ES2552954T3 - Anticuerpos anti-C5a y métodos para el uso de los anticuerpos - Google Patents

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Russell P. Rother
Douglas L. Sheridan
Paul P. Tamburini
Yuchun Zhang
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Alexion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un anticuerpo aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une a un polipéptido C5a libre, en el que el C5a libre es un polipéptido humano (C5ah) que tiene la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 1, y en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une al polipéptido C5ah libre in vitro con una KD que es menor que 1,25 x 10-9 M según se mide mediante resonancia de plasmón superficial (RPS) en presencia de un exceso molar de C5 de ser humano natural no escindido, y donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende: I. (a) un polipéptido de cadena ligera que comprende: (i) una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 20; una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 21; y una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 22; o (ii) una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 20; una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 38; y una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 22; y (b) un polipéptido de cadena pesada que comprende: (i) una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 28; una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 29; y una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 30; o (ii) una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 28; una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 46; y una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 47; II. (a) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 37 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 27; (b) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada SEC ID Nº: 36 un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 33; (c) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 19 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 27; (d) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 17 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 25; (e) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 42 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 21; (f) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 33; (g) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 17 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 33; (h) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 19 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 45; (i) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 17 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 44; (j) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 17 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 49; (k) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 37 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 45; o (1) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 36 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 49; o III. (a) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 42 y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 45; (b) un polipéptido de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: y un polipéptido de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 49; o

Description

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un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento, que contiene dicho polipéptido de cadena pesada y que se une a C5a de ser humano con una KD que es menor a 1 nM es el anticuerpo 5an101ME descrito a continuación.
En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento contiene uno de los 1 a 4 emparejamientos ejemplares del conjunto de CDR de cadena ligera y del conjunto de CDR de cadena pesada representados en la Tabla 1.
Tabla 1. Emparejamientos ejemplares de CDR de cadena pesada y cadena ligera
Emparejamientos de CDR ejemplares
Cadena ligera Cadena pesada Anticuerpos ejemplares con tales emparejamientos
CDR1
CDR2 CDR3 CDR1 CDR2 CDR3
1
SIN:20 SIN:21 SIN:22 SIN:28 SIN:29 SIN:30 BNJ364, BNJ367, BNJ378
2
SIN:20 SIN:21 SIN:22 SIN:28 SIN:46 SIN:47 BNJ366, BNJ369, BNJ383
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SIN:20 SIN:38 SIN:22 SIN:28 SIN:29 SIN:30 BNJ371
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SIN:20 SIN:38 SIN:22 SIN:28 SIN:46 SIN:47 BNJ381
"SIN" se refiere a "SEC ID Nº." Las secuencias de aminoácidos representadas por las SEC ID Nº en la Tabla 1 son como se indica en la Tabla 2.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-C5a no comprende el emparejamiento de CDR ejemplar 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-C5a no es BNJ371.
En algunas realizaciones, el polipéptido de cadena ligera de un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento puede ser un polipéptido de cadena ligera λ (por ejemplo, un polipéptido de cadena ligera λ completamente de ser humano o humanizado). En algunas realizaciones, el polipéptido de cadena ligera de un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento es un polipéptido de cadena ligera κ (por ejemplo, un polipéptido de cadena ligera completamente de ser humano o humanizado). Las secuencias de aminoácidos de numerosos polipéptidos de cadena ligera (por ejemplo, numerosos polipéptidos de cadena ligera de ser humano) son muy conocidas en la técnica y se indican, por ejemplo, en Kabat et al. (1991), citado anteriormente. Las secuencias de aminoácidos de polipéptidos de cadena ligera ejemplares se indican en la Tabla 2.
En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento puede comprender una región constante de cadena ligera. Por ejemplo, la región constante de cadena ligera puede ser una región constante de polipéptido de cadena ligera o una región constante de cadena ligera κ. La secuencia de aminoácidos para diversas λ de ser humano, y regiones constantes de cadena ligera κ se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, Kabat et al. (1991), citado anteriormente. Las secuencias de aminoácidos ejemplares del polipéptido de cadena ligera κ se indican en la Tabla 2.
