ES2275669T3

ES2275669T3 - Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.

Info

Publication number: ES2275669T3
Application number: ES01921610T
Authority: ES
Inventors: John Nicholas Staniforth; David Alexander Vodden Morton; Rajbir Gill; Gaetano Brambilla; Rossella Musa; Lorenzo Ferrarini
Original assignee: Vectura Ltd
Current assignee: Vectura Ltd
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2021-04-17
Also published as: US20050201950A1; HUP1300117A2; GB0109431D0; DE60125344T2; CA2405767C; HUP0300490A2; CZ301904B6; EP1719505A3; HU230464B1; NO20110885L; SK14912002A3; US20030180227A1; NZ521887A; SI1274406T1; WO2001078693A3; EP1276472A2; MXPA02010213A; BR0110301A; CN1424909A; JP2003530425A

Abstract

Una formulación para uso en un dispositivo inhalador, que comprende partículas vehículo en la forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, en donde las partículas vehículo tienen un diámetro de al menos 50 µm, un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 µm y una superficie fisurada, en donde las fisuras tienen una anchura de al menos 5 µm y una profundidad de al menos 5 µm; partículas activas; y material aditivo de un material distinto del de las partículas vehículo, que es capaz de promover la liberación de las partículas activas de las partículas vehículo al accionar el dispositivo inhalador.

Description

Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.

La invención se refiere a materiales vehículo para uso en dispositivos inhaladores, a formulaciones que comprenden los materiales vehículo y al uso de las formulaciones.

La administración de agentes farmacológicamente activos por inhalación es una técnica extensamente utilizada, especialmente para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. La técnica se utiliza también para la administración de ciertos agentes activos que tienen acción sistémica, que son absorbidos en el torrente sanguíneo a través de los pulmones. Dispositivos inhaladores conocidos incluyen nebulizadores, inhaladores presurizados de dosis medidas, e inhaladores de polvo seco. La presente invención se refiere fundamentalmente a formulaciones para uso en inhaladores de polvo seco, aunque en algunas circunstancias pueden ser útiles también o en lugar de ello formulaciones de acuerdo con esta invención en inhaladores presurizados de dosis medidas.

El suministro de partículas de polvo seco de un agente activo al tracto respiratorio presenta ciertos problemas. El inhalador debería suministrar a los pulmones la proporción máxima posible de las partículas activas expulsadas por el dispositivo, incluyendo una proporción importante a la parte inferior del pulmón, preferiblemente incluso en el caso de las capacidades de inhalación deficientes de algunos pacientes, especialmente los asmáticos. Sin embargo, en el uso de muchos de los dispositivos disponibles actualmente, sólo una parte, y frecuentemente tan pequeña como 10%, de las partículas activas expulsadas por el dispositivo durante la inhalación alcanzan la parte inferior del pulmón.

A la salida del dispositivo inhalador, las partículas activas deberían formar un aerocoloide física y químicamente estable que se mantenga en suspensión hasta alcanzar un sitio alveolar u otro sitio de absorción. Una vez en el sitio de absorción, las partículas activas deberían poder ser recogidas eficazmente por la mucosa pulmonar sin que ninguna partícula activa sea expelida del sitio de absorción.

El tamaño de las partículas activas es importante. Para el suministro eficaz de partículas activas hasta la parte profunda de los pulmones, las partículas activas deberían ser pequeñas, con un diámetro aerodinámico equivalente comprendido sustancialmente en el intervalo de hasta 10 \mum. Sin embargo, las partículas pequeñas son termodinámicamente inestables debido a su alta relación de superficie a volumen, lo que proporciona un exceso importante de energía libre superficial y favorece la aglomeración de las partículas. La aglomeración de partículas pequeñas en el inhalador y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador pueden dar como resultado que las partículas activas salgan del inhalador formando aglomerados grandes o que las mismas no salgan del inhalador y queden adheridas al interior de éste.

La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada accionamiento del inhalador y entre diferentes inhaladores y diferentes lotes de partículas, conduce a una reproducibilidad deficiente de la dosis. Se ha encontrado que los polvos son por regla general fluidizables de manera reproducible, y por consiguiente pueden ser extraídas fiablemente de un dispositivo inhalador, cuando las partículas tienen un diámetro mayor que 60 \mum. En los contextos de la medición y de la dispersión por el dispositivo son deseables propiedades de flujo satisfactorias.

Por consiguiente, para proporcionar el aerosol de polvo seco más eficaz, las partículas deberían ser grandes mientras se encuentran en los inhaladores, pero pequeñas al entrar en el tracto respiratorio.

En un intento para conseguir estos requerimientos, es común incluir en la formulación de polvo seco partículas vehículo, a las cuales pueden adherirse las partículas activas mientras se encuentran en el dispositivo, dispersándose luego las partículas activas desde las superficies de las partículas vehículo al ser inhaladas en el tracto respiratorio, para dar una suspensión fina. Es sabido que la presencia de cierta cantidad de material excipiente fino, normalmente del mismo material que el vehículo, puede mejorar la proporción de fármaco que llega al pulmón. La presencia de tal fracción de excipiente fino está limitada convencionalmente a menos de 10% y generalmente a menos de 5% debido a la pérdida catastrófica de fluidez para contenidos mayores de partículas finas, que conduce a una reproducibilidad deficiente de la dosis.

La proporción de las partículas activas que alcanza el pulmón puede aumentarse por incorporación en la formulación de un agente que promueve la liberación de la partícula activa, como se describe en el documento WO96/23485.

La invención proporciona una formulación para uso en un dispositivo inhalador, que comprende

partículas vehículo en la forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, en donde las partículas vehículo tienen un diámetro de al menos 50 \mum, un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 \mum y una superficie fisurada, en donde las fisuras tienen una anchura de al menos 5 \mum y una profundidad de al menos 5 \mum;

partículas activas; y

material aditivo de un material distinto del de las partículas vehículo, que es capaz de promover la liberación de las partículas activas de las partículas vehículo al accionar el dispositivo inhalador.

La formulación de la invención tiene sorprendentemente a la vez una fluidez excelente dentro del dispositivo y, a ser expulsada del dispositivo, permite una dispersión satisfactoria de las partículas activas desde las partículas vehículo y generación de una fracción de partículas finas relativamente alta, promoviendo el suministro de una proporción relativamente grande de las partículas activas al pulmón.

El uso de partículas vehículo de tamaño relativamente grande se describe en el documento WO96/02231, pero dicho documento no sugiere la incorporación de material aditivo para promover la liberación de las partículas activas desde las partículas vehículo. Las partículas vehículo utilizadas de acuerdo con la presente invención tienen un diámetro mediano másico (MMD) de al menos 175 \mum. De hecho, se prefiere que el MMD de las partículas vehículo sea al menos 200 \mum, y más preferiblemente al menos 250 \mum.

Las partículas vehículo tienen un diámetro de al menos 50 \mum. Aunque, como se describe más adelante, la formulación puede incluir partículas de diámetro menor que 50 \mum del mismo material que las partículas vehículo, dichas partículas más pequeñas no se incluyen dentro del término "partículas vehículo" como se utiliza en esta memoria. Ventajosamente, no más de 10% en peso, y preferiblemente no más de 5% en peso, de las partículas vehículo tienen un diámetro de 150 \mum o menos. Ventajosamente, al menos 90% en peso de las partículas vehículo tienen un diámetro de 175 \mum o más, y preferiblemente 200 \mum o más. Ventajosamente, al menos 90% en peso, y preferiblemente al menos 95% en peso, de las partículas vehículo tienen un diámetro no mayor que 1 mm. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las partículas vehículo tienen un diámetro no mayor que 600 \mum. Ventajosamente, al menos 50% en peso, y preferiblemente al menos 60% en peso, de las partículas vehículo tienen un diámetro de 200 \mum o más. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las partículas vehículo tienen un diámetro comprendido entre 150 \mum y 750 \mum, más preferiblemente entre 150 \mum y 650 \mum. Ventajas particulares son ofrecidas por formulaciones en las cuales sustancialmente la totalidad de las partículas vehículo tienen un diámetro comprendido en el intervalo de aproximadamente 210 a aproximadamente 360 \mum o desde aproximadamente 350 a aproximadamente 600 \mum.

Las partículas vehículo pueden ser de cualquier material o combinación de materiales inerte(s) farmacológicamente aceptable(s). Por ejemplo, las partículas vehículo pueden estar compuestas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes-azúcar; polioles, por ejemplo sorbitol, manitol y xilitol, y azúcares cristalinos, con inclusión de monosacáridos y disacáridos; sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio; sales orgánicas tales como lactato de sodio; y otros compuestos orgánicos tales como urea, polisacáridos, por ejemplo almidón y sus derivados; oligosacáridos, por ejemplo ciclodextrinas y dextrinas. Ventajosamente, las partículas vehículo son de un azúcar cristalino, por ejemplo, un monosacárido tal como glucosa o arabinosa, o un disacárido tal como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las partículas vehículo son de lactosa.

Las partículas vehículo son de un material que tiene una superficie fisurada, es decir, en la cual existen hendiduras y valles y otras regiones rebajadas, a las que se hace referencia en esta memoria colectivamente como fisuras. Las fisuras deberían tener al menos 5 \mum de anchura, extendiéndose hasta al menos 5 \mum de profundidad, preferiblemente al menos 10 \mum de anchura y 10 \mum de profundidad, y muy preferiblemente al menos 20 mm de anchura y 20 \mum de profundidad.

