização e as partículas redondas formadas são chamados pellets. Quando, antes da esferonização, o ingrediente activo é misturado com muitas de partículas finas de um ou mais excipientes, o produto resultante é denominado pellets moles.

Os pós para inalação podem ainda ser formulados pela mistura do fármaco micronizado com um material excipiente (geralmente lactose, preferencialmente monohidrato de oí-lactose), que consiste em partículas grossas para originar as chamadas «misturas ordenadas».

Contudo, quer as misturas ordenadas quer os pellets devem ser capazes de libertar eficazmente as partículas de fármaco durante a inalação, de forma a permitir-lhes alcançar o sítio-alvo nos pulmões.

No que a isto diz respeito, é por demais sabido que as forças interpartículas que ocorrem entre os dois ingredientes nas misturas ordenadas podem revelar-se demasiado fortes, impedindo assim a separação entre as partículas de fármaco micronizadas e as grossas da superfície do excipiente durante a inalação. A superfície das partículas do excipiente não é, de facto, lisa, mas tem rugosidades e fendas, que são sítios de grande energia para os quais as partículas activas são preferencialmente atraídas e aos quais aderem com mais força. Além disso, as 6 misturas ordenadas que consistem em ingredientes activos de força baixa também podem ter problemas de uniformidade de distribuição e, portanto, de medição eficaz das doses.

Por outro lado, os pellets moles podem alcançar uma coesão interna tão alta que compromete a sua separação em partículas pequenas durante a inalação; esse contratempo pode ser encarado como um passo particularmente crítico quando se utilizam inaladores de pó de alta resistência. Com os ditos inaladores, há de facto menos energia disponível para separar os pellets em partículas primárias pequenas do ingrediente activo. Os pellets moles podem ainda ter problemas de manuseamento durante o enchimento e a utilização dos inaladores.

Tendo em conta todos os problemas e desvantagens apresentados, seria muito vantajoso disponibilizar uma formulação que visasse a administração de ingredientes activos de força baixa depois da inalação com um dispositivo DPI, de preferência, um de alta resistência e que apresente: i) boa uniformidade de distribuição dos ingredientes activos; ii) a pouca variação da dosagem de fármaco (por outras palavras, eficácia adequada das doses administradas); iii) boa fluidez; iv} estabilidade física adequada no dispositivo antes da utilização; v) bom desempenho em termos da dose emitida e fracçâo de partículas finas (fracção respirável).

Outro requisito para uma formulação aceitável é uma vida útil conveniente. 7

Sabe-se que os compostos químicos podem passar por alterações quimicofísicas, como amortização, quando estão sujeitos a forças mecânicas. Os materiais amorfos ou parcialmente amorfos, por sua vez, absorvem água em quantidades maiores do que os cristalinos (Hancock et al.r J, Pharm. Sei., 1997, 86, 1-12). Assim, as formulações contendo ingredientes activos cuja estabilidade química seja particularmente sensível ao grau de humidade beneficiarão na sua preparação da utilização de um tratamento de energia tão baixo quanto possível.

Assim, será muito vantajoso fornecer um processo para a preparação da dita formulação em que se prevê um passo de energia baixa durante a incorporação do ingrediente activo na mistura de modo a garantir uma vida útil da formulação que a torne conveniente para a distribuição, armazenamento e utilização comerciais.

Objecto da invenção É um objectivo desta invenção proporcionar uma formulação para ser administrada sob a forma de um pó seco para inalação adequada a uma administração eficaz de ingredientes activos de força baixa no tracto respiratório inferior de doentes que sofram de doenças pulmonares como a asma. Em particular, é um objectivo da invenção proporcionar uma formulação a ser administrada sob a forma um pó seco para inalação de grande fluidez, que pode ser produzida de uma maneira simples, fisicamente e quimicamente estável, e capaz de administrar quer doses 8 correctas quer fracções grandes de partículas finas dos ingredientes activos que se seguem: agonistas-p2 de acçao prolongada pertencentes à fórmula apresentada abaixo.

em que R é provavelmente 1-formilamino-2~hidroxi-fen-5-il (formoterol) ou 8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il (TA 2005) e seus estereoisómeros e seus sais; um corticosteróide seleccionado de entre budesonido e seus epimeros, de preferência o seu epímero 22R; a sua mistura e a sua combinação com outros ingredientes activos como, por exemplo, dipropionato de beclometasona.

De acordo com um primeiro modo de realização da invenção, proporciona-se um pó para utilização num inalador de pó seco, compreendendo o pó: i) uma fracçao de partículas finas constituída por uma mistura composta de 90 a 99 por cento por peso de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável e 1 a 10 por cento por peso de estearato de magnésio, tendo a mistura um tamanho de partícula médio inferior a 35 pm; ii) uma fracção de partículas grossas constituída por um excipiente fisiologicamente aceitável tendo um tamanho de partícula de pelo menos 175 pm, e sendo a razão entre as partículas 9 finas e as partículas de excipiente grossas entre 5:95 e 30:70 por cento por peso; e um ou mais ingredientes activos sob a forma micronizada seleccionados de entre budesonido e seus epímeros, um agonista-p2 de acção prolongada seleccionado de entre formoterol, TA 2005, seus estereoisómeros e sais e composições de um referido agonista-p2 com um corticosteróide seleccionado de entre budesonido, o epímero 22R de budesonido ou dipropionato de beclometasona.

Num modo de realização preferencial da invenção, as partículas de estearato de magnésio revestem parcialmente a superfície das partículas de excipiente ou das partículas de excipiente grossas. A dita característica pode ser alcançada pela exploração das peculiares propriedades de formação de película desse aditivo insolúvel em água, como é também descrito na aplicação co-pendente WO 00/53157 de Chiesi. 0 revestimento pode ser determinado por microscopia electrónica de transmissão e o grau de revestimento pode ser avaliado por meio do método de análise imagiológica.

Na verdade, descobriu-se que as características de adicionar ou a fracção com um tamanho de partículas do excipiente finas fisiologicamente aceitável ou o estearato de magnésio não são suficientes para garantir doses elevadas de partículas finas dos supracitados ingredientes activos depois da inalação, em particular, por um dispositivo de alta resistência. Para melhorar significativamente os desempenhos do aerossol, é necessário que o dito excipiente com a fracção de tamanho de partículas conveniente esteja presente na formulação e que 10 as partículas de estearato de magnésio revistam, pelo menos parcialmente, a superfície das partículas quer de excipiente quer das partículas de excipiente grossas.

Além disso, descobriu-se que o tamanho de partícula do excipiente fisiologicamente aceitável, o componente principal da mistura: i) tem uma particular importância e que os melhores resultados em termos de desempenhos de aerossol são alcançados quando o tamanho das partículas é menor do que 35 pm, de preferência inferior a 30, mais preferencialmente inferior a 20, e ainda mais preferencialmente inferior a 15 pm.

Num modo de realização preferencial, a formulação da invenção está sob a forma de pellets duros e eles são obtidos pela sujeição da mistura a um processo de esferonização.