El polipéptido de cadena pesada puede comprender una región constante (por ejemplo, una región constante de cadena pesada 1 (CP1), una región constante de cadena pesada 2 (CP2), una región constante de cadena pesada 3 (CP3), una región constante de cadena pesada 4 (CP4), o una combinación de cualquiera de las anteriores). El polipéptido de cadena pesada puede comprender una porción Fc de una molécula de inmunoglobulina. La región Fc puede ser, por ejemplo, una región Fc de una molécula de inmunoglobulina IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, o IgD o una combinación de porciones de cada una de éstas. Para ser claros, los anticuerpos anti-C5a descritos en el presente documento pueden ser, por ejemplo, de isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, o IgD. Las secuencias de aminoácidos para diversas regiones constantes de cadena pesada de ser humano se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, Kabat et al. (1991), citado anteriormente.
En algunas realizaciones, el polipéptido de cadena pesada puede comprender una región constante híbrida, o una porción de la misma, tal como una región constante híbrida G2/G4 (véase por ejemplo, Burton et al. (1992) Adv Immun 51:1-18; Canfield et al. (1991) JExp Med 173:1483-1491; y Mueller et al. (1997) Mol Immunol 34(6):441-452). Por ejemplo (y en conformidad con la numeración Kabat), las regiones constantes de IgGl y IgG4 comprenden los restos G249G250 mientras que la región constante de IgG2 no comprende el resto 249, pero comprende G250. En una región constante híbrida G2/G4 donde la región 249-250 proviene de la secuencia G2, la región constante puede modificarse adicionalmente para introducir un resto de glicina en la posición 249 para producir una fusión G2/G4 que tenga G249/G250. Otros dominios constantes híbridos que comprenden G249/G250 pueden también ser parte de anticuerpos modificados por ingeniería genética en conformidad con la divulgación. Las secuencias de aminoácidos ejemplares del polipéptido de cadena pesada se indican en la Tabla 2. El anticuerpo anti-C5a puede ser, por ejemplo, uno de los anticuerpos específicos ejemplificados en los ejemplos de trabajo: BNJ364, BNJ367, BNJ378, BNJ366, BNJ369, BNJ383, BNJ371, o BNJ381. Las secuencias de aminoácidos para estos anticuerpos anti-C5a ejemplificados, que pueden usarse en conjunción con cualquiera de los métodos escritos en el presente documento, se indican en la Tabla 2.
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región constante. En aspectos particulares de la divulgación, la modulación incluye situaciones en las que una actividad se suprime o está completamente ausente.
Una región constante alterada con una afinidad de unión a FcR y/o actividad de ADCC alteradas y/o actividad de CDC alterada es un polipéptido que tiene mejorada o disminuida la actividad de unión a FcR y/o la actividad ADCC y/o la actividad CDC en comparación con la forma no alterada de la región constante. Una región constante alterada que presenta unión aumentada a un FcR, se une a al menos un FcR con afinidad mayor que el polipéptido no alterado. Una región constante alterada que presenta unión disminuida a un FcR se une al menos a un FcR con afinidad menor que la forma no alterada de la región constante. Dichas variantes que presentan unión disminuida a un FcR pueden poseer poca o una unión no apreciable a un FcR, por ejemplo, de 0 a 50% (por ejemplo, menor que 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1%) de la unión del FcR en comparación al nivel de unión al FcR de una secuencia natural de la región constante o Fc de inmunoglobulina. De forma similar, una región constante alterada que presenta actividad ADCC y/o CDC modulada puede mostrar actividad ADCC y/o CDC aumentadas o reducidas en comparación con la región constante no alterada. Por ejemplo, en algunos aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-C5a comprende una región constante alterada que puede exhibir aproximadamente de 0 a 50% (por ejemplo, menos que 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1%) de la actividad ADCC y/o CDC de la forma no alterada de la región constante. Un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento que comprende una región constante alterada que presenta ADCC y/o CDC reducidas, puede mostrar actividad reducidas ADCC y/o CDC, o no mostrar actividad, como se ejemplifica en el presente documento.