Debido a las excelentes propiedades de flujo de las formulaciones que contienen las partículas vehículo fisuradas, las formulaciones ofrecen ventajas especiales en la administración de agentes activos que deben ser administrados en dosis relativamente grandes. Así, en tanto que las formulaciones que contienen vehículos convencionales de lactosa y contenidos de partículas finas superiores a 5% tienden a exhibir propiedades de flujo deficientes, siendo las propiedades de flujo para contenidos de partículas finas superiores a 10% muy deficientes, las formulaciones de la invención pueden tener propiedades de flujo adecuadas incluso para contenidos de finos (es decir contenidos de partículas activas y de cualesquiera partículas finas de material aditivo, junto con cualesquiera otras partículas de diámetro aerodinámico no mayor que 20 \mum) de hasta 90% en peso, basado en el peso total de finos y partículas vehículo. Además, las partículas vehículo fisuradas ofrecen ventajas particulares en el sentido de que son capaces de retener cantidades relativamente grandes de material fino en las fisuras sin segregación alguna o con sólo una pequeña segregación. Se cree que en ello estriba la satisfactoria fracción respirable que se genera en el uso de las formulaciones y es especialmente ventajoso en el uso de las partículas vehículo con ciertos materiales aditivos, por ejemplo, estearato de magnesio, que tienden a causar segregación de los componentes, permitiendo que se utilicen cantidades incrementadas de tales materiales aditivos sin aumentar la segregación hasta niveles inaceptables. Ventajosamente, el contenido de finos no es mayor que 50% en peso, y más preferiblemente no mayor que 20% en peso, basado en el peso total de finos y partículas vehículo. Preferiblemente, el contenido de finos es al menos 5% en peso, basado en el peso total de finos y partículas vehículo. La invención ofrece ventajas particulares en el caso de formulaciones que contienen al menos 10%, por ejemplo, desde 10 a 20% en peso de finos o al menos 20%, por ejemplo desde 20 a 50% en peso de finos, en cada caso, basado en el peso total de finos y partículas vehículo. El contenido de finos puede incluir desde 0,1 a 99% en peso de partículas activas, por ejemplo desde 0,1 a 90% en peso, y ventajosamente desde 0,1 a 80% en peso de partículas activas, basado en cada caso en el peso total de finos. En muchos casos, sin embargo, las partículas activas constituirán menos de la mitad del peso total de finos.

Pueden utilizarse varios métodos para determinar si las partículas vehículo tienen una superficie fisurada que ofrezca la capacidad arriba mencionada de retención de contenidos relativamente grandes de finos sin segregación sustancial:

1. Determinación de la densidad con vibración

La densidad con vibración de las partículas vehículo fisuradas puede ser aproximadamente 6% o más, y preferiblemente 15% o más, menor que la densidad con vibración de las partículas vehículo del mismo material y de características de partícula de una clase típica de partículas vehículo que se han utilizado convencionalmente en la fabricación de polvos inhalables. En el caso de las partículas vehículo fisuradas de azúcares cristalinos, por ejemplo lactosa, la densidad con vibración de las partículas fisuradas no es mayor que 0,75 g/cm^{3}, y preferiblemente no mayor que 0,70 g/cm^{3}. La densidad con vibración de las calidades de lactosa utilizadas convencionalmente en la fabricación de formulaciones DPI comerciales es por regla general aproximadamente 0,8 g/cm^{3}. Las densidades con vibración a las que se hace referencia en esta memoria pueden medirse como sigue:

Se pesa una probeta graduada en una balanza de plato superior (de dos plazas). Se introducen aproximadamente 50 g de polvo en la probeta graduada, y se registra el peso. La probeta graduada que contiene el polvo se fija a un medidor de volumen con vibración (Jel Stampfvolumeter). El medidor de volumen con vibración se ajusta para proporcionar 200 vibraciones. Durante cada vibración, la probeta graduada se eleva y se deja caer una distancia fijada. Después de las 200 vibraciones, se mide el volumen del polvo. Se repite la vibración y se mide de nuevo el volumen. Se continúa la vibración hasta que el polvo ya no se sedimenta más. La densidad con vibración se calcula como el peso del polvo dividido por volumen vibrado final. El procedimiento se realiza tres veces (cada vez con una cantidad nueva de polvo) para cada polvo medido, y se calcula la densidad media con vibración a partir de los tres valores del volumen vibrado final.

2. Porosimetría de Intrusión de Mercurio

La porosimetría de intrusión de mercurio evalúa la distribución de tamaños de poro y la naturaleza de la superficie y estructura de poro de las partículas. Los datos de porosimetría se recogen convenientemente en un intervalo de presión de 3,2 kPa a 8,7 MPa, por ejemplo, utilizando un Porosímetro Autopore 9200 II (Micromeritics, Norcross, EE.UU.). Las muestras deben llevarse a vacío hasta por debajo de 5 Pa antes del análisis para eliminar aire y agua superficial combinada débilmente. La lactosa adecuada se caracteriza por una densidad a granel no mayor que 0,65 g/cm^{3} y preferiblemente no mayor que 0,6 g/cm^{3}. La lactosa adecuada se caracteriza también por un volumen total de intrusión medido por porosimetría de intrusión de mercurio de al menos 0,8 cm^{3} g^{-1} y preferiblemente al menos 0,9 cm^{3} g^{-1}. (Se ha encontrado que la lactosa que tiene una densidad a granel de 0,6 g/cm^{3} tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio tiene una densidad con vibración de aproximadamente 0,7 g/cm^{3}, siendo menor la discrepancia entre los dos métodos para densidades inferiores).

3. Índice de fisura

El término "índice de fisura" utilizado en esta memoria hace referencia a la relación de un volumen teórico de envoltura de las partículas, tal como se calcula a partir de la envoltura de las partículas, al volumen real de las partículas, es decir, omitiendo las fisuras contenidas en la envoltura. Partículas adecuadas son aquéllas que tienen un índice de fisura de al menos 1,25. El volumen teórico de envoltura puede determinarse ópticamente, por ejemplo, por examen de una pequeña muestra de las partículas utilizando un microscopio electrónico. El volumen teórico de envoltura de las partículas puede activarse por el método siguiente. Una micrografía electrónica de la muestra puede dividirse en varios cuadrados de rejilla de poblaciones aproximadamente iguales, conteniendo cada uno una muestra representativa de las partículas. Puede examinarse luego la población de una o más rejillas y determinarse visualmente la envoltura que abarca cada una de las partículas como sigue. Se mide el diámetro de Feret para las partículas contenidas en una rejilla con relación a un eje determinado de la imagen. Típicamente, se miden al menos 10 partículas por su diámetro de Feret. El diámetro de Feret se define como la longitud de la longitud de la proyección de una partícula a lo largo de una línea de referencia dada como la distancia entre las tangentes extremas izquierda y derecha que son perpendiculares a la línea de referencia. Se obtiene así un diámetro de Feret medio. Puede calcularse luego un volumen de envoltura medio teórico a partir de este diámetro medio para dar un valor representativo para todos los cuadrados de las rejillas y por consiguiente para la muestra total. La división de dicho valor por el número de partículas da el valor medio por partícula. El volumen real de las partículas puede calcularse luego como sigue. Primeramente, se calcula la masa media de una partícula. Se toma una muestra de aproximadamente 50 mg y se registra su peso exacto hasta la décima de miligramo más próxima. A continuación, se determina por microscopía óptica el número exacto de partículas en dicha muestra. Entonces puede determinarse la masa media de una partícula. Se repite luego 5 veces el procedimiento para obtener un valor medio de esta media. A continuación, se pesa con exactitud una masa determinada de partículas (típicamente 50 g), y se calcula el número de partículas en esta masa utilizando el valor medio másico anterior de una partícula. Finalmente, se sumerge la muestra de partículas en un líquido en el que las partículas son insolubles y, después de agitar para eliminar el aire atrapado, se mide la cantidad de líquido desplazada. A partir de ésta puede calcularse el volumen medio real de una partícula. Ventajosamente, el índice de fisura no es inferior a 1,5, siendo por ejemplo 2 o más.

4. Coeficiente de rugosidad

El coeficiente de rugosidad se utiliza con el significado de la relación del perímetro de contorno de una partícula al perímetro de la "cáscara convexa". Esta medida se ha utilizado para expresar la falta de lisura en el contorno de la partícula. La "cáscara convexa" se define como un límite envolvente mínimo ajustado a un contorno de partícula que no es cóncavo en ninguno de sus puntos. (Véase "The Shape of Power-Particle Outlines" A. E. Hawkins, Wiley.) El "coeficiente de rugosidad" puede calcularse ópticamente como sigue. Debe identificarse una muestra de partículas a partir de una micrografía electrónica como se ha identificado arriba. Para cada partícula, se miden el perímetro del contorno de la partícula y el perímetro asociado de la "cáscara convexa" a fin de proporcionar el coeficiente de rugosidad. Esto debe repetirse para al menos 10 partículas a fin de obtener un valor medio. El coeficiente medio de rugosidad es al menos 1,25.

Las partículas vehículo que tienen la capacidad arriba mencionada de retención de cantidades relativamente grandes de material fino sin segregación o sólo con una pequeña segregación cumplirán generalmente con la totalidad de los Métodos 1 a 4 anteriores, pero con objeto de evitar dudas se considera que cualesquiera partículas vehículo que cumplan con al menos uno de los Métodos 1 a 4 es una partícula fisurada.

Las partículas vehículo se encuentran en la forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, siendo la solidez de aglomeración tal que las partículas vehículo no tienen sustancialmente tendencia alguna a desintegrarse al ser expulsadas del dispositivo inhalador. En el caso de los azúcares cristalinos, tales como lactosa, dichas estructuras pueden obtenerse en un proceso de granulación húmedo, en el cual los cristales dentro de un aglomerado llegan a fusionarse unos a otros por puentes sólidos, teniendo la estructura resultante una forma compleja de alta irregularidad y/o alta dimensión fractal, con inclusión de una multiplicidad de hendiduras y valles, que en algunos casos pueden ser relativamente profundos. Cada aglomerado contendrá generalmente al menos tres cristales primarios de lactosa de la forma característica de tomahawk.

Tales aglomerados se distinguen claramente de los aglomerados de la clase que se forman en las formulaciones de polvo por agregación de partículas, que tienden de hecho a desintegrarse al ser expulsados del inhalador.

Las partículas vehículo de formas adecuadas pueden incluir también esferulitos dendríticos del tipo descrito en el documento US 4.349.542 para uso en la fabricación de tabletas.

Las partículas vehículo constituyen ventajosamente al menos 50%, preferiblemente al menos 60% y especialmente al menos 70% en peso de la formulación, basada en el peso total de la formulación.