Pela expressão «pellets duros», queremos dizer unidades esféricas ou semiesféricas cujo núcleo é feito de partículas grossas. A expressão foi atribuída para distinguir a formulação da invenção dos pellets moles da técnica anterior que são constituídos só por partículas microfinas (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).

Pelo termo «esferonização», queremos dizer o processo de arredondamento das partículas que ocorre durante o tratamento.

Num modo de realização da invenção ainda mais preferido, as partículas de excipiente grossas tendo um π tamanho de partícula de pelo menos 175 pm têm uma superfície altamente fendida, É particularmente vantajoso um excipiente do supracitado tamanho de partícula quando as partículas finas de excipiente constituem pelo menos 10 por cento por peso da formulação final.

Descobr.iu-se que, enquanto as formulações contendo excipientes convencionais e tendo conteúdos de partículas finas de mais de 10 % tendem a ter propriedades de fluidez fracas, as formulações de acordo com a invenção têm propriedades de fluidez adequadas mesmo com conteúdos finos (isto é, conteúdos de partículas activas e de partículas finas de excipiente) de até 40 por cento por peso. A técnica anterior descreve várias abordagens para melhorar as propriedades de fluidez e os desempenhos respiratórios de ingredientes activos de força baixa. A patente WO 98/31351 reivindica uma composição de pó seco compreendendo formoterol e um excipiente, ambos os quais estão sob uma forma finamente dividida em que a formulação tem uma densidade bruta de enchimento entre 0,28 e 0,38 g/ml, A dita formulação está sob a forma de pellets moles e não contém nenhum aditivo, A patente EP 441740 reivindica um processo e seus aparelhos para aglomerar e medir pós não fluidos preferencialmente constituídos por fumarato de formoterol micronizado e partículas finas de lactose (pellets moles).

Além disso, os vários métodos na técnica anterior apontavam em geral para o melhoramento da fluidez de pós 12 para inalação e/ou redução de aderência entre as partículas de fármaco e suas partículas de excipiente. o As patentes GB 1,242,211, GB 1,381,872 e GB 1,571,629 descrevem pós farmacológicos para utilização inalatória em que o fármaco micronizado (0,01 a 10 pm) é respectivamente misturado com partículas de excipiente de tamanhos entre 30 e 80 pm, 80 a 150 pm, e inferiores a 400 pm em que pelo menos 50% por peso do qual é maior de 30 pm. • A patente WO 87/05213 descreve um excipiente compreendendo um conglomerado de um excipiente solúvel em água sólido e um lubrificante, preferencialmente 1% de estearato de magnésio, para melhorar as propriedades tecnológicas do pó de maneira a remediar os problemas de reprodutibilidade encontrados depois da utilização repetida de um dispositivo de inalação de alta resistência. • A patente WO 96/02231 reivindica uma mistura caracterizada pelo facto de o composto activo micronizado ser misturado com partículas de excipientes grossas com um tamanho de partícula de entre 400 pm e 1000 pm. De acordo com um modo de realização preferencial da invenção, os componentes são misturados até os cristais de excipiente serem revestidos com as partículas finas (máximo durante 45 minutos). Não se apresenta nenhum exemplo com aditivos auxiliares e/ou ingrediente activo de força baixa. ® A patente EP 0,663,815 reivindica a adição de partículas mais finas (< 10 pm) a partículas grossas de excipiente (> 20 pm) para controlar e optimizar a 13 quantidade de fármaco administrado durante a fase de aerossolização. ® A patente WO 95/11666 descreve um processo para modificar as propriedades de superfície das partículas de excipiente pela remoção de quaisquer rugosidades sob a forma de grãos pequenos sem alterar substancialmente o tamanho das partículas. O dito manuseamento preliminar do excipiente leva as partículas de fármaco micronizadas a serem sujeitas a forças de aderência entre as partículas mais fracas. ® Na patente WO 96/23485, as partículas de excipiente são misturadas com um material antiaderente ou antifricção que consiste em um ou mais compostos seleccionados de entre aminoácidos (de preferência leucina); fosfolípidos ou surfactantes; a quantidade de aditivo e o processo de mistura são de preferência escolhidos de uma maneira que não crie um revestimento real. Ao que parece, a presença de uma capa descontínua, em oposição a um «revestimento» é uma característica importante e vantajosa. As partículas de excipiente misturadas com o aditivo são de preferência sujeitas ao processo descrito na patente WO 95/11666. ® Kassem (tese na Universidade de Londres, 1990) descreve a utilização de quantidades relativamente elevadas de estearato de magnésio (1,5%) para aumentar a fracção «respirável». Contudo, a quantidade descrita é demasiado grande e reduz a estabilidade mecânica da mistura antes da utilização, ® A patente WO 00/28979 diz respeito à utilização de pequenas quantidades de estearato de magnésio como 14 aditivo para aumentar a estabilidade à humidade de formulações de pó seco para inalação. 0 exemplo 2 da patente WO 00/28979 descreve uma mistura para inalação compreendendo 96,75 p% de monohidrato de lactose {tamanho de partícula definido < 200 μιτι para 100%, < 125 pm para 50% e < 75 pm para 10% das partículas), 2,48 p% de monohidrato de lactose micronizado (50% das partículas < 5 pm) , 0,50 p% de estearato de magnésio filtrado e 0,27 p% de dihidrato de fumarato de formoterol. ® A patente WO 00/33789 diz respeito a um pó excipiente para fármacos inaláveis compreendendo uma primeira fracção grossa (com pelo menos 80% por peso com um tamanho de partícula de pelo menos 10), uma segunda fracção fina (com pelo menos 90% por peso com tamanho de partícula de não mais de 10 pm) e um terceiro agente que é preferencialmente um agente tensioactivo solúvel em água, cora preferência para a leucina.

Era nenhum dos documentos supracitados se descrevem as características da formulação da invenção e nenhum dos seus ensinamentos contribui para a solução do problema de acordo com a invenção. Todas as tentativas de obter formulações de pó estáveis de ingredientes activos de força baixa dotados de boa fluidez e elevada fracção de partículas finas de acordo com alguns dos ensinamentos da técnica anterior, por exemplo, a preparação por mistura ordenada, adição de uma fracção fina, mera dicção de aditivos, falharam realmente como demonstram os exemplos apresentados abaixo. Em particular, na técnica anterior, foi frequente as soluções propostas para um problema técnico (i. e., dispersão 15 melhorada das partículas de fármaco) serem prejudiciais à resolução de outro {i. e. , aumento da fluidez, estabilidade mecânica) ou vice-versa.

Pelo contrário, a formulação da invenção apresenta quer propriedades reológicas excelentes e estabilidade física quer bons desempenhos em termos de fracção de partículas finas, de preferência mais de 40%. A coesão entre os parceiros foi na verdade ajustada de modo a originar uma força de aderência suficiente para segurar as partículas activas à superfície das partículas de excipiente durante a produção do pó seco e no dispositivo de administração antes da utilização, mas permitir a dispersão eficaz das partículas activas no tracto respiratório na presença de uma turbulência fraca como a criada por dispositivos de alta resistência.