En ciertos aspectos de la divulgación, la región constante alterada tiene al menos una sustitución aminoacídica, inserción, y/o deleción, en comparación a una secuencia de la región constante natural o con la región constante no alterada, por ejemplo, desde aproximadamente una a aproximadamente cien sustituciones aminoacídicas, inserciones y/o deleciones de una región constante secuencias naturales, o en la región constante del polipéptido parental. En algunos aspectos de la divulgación, la región constante alterada en el presente documento poseerá, al menos, aproximadamente 70% de homología (similitud) o identidad con la región constante no alterada y en algunos ejemplos al menos aproximadamente 75% y en otros ejemplos al menos aproximadamente 80% de homología o identidad con las mismas, y en otras realizaciones al menos aproximadamente 85%, 90% o 95% de homología o identidad con las mismas. La región constante alterada puede también contener una o más deleciones o inserciones aminoacídicas. Adicionalmente, la región constante alterada puede contener una o más sustituciones, deleciones, o inserciones aminoacídicas que resultan en modificaciones postraduccionales alteradas, incluyendo, por ejemplo, un patrón de glucosilación alterado (por ejemplo, la adición de uno o más componentes de azúcar, la pérdida de uno o más componentes de azúcar, o un cambio en la composición de uno o más componentes de azúcar, en comparación a la región constante no alterada).
Los anticuerpos con las funciones efectoras alteradas, o sin ellas, pueden generarse mediante modificación por ingeniería genética o produciendo anticuerpos con regiones constantes, Fc, o cadena pesada variantes; la tecnología de ADN recombinante y/o cultivo celular y condiciones de expresión se pueden utilizar para producir anticuerpos con función y/o actividad alteradas. Por ejemplo, la tecnología de ADN recombinante se puede usar para obtener por ingeniería genética una o más sustituciones, deleciones, o inserciones aminoacídicas en regiones (tales como, por ejemplo, regiones Fc o constantes) que afecten la función del anticuerpo incluyendo funciones efectoras. Alternativamente, se pueden conseguir cambios en las modificaciones postraduccionales, tales como, por ejemplo, patrones de glucosilación, mediante la manipulación de las condiciones de cultivo celular y expresión a través de las de las cuales se produce el anticuerpo. Los métodos adecuados para introducir una o más sustituciones, adiciones,
o deleciones dentro de una región Fc de un anticuerpo se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, técnicas estándar de mutagénesis de ADN según se describe en, por ejemplo, Sambrook et al.(1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2º Edición", Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Harlow y Lane (1988), citado anteriormente; Borrebaek (1992), citado anteriormente; Johne et al.(1993), citado anteriormente; publicación PCT nº WO 06/53301; y patente de Estados Unidos nº 7.704.497.
En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento muestra, o no, una función efectora reducida. En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a comprende una región constante híbrida, o una porción de la misma, tal como una región constante hibrida G2/G4 (véase, por ejemplo, Burton et al. (1992) Adv Immun 51:1-18; Canfield et al. (1991) J Exp Med 173:1483-1491; y Mueller et al. (1997) Mol Immunol 34(6):441-452). Véase más arriba.
Además de usar una construcción G2/G4 según se describe anteriormente, un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento que tenga función efectora reducida puede producirse mediante la introducción de otros tipos de cambios en la secuencia de aminoácidos de ciertas regiones del anticuerpo. Dichos cambios en la secuencia de aminoácidos incluyen, pero sin limitación, la mutación Ala-Ala descrita en, por ejemplo, las publicaciones PCT nº WO 94/28027 y WO 98/47531; y Xu et al. (2000) Cell Immunol 200:16-26. Así, en algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a con una o más mutaciones dentro de la región constante, incluyendo la mutación Ala-Ala, tiene reducida, o no tiene tiene, la función efectora. De acuerdo con estos aspectos, la región constante del anticuerpo puede comprender una sustitución de una alanina en la posición 234 o una mutación de una alanina en la posición
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Umana et al. adoptaron una estrategia diferente, ya que cambiaron el patrón de glucosilación de chCE7, un anticuerpo IgG1 quimérico antineuroblastoma. (1999) Nat Biotechnol 17(2):176-180). Usando tetraciclina, regularon la actividad de una enzima glucosiltransferasa (GnTIII) la cual divide en dos oligosacáridos implicados en la actividad ADCC. La actividad ADCC del anticuerpo parental estuvo apenas por encima del nivel de fondo. La medición de la actividad ADCC del chCE7 producida a diferentes niveles de tetraciclina mostró un rango óptimo de expresión de GnTIII para la actividad máxima ADCC in vitro de chCE7. Esta actividad se correlacionó con el nivel de oligosacárido complejo dividido en dos, asociado a la región constante. Las variantes recién optimizadas exhibieron actividad ADCC sustancial. De manera similar, Wright y Morrison produjeron anticuerpos en una línea celular CHO deficiente en glucosilación y mostraron que los anticuerpos producidos en esta línea celular eran incapaces de realizar citólisis mediada por complemento. (1994) J Exp Med 180:1087-1096. Así, las alteraciones conocidas que afectan a la función efectora, incluyen modificaciones en el patrón de glucosilación o un cambio en el número de restos glucosilados, la presente divulgación se refiere a un anticuerpo anti-C5a en el que la glucosilación se altera para potenciar o disminuir la función (o funciones) efectora incluyendo ADCC y CDC. Una glucosilación alterada incluye una disminución o aumento en el número de restos glucosilados así como un cambio en el patrón o emplazamiento de los restos glucosilados.