El material aditivo, que se encuentra preferiblemente en las superficies de las partículas vehículo, promueve la liberación de las partículas activas de las partículas vehículo al accionar el dispositivo inhalador. La formulación que contiene el material aditivo debería, sin embargo, ser tal que las partículas activas no sean susceptibles de liberarse de las partículas vehículo antes del accionamiento del dispositivo inhalador. El material aditivo, que como se apreciará es de un material diferente de las partículas vehículo, puede encontrarse en forma de partículas, estando fijadas las partículas del aditivo a las superficies de las partículas vehículo.

En la Memoria Descriptiva Internacional WO 96/23485 se dan muchos ejemplos de materiales aditivos que son tales que las partículas activas no son propensas a liberarse de las partículas vehículo antes del accionamiento del dispositivo inhalador, pero se liberan durante el uso del dispositivo inhalador. "Accionamiento del dispositivo inhalador" hace referencia al proceso durante el cual una dosis del polvo se separa de su posición de reposo en el dispositivo inhalador, usualmente por una inhalación del paciente. Dicho paso tiene lugar después que el polvo se ha cargado en el dispositivo inhalador listo para ser utilizado.

En el caso en que se desee ensayar si las partículas activas de un polvo son propensas o no a liberarse de las partículas vehículo antes del accionamiento del dispositivo inhalador, puede realizarse un ensayo. Un ensayo adecuado se describe en la Memoria Descriptiva Internacional WO96/23485 (Ejemplos 12 y 13). Un polvo cuya homogeneidad post-vibración medida como un coeficiente de variación porcentual, después de ser sometido al ensayo descrito, es menor que aproximadamente 5%, puede considerarse como aceptable.

Se cree que el material aditivo es atraído hacia y se adhiere a sitios de alta energía en las superficies de las partículas vehículo. Al introducirse las partículas activas, muchos de los sitios de alta energía están ahora ocupados, y las partículas activas ocupan por consiguiente los sitios de menor energía en las superficies de las partículas vehículo. Ello da como resultado una liberación más fácil y más eficiente de las partículas activas en la corriente de aire creada durante la inhalación, proporcionando con ello una deposición incrementada de las partículas activas en los pulmones.

Sin embargo, como se ha indicado arriba, se ha encontrado que la adición de más de una pequeña cantidad de material aditivo puede ser desventajosa debido al efecto adverso sobre la capacidad de procesar la mezcla durante la fabricación comercial.

Es asimismo ventajoso que una cantidad lo más pequeña posible del material aditivo llegue a los pulmones al inhalar el polvo. Aunque el material aditivo será de modo muy ventajoso uno que cuya inhalación en los pulmones es segura, se prefiere sin embargo que únicamente una proporción muy pequeña, en todo caso, del material aditivo llegue al pulmón, en particular a la parte inferior del pulmón. Las consideraciones que son aplicables cuando se selecciona el material aditivo y otras características del polvo son por consiguiente diferentes de las consideraciones cuando se añade un tercer componente al vehículo y el material activo por ciertas otras razones, por ejemplo para mejorar la absorción del material activo en el pulmón, en cuyo caso sería ventajoso, por supuesto, que una cantidad lo mayor posible del material aditivo contenido del polvo alcanzara el pulmón.

La cantidad óptima de material aditivo dependerá de la composición química y otras propiedades del material aditivo. En general, la cantidad de aditivo no será mayor que 50% en peso, basada en el peso total de las formulaciones. Sin embargo, se cree que para la mayoría de los aditivos, la cantidad de material aditivo no debería ser mayor que 10%, más ventajosamente no mayor que 5%, preferiblemente no mayor que 4% y para la mayoría de los materiales no será mayor que 2% o incluso no mayor que 1% en peso o no mayor que 0,25% basada en el peso total de la formulación. En general, la cantidad de material aditivo es al menos 0,01% en peso basada en el peso total de la formulación.

Ventajosamente, el material aditivo es un material anti-adherente y tenderá a disminuir la cohesión entre los materiales anti-adherentes y las partículas vehículo. Para determinar si un material dado es un material anti-adherente, puede utilizarse el ensayo descrito en la Memoria Descriptiva Internacional WO97/03649 (páginas 6 y 7) que utiliza un aparato "Aeroflow", siendo materiales anti-adherentes aquellos materiales aditivos que dan como resultado una disminución del tiempo medio entre avalanchas del polvo, en comparación con el polvo en ausencia del material aditivo.

Ventajosamente, el material aditivo es un agente anti-fricción (deslizante) y proporcionará una mejor fluidez del polvo en el inhalador de polvo seco, lo cual conducirá a una mejor reproducibilidad de la dosis proporcionada por el dispositivo inhalador.

En los casos en que se hace referencia a un material anti-adherente, o a un agente anti-fricción, la referencia debe incluir aquellos materiales que tenderán a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas vehículo, o que tenderán a mejorar la fluidez del polvo en el inhalador, aun cuando aquéllos pueden no considerarse usualmente como material anti-adherente o agente anti-fricción. Por ejemplo, la leucina es un material anti-adherente como se define en esta memoria y está considerada generalmente como un material anti-adherente, pero la lecitina es también un material anti-adherente como se define en esta memoria, aun cuando la misma no se considera generalmente como anti-adherente, dado que tenderá a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas vehículo. Ventajosamente, el material aditivo está constituido por material fisiológicamente aceptable. Como ya se ha indicado, es preferible que sólo pequeñas cantidades de material aditivo lleguen a la parte inferior del pulmón, y es también sumamente preferible que el material aditivo sea un material que puede ser inhalado en condiciones seguras en la parte inferior del pulmón, donde el mismo puede ser absorbido en el torrente sanguíneo. Esto es especialmente importante en los casos en que el material aditivo se encuentra en la forma de partículas.

El material aditivo puede incluir una combinación de uno o más materiales.

Se apreciará que la composición química del material aditivo es particularmente importante.

Se apreciará adicionalmente que los materiales aditivos que son sustancias de procedencia animal o vegetal existentes naturalmente presentarán ciertas ventajas.

Ventajosamente, el material aditivo incluye uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y derivados de los mismos, así como péptidos y polipéptidos que tienen peso molecular de 0,25 a 100 Kda, y derivados de los mismos. Aminoácidos, péptidos o polipéptidos y sus derivados son a la vez fisiológicamente aceptables y proporcionan una liberación aceptable de las partículas activas al ser inhalados.

Es particularmente ventajoso que el material aditivo comprenda un aminoácido. Se ha encontrado que los aminoácidos proporcionan, cuando están presentes en bajas cantidades en un polvo como material aditivo, un alto contenido de fracción respirable de los materiales activos con poca segregación del polvo, junto con muy poco transporte del aminoácido a la parte inferior del pulmón. Por lo que respecta a la leucina, un aminoácido preferido, se ha encontrado que, por ejemplo, para una dosis media de polvo, sólo aproximadamente 10 \mug de leucina alcanzarían la parte inferior del pulmón. El material aditivo puede comprender uno o más de cualquiera de los aminoácidos siguientes: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El aditivo puede ser una sal de un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Preferiblemente, las partículas de aditivo están constituidas sustancialmente por leucina, ventajosamente L-leucina. Como se ha indicado arriba, se ha encontrado que la leucina proporciona una liberación particularmente eficiente de las partículas activas al ser inhalada. Si bien se utiliza la forma L de un aminoácido en los ejemplos que se describen más adelante, pueden utilizarse también las formas D y DL.

Materiales aditivos que comprenden una o más sustancias solubles en agua presentan ciertas ventajas. Esto favorece la absorción de la sustancia por el cuerpo si el aditivo alcanza la parte inferior del pulmón. El material aditivo puede incluir iones dipolares, que pueden estar constituidos por iones híbridos.

Alternativamente, el material aditivo puede comprender partículas de un fosfolípido o un derivado del mismo. Se ha encontrado que la lecitina es un material satisfactorio para el material aditivo.

El material aditivo puede incluir o estar constituido por uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en el estado sólido, que pueden ser solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo ácidos grasos en estado sólido tales como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos. Ejemplos específicos de tales materiales son: estearato de magnesio; estearil-fumarato de sodio; estearil-lactilato de sodio; fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de agentes tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos; formulaciones de liposomas; ácido láurico y sus sales, por ejemplo, lauril-sulfato de sodio, lauril-sulfato de magnesio; triglicéridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres-azúcares en general.

Otros posibles materiales aditivos incluyen talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio y almidón.

La expresión "material aditivo", tal como se utiliza en esta memoria, no incluye azúcares cristalinos. Si bien pueden estar presentes partículas pequeñas de uno o más azúcares cristalinos, y de hecho se prefiere que estén presentes, como se describe más adelante, las formulaciones que contienen partículas pequeñas de azúcares cristalinos contendrán también una sustancia adicional que es un material aditivo en el sentido en que se utiliza dicha expresión en esta memoria.

En el caso de ciertos materiales aditivos, es importante que el material aditivo se añada en una cantidad pequeña. Por ejemplo, el estearato de magnesio es un material con actividad superficial elevada, y debería añadirse por ello en pequeñas cantidades, por ejemplo, hasta 2,5%, en peso basadas en el peso de la formulación, siendo preferidas cantidades de 0,1 a 2%, por ejemplo 0,5 a 1,7%, especialmente 0,75 a 1,5% en peso. En algunos casos, podría encontrarse ventajoso utilizar menores cantidades de estearato de magnesio, por ejemplo, desde 0,02 a 0,6%, o 0,2 a 0,4% en peso. Por el contrario, las fosfatidilcolinas y los fosfatidilgliceroles son menos activos y pueden añadirse útilmente en mayores cantidades. Por lo que respecta a la leucina, que es todavía menos activa, una adición de 2% en peso de leucina basada en el peso del polvo da resultados satisfactorios en lo que se refiere a la fracción respirable de las partículas activas, baja segregación y baja cantidad de leucina que llega a la parte inferior del pulmón; en el documento WO 96/23485 se explica que una adición de una cantidad mayor no mejora los resultados, y en particular no mejora significativamente la fracción respirable y, por consiguiente, aun cuando con 6% de leucina se obtiene un resultado razonable, no se prefiere, dado que conduce a la absorción de una cantidad incrementada de material aditivo en el cuerpo, y afectará desfavorablemente a las propiedades de procesamiento de la mezcla. No obstante, se ha encontrado que en las formulaciones preferidas de la presente invención que utilizan partículas vehículo fisuradas pueden utilizarse mayores cantidades de material aditivo y dar fracciones respirables mejoradas.