Ao contrário do que foi afirmado na técnica anterior (EP 441740), na formulação da invenção, a presença de um aditivo com propriedades lubrificantes como o estearato de magnésio, numa quantidade pequena, não compromete a integridade dos pellets antes da utilização.

De acordo com um segundo modo de realização da invenção, também se proporcionam métodos para produzir a formulação da invenção, de modo que as partículas de estearato de magnésio revistam parcialmente a superfície de quer as partículas de excipiente quer as partículas de excipiente grossas com um grau de revestimento que pode variar dependendo da quantidade e do tamanho de partícula da 16 fracção fina e, em qualquer caso, seja de pelo menos 5%, de preferência pelo menos 1,5%.

De acordo com um modo de realização particular, proporciona-se um processo que incluiu os passos de: i) co-micronizar as partículas de excipiente e as partículas de estearato de magnésio de modo a reduzir o seu tamanho de partícula abaixo dos 35 pm e ao mesmo tempo fazer com que as partículas de aditivo revistam parcialmente a superfície das partículas de excipiente; ii} esferonizar por agitação a mistura resultante com as partículas de excipiente grossas de modo a que as partículas da mistura adiram à superfície das partículas de excipiente grossas; iii) adicionar por agitação as partículas activas às partículas esferonizadas.

De acordo com um outro modo de realização particular, proporciona-se outro processo, processo que incluiu os passos de: i) misturar as partículas de excipiente na forma micronizada e as partículas de estearato de magnésio de modo a fazer com que as partículas de aditivo revistam parcialmente a superfície das partículas de excipiente; ii} esferonizar por agitação a mistura resultante com as partículas de excipiente grossas de modo a que as partículas da mistura adiram à superfície das partículas de excipiente grossas; iii) adicionar por agitação as partículas activas às partículas esferonizadas.

Quando as partículas de excipiente grossas têm um tamanho de partícula de pelo menos 175 pm e, num modo de realização preferencial, uma superfície altamente fendida, a 17 formulação da invenção também pode ser preparada por: i) co-misturar as partículas de excipíente grossas, estearato de magnésio e as partículas de excipíente finas durante pelo menos duas horas; adicionar por agitação as partículas activas à mistura.

Na verdade descobriu-se que as partículas necessitam de ser processadas durante pelo menos duas horas de modo a ter uma boa fracção de partículas finas (fracçâo respirável) e a não ter nenhum problema de aderência durante a preparação.

Ao contrário da técnica anterior (WO 98/31351), o ingrediente activo é incorporado uniformemente na mistura pela simples mistura para evitar qualquer potencial força mecânica que possa perturbar a cristalinidade das suas partículas.

As partículas de excipíente finas e grossas podem ser vantajosamente constituídas por qualquer material inerte farmacologicamente aceitável ou combinação derivada; os excipientes preferidos são os que são feitos a partir de açúcares cristalinos, em particular a lactose; os mais preferidos são os feitos a partir de monohidrato de a-lactose. 0 diâmetro das partículas de excipíente grossas é de pelo menos 175 pm, mais preferencialmente entre 175 e 400 pm, e ainda mais preferencialmente entre 210 e 355 pm.

Quando o diâmetro das partículas de excipíente grossas é de pelo menos 175 pm, as partículas de excipíente têm preferencialmente uma superfície relativamente muito 18 fendida, isto é, em que existam fendas e vales e outras regiões irregulares, referidas daqui em diante colectivamente como fissuras. A expressão «relativamente muito fendida» é utilizada daqui em diante para indicar a relação de um volume de invólucro teórico das partículas, como calculado a partir do invólucro das partículas, ao volume real das partículas, isto é, o volume definido pela superfície real das partículas (sendo essa relação de ora em diante referida como «índice de fissura»}, é de pelo menos 1,25. 0 volume de invólucro teórico pode ser determinado opticamente, por exemplo, analisando uma amostra pequena das partículas utilizando um microscópio electrónico. 0 volume de invólucro teórico das partículas pode ser estimado através do método que se segue. Uma micrografia electrónica de uma amostra pode ser dividida em alguns quadrados de grelha de populações aproximadamente iguais, contendo cada um uma amostra representativa das partículas, A população de uma ou mais grelhas pode depois ser examinada e o invólucro que envolve cada partícula determinado visualmente como se segue. Medir o diâmetro de Feret para cada partícula em relação a um eixo fixo. 0 diâmetro de Feret para partículas dentro de uma grelha é medido relativamente a um eixo fixo da imagem, normalmente pelo menos dez partículas são medidas para determinação do diâmetro de Feret. 0 diâmetro de Feret é definido como o comprimento da projecção de uma partícula ao longo de uma dada linha de referência como a distância entre as tangentes extremas esquerda e direita que são perpendiculares à linha de referência. Determina-se um diâmetro de Feret médio. Depois pode-se calcular um 19 volume de invólucro teórico médio a partir desse diâmetro médio para originar um valor representativo para todos os quadrados de grelha e, assim, para toda a amostra. A divisão desse valor pelo número de partículas dá o valor médio por partícula. 0 volume real das partículas pode então ser calculado da maneira seguinte. A massa média de uma partícula é calculada como se segue. Pegar numa amostra de aproximadamente 50 mg, registar o peso preciso até 0,1 mg. Depois, por microscopia óptica, determinar o número preciso de partículas nessa amostra. A massa média de uma partícula pode então ser determinada. Repetir este procedimento cinco vezes para obter um valor médio desta média.

Pesar com precisão uma massa fixa de partículas (geralmente 50 g) , calcular o número de partículas dessa massa utilizando o anterior valor de massa médio de uma partícula. Imergir a amostra de partículas num líquido em que as partículas sejam insolúveis e, depois de agitar para remover o ar, medir a quantidade de liquido deslocado. A partir disto, calcular o valor actual médio de uma partícula. O índice de fissura é vantajosamente não menos de 1,5 e é, por exemplo, 2 ou mais.

Um método alternativo para determinar se as partículas de excipiente têm características convenientes é determinar o coeficiente de rugosidade. 0 «coeficiente de rugosidade» é utilizado para determinar a razão do perímetro da forma de uma partícula ao perímetro do «invólucro convexo». Esta 20 medida foi utilizada para expressar a falta de suavidade da forma da partícula. O «invólucro convexo» é definido como o limite mínimo envolvente adaptado à forma de uma partícula que não é em ponto nenhum côncava. (Ver «The Shape of Powder-Particle Outlines», A. E. Hawkins, Wiley, 1993.) O «coeficiente de rugosidade» pode ser calculado opticamente da maneira seguinte. Deve-se identificar uma amostra das partículas a partir de um micrógrafo electrónico como o mencionado acima. Para cada partícula, medem-se o perímetro da forma da partícula e o perímetro associado no «invólucro convexo» para proporcionar o «coeficiente de rugosidade». Este procedimento deve ser repetido para pelo menos dez partículas para obter o valor médio. O «coeficiente de rugosidade» médio é pelo menos 1,25. O aditivo é estearato de magnésio. A quantidade de estearato de magnésio na formulação final é vantajosamente compreendido entre pelo menos 0,02 e não mais de 1,5 por centro por peso (o que equivale a 1,5 g por 100 g de formulação final), preferencialmente pelo menos 0,05 e não mais de 1,0 por cento por peso, mais preferencialmente entre 0,1 e não mais de 0,6 por cento por peso, e ainda mais preferencialmente entre 0,2 e 0,4 por peso por peso.