Aún existen otras estrategias para alterar la función efectora de los anticuerpos. Por ejemplo, células productoras de anticuerpos pueden ser hipermutagénicas, generando de este modo anticuerpos con restos polipeptídicos, alterados al azar, a lo largo de toda una molécula de anticuerpo. Véase, por ejemplo, la publicación PCT nº WO 05/011735. Las células hospedadoras hipermutagénicas incluyen células deficientes en la reparación de desapareamiento de ADN. Los anticuerpos producidos de esta manera pueden ser menos antigénicos y/o tener propiedades farmacocinéticas beneficiosas. Adicionalmente, dichos anticuerpos pueden seleccionarse por propiedades tales como la función (o funciones) efectora potenciada o disminuida. A continuación se indican detalles adicionales de las técnicas de biología molecular útiles para preparar un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento.
Expresión y purificación de anticuerpos recombinantes
Los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos descritos en el presente documento pueden producirse usando una variedad de técnicas conocidas en la materia de biología molecular y química de proteínas. Por ejemplo, un ácido nucleico que codifica uno o ambos polipéptidos de la cadena pesada y la cadena ligera de un anticuerpo pueden insertarse dentro de un vector de expresión que contenga secuencias reguladoras transcripcionales y traduccionales, que incluyen, por ejemplo, secuencias de promotores, sitios de unión ribosomal, secuencias de inicio y de terminación transcripcionales, secuencias de inicio y de terminación traduccionales, señales terminadoras de la transcripción, señales de poliadenilación, y secuencias potenciadoras o activadoras. Las secuencias reguladoras incluyen un promotor y secuencias de inicio y de terminación transcripcionales. Además, el vector de expresión puede incluir más de un sistema de replicación de manera que este se pueda mantener en dos organismos diferentes, por ejemplo en células para expresión de mamífero o de insecto y en un hospedador procariota para clonación y amplificación.
Están disponibles varios sistemas de vectores posibles para la expresión de polipéptidos de cadena pesada y cadena ligera clonados a partir de ácidos nucleicos en células de mamífero. Una clase de vectores se basa en la integración de las secuencias génicas deseadas en el genoma de la célula hospedadora. Las células que tienen ADN integrado de manera estable se pueden seleccionar mediante la introducción simultánea de genes de resistencia a fármacos tales como gpt de E. coli (Mulligan and Berg (1981) Proc Natl Acad Sci USA 78:2072) o neo de Tn5 (Southern and Berg (1982) Mol. Appl Genet 1:327). El gen del marcador de selección puede ligarse a las secuencias de ADN génicas a expresar, o introducirse en la misma célula mediante cotransfección (Wigler et al. (1979) Cell 16:77). Una segunda clase de vectores utiliza elementos de ADN que otorgan capacidades de replicación autónoma a un plásmido extra cromosomal. Estos vectores pueden derivar de virus de animales, tales como el papilomavirus bovino (Sarver et al. (1982) Proc. Natl Acad Sci USA, 79:7147), citomegalovirus, poliomavirus, (Deans et al. (1984) Proc Natl Acad Sci USA 81:1292), o virus SV40 (Lusky and Botchan (1982) Nature 293:79).
Los vectores de expresión pueden introducirse dentro de células de una manera adecuada para la expresión posterior del ácido nucleico. El método de introducción lo dictamina, en gran medida, el tipo de célula diana, analizado a continuación. Los métodos ejemplares incluyen precipitación con CaPO4, fusión de liposomas, liposomas catiónicos, electroporación, infección viral, transfección mediada por dextrano, transfección mediada por polibreno, fusión de protoplastos, y microinyección directa.