El material aditivo se añadirá a menudo en una forma particulada, pero puede añadirse en forma líquida o sólida y, para algunos materiales, especialmente en los casos en que puede no ser fácil formar partículas del material y/o en que dichas partículas deberían ser especialmente pequeñas, puede preferirse añadir el material en un líquido, por ejemplo como una suspensión o una solución o como una masa fundida. Incluso entonces, sin embargo, el material aditivo del polvo acabado puede encontrarse en forma particulada. Una posibilidad alternativa, sin embargo, que está dentro del alcance de la invención es utilizar un material aditivo que se mantiene líquido incluso en el material final esencialmente particulado que puede describirse todavía como un "polvo seco".

En algunos casos se obtendrán beneficios clínicos incrementados cuando el material aditivo no se encuentra en la forma de partículas de material. En particular, el material aditivo tiene menos probabilidad de abandonar la superficie de la partícula vehículo y ser transportado a la parte inferior del pulmón.

En los casos en que el material aditivo del polvo acabado es un material particulado, puede ser importante la naturaleza de las partículas. Las partículas de aditivo pueden tener forma no esférica. Ventajosamente, las partículas aditivas son partículas semejantes a escamas. Alternativamente, las partículas aditivas pueden ser angulares, por ejemplo prismas, o de forma dendrítica. Las partículas aditivas que no son esféricas pueden ser más fáciles de separar de las superficies de las partículas vehículo que las partículas esféricas, no angulares, y las partículas semejantes a escamas pueden proporcionar interacción superficial incrementada y acción deslizante entre las partículas vehículo.

Se cree que es también importante la superficie externa de las partículas de aditivo. La superficie externa de las partículas de aditivo, tal como se mide utilizando técnicas de absorción de gases, es preferiblemente al menos 5 m^{2} g^{-1}. En muchos casos de encuentra que es preferible un material aditivo que comprenda partículas pequeñas semejantes a escamas.

Ventajosamente, al menos 90% en peso de las partículas de aditivo tienen un diámetro aerodinámico menor que 150 \mum, más ventajosamente menor que 100 \mum, y preferiblemente menor que 50 \mum. Ventajosamente, el MMAD de las partículas de aditivo es no mayor que 20 \mum, preferiblemente no mayor que 15 \mum, y más preferiblemente no mayor que 10 \mum. Las partículas de aditivo tienen preferiblemente un diámetro mediano másico menor que el diámetro mediano másico de las partículas vehículo, y usualmente tendrán un diámetro mediano másico comprendido aproximadamente entre una décima y una milésima, por ejemplo, entre una cincuentena y 0,2 centésimas del de las partículas vehículo. Generalmente, el MMAD de las partículas de aditivo no será inferior a 0,1 \mum, por ejemplo, no inferior a 1 \mum.

La cantidad de material aditivo dependerá de la naturaleza del material aditivo, y generalmente será al menos 0,01% basada en el peso de las partículas vehículo. En el caso de materiales aditivos que no tienden a segregarse de las partículas vehículo, el material aditivo puede estar presente en cantidades de hasta 50%, en peso, basadas en el peso de las partículas vehículo y el aditivo. Ventajosamente, el material aditivo puede constituir hasta un tercio del peso combinado de aditivo y partículas vehículo. En general, la cantidad de material aditivo no excederá de 10%, y preferiblemente no excederá de 5%, del peso combinado de aditivo y partículas vehículo.

En el uso de aquellos materiales aditivos que tienen de hecho tendencia a segregarse, la cantidad de material aditivo será generalmente menor que 5%, por ejemplo no mayor que 3% en peso basada en el peso combinado de material aditivo y partículas vehículo.

Las partículas activas a que se hace referencia a lo largo de la memoria descriptiva comprenderán una cantidad eficaz de al menos un agente activo que tiene actividad terapéutica cuando se suministra al pulmón. Las partículas activas están constituidas en esencia ventajosamente por uno o más agentes terapéuticamente activos. Los agentes terapéuticamente activos adecuados pueden ser fármacos para uso terapéutico y/o profiláctico. Los agentes activos que pueden incluirse en la formulación incluyen aquellos productos que se administran usualmente por inhalación oral para el tratamiento de enfermedades tales como una enfermedad respiratoria, por ejemplo, \beta-agonistas.

Las partículas activas pueden comprender al menos un agonista \beta_{2}, por ejemplo, uno o más compuestos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formoterol. Si se desea, las partículas activas pueden comprender más de uno de dichos agentes activos, con tal que los mismos sean compatibles unos con otros en las condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, las partículas activas son partículas de sulfato de salbutamol. Debe entenderse que las referencias en esta memoria a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado fisiológicamente aceptable. En el caso de los agonistas \beta_{2} arriba mencionados, derivados fisiológicamente aceptables incluyen especialmente sales, con inclusión de sulfatos.

Las partículas activas pueden ser partículas de bromuro de ipatropio.

Las partículas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona que puede ser cromoglicato de sodio o nedocromil. El principio activo puede incluir un antagonista de los receptores de leucotrienos.

Las partículas activas pueden incluir un carbohidrato, por ejemplo heparina.

Las partículas activas pueden comprender ventajosamente un agente terapéuticamente activo para uso sistémico con tal que dicho agente sea susceptible de ser absorbido en el sistema circulatorio a través de los pulmones. Por ejemplo, las partículas activas pueden comprender péptidos o polipéptidos o proteínas tales como DNasa, leucotrienos o insulina (con inclusión de insulinas sustituidas y pro-insulinas), ciclosporina, interleuquinas, citoquinas, anti-citoquinas y receptores de citoquinas, vacunas (con inclusión de gripe, sarampión, anticuerpos "anti-narcóticos", meningitis), hormona del crecimiento, leuprolida y análogos afines, interferones, desmopresina, inmunoglobulinas, heritropoyetina, calcitonina y hormona paratiroidea. La formulación de la invención puede tener particularmente aplicación en la administración de insulina a pacientes diabéticos, evitando así las técnicas de administración normalmente invasivas utilizadas para dicho agente.

Las formulaciones de la invención pueden utilizarse ventajosamente para alivio del dolor. Agentes analgésicos no opioides que pueden incluirse como agentes de alivio del dolor son, por ejemplo, alprazolam, amitriptilina, aspirina, baclofén, benzodiazepinas, bisfosfonatos, cafeína, cacitonina, agentes reguladores del calcio, carbamazepina, clonidina, corticosteroides, dantroleno, dexametasona, pamidronato disódico, ergotamina, frecainida, hidroxizina, hioscina, ibuprofeno, quetamina, lignocaína, lorazepam, metotrimeprazina, metilprednisolona, mexiletina, mianserina, midazolam, NSAIDs, nimodipina, octreotida, paracetamol, fenotiazinas, prednisolona y somatostatina. Agentes analgésicos opioides adecuados son: hidrocloruro de alfentanil, hidrocloruro de alfaprodina, anileridina, bezitramida, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, citrato de carfentanil, ciramadol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, hidrocloruro de diamorfina, dihidrocodeína, hidrocloruro de dipipanona, enadolina, hidrobromuro de eptazocina, citrato de etoheptazina, hidrocloruro de etilmorfina, hidrocloruro de etorfina, citrato de fentanil, hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, quetobemidona, hidrocloruro de levometadona, acetato de levometadilo, tartrato de levorfanol, hidrocloruro de meptazinol, hidrocloruro de metadona, morfina, hidrocloruro de nalbufina, hidrocloruro de nicomorfina, opio, hidrocloruros de alcaloides de opio mixtos, papaveretum, oxicodona, hidrocloruro de oximorfona, pentamorfona, pentazocina, hidrocloruro de petidina, hidrobromuro de fenazocina, hidrocloruro de fenoperidina, hidrocloruro de picenadol, piritramida, fumarato de propiram, hidrocloruro de remifentanilo, mesilato de espiradolina, citrato de sulfentanil, hidrocloruro de tilidato, mesilato de tonazocina, hidrocloruro de tramadol, y trefentanil.

La técnica podría utilizarse también para la administración local de otros agentes, por ejemplo para actividad anti-cáncer, anti-virales, antibióticos, relajantes musculares, antidepresivos, antiepilépticos o el suministro local de vacunas al tracto respiratorio.

Las partículas activas tienen ventajosamente un diámetro aerodinámico mediano másico en el intervalo de hasta 15 \mum, por ejemplo desde 0,01 a 15 \mum, preferiblemente desde 0,1 a 10 \mum, por ejemplo, desde 1 a 8 \mum. De modo muy preferible, el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas activas no es superior a 5 \mum. Las partículas activas están presentes en una cantidad eficaz, por ejemplo, al menos 0,01% en peso, y pueden estar presentes en una cantidad de hasta 90% en peso basada en el peso total de partículas vehículo, materiales aditivos y partículas activas. Ventajosamente, las partículas activas están presentes en una cantidad que no excede de 60% en peso basado en el peso total de partículas vehículo, partículas de aditivos y partículas activas.

Debe apreciarse que la proporción de agente activo presente se seleccionará de acuerdo con la naturaleza del agente activo. En muchos casos, se preferirá que el agente activo constituya no más de 10%, de modo más preferible no más de 5%, y especialmente no más de 2% en peso basado en el peso total de partículas vehículo, partículas de aditivos y partículas activas.

La formulación puede comprender adicionalmente partículas finas de un material excipiente, es decir, partículas de diámetro aerodinámico no mayor que 50 \mum, de un material sustancialmente inerte farmacológicamente aceptable. El material excipiente puede ser cualquier material sustancialmente inerte que sea adecuado para uso como excipiente en una formulación inhalable. El material excipiente comprende preferiblemente uno o más azúcares cristalinos, por ejemplo, dextrosa y/o lactosa. Muy preferiblemente, el material excipiente está constituido esencialmente por lactosa.

Ventajosamente, las partículas finas de excipiente son del mismo material que las partículas vehículo. Es especialmente preferido que las partículas vehículo y las partículas finas de excipiente sean de lactosa.