De acordo com a invenção, a fracção com um tamanho de partículas fino é composta por 90 a 99 por cento por peso de um excipiente fisiologicamente aceitável e 1 a 10 por cento por peso de estearato de magnésio e a razão entre a fracção de tamanho de partículas fino e a fracção de partículas de excipiente grossas é compreendida entre 5:95 21 e 30:70 por cento por peso, preferencialmente entre 10:90 e 20:80 por cento por peso.

Num modo de realização preferencial da invenção, a fracção com um tamanho de partículas fino é composta por 98 por cento por peso de monohidrato de a-lactose e 2 por cento por peso de estearato de magnésio e a razão entre a fracção com um tamanho de partículas fino e a fracção grossa feita de partículas de monohidrato de α-lactose de 10:90 por peso por peso, respectivamente. R formulação da invenção tem vantajosamente uma densidade aparente antes da compactação de pelo menos 0,5 g/ml, preferencialmente entre 0,6 e 0,7 g/ml e um índice de Carr inferior a 25, preferencialmente inferior a 15.

Num dos modos de realização da invenção, as partículas de excipiente e as partículas de estearato de magnésio são micronizadas por moagem, de preferência num moinho de bolas durante pelo menos duas horas, preferencialmente até que o tamanho de partículas final da mistura seja inferior a 35 pm, mais preferencialmente inferior a 15 pm. Num modo de realização preferencial da invenção, as partículas são co~ micronizadas utilizando uma moagem a jacto.

Em alternativa, a mistura das partículas de excipiente com um tamanho de partículas inicial inferior a 35 pm, preferencialmente inferior a 30 pm, mais preferencialmente inferior a 15 pm, com partículas de estearato de magnésio será preparada pela mistura dos componentes num misturador de alta energia durante pelo menos 30 minutos, 22 preferencialmente durante pelo menos uma hora, mais preferencialmente pelo menos duas horas.

De uma maneira geral, uma pessoa experiente na arte seleccionará o tamanho mais adequado das partículas de excipientes finas ou por filtração ou por ajustamento conveniente do tempo de co-moagem. O passo de esf eronização será levado a cabo pela mistura das partículas de excipiente grossas e a fracção de partículas finas num misturador adequado, por exemplo, misturadores cilíndricos de inversão como os Turbula, misturadores rotatórios ou misturadores instantâneos como os Diosna durante pelo menos 5 minutos, preferencialmente 30 minutos, mais preferencialmente pelo menos duas horas, e ainda mais preferencialmente, durante quatro horas. De uma maneira geral, a pessoa experiente na arte ajustará o tempo de mistura e a velocidade de rotação do misturador para obter uma mistura homogénea.

Quando a formulação da invenção é preparada através da co-mistura das partículas de excipiente grossas, o estearato de magnésio e as partículas de excipiente finas todos juntos, o processo é vantajosamente levado a cabo num misturador adequado, preferencialmente num misturador Turbula, durante pelo menos duas horas, preferencialmente durante pelo menos quatro horas. Ά razão entre o excipiente esferonizado e o fármaco (o ingrediente activo) dependerá do tipo de dispositivo de inalação utilizado e da dose necessária. 23 A mistura do excipiente esferonizado com as partículas activas será preparada através da mistura dos componentes em misturadores adequados como os indicados anteriormente, adicionando por mistura as partículas activas na forma micronizada às partículas esferonizadas.

Pelo menos 90 % das partículas do fármaco têm vantajosamente um tamanho de partícula inferior a 10 pm, preferencialmente inferior a 6 pm. O processo da invenção é ilustrado nos exemplos que se seguem.

Exemplo 1 - Formulação de pellets duros contendo lactose grossa (CapsuLac 212-355 pm), uma mistura pré-mescla micronizada de lactose/estearato de magnésio obtida por moagem a jacto Θ fumarato de formoterol como ingrediente activo a) Preparação da formulação

Foram moídos em conjunto num aparelho de moagem a jacto monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (Meggle EP D30) com um tamanho de partículas inicial de 50 a 400 pm fd(v, 0,5) de aproximadarnente 170 pm] e estearato de magnésio com um tamanho de partículas inicial de 3 a 35 pm [d(v, 0,5) de aproximadarnente 10 pm] na razão de 98:2 por cento do peso num aparelho de moagem a jacto. No final do tratamento observou-se uma redução significativa do tamanho de partículas (mescla A). 24

Colocou-se 85 por cento do peso em monohidrato de a-lactose CapsuLac (212-355 pm) num recipiente de ácido inoxidável de 240 ml, e depois adicionou-se 15 por cento do peso de mistura A. A mescla foi misturada num misturador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. (mescla B).

Adicionou-se fumarato de formoterol micronizado à mescla B e misturou-se num misturador Turbula durante 10 min. a 42 r.p.m. de modo a obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de excipiente; a quantidade de estearato de magnésio na formulação final é de 0,3 por cento do peso. A formulação final (formulação de pellets duros) foi deixada a repousar durante 10 minutos e depois transferida para um jarro de vidro âmbar, b) Caracterização da mistura micronizada (mescla A) A mistura micronizada (mescla A) foi caracterizada a partir de uma análise de tamanho de partículas (análise de Malvern), ângulo de contacto com água e o grau de revestimento da superfície molecular calculado de acordo com Cassie et al., Transaction of the Faraday Society, 40: 546, 1944.

Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Mistura micronizada (mescla A)

Distribuição do tamanho das partículas (pm) Malvern d (v, 0,1) 1,58 d (v, 0,5) 4,19 d (v, 0,9) 9,64 40 40 ângulo de contacto com água Grau de revestimento 15%* * Angulo de contacto com água do monohidrato de a-lactose 12°; ângulo de contacto com água do estearato de magnésio 118° c) caracterização química e tecnológica da formulação de pellets duros A mistura de formulação foi caracterizada pelos seus parâmetros de densidade/fluidez e uniformidade de distribuição do ingrediente activo. Testaram-se o volume e a densidade aparentes de acordo com o método descrito na European Pharmacopoeia (Eur. Ph.),

Colocaram-se misturas de pó (100 g) num cilindro de vidro graduado e verificou-se o volume aparente não compactado V0; calculou-se a densidade aparente antes da compactação (dv), dividindo o peso da amostra pelo volume Vg. Após 1250 batimentos com o aparelho descrito, verificou-se o volume aparente após compactação (V1250) e calculou-se a densidade aparente após compactação (ds).

Testaram-se as propriedades de fluidez de acordo com o método descrito na Eur. Ph.