Las células hospedadoras apropiadas para la expresión de anticuerpos o de fragmentos de unión a antígeno de los mismos incluyen células de levaduras, de bacterias, de insecto, de planta, y de mamífero. De particular interés son las bacterias tales como E. coli, hongos tales Saccharomyces cerevisiae y Pichia pastoris, células de insectos tales como SF9, líneas celulares de mamífero (por ejemplo, líneas celulares de ser humano), así como líneas de células primarias.
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En algunos aspectos de la divulgación, los anticuerpos o fragmentos se pueden modificar, por ejemplo, con un resto que mejore la estabilización y/o retención de los anticuerpos en circulación, por ejemplo, en sangre, suero, u otros tejidos. Por ejemplo, el anticuerpo o fragmento puede ser PEGilado como se describe en, por ejemplo, Lee et al. (1999) Bioconjug Chem 10(6): 973-8; Kinstler et al. (2002) Advanced Drug Deliveries Reviews 54:477-485; y Roberts et al. (2002) Advanced Drug Delivery Reviews 54:459-476 o HESilado (Fresenius Kabi, Alemania; véase, por ejemplo, Pavisić et al. (2010) Int J Pharm 387(1-2):110-119). El resto de estabilización puede mejorar la estabilidad,
o retención de, el anticuerpo (o fragmento) en al menos 1,5 (por ejemplo, al menos 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, o 50
o más) veces.
En algunos aspectos de la divulgación, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno del mismo descritos en el presente documento pueden glucosilarse. En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento se puede someter a tratamiento enzimático o químico, o se puede producir a partir de una célula, de tal manera que el anticuerpo o fragmento tenga una glucosilación reducida o ausente. Los métodos para producir anticuerpos con glucosilación reducida se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 6.933.368; Wright et al. (1991) EMBO J 10(10):2717-2723; y Co et al. (1993) Mol Immunol 30:1361.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones que contienen un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento, se pueden formular como una composición farmacéutica, por ejemplo, para la administración a un sujeto para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a complemento. Las composiciones farmacéuticas generalmente incluirán un excipiente farmacéuticamente aceptable. Según se usa en el presente documento, un “excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a, e incluye, cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes retardantes, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. Las composiciones pueden incluir una sal fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición de ácidos o una sal de adición de bases (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) J Pharm Sci 66: 1-19).
Las composiciones pueden formularse de acuerdo a métodos estándar. La formulación farmacéutica es una técnica consolidada, y se describe adicionalmente en, por ejemplo, Gennam (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20ª Edición, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472); Ansel et al. (1999) "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 7ª Edición, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727); y Kibbe (2000) "Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association," 3ª Edición (ISBN: 091733096X). En algunos aspectos de la divulgación, una composición puede formularse, por ejemplo, como una solución tamponada a una concentración adecuada y adecuada para el almacenamiento a 2-8 °C (por ejemplo, 4° C). En algunos aspectos de la divulgación, una composición puede formularse para el almacenamiento a una temperatura por debajo de 0 °C (por ejemplo, -20 °C o -80 °C). En algunos aspectos de la divulgación, una composición puede formularse para el almacenamiento por hasta 2 años (por ejemplo, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 1 año y ½ o 2 años) a 2-8 °C (por ejemplo, 4 °C). Así, en algunos aspectos de la divulgación, las composiciones descritas en el presente documento son estables en almacenamiento por al menos 1 año a 2-8 °C (por ejemplo, 4° C).
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una diversidad de formas. Estas formas incluyen, por ejemplo, las formas de dosificación líquida, semisólida y sólida, tales como soluciones líquida (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferente depende, en parte, del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica. Por ejemplo, las composiciones que contengan un anticuerpo o fragmento, previsto para administración sistémica o local, pueden estar en la forma de soluciones inyectables o infusibles. Por consiguiente, las composiciones pueden formularse para la administración por un modo parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular). "Administración parenteral", "administrado de forma parenteral", y otras expresiones gramaticalmente equivalentes, según se usan en el presente documento, se refieren a modelos de administración que no sean la administración enteral y tópica, de forma usual por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intranasal, intraocular, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraaricular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural, intracerebral, intracraneal, intracarotídea e intraesternal.