Ventajosamente, al menos 90% en peso de las partículas de excipiente finas tienen un diámetro aerodinámico no mayor que 40 \mum. Las partículas finas de excipiente tienen ventajosamente un MMAD no mayor que 20 \mum, preferiblemente no mayor que 15 \mum, más preferiblemente no mayor que 10 \mum, y especialmente no mayor que 8 \mum. El MMAD de las partículas finas de excipiente será generalmente no inferior a 0,1 \mum, por ejemplo no inferior a 1 \mum. Ventajosamente, las partículas finas de excipiente están presentes en una cantidad de hasta 50%, por ejemplo desde 0,1 a 20%, y preferiblemente desde 1 a 15%, en peso basado en el peso total de la formulación.

En los casos en que están presentes partículas finas de excipiente, las mismas pueden estar presentes en una cantidad de hasta 99% en peso del peso total de partículas finas de excipiente y material aditivo. Ventajosamente, las partículas finas de excipiente están presentes en una cantidad de al menos 30%, preferiblemente al menos 50% y especialmente al menos 90% en peso, basado en el peso total de partículas finas de excipiente y material aditivo. Las partículas finas de excipiente y material aditivo constituyen ventajosamente desde 5%, o desde 10% a dos tercios en peso del peso total de partículas finas de excipiente, material aditivo y partículas vehículo.

Donde, como se prefiere, las partículas vehículo y las partículas finas de excipiente son del mismo compuesto, por ejemplo, lactosa, puede encontrarse conveniente considerar que todas las partículas de dicho compuesto que tienen un diámetro aerodinámico menor que 50 \mum son partículas finas de excipiente, en tanto que las partículas de diámetro aerodinámico de 50 \mum o mayor se consideran como partículas vehículo.

Las ventajosas propiedades de flujo de las formulaciones de la invención pueden demostrarse, por ejemplo, utilizando un Aparato de Ensayo Flodex, que puede determinar un índice de fluidez en una escala de 4 a 40 mm, correspondiente a un diámetro mínimo de orificio a través del cual se produce un flujo uniforme de la formulación en el Aparato de Ensayo. Cuando se mide de este modo, el índice de fluidez de las formulaciones de la invención que contienen lactosa fisurada será generalmente inferior a 12 mm, incluso cuando el contenido de partículas finas (es decir partículas de diámetro aerodinámico menor que 50 \mum o preferiblemente menor que 20 \mum) excede de 10% en peso de la formulación.

La invención proporciona una formulación para uso en un inhalador de polvo seco, que comprende más de 5%, preferiblemente más de 10% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas de diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menor. El término "índice de fluidez", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a valores de índice de fluidez tal como se miden utilizando un Aparato de Ensayo Flodex.

Además de las partículas vehículo, partículas activas y partículas finas de excipiente, la formulación puede comprender uno o más aditivos adicionales adecuados para uso en formulaciones de inhalador, por ejemplo, saborizantes, lubricantes, y mejoradores del flujo. En los casos en que están presentes tales aditivos adicionales, los mismos no sobrepasarán generalmente 10% en peso del peso total de la formulación.

Las formulaciones de la invención pueden producirse por combinación de los componentes de cualquier manera adecuada. Sin embargo, en un método preferido, las formulaciones se producen por mezcla de las partículas de aditivo y partículas finas de excipiente en un paso de mezcla con alta energía, mezclando las partículas de material compuesto así obtenidas con las partículas vehículo, y añadiendo a la mezcla así obtenida el al menos un ingrediente activo. En otro método ventajoso, las partículas de aditivos y las partículas de excipiente se micronizan juntas a fin de reducir significativamente su tamaño de partícula, las partículas micronizadas juntamente se mezclan con las partículas vehículo, y se añade el al menos un ingrediente activo a la mezcla así obtenida. Mezcladores adecuados para la realización de un paso de mezcladura con alta energía en el contexto de tales formulaciones son mezcladores de cizallamiento alto. Tales mezcladores son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, los mezcladores Cyclomix y Mechano-Fusion fabricados por Hosokawa Micron. Será apreciado por los expertos en la técnica que otros aparatos adecuados para uso en un paso de mezcladura con alta energía incluirán, por ejemplo, molinos de bolas y molinos de chorro, con tal que el equipo y las condiciones estén configurados de tal manera que produzcan la mezcladura con alta energía deseada.

La formulación puede ser una formulación de polvo para uso en un inhalador de polvo seco. La formulación puede ser adecuada para uso en un inhalador presurizado de dosis medidas.

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A continuación se describirá en detalle una realización de la invención con referencia a las ilustraciones que se acompañan, en las cuales:

Fig. 1 es una micrografía electrónica de barrido (SEM) de una partícula de lactosa relativamente muy fisurada;

Fig. 2 es una SEM con menor aumento que Fig. 1, que muestra cierto número de partículas de lactosa;

Fig. 3 es una SEM de una partícula vehículo de lactosa cargada con leucina y sulfato de salbutamol; y

Fig. 4 es una SEM de una formulación que contiene partículas vehículo convencionales de lactosa y partículas finas de excipiente.

Con referencia a Fig. 1, puede verse que la partícula vehículo de lactosa está constituida por cierto número de cristales individuales de lactosa que están fusionados unos a otros. Los cristales definen entre ellos en la superficie de la partícula una multiplicidad de fisuras o grietas relativamente profundas. Tales partículas son conocidas y se han considerado previamente como adecuadas para uso en la fabricación de tabletas. Sorprendentemente, se ha encontrado que las partículas vehículo tales como la representada en Fig. 1 son capaces de mejorar la fracción de partículas finas de una sustancia activa en presencia de aditivo. La sustancia activa, junto con el excipiente fino tienden, debido a su pequeño tamaño de partícula y su alta energía superficial consiguiente, a adherirse a las partículas vehículo. La adhesión se produce predominantemente en el interior de las fisuras y grietas. Debido a la anchura, profundidad y forma óptimas de las fisuras, las partículas vehículo cargadas resultantes tienen una estabilidad satisfactoria frente a la desaglomeración en el interior del dispositivo inhalador y permiten todavía una dispersión eficaz de las partículas activas y el excipiente fino al ser expulsadas del dispositivo después del accionamiento.

La Fig. 2 muestra un grupo de partículas vehículo similar al de Fig. 1.

Haciendo referencia a las Figs. 3 y 4, la partícula vehículo de lactosa de Fig. 3 retiene el material fino, constituido por leucina como material aditivo y sulfato de salbutamol como material activo, en el interior de las fisuras de su estructura aglomerada para formar una estructura relativamente cohesiva, mientras que en la formulación convencional de Fig. 4, gran parte del material fino no está adherido a las partículas vehículo de lactosa. Las partículas vehículo convencionales son típicamente cristales que tienen la forma característica de tomahawk de los cristales de lactosa. Dichas partículas pueden ser también de forma amorfa, pero rara vez están constituidas por más de dos cristales fusionados. Así, las partículas vehículo convencionales carecen sustancialmente de las hendiduras y valles de las partículas fisuradas utilizadas de acuerdo con la presente invención.

Las referencias en esta memoria a un "diámetro" en relación con las partículas vehículo tienen el significado del diámetro determinado utilizando difracción láser, por ejemplo, utilizando un Malvern Mastersizer, y las referencias en esta memoria a un "diámetro mediano másico" con relación a las partículas vehículo deben interpretarse de acuerdo con ello.

Puede encontrarse conveniente determinar los diámetros de las partículas en una formulación de acuerdo con la invención por dispersión de las partículas en un líquido que no disuelve ninguna de las partículas componentes, tratamiento por ultrasonidos a fin de asegurar una dispersión completa, y análisis de la dispersión por medio de difracción láser, por ejemplo utilizando un Malvern Mastersizer. Dicho método será adecuado en los casos en que es innecesario el análisis separado de partículas finas de materiales diferentes.

En la práctica, puede ser deseable examinar una fracción de tamaño de partícula mayor por separado de una porción de tamaño menor. En dicho caso, puede utilizarse un tamiz de chorro de aire para efectuar la separación. Una malla correspondiente al diámetro deseado al cual debe efectuarse la separación se utiliza luego en el tamiz de chorro de aire. Por tanto, puede utilizarse para la separación una malla correspondiente a un diámetro de 50 \mum, quedando retenidas por el tamiz las partículas mayores, mientras que las partículas más pequeñas pasan a su través para ser recogidas en un filtro. Esto permite la aplicación en caso deseado de diferentes técnicas para el análisis de las partículas mayores (\geq 250 \mum) y las partículas más pequeñas (< 50 \mum).

En el caso de partículas del tamaño de las partículas vehículo utilizadas de acuerdo con la invención, el diámetro medido utilizando difracción láser se aproxima al diámetro aerodinámico. Por esta razón, se prefiere que los diámetros aerodinámicos de las partículas vehículo puedan determinarse y calcular a partir de ellos el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD).

Los MMADs a que se hace referencia en esta memoria en relación con los materiales aditivos, partículas finas de excipiente y partículas activas pueden medirse utilizando cualquier técnica adecuada, por ejemplo, utilizando un impactador tal como un impactador de cascada, y analizando las fracciones de tamaño así obtenidas, por ejemplo utilizando HPLC.

Alternativamente, muestras respectivas de la formulación pueden tratarse cada una con un disolvente que, como se sabe, disuelve uno o más de los ingredientes, aunque no todos, y examinando las partículas no disueltas por cualquier método adecuado, por ejemplo, difracción láser.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención.

Ejemplo 1

Se combinaron 20 g de lactosa Microfina (Burculo - MMAD aproximadamente 8 \mum) y 0,4 g de L-leucina (Ajinomoto) y se cargaron en un molino de bolas de acero inoxidable, lleno con bolas de acero inoxidable de diámetro variable hasta aproximadamente 50% del volumen del molino. Se hizo girar el molino a aproximadamente 60 rpm durante aproximadamente 120 minutos. El material molido (MMAD aproximadamente 5 \mum) se recuperó luego del molino y de la superficie de las bolas, haciéndose referencia al mismo en lo que sigue como los finos.