Colocaram-se misturas de pó (aproximadamente 110 g} num funil seco equipado com um orifício de diâmetro adequado encerrado por um meio adequado. O final do funil é aberto e mede-se o tempo necessário para a amostra toda 26 fluir para fora do funil. A fluidez é expressa em segundos e décimas de segundo em relação a 100 g de amostra. A fluidez também foi avaliada a partir do índice de Carr calculado de acordo com a seguinte equação: , ds — dv .. índice de Carr (-<s) = --- x 100 ds

Um índice de Carr menor que 25 é habitualmente considerado como um indicador de boas características de fluidez. A uniformidade da distribuição do ingrediente activo foi avaliada ao retirar 10 amostras, cada uma equivalente a cerca de uma dose individual, de diferentes partes da mescla. Determinou-se a quantidade de ingrediente activo de cada amostra por cromatografia líquida de elevada eficiência (HPLC).

Os resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Parâmetros químicos e tecnológicos da formulação de pellets duros

Volume/densidade aparentes Volume apar. (V0) antes da compactação Densidade apar. (dv) antes da compactação Volume apar. (V]250) depois da compactação Densidade apar. (ds) depois da compactação 156 ml 0,64 g/ml 138 ml 0,73 g/ml Fluidez Velocidade de flow através de 4 mm 0 índice de Carr 152 s/lOOg 12 Uniformidade da distribuição do ingrediente activo Valor médio RSD 12,1 pg 2,2% 27 d) Determinação dos desempenhos do aerossol

Colocou-se uma quantidade de pó para inalação num inalador de pó seco multidose (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Itália). A avaliação do desempenho do aerossol foi feita utilizando um aparelho Twin Stage Impinger modificado, TSI (aparelho do tipo A para a avaliação aerodinâmica de partículas finas descrito em FU, IX, 4.° suplemento, 1996). O equipamento consiste em dois elementos de vidro, unidos mutuamente para formar duas câmaras capazes de separar o pó para inalação, dependendo do seu tamanho aerodinâmico; as câmaras são designadas por câmara de separação mais alta (estádio 1) e câmara de separação mais baixa (estádio 2), respectivamente. Um adaptador de borracha assegura a união entre com o inalador que contém o pó. O aparelho está ligado a uma bomba de vácuo que produz um fluxo de ar através das câmaras de separação e do inalador ligado. Após o accionamento da bomba, o fluxo de ar transporta as partículas da mistura de pó, fazendo com que se depositem nas duas câmaras, dependendo do seu diâmetro aerodinâmico. 0 aparelho utilizado foi modificado no Estádio 1, de modo a obter um valor limite de diâmetro aerodinâmico, dae, de 5 μπι num fluxo de ar de 30 Ι/min., que é considerado a velocidade de fluxo importante para o dispositivo Pulvinal®. As partículas com um dae maior depositam-se no Estádio 1 e as partículas com um dae menor depositam-se no Estádio 2, Em ambos os estádios é utilizados um volume mínimo de solvente (30 ml no Estádio 2 e 7 ml no Estádio 28 1), para prevenir a aderência de partículas às paredes do aparelho e para promover a sua recuperação, A determinação do desempenho do aerossol da mistura obtida de acordo com o processo de preparação a) foi levado a cabo com o TSI aplicando um fluxo de ar de 30 1/min, durante 8 segundos.

Após a nebulização de 10 doses, o Twin Stage Impinger foi desmontado e as quantidades de fármaco depositadas nas câmaras de separação foram recuperadas mediante a lavagem com uma mistura de solvente, depois diluídas até um volume de 100 e 50 ml em dois frascos volumétricos, um para o Estádio 1 e um para o Estádio 2, respectivamente. As quantidades de ingrediente activo recolhidas nos dois frascos volumétricos foram determinadas por cromatografia líquida de elevada eficiência (HPLC). Calcularam-se os seguintes parâmetros: i) o peso por dose como média expressa como o desvio padrão médio e relativo (RSD); ii) a dose de partículas finas (FDD) , que é a quantidade de fármaco encontrada no estádio 2 do TSI; iií) a dose emitida que é a quantidade de fármaco administrada pelo dispositivo recuperada no estádio 1 + estádio 2; iv) a fracção de partículas finas (FPF), que é a percentagem da dose emitida que alcançou o estádio 2 do TSI.

Os resultados em termos de desempenho do aerossol são apresentados na Tabela 3. _Tabela 3. Desempenhos do aerossol_

Peso por dose mg (%) Dose emitida pg_FPD pg_FPF % 47,2 4,44 20,0 (7,8) 9,40 A formulação da invenção apresenta propriedades de fluxo muito boas, como é demonstrado pelo índice de Carr; este parâmetro é muito importante para obter a consistência da dose administrada quando são utilizados inaladores de pó seco multidose com reservatório de pó. 0 desempenho do aerossol da formulação também é muito bom, com 50% do fármaco a alcançar o estádio 2 do TSI.

Exemplo 2 - Formulação de pellets duros contendo lactose grossa (CapsuLac 212-355 pm) , uma mistura micronizada pré-mescla de lactose/estearato de magnésio obtida por moagem em moinho de bolas e fumarato de formoterol como ingrediente activo A mescla A foi preparada como descrita no Exemplo 1 mas utilizando monohidrato de α-lactose SorboLac 400 com um tamanho de partículas inicial inferior a 30 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) e levando a cabo a co-micronização num aparelho de moagem em moinho de bolas durante 2 horas. A mescla B foi preparada de acordo com o Exemplo 1, mas após mistura durante 6 minutos e posterior filtragem de um crivo de 355 pm. A formulação final de pellets duros foi preparada de acordo com o Exemplo 1. A distribuição do tamanho de partículas, o ângulo de contacto com água e o grau de revestimento para a mistura micronizada (mescla A), e a uniformidade de distribuição do ingrediente activo para a formulação final (mescla B) , 30 determinados como descrito anteriormente, são apresentados na Tabela 4.

Obtiveram-se resultados semelhantes após preparar a mescla B mediante uma mistura durante 4 horas sem filtragem através de um crivo.

Tabela 4, Caracterização das mesclas A e B

Mistura micronizada (mescla A) Distribuição do tamanho das partículas (pm) Malvern d (v, 0,1) 0, 72 pm d (v, 0,5) 2,69 pm d (v, 0,9) 21,98 μιη ângulo de contacto com água 52° grau de revestimento 25% Formulação final (Mescla B) Uniformidade de distribuição do ingrediente activo Média = 11,84 pg RSD = 1,83%

Os desempenhos in vitro, determinados com descrito anteriormente, são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Desempenhos do aerossol

Peso por dose mg (%)

Dose emitida pg FPD pg 20,8 (6,9) 8,57 4,28 FPF %4 9,9

Pode-se depreender ainda a partir dos resultados que esta formulação apresenta características excelentes quer em termos de propriedades de fluidez, quer em termos dos desempenhos do aerossol. 31

Exemplo 3 - Determinação da quantidade adequada de estearato de magnésio a ser adicionada à formulação

Prepararam-se pré-mesclas como descrito no Exemplo 2 num aparelho de moagem em moinho de bolas durante 2 horas utilizando monohidrato de α-lactose SorboLac 400 (microtose de Meggle) com um tamanho de partículas inicial inferior a 30 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) ) e estearato de magnésio com um tamanho de partícula inicial de 3 a 35 pm (d(v, 0,5 de cerca de 10 pm) numa razão de 98:2, 95:5 e 90:10 por cento por peso (mesclas A).