Se pesaron 8 g de lactosa Prismalac tamizada en un recipiente de vidrio. La lactosa Prismalac (marca comercial) es vendida en el Reino Unido por Meggle para uso en la fabricación de tabletas. La lactosa, tal como se adquirió, se había tamizado en una serie de tamices con objeto de recuperar la fracción de tamizado que pasaba a través de un tamiz de malla 600 \mum, pero que no pasaba a través de un tamiz de malla 355 \mum. A dicha fracción se hace referencia en lo sucesivo como Prismalac 355-600 y tiene una densidad media con vibración de 0,49 g/cm^{3} y una densidad a granel tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio de 0,47 g/cm^{3}.

1 g de los finos obtenidos como se ha descrito arriba, y 1 g de sulfato de salbutamol micronizado (MMAD \sim2 \mum) se añadieron al Prismalac 355-600 en el recipiente de vidrio. El recipiente de vidrio se selló y el recipiente se localizó en un mezclador de tambor giratorio "Turbula". El recipiente y su contenido se voltearon en el tambor durante aproximadamente 30 minutos a una velocidad de 42 rpm.

La formulación así obtenida se cargó en cápsulas de gelatina de tamaño 3 a razón de 20 mg por cápsula. Las cápsulas cargadas se dejaron en reposo durante un período de 24 horas. Se descargaron luego secuencialmente 3 cápsulas a un Colisionador de Dos Etapas desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto, con una boquilla modificada en la Etapa 1 de 12,5 mm de diámetro interior, que se estimó producía un diámetro de corte de 5,4 \mum. La operación del Colisionador de Dos Etapas se describe en el documento WO95/11666. La modificación de un Colisionador convencional de Dos Etapas, con inclusión del uso de boquillas modificadas de Etapa 1 ha sido descrita por Halworth and Westmoreland (J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:966-972).

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TABLA 1

1

La composición de la formulación se resume en la Tabla 1 anterior.

Como se muestra en la Tabla 1, la fracción de partículas finas aumenta en presencia de lactosa fina añadida (Comparación 2) cuando se compara con una formulación que no contiene cantidad alguna de lactosa fina añadida (Comparación 1). La eficiencia óptima se obtiene con la formulación de acuerdo con la invención, que contiene leucina así como lactosa fina. En el caso de la omisión del Prismalac de los ingredientes del Ejemplo 1, se encontró que la formulación tenía propiedades de flujo muy deficientes, que impedían una dosificación fiable y reproducible. Como resultado, se encontró que la fracción de partículas finas era muy variable.

Ejemplo 2

Se repitió el Ejemplo 1 utilizando budesonida micronizada (MMAD 2 \mum) en lugar de sulfato de salbutamol, y estearato de magnesio en lugar de leucina. Los resultados se resumen en la Tabla 2, que indica también las cantidades de cada ingrediente.

TABLA 2

2

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Ejemplo 3

Se repitió el Ejemplo 1 utilizando lactosa Prismalac que se había tamizado, recuperándose y utilizándose las fracciones de tamiz de 212 a 355 \mum (con una densidad media con vibración de 0,65 g/cm^{3} y una densidad a granel tal como se midió por porosimetría de intrusión de mercurio de 0,57 g/cm^{3}) en lugar de la lactosa Prismalac 355-600 utilizada en el Ejemplo 1. Una vez más, se obtuvo una fracción de partículas finas de aproximadamente 50%.

Ejemplo 4

Se repitió el Ejemplo 1 reemplazando la leucina por una de las sustancias siguientes: lecitina, estearilamina, estearato de magnesio, y estearil-fumarato de sodio.

Los resultados se resumen en la Tabla 3.

TABLA 3

3

Ejemplo 5

Se mezcló sulfato de salbutamol micronizado con 5% en peso de L-leucina sublimada en un mezclador. La mezcla así obtenida se volteó luego en tambor giratorio en la relación de 1:6 con Prismalac (fracción de 355 a 600 \mum) durante 15 minutos. La fracción de partículas finas, determinada utilizando un Colisionador de Dos Etapas modificado como se describe en el Ejemplo 1, era 65%.

Ejemplo 6

Se pusieron 95 g de lactosa Microfina (Borculo) en un recipiente de molienda cerámico (fabricado por The Pascall Engineering Company). Se añadieron 5 g de material aditivo (L-leucina) y las bolas de molienda cerámicas. El molino de bolas se mantuvo en rotación a 60 rpm durante 5 horas. Se recuperó el polvo por tamizado para separar las bolas de molienda.

0,9 g de las partículas excipientes de material compuesto así obtenidas que contenían 5% de L-leucina en lactosa Microfina se mezclaron a mano en un mortero con 0,6 g de budesonida. Esta mezcladura podría realizarse también, por ejemplo, en un mezclador de cizallamiento alto, o en un molino de bolas o un molino centrífugo. Se mezclaron 20 partes en peso de este polvo con 80 partes en peso de una lactosa vehículo de grano grueso (Prismalac fraccionada por tamizado - fracción 355 a 600 \mum) por volteo en tambor. El polvo se descargó desde un instrumento Cyclohaler a un caudal de 60 l/minuto a un Colisionador de líquidos multietápico. La fracción de partículas finas (< aproximadamente 5 \mum) era 45%.

Ejemplo 7

98 g de lactosa Microfina (MMAD aproximadamente 8 \mum) (fabricada por Borculo) se pusieron en un recipiente de molienda de acero inoxidable. Se añadieron 300 g de bolas de molienda de acero inoxidable que variaban en diámetro desde 10 a 3 mm. Se añadieron 2 g de lecitina y se introdujo el recipiente en un Molino Centrífugo Retsch S100. El polvo se molió durante 30 minutos a 580 rpm y se tamizó luego para separar las bolas de molienda.

Se añadió 1 g de sulfato de salbutamol a 1 g de las partículas excipientes de material compuesto así obtenidas que contenían 2% de lecitina, y a 8 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción de 355 a 600 \mum). La mezcla se volteó en tambor giratorio durante 30 minutos a 42 rpm. El polvo resultante se descargó desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un Colisionador de Dos Etapas, dando una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 44%. Un ejemplo similar con un precursor de leucina al 2% dio una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de 52%.

Otros materiales aditivos que pueden utilizarse en lugar de lecitina para formar partículas excipientes de material compuesto como se ha descrito arriba son: estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, estearato de litio, ácido esteárico, estearilamina, lecitina de soja, estearil-fumarato de sodio, l-leucina, l-isoleucina, ácido oleico, almidón, difosfatidil-colina, ácido behénico, behenato de glicerilo y benzoato de sodio. Pueden utilizarse también ácidos grasos farmacéuticamente aceptables y derivados, ceras y aceites.

Ejemplo 8

Se combinaron 10 g de lactosa Microfina (Borculo) con 1 g de estearato de magnesio y 10 cm^{3} de ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y la mezcla se molió durante 90 minutos. El polvo se recuperó dejando la pasta en una vitrina de humos durante una noche para evaporar el ciclohexano y moliéndola posteriormente en molino de bolas durante un minuto.

Se añadieron 0,5 g de sulfato de salbutamol a 0,5 g de las partículas excipientes de material compuesto así obtenidas que contenían estearato de magnesio, y a 4 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). Se volteó ésta durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un Colisionador de Dos Etapas, proporcionando una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de 57%. Se repitió el experimento utilizando partículas excipientes de material compuesto que contenían 20% de estearato de magnesio y se obtuvieron resultados similares.

Ejemplo 9

Se combinaron 10 g de lactosa Microfina (Borculo) con 1 g de leucina y 10 cm^{3} de ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y la mezcla se molió durante 90 minutos. Se recuperó el polvo dejando la pasta en una vitrina de humos durante una noche para evaporar el ciclohexano y moliéndola luego en molino de bolas durante un minuto.

Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol, 0,25 g de partículas compuestas de excipiente producidas como se describe en el Ejemplo 8 que contenían estearato de magnesio, 0,25 g de partículas compuestas de excipiente producidas como se ha descrito arriba que contenían leucina, y 4 g de Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). La mezcla se volteó en tambor durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un Colisionador de Dos Etapas, dando una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de \sim 65%.

Ejemplo 10

Se combinaron 10 g de lactosa Microfina (Borculo) con 1 g de lecitina y 10 cm^{3} de ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y la mezcla se molió durante 90 minutos. Se recuperó el polvo dejando la pasta en una vitrina de humos durante una noche para evaporar el ciclohexano y se molió luego en molino de bolas durante 1 minuto.

Se añadieron 0,5 g de sulfato de salbutamol a 0,25 g de las partículas compuestas de excipiente así obtenidas que contenían lecitina, 0,25 g de partículas compuestas de excipiente producidas como se ha descrito en el Ejemplo 9 que contenían leucina, y 4 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). La mezcla se volteó en tambor durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un Colisionador de Dos Etapas, dando una fracción fina de partículas (< aprox. 5 \mum) de 68%.

Ejemplo 11

Se combinaron 95 g de Sorbolac 400 (Meggle) con 5 g de estearato de magnesio y 50 ml de diclorometano y se molieron en un molino centrífugo Retsch S100 con 620 g de bolas de acero inoxidable de 5 mm en un vaso de acero inoxidable durante 90 minutos a 500 rpm. Se recuperó el polvo después de la evaporación de diclorometano por molienda breve (1 minuto) y tamizado subsiguiente. Se añadieron 10 g de las partículas compuestas excipiente/aditivo así obtenidas a 89,5 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). La mezcla se volteó en tambor durante 30 minutos a 60 rpm, se añadieron luego 0,5 g de budesonida y se continuó el volteo en tambor durante 30 minutos más a 60 rpm. El polvo se descargó desde un Cyclohaler a 60 l/minuto a un Colisionador de Dos Etapas, y proporcionó una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 80%.

Ejemplo 12

(a) Se produjo una pre-mezcla moliendo juntos un material aditivo y lactosa microfina (< 20 micrómetros) en un molino de bolas. Se mezclaron luego 1 g de la premezcla, 1 g de sulfato de salbutamol y 8 g de lactosa de grano grueso (Prismalac, fracción 355-600 \mum) juntos en un vaso de vidrio en un mezclador Turbula a 42 rpm para crear la formulación final. Se llenaron cápsulas de tamaño 2 con 20 mg de la formulación. Para cada ensayo, se descargaron 3 cápsulas en un "TSI rápido" desde un Cyclohaler que proporcionaba una dosis total suministrada de 6 mg de sulfato de salbutamol por ensayo. El material aditivo se seleccionó de estearato de litio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, estearil-fumarato de sodio, leucina, lecitina y estearilamina.