Prepararam-se as mesclas B e a formulação final de pellets duros como descrito anteriormente; a quantidade de estearato de magnésio nas formulações finais acabou por ser 0,3, 0,75 e 1,5 por cento por peso, respectivamente. A uniformidade de distribuição do ingrediente activo e o desempenho do aerossol in vítro foram determinados como descrito anteriormente. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 6,

Tabela 6. Uniformidade de distribuição e desempenhos do aerossol in vítro

Estearato Estearato Estearato de magnésio de magnésio de magnésio 0,3% 0,75% 1,5% Uniformidade do conteúdo - Média (pg) 11,84 - - - RSD (¾) 1,83 - - Peso por dose - Média (mg) 20,8 24, 7 23,0 32 - RSD (¾) 6, 9 6, 5 2,4 Dose emitida (pg) 8,57 10,1 11,1 - FPD (pg) 4,28 3, 5 3, 6 - FPF (%) 49,9 35 32

Em todos os casos obtiveram-se bons desempenhos no que diz respeito à dose de partículas finas, especialmente com 0, 3 por cento por peso de estearato de magnésio na formulação final.

Exemplo comparativo 4 - Formulações de pó de misturas ordenadas

Prepararam-se misturas de pó pela mistura de monohidrato de α-lactose comercialmente disponível com diferentes tamanhos de partículas e fumarato de formoterol para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de excipiente. A mistura foi levada a cabo num almofariz de vidro durante 30 minutos. A uniformidade de distribuição do ingrediente activo e os desempenhos de aerossol in vitro foram determinados como descrito anteriormente. Os resultados são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Uniformidade de distribuição e desempenhos do aerossol in vitrro

SpheroLac 100 (63-90 pm) 11,89 3,88

Uniformidade do conteúdo - Média (pg) - RSD (1)

SpheroLac 100 (90-150 pm) 11,81 2,17

SpheroLac 100 (150-250 pm) 12,98 9,03

SpheroLac 325 M (30-100 pm) 11, 90 10,10 33

Peso por dose - Média (mg) 2528 25,23 22,02 22,40 - RSD (%) 7, 73 339 6,93 22,00 Dose emitida 11,10 1030 8,50 7,80 (pg) FPD (pg) 1,40 0, 70 0, 60 120 FPF (%) 126 6,8 hl X 51 4

Os resultados indicam que, ao preparar misturas ordenadas com fumarato de formoterol como ingrediente activo de acordo com os procedimentos da técnica anterior, os desempenhos das formulações eram muito pobres.

Exemplo comparativo 5 - Formulações de pó contendo diferentes quantidades de partículas de lactose finas

Excipiente A - Misturaram-se num almofariz monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (90-150 μιη} e SorboLac 400 com um tamanho de partículas inferior a 30 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm] na razão de 95:5 por cento por peso durante 15 minutos.

Excipiente B - Misturaram-se num almofariz monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (90-150 pm) e lactose micronizada (tamanho de partículas inferior a 5 pm) na razão de 95:5 p/p durante 15 minutos.

Excipiente C - Misturaram-se num almofariz monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (150-250 pm) e SorboLac 400 com um tamanho de partículas inferior a 30 pm (d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) na razão de 95:5 por cento por peso durante 30 minutos. 34

Excipiente D - Misturaram-se num almofariz monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (150-250 pm) e SorboLac 400 com um tamanho de partículas inferior a 30 pm [d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) na razão de 90:10 por cento por peso durante 30 minutos,

No caso de todas as formulações testadas, os excipientes foram misturados com fumarato de formoterol num almofariz durante 15 minutos para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo por 25 mg de excipiente.

Os resultados no que diz respeito à uniformidade de conteúdo e aos desempenhos do aerossol in vítro são apresentados na Tabela 8 .

Tabela 8. Uniformidade de conteúdo e desempenhos do aerossol in vitro

Excipiente Excipiente Excipiente Excipiente A B C D Uniformidade do conteúdo - Média (pg) 10, 96 10,50 11,86 - - RSD (%) 1,80 15, 01 7,10 - Peso por dose - Média (mg) 23,46 25, 29 25, 7 19,53 - RSD (%) 51,43 4,19 3, 77 32,02 Dose emitida (pg) 10,40 9, 5 10,1 5, 92 FPD (pg) 1, 60 2,3 2, 3 1, 30 FPF {%) 15, 8 24,4 22, 68 21, 6 35

Os resultados indicam que os desempenhos destas formulações também são muito pobres.

Exemplo comparativo 6 - «Formulação de pellets duros contendo lactose grossa (fracçáo PrismaLac 40 inferior a 355 um) e lactose fina»

Agitaram-se, inicialmente de forma manual, monohidrato de α-lactose PrismaLac 40 com um tamanho de partícula inferior a 355 pm e SorboLac 400 com um tamanho de partícula inferior a 30 pm {d(v, 0,5) de cerca de 10 pm) numa razão de 60:40 por cento por peso, durante 10 minutos para promover a agregação e depois misturaram-se num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.nu As partículas esferonizadas foram misturadas com fumarato de formoterol num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para ter uma razão de 12 pg de ingrediente activo por 15 mg de excipiente»

Os resultados no que diz respeito à uniformidade de distribuição do ingrediente activo e aos desempenhos do aerossol in vitro são apresentados na Tabela 9.

Tabela 9. Uniformidade da distribuição do ingrediente activo e desempenhos do aerossol in vitro

Partículas esferonlzadas

Uniformidade do conteúdo 11,90 18,46 18,10 - Média (pg) - RSD (¾)

Peso por dose - Média (mg) 36 36 6, 80 11, 10 2, 10 18,9 - RSD (%)

Dose emitida (pg) FPD (pg) FPF (%)

Os resultados indicam que a formulação sem estearato de magnésio tem um desempenho muito pobre.

Exemplo 7 - Efeito da adição de estearato de magnésio por mistura simples

Formulação comparativa A - Misturaram-se monohidrato de α-lactose Pharmatose 325 M (30-100 pm) e estearato de magnésio numa razão de 99, 75:0, 25 por cento por peso num misturador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. A mescla foi misturada com fumarato de formoterol num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo por 25 mg de excipiente.

Formulação comparativa B - igual à descrita acima, mas com monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (90-150 pm) em vez de Pharmatose 325 M.

Formulação comparativa C - Misturaram-se monohidrato de α-lactose PrismaLac 40 (com um tamanho de partículas inferior a 355 pm) e lactose micronizada com um tamanho de partícula inferior a 5 pm na razão de 40:60 por cento por peso num misturador Turbula durante 60 minutos a 42 r.p.m. Misturaram-se 99, 75 por cento da mescla resultante e 0, 25 por cento por peso de estearato de magnésio num misturador Turbula durante 60 minutos a 42 r.p.m. A mescla resultante foi finalmente misturada com fumarato de formoterol num 37 misturador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 15 mg de excipiente.

Formulação D - Misturaram-se Sorbolac 400 com um tamanho de partícula inferior a 30 pm (d(v,05) de cerca de 10 pm) e estearato de magnésio na razão de 98:2 por cento por peso num misturador de elevada agitação durante 120 minutos (mescla A). Misturaram-se 85 por cento por peso de monohidrato de α-lactose CapsuLac (212-355 pm) e 15 por cento por peso da mescla A num misturador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m, (mescla B) ; a quantidade de estearato de magnésio na formulação final é de 0,3 por cento por peso. Colocou-se fumarato de formoterol micronizado no topo da mescla B e misturou-se num misturador Turbula durante 10 minutos a 42 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de excipiente.

Formulação E - Misturaram-se lactose micronizada com um tamanho de partícula inferior a 10 pm (d(v,05) de cerca de 3 pm) e estearato de magnésio na razão de 98:2 por cento por peso num misturador Sigma Blade durante 60 minutos (mescla A). Misturaram-se 85 por cento por peso de monohidrato de α-lactose CapsuLac (212-355 pm) e 15 por cento por peso da mescla A num misturador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. (mescla B); a quantidade de estearato de magnésio na formulação final é de 0,3 por cento por peso. Colocou-se fumarato de formoterol micronizado no topo da mescla B e misturou-se num misturador Turbula durante 10 minutos a 42 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de excipiente. 38

Os resultados no que diz respeito à uniformidade de distribuição do ingrediente activo e aos desempenhos do aerossol são apresentados na Tabela 10.

Tabela 10. Uniformidade de conteúdo e desempenhos do aerossol in vifcro

Formulações Formulações Formulações Formulações Formulações A B C D E Uniformidade do conteúdo - Média (pg) 7,96 10, 50 9,10 10, 68 11, 32 - RSD (%) 2,16 830 24,90 2,80 3,0 Peso por dose - Média (mg) 24,10 26, 50 12, 50 22,07 21, 87 - RSD (¾) 34,60 8, 20 15,30 2,50 4,0 Dose emitida (pg) 6, 10 7, 60 9, 60 8,60 9, 93 FPD (pg) 0, 60 0, 90 1,60 3, 38 4,80 FPF (%) 9,8 11,8 16, 7 39, 3 48,37

As formulações a que se adicionou estearato de magnésio, por mistura simples, à quantidade total de lactose (formulações A-B-C) mostram um desempenho muito pobre; não se observaram nenhumas mudanças significativas no desempenho das formulações pela utilização da lactose com tamanhos diferentes de partícula.

As formulações a que se adicionou estearato de magnésio, por uma mistura de grande energia, a uma quantidade pequena de lactose fina (mescla A das formulações D e E) mostram um aumento significativo nos desempenhos. Além disso, o tamanho de partícula da lactose fina utilizado tem um efeito significativo nas propriedades 39 de degradação da formulação final; na verdade, a formulação E preparada pela utilização de uma lactose micronizada mostra um desempenho significativamente melhorado comparada com a formulação D,

Exemplo 8 ~ Efeito da quantidade de pré-mescla micronizada na formulação final

Foram co-moídos num aparelho de moagem a jacto monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (Meggle EP D30) com um tamanho de partícula inicial entre 50 e 400 pm (d(v,0,5) de cerca de 170 pm) e estearato de magnésio com um tamanho de partícula inicial entre 3 e 35 pm (d{v,0,5} de cerca de 10 pm) na razão de 98:2 por cento por peso (mescla A). Colocaram-se razões diferentes de monohidrato de a-lactose Capsulac (212 a 355 pm) e a mescla A num recipiente de aço inoxidável e misturam-se num misturador Turbula durante quatro horas a 32 r.p.m, (mesclas B).

Colocou-se fumarato de formoterol micronizado no topo das mesclas B e misturou-se num misturador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de mistura total. A quantidade de estearato de magnésio na formulação final situa-se entre 0,05 e 0,06 por cento por peso.

Os resultados no que diz respeito à uniformidade de distribuição do ingrediente activo e aos desempenhos do aerossol in vitro são apresentados na Tabela 11. 40

Tabela 11. Uniformidade de distribuição do ingrediente activo e desempenho do aerossol in vivo

Razão Razão Razão Ra zão Razão Razão 97,5:2,5 95:5 92,5: 7,5 90:10 80:20 70:30 Uniformidade do conteúdo - Média (pg) 11,29 12,25 11,53 11,93 11,96 12,00 - RS D (¾) 3,8 5, 7 1,5 2,5 2,0 2,0 Peso por dose - Média (mg) 19,27 20,26 20, 38 21,05 22,39 22,4 8 - RS D (%) 4,7 3,3 3, 2 4,3 3,5 3, 7 Dose emitida (pg) 10,58 9,20 10, 65 9,18 9, 63 9, 88 FPD (pg) 4,18 5,10 6, 78 5,9 5,33 5,28 FPF (¾) 39, 4 55, 4 63, 6 64,3 55, 3 53,4

Os resultados indicam que todas as formulações tiveram desempenhos bons.

Exemplo 9 - Formulação de pellets duros contendo lactose grossa (CapsuLac 212-355 pm}, uma mistura pré-mescla micronizada de lactose/estearato de magnésio obtida por moagem a jacto e budesonido como ingrediente activo As mesclas A e B foram preparadas da forma descrita no

Exemplo 1,

O budesonido micronizado foi adicionado à mescla B e misturado num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obter uma razão de 200 pg de ingrediente activo para 20 mg de excipiente; a quantidade de estearato de magnésio na formulação final é 0,3 por cento por peso. A 41 formulação final (formulação de pellets duros) foi deixada a reousar durante 10 minutos.

Os resultados no que diz respeit à uniformidade da distribuição do ingrediente activo e aos desempenhos de aerossol in vitro são apresentados na Tabela 12.

Tabela 12. Uniformidade de distribuição do ingrediente activo e desempenhos do aerossol in vitro

Uniformidade do conteúdo - Média (pg) 201,60 - RS D (%) 1,60 Peso por dose - Média (mg) 19, 47 - RSD (%) 3, 90 Dose emitida (pg) 178,10 FPD (pg) 71, 6 FPF (%) 40,3

Os resultados demonstram que os ensinamentos da presente invenção também podem ser aplicados para a preparação de uma formulação de pó de budesonido dotada de bons desempenhos no que diz respeito à fracção de partículas finas.