(b) Se repitió el método de (a) anterior utilizando leucina, excepto que la pre-mezcla se mezcló con la lactosa de grano grueso en un vaso de vidrio agitado mediante sacudidas a mano.

El "TSI rápido" es una metodología modificada basada en un TSI convencional. En el TSI rápido, la segunda etapa del Colisionador se reemplaza por un filtro de fibra de vidrio (Gelman A/B, 76 mm). Esto permite que la fracción de partículas finas de la formulación (es decir, partículas con un MMAD < 5 \mum) se recojan sobre un filtro para su análisis. El análisis se condujo por tratamiento del filtro mediante ultrasonidos en una solución de NaOH 0,06 M y se analizó a 295 nm en un espectrofotómetro UV (Spectronic 601). La fracción de partículas finas corresponde sustancialmente a la fracción respirable de la formulación.

Detalles adicionales de las formulaciones y el % de la fracción de partículas finas estimado utilizando el método "TSI rápido" descrito arriba se dan a continuación en la Tabla 4.

No se ha observado segregación en las formulaciones anteriores, incluso aquéllas que comprendían 10 y 20% de estearato de magnesio (es decir, hasta 2% en la composición final).

Los procesos anteriores se han aplicado a una diversidad de materiales activos. Cuando el material activo es una proteína, la molienda puede ir precedida por liofilización (secado por congelación) de la proteína, sea pura o en combinación con un material aditivo y/o un estabilizador polímero. El secado por congelación puede hacer que la proteína se vuelva más frágil y se muela más fácilmente. La molienda puede tener que realizarse en condiciones criogénicas (frío) para aumentar la fragilidad del material.

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TABLA 4

4

Ejemplo 13 Determinación de la cantidad adecuada de estearato de magnesio a añadir en la formulación

Se prepararon muestras de pre-mezclas moliendo juntos en un molino de bolas durante 2 horas \alpha-lactosa monohidratada (SorboLac 400 (Microtosa Meggle) con un tamaño de partícula inicial inferior a 30 \mu (d (v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación de 98:2, 95:5 y 90:10% en peso (mezclas A).

Se puso 85% en peso de \alpha-lactosa monohidratada CapsuLac (212-355 \mum) en un recipiente de acero inoxidable de 240 ml, y se añadió a continuación 15% en peso de una mezcla A respectiva. La mezcla se homogeneizó en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mezcla B). Se añadió fumarato de formoterol micronizado a la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 20 mg de vehículo. La formulación final (formulación de pelets duros) se dejó en reposo durante 10 min y se transfirió luego a un frasco de vidrio de color ámbar.

La cantidad de estearato de magnesio en las formulaciones finales resulta ser 0,3, 0,75 y 1,5% en peso, respectivamente. La uniformidad de distribución del ingrediente activo y el comportamiento in vitro del aerosol se determinaron como sigue:

a) La uniformidad de distribución del ingrediente activo se evaluó por extracción de 10 muestras, equivalente cada una a aproximadamente una sola dosis, de partes diferentes de la mezcla. La cantidad de ingrediente activo de cada muestra se determinó por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC).

b) Determinación de las eficiencias del aerosol.

Se cargó una cantidad de polvo para inhalación en un inhalador de polvo seco multidosis (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia).

La evaluación de las eficiencias del aerosol se realizó utilizando un Colisionador de Dos Etapas modificado, TSI (aparato de tipo A para la evaluación aerodinámica de partículas finas descrito en FU IX, suplemento 4º, 1996). El tipo está constituido por dos elementos diferentes de vidrio, conectados mutuamente para formar dos cámaras capaces de separar el polvo para inhalación dependiendo de su tamaño aerodinámico; se hace referencia a las cámaras como cámara de separación superior (Etapa 1) e inferior (Etapa 2), respectivamente. Un adaptador de caucho asegura la conexión con el inhalador que contiene el polvo. El aparato se conecta a una bomba de vacío que produce un flujo de aire a través de las cámaras de separación y el inhalador conectado. Al accionar la bomba, el flujo de aire transporta las partículas de la mezcla de polvo, haciendo que las mismas se depositen en las dos cámaras dependiendo de su diámetro aerodinámico. Los aparatos utilizados se modificaron en la boquilla de la Etapa 1 Jet a fin de obtener un valor límite del diámetro aerodinámico, dae, de 5 \mum para un flujo de aire de 30 l/min, que se considera como el caudal pertinente para el dispositivo Pulvinal®. Las partículas con dae mayor se depositan en la Etapa 1 y las partículas con dae menor en la Etapa 2. En ambas etapas, se utiliza un volumen mínimo de disolvente (30 ml en la Etapa 2 y 7 ml en la Etapa 1) para evitar que las partículas se adhieran a las paredes del aparato y favorecer la recuperación de las mismas.

La determinación de las eficiencias de aerosol de la mezcla obtenida de acuerdo con el proceso de preparación a) se llevó a cabo con el TSI aplicando un caudal de aire de 30 l/min durante 6 segundos.

Después de la nebulización de 10 dosis, se desmontó el Colisionador de Dos Etapas y las cantidades de fármaco depositadas en las dos cámaras de separación se recuperaron por lavado con una mezcla disolvente, y se diluyeron luego a un volumen de 100 y 50 ml en dos matraces aforados, uno para la Etapa 1 y uno para la Etapa 2, respectivamente. Las cantidades de ingrediente activo recogidas en los dos matraces aforados se determinaron luego por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC). Se calcularon los parámetros siguientes: i) el peso de descarga expresado como desviación estándar relativa (RSD); ii) la dosis de partículas finas (FPD) que es la cantidad de fármaco encontrada en la Etapa 2 del TSI; iii) la dosis emitida que es la cantidad de fármaco suministrada por el dispositivo recuperada en Etapa 1 + Etapa 2; iv) la fracción de partículas finas (FPF) que es el porcentaje de la dosis emitida que llega a la Etapa 2 del TSI.

TABLA 5 Uniformidad de distribución y eficiencias del aerosol in vitro

6

En todos los casos se obtienen eficiencias satisfactorias en términos de dosis de partículas finas, en particular con 0,3% en peso de estearato de magnesio en la formulación final.

Ejemplo 14 Efecto de la adición de estearato de magnesio por mezcla simple

Formulación de Comparación A

Se mezclaron \alpha-lactosa monohidratada Pharmatose 325M (30-100 \mum) y estearato de magnesio en la relación 99,75:0,25% en peso en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm. La mixtura se mezcló con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 25 mg de vehículo.

Formulación de comparación B

Como se ha indicado arriba pero utilizando \alpha-Lactosa monohidratada SpheroLac 100 (90-150 \mum) en lugar de Pharmatose 325M.

Formulación C

Se mezclaron \alpha-Lactosa monohidratada PrismaLac 40 (con un tamaño de partícula inferior a 355 \mum) y lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 5 \mum en la relación 40:60% en peso en un mezclador Turbula durante 60 min a 42 rpm. Se mezclaron 99,75% en peso de la mezcla resultante y 0,25% en peso de estearato de magnesio en un mezclador Turbula durante 60 min a 42 rpm. La mezcla resultante se mezcló finalmente con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 15 mg de vehículo.

Formulación D

Se mezclaron Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d (v, 05) de aproximadamente 10 \mum) y estearato de magnesio en la relación 8:2% en peso en un mezclador de cizallamiento alto durante 120 min (mezcla A). Se mezclaron 85% en peso de \alpha-lactosa monohidratada CapsuLac (212-355 \mum) y 15% en peso de mezcla A en el mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mezcla B); la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. Se puso fumarato de formoterol micronizado sobre la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 20 \mug de vehículo.

Formulación E

Se mezclaron lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 10 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 3 \mum) y estearato de magnesio en la relación de 98:2% en peso en un mezclador Sigma Blade durante 60 min (mezcla A). Se mezclaron 85% en peso de \alpha-lactosa monohidratada CapsuLac (212-355 \mum) y 15% en peso de mezcla A en el mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mezcla B); la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. Se puso fumarato de formoterol micronizado sobre la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 20 mg de vehículo.

Los resultados en términos de uniformidad de distribución del ingrediente activo y eficiencias del aerosol in vitro se determinaron como se describe en el Ejemplo 13 y se consignan en la Tabla 6.

TABLA 6 Uniformidad de distribución del ingrediente activo y eficiencias del aerosol in vitro

7

Las formulaciones en las que se añade estearato de magnesio por medio de un mezclador de alta energía a una pequeña cantidad de lactosa fina (mezcla A de las formulaciones D y E), y se combinan con una fracción gruesa de lactosa de 212-355 \mum, exhiben una mejora de eficiencia significativa. Adicionalmente, el tamaño de partícula de la lactosa fina utilizada tiene un efecto significativo en las propiedades de desagregación de la formulación final; de hecho, la formulación E preparada utilizando una lactosa micronizada exhibe una eficiencia significativamente mejorada comparada con la formulación D.

Ejemplo 15 Efecto de la cantidad de pre-mezcla micronizada en la formulación final

Se molieron juntos \alpha-lactosa monohidratada SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2% en peso en molino de chorro (mezcla A). Se pusieron relaciones diferentes de \alpha-lactosa monohidratada Capsulac (212-335 \mum) y mezcla A en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 4 horas a 32 rpm (mezclas B).

Se puso fumarato de formoterol micronizado sobre las mezclas B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 min a 32 rpm para obtener una relación de 12 \mug de ingrediente activo para 20 mg de mezcla total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final oscila entre 0,05 y 0,6% en peso.

Los resultados en términos de uniformidad de distribución del ingrediente activo y eficiencias del aerosol in vitro se determinaron como en el Ejemplo 13 y se consignan en la Tabla 7.

TABLA 7 Uniformidad de distribución del ingrediente activo y eficiencia del aerosol in vivo

9

Los resultados indican que las eficiencias de todas las formulaciones son satisfactorias.