Exemplo 10 - Formulação contendo 90 a 150 pm de lactose, uma mistura pré-mescla micronizada de lactose/estearato de magnésio obtida por moagem a jacto e formoterol como ingrediente activo 42

Foram co-moídos num aparelho de moagem a jacto monohidrato de α-lactose SpheroLac 100 (Meggle EP D30} com um tamanho de partícula inicial entre 50 e 400 pm (d(v, 0,5) de cerca de 170 pm) e estearato de magnésio com um tamanho de partícula inicial entre 3 e 35 pm (d(v,0,5) de cerca de 10 pm) na razão de 98:2 por cento por peso (mescla A).

Colocaram-se 92,5 por cento por peso de monohidratro de α-lactose SpheroLac com um tamanho de partícula inicial entre 90 e 150 pm (d(v, 0,5) de cerca de 145 pm) e 7,5 por cento por peso da mistura A num recipiente em aço inoxidável e misturados num misturador Turbula durante quatro horas a 32 r.p.m. (mesclas B).

Colocou-se fumarato de formoterol micronizado no topo das mesclas B e misturou-se num misturador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de mistura total. A quantidade de estearato de magnésio na formulação final é 0,15 por cento por peso.

Os resultados no que diz respeito à uniformidade de distribuição do ingrediente activo e aos desempenhos do aerossol in vítro são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13. Uniformidade de distribuição do ingrediente activo e desempenhos do aerossol in vitro 11, 75

Uniformidade do conteúdo - Média (pg) 43 43 1,50 5, 71 45, 2 - RSD (%)

Peso por dose - Média (mg) - RSD (%)

Dose emitida (pg) FPD (pg) FPF (%)

Pode-se constatar, a partir dos resultados que, desde que a fracção de partículas finas seja menor do que 10 por cento por peso, os desempenhos de uma formulação contendo lactose padrão como fracção de excipiente grossa e um excipiente de fracção de partículas finas obtido, ou por co-moagem ou por co-mistura, são muito bons.

Exemplo 11 - Formulação de pellets duros contendo lactose grossa (Capsulac 212- 355 pm) uma mistura pré-mescla micronizada de lactose/estearato de magnésio por moagem a j a cto e combinação do formoterol/dipropionato de beclometasona (BDP) como ingrediente activo

As mesclas A e B foram preparadas da forma descrita no Exemplo 1. O budesonido micronizado e o BDP foram adicionados à mescla B e misturados num misturador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg e 200 pg de ingrediente activo, respectivamente, para 20 mg de excipiente. A quantidade de estearato de magnésio na formulação final é 0,3 por cento por peso. A formulação 44 final (formulação de pellets duros) foi deixada em repouso durante 10 minutos.

Os resultados no que diz respeito à uniformidade da distribuição dos ingredientes activos e aos desempenhos de aerossol in vitro são apresentados na Tabela 14.

Tabela 14. Uniformidade de distribuição dos ingredientes activos e desempenhos do aerossol in vifcro

Uniformidade do conteúdo Média de formoterol (pg) 11, 93 RSD (%) 1/4 Média de BDP (pg) 190,0 RSD (%) 1,1 FPD de formoterol (%) 47,2 FPF de BDP {%} 40,4

Os resultados indicam que, mesmo na presença de uma combinação de ingredientes activos, os desempenhos da formulação são muito bons.

Exemplo 12 - Efeito do período de mistura

Prepararam-se mesclas diferentes pela co-mistura de CapsuLac 212-355 pm, lactose micronizada com um tamanho de partícula inferior a 10 pm {d(v, 0,5) de cerca de 3 pm) e estearato de magnésio na razão de 89,8:10:0,2 por cento por peso, num misturador Turbula (32 r.p.m.) a um período crescente de mistura (1, 2 e 4 horas). 45

Colocou-se o fumarato de formoterol micronizado no topo de cada mescla e misturou-se num misturador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obter uma razão de 12 pg de ingrediente activo para 20 mg de mistura total.

Os resultados no que diz respeito à fracção de partículas finas (FPF) são apresentados na Tabela 15.

Tai>ela 15. Efeito do tempo de mistura na FPP

Tempo de mistura Fracção de partículas finas (%) 1 hora 21,0 2 horas 34,2 4 horas 40,5

Os resultados indicam que os bons desempenhos em termos de fracção de partículas finas se conseguem depois de misturar durante pelo menos duas horas.

Lisboa 12/12/2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um pó para utilização num inalador de pó seco, compreendendo o pó i) uma fracção de partículas finas constituída por uma mistura composta de 90 a 99 por cento por peso de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável e 1 a 10 por cento por peso de estearato de magnésio, tendo a mistura um tamanho de partícula médio inferior a 35 pm; ii) uma fracção de partículas grossas constituída por um excipiente fisiologicamente aceitável tendo um tamanho de partícula de pelo menos 175 pm, e sendo a razão entre as partículas finas e as partículas de excipiente grossas entre 5:95 e 30:70 por cento por peso; e um ou mais ingredientes actívos sob a forma micronizada seleccionados de entre budesonido e seus epímeros, um agonista-p2 de acção prolongada seleccionado de entre formoterol, TA 2005, seus estereoisómeros e sais e composições de um referido agonista-p2 com um corticosteróide seleccionado de entre budesonido, o epímero 22R de budesonido ou dipropionato de beclometasona.

2. Um pó de acordo com a reivindicação 1 em que a razão entre as partículas finas e as partículas de excipiente grossas é entre 10:90 e 20:80 por cento por peso.

3. Um pó de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o ingrediente activo é budesonido ou o seu epímero 22R.

4. Um pó de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o seu ingrediente activo compreende o formoterol, um estereoisómero ou sal. ?

5. Um pó de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o ingrediente activo compreende TA 2005 e seus sais.

6. Um pó de acordo com a reivindicação 5 em que TA 2005 é combinado com budesonido, o epimero 22R de budesonido ou dipropionato de beclometasona.

7. Um pó de acordo com as reivindicações 1 a 6 em que as partículas de estearato de magnésio revestem parcialmente a superfície das partículas de excipiente ou das partículas de excipiente grossas.

8. Um pó de acordo com as reivindicações 1 a 7 em que o tamanho de partícula da fracção de tamanho de partículas fino é inferior a 15 pm.

9. Um pó de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo facto de a fracção de partículas de excipiente grossas ter um tamanho de partículas de pelo menos 175 pm, a fracção de tamanho de partículas fino ser composta por 98 por cento por peso de partículas de excipiente e 2 por cento por peso de estearato de magnésio e a razão entre as partículas finas e as partículas de excipiente grossas estar compreendida entre 10:90 e 20:80 por cento por peso.

10. Um pó de acordo com a reivindicação 9 em que as partículas de excipiente grossas têm um «índice de fissura» de pelo menos 1,25. 3

11. Um pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o excipiente fisiologicamente aceitável é um ou mais açucar(es) cristalino(s).

12. Um pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o excipiente fisiologicamente aceitável é monohidrato de a-lactose.

13. Um pó de acordo com a reivindicação 1 em que as partículas de excipiente grossas são constituídas por monohidrato de α-lactose e têm um diâmetro compreendido entre 212 e 355 mícrons. Lisboa, 12/12/2006