Ejemplo 16

10 g de las partículas compuestas de excipiente que contenían 5% de estearato de magnesio obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 11 se mezclaron con 89,5 g de lactosa de grano grueso (PrismaLac; fracción 355-600 \mum) en un mezclador Turbula durante 30 minutos. Se añadieron 0,5 g de mesilato de dihidroergotamina micronizado y se continuó la mezcladura en el mezclador Turbula durante 30 minutos más. Se descargó el polvo desde un Cyclohaler en un Colisionador Multietápico (Aparato C, Farmacopea Europea, Método 5.2.9.18, Suplemento 2000), y dio una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 60%.

Ejemplo 17

Se fabricaron partículas compuestas de excipiente por molienda de 95 g de lactosa fina (Sorbolac 400 - Meggle) con 5 g de estearato de magnesio y 50 ml de diclorometano en un molino centrífugo Retsch S100 con 620 g de bolas de acero inoxidable de 5 mm en un vaso de acero inoxidable durante 90 min a 500 rpm. Se recuperó el polvo después de la evaporación del diclorometano por molienda breve (1 minuto) y tamizado subsiguiente. Se añadieron 10 g de las partículas compuestas excipiente/aditivo así obtenidas a 89,5 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). La mixtura se volteó en tambor en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 60 rpm, se añadieron luego 0,5 g de citrato de fentanilo y se continuó el volteo en tambor durante 10 minutos más a 60 rpm. El polvo así obtenido se descargó desde un aparato Cyclohaler a 60 l/min en un aparato Colisionador de Dos Etapas, y dio una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 50%.

Ejemplo 18

Se prepararon diversas formulaciones, cada una de las cuales estaba constituida por 89,5 g de lactosa Prismalac (fracción 355-600 \mum), 10 g de partículas compuestas de excipiente y 0,5 g de budesonida de acuerdo con el método del Ejemplo 11.

Se determinaron luego los valores de fluidez de las formulaciones utilizando un aparato de ensayos FLODEX (marca comercial), fabricado por Hanson Research. El aparato FLODEX proporciona un índice, en una escala de 4 a 40 mm, de fluidez de los polvos. El análisis se condujo poniendo 50 g de formulación en la cámara de retención del FLODEX mediante un embudo, dejando que la formulación se mantuviera en reposo durante 1 minuto, y retirando luego la puerta de la trampa del FLODEX para abrir un orificio en la base de la cámara de retención. Se utilizaron diámetros de orificio de 4 a 34 mm para medir el índice de fluidez. La fluidez de una formulación dada se determina como el diámetro mínimo de orificio a través del cual el flujo de la formulación es uniforme.

Los resultados se muestran en la Tabla 8.

Se proporcionan datos de comparación para una formulación producida por mezcla de durante 30 minutos en un mezclador Turbula de 45 g de lactosa Pharmatose 325M (una lactosa utilizada en ciertas formulaciones convencionales) y 5 g de lactosa microfina.

TABLA 8

11

Los resultados de la Tabla 8 ilustran la fluidez excelente de las formulaciones de acuerdo con la invención.

Ejemplo de Comparación 1

Se mezclaron en tambor 99,5 g de Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum) con 0,5 g de budesonida durante 30 minutos a 60 rpm. El polvo, descargado desde un Cyclohaler a 90 litros por minuto en un Colisionador Multietápico, proporcionó una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 30%.

Claims

1. Una formulación para uso en un dispositivo inhalador, que comprende

partículas activas; y

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el diámetro mediano másico de las partículas vehículo es al menos 200 \mum.

3. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas vehículo son de un azúcar cristalino.

4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual las partículas vehículo son de dextrosa o lactosa.

5. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual las partículas vehículo son de lactosa.

6. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas vehículo son de un azúcar cristalino que tiene una densidad con vibración que no excede de 0,75 g/cm^{3}.

7. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas vehículo son de un azúcar cristalino que tiene una densidad con vibración que no excede de 0,70 g/cm^{3}.

8. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas vehículo tienen una densidad a granel tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio que no excede de 0,6 g/cm^{3}.

9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas vehículo son:

(a) obtenibles por un proceso de granulación húmedo; o

(b) esferolitos dendríticos.

10. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo está presente en una cantidad no mayor que 50% en peso basada en el peso de la formulación.

11. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo está presente en una cantidad no mayor que 10% en peso basada en el peso de la formulación.

12. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo está presente en una cantidad que no excede de 5% en peso basada en el peso de la formulación.

13. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo incluye uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y derivados de los mismos, y péptidos y polipéptidos que tienen un peso molecular de 0,25 a 1.000 Kda, y derivados de los mismos.

14. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual el material aditivo:

(a) comprende un aminoácido; o

(b) está constituido esencialmente por leucina.

15. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo comprende un fosfolípido o un derivado del mismo.

16. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 15, en la cual el material aditivo comprende lecitina de soja.

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17. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la cual el material aditivo:

(a) comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, estearato de litio, ácido esteárico, estearilamina, estearil-fumarato de sodio, ácido oleico, almidón, ácido behénico, behenato de glicerilo y benzoato de sodio, preferiblemente estearato de magnesio; o

(b) se selecciona de ácidos grasos y derivados, ceras y aceites.

18. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo se encuentra en forma particulada.

19. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 18, en la cual al menos 90% en peso de las partículas de aditivo tienen un diámetro aerodinámico menor que 100 \mum.

20. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 18, en la cual el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas de aditivo es no mayor que aproximadamente 10 \mum.

21. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende no menos de 0,01% en peso de material aditivo basado en el peso de la formulación.

22. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el material aditivo forma una cubierta discontinua en las superficies de las partículas vehículo, preferiblemente en la cual el material aditivo, si bien forma una cubierta discontinua en las superficies de las partículas vehículo, satura las superficies de las partículas vehículo.

23. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 90% en peso de partículas activas, basadas en el peso total de partículas activas, material aditivo y partículas vehículo.

24. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 23, que contiene hasta 50% en peso de partículas activas, basado en el peso total de partículas activas, material aditivo y partículas vehículo.

25. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 24, que contiene hasta 20% en peso de partículas activas, basado en el peso total de partículas activas, material aditivo y partículas vehículo.

26. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 50% en peso de partículas vehículo, basado en el peso total de la formulación.

27. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 26, que comprende al menos 70% en peso de partículas vehículo, basado en el peso total de la formulación.

28. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas activas comprenden un agente terapéuticamente activo para la prevención o el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

29. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas activas comprenden uno o más agentes activos seleccionados de agonistas \beta_{2}, bromuro de ipratropio, esteroides, cromonas y antagonistas de los receptores de leucotrienos.

30. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 28, en la cual las partículas activas comprenden un agente terapéuticamente activo que tiene actividad sistémica.

31. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas activas comprenden uno o más agentes seleccionados de péptidos, polipéptidos, proteínas y fragmentos de DNA.

32. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 31, en la cual las partículas activas comprenden insulina.

33. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente partículas finas de un material excipiente de diámetro aerodinámico no mayor que 50 \mum.

34. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 33, en la cual el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas finas de excipiente es no mayor que 15 \mum.

35. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 34, en la cual el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas finas de excipiente es no mayor que 10 \mum.

36. Una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 30 ó 31, que incluye las partículas finas de excipiente en una cantidad de:

(a) no inferior a 4% en peso, basado en el peso total de la formulación; y/o

(b) hasta 20% en peso, basado en el peso total de la formulación.

37. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 36, que incluye las partículas finas de excipiente en una cantidad de hasta 15% en peso, basada en el peso total de la formulación.

38. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en la cual las partículas finas de excipiente son de dextrosa o lactosa.

39. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 38, en la cual las partículas finas de excipiente son de lactosa.

40. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, en la cual las partículas vehículo y las partículas finas de excipiente son del mismo material.

41. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, que comprende hasta 20% en peso de partículas finas de excipiente y hasta 10% en peso de material aditivo, basado en el peso total de la formulación.

42. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta 10% o hasta 5% en peso de material aditivo, basado en el peso total de la formulación.

43. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en un inhalador de polvo seco que comprende más de 10% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas de diámetro aerodinámico menor que 50 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menor.

44. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende más de 5% en peso basado en el peso total de la formulación, de partículas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menos.

45. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende más de 10% en peso basado en el peso total de la formulación, de partículas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menos.

46. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

5 a 90% en peso de partículas vehículo que tienen un diámetro de al menos 50 \mum y un diámetro mediano másico de al menos 175 \mum;

0,01 a 90% en peso de un agente terapéuticamente activo;

0,01 a 50% en peso de un material aditivo que es capaz de promover la liberación del material activo por accionamiento del dispositivo inhalador;

en cada caso, en peso, basado en el peso total de las partículas vehículo, agente activo y material aditivo.

47. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 46, que comprende adicionalmente partículas de un material excipiente fino en una cantidad no mayor que 50% en peso, basada en el peso total de la formulación.

48. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 46, en la cual las partículas vehículo están presentes en una cantidad que no excede de 70% en peso, basado en el peso total de la formulación.

49. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48, en la cual el contenido total de agente terapéuticamente activo, material aditivo y, en caso de estar presente, excipiente fino es al menos 10% en peso basado en el peso total de la formulación.

50. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 49, en la cual el contenido total de agente terapéuticamente activo, material aditivo y, en caso de estar presente, excipiente fino es al menos 20% en peso basado en el peso total de la formulación.

51. Un dispositivo inhalador que comprende una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

52. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 51, que es un:

(a) inhalador de polvo seco; o

(b) inhalador de dosis medidas presurizado.

53. Un método de fabricación de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50, que comprende mezclar el material aditivo con las partículas vehículo y las partículas activas.

54. Un método de acuerdo con la reivindicación 53, en el cual el material aditivo se mezcla con material excipiente fino antes de mezclarlo con las partículas vehículo y las partículas activas.

55. El uso de partículas vehículo con un diámetro mediano másico de al menos 175 \mum, que tienen una superficie fisurada, en donde las fisuras tienen al menos una anchura de 5 \mum y al menos una profundidad de 5 \mum, en combinación con un material aditivo para aumentar la fracción de partículas finas obtenible a partir de una formulación para un dispositivo inhalador.