Las composiciones se pueden formular como una solución, microemulsión, dispersiones, liposomas u otras estructuras ordenadas adecuadas para el almacenamiento estable a alta concentración. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse por la incorporación de un anticuerpo (o un fragmento del anticuerpo) descrito en el presente documento, en la cantidad necesaria, en un disolvente apropiado, con uno o una combinación de los ingredientes enumerados más arriba, según se necesite, seguido de esterilización por filtración. De manera general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de un anticuerpo o fragmento descrito en el presente documento en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de aquellos enumerados más arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables
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Además, una diversidad de dispositivos se desarrolló para introducir fármacos en la cavidad vítrea del ojo. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos nº de 20020026176 describe un tapón que contiene fármacos que se puede insertar a través de la esclerótica, de tal manera que se proyecta dentro de la cavidad vítrea para administrar el agente farmacéutico dentro de la cavidad vítrea. En otro ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 5.443.505 describe un dispositivo que se puede implantar para la introducción dentro del espacio supracoroideo o una región avascular, para la liberación sostenida del fármaco en el interior del ojo. Las patentes de Estados Unidos nº 5.773.019 y 6.001.386 divulgan un dispositivo de administración de fármaco que se puede implantar, adherible a la superficie de la esclerótica de un ojo. El dispositivo comprende un núcleo interno que contiene una cantidad eficaz de un agente de baja solubilidad cubierto por un polímero que se puede “bioerosionar” que es permeable al agente de baja solubilidad. Durante la operación, el agente de baja solubilidad infiltra la cubierta del polímero que se puede bioerosionar, para una liberación sostenida a partir del dispositivo. Los métodos adicionales y dispositivos (por ejemplo, un parche transescleral y administración por medio de lentes de contacto) para la administración de un agente terapéutico al ojo se describen en, por ejemplo, Ambati y Adamis (2002) Prog Retin Eye Res 21(2): 145-151; Ranta y Urtti (2006) Adv Drug Delivery Rev 58(11): 1164-1181; Barocas y Balachandran (2008) Expert Opin Drug Delivery 5(1): 1-10(10); Gulsen y Chauhan (2004) Invest Opthalmol Vis Sci 45:2342-2347; Kim et al. (2007) Ophthalmic Res 39:244-254; y el documento de publicación PCT nº WO 04/073551.
Los ácidos nucleicos que codifican un anticuerpo (o un fragmento de unión a antígeno del mismo) se puede incorporar en una construcción génica para usarse como parte de un protocolo de terapia génica para administrar ácidos nucleicos que pueden usarse para expresar y producir agentes dentro de las células (véase más abajo). Las construcciones de expresión de tales componentes pueden administrarse en cualquier excipiente terapéuticamente eficaz, por ejemplo, cualquier formulación o composición capaz de administrar eficazmente el componente génico a las células in vivo. Las estrategias incluyen la inserción del gen sujeto en vectores virales incluyendo retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados, lentivirus y herpes simplex virus-1 (HSV-1) recombinantes, o plásmidos recombinantes bacterianos o eucarióticos. Los vectores virales pueden transfectar células directamente, el ADN plasmídico puede administrarse con la ayuda de, por ejemplo, liposomas catiónicos (lipofectina) o derivados (por ejemplo, conjugado de anticuerpo), conjugados de polilisina, gramicidina S, envolturas virales artificiales u otros tales transportadores intracelulares, así como inyección directa de la construcción génica o precipitación por CaPO4 (véase, por ejemplo, el documento WO04/060407) realizados in vivo. (Véase también, "Ex vivo Approaches," véase más abajo). Ejemplos de retrovirus adecuados incluyen pLJ, pZIP, pWE y pEM, que conocen aquellos expertos en la materia (véase, por ejemplo, Eglitis et al. (1985) Science 230:1395-1398; Danos y Mulligan (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:6460-6464; Wilson et al. (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:3014-3018; Armentano et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6141-6145; Huber et al. (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8039-8043; Ferry et al. (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8377-8381; Chowdhury et al. (1991) Science 254:1802-1805; van Beusechem et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:7640-7644; Kay et al. (1992) Human Gene Therapy 3:641-647; Dai et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:10892-10895; Hwu et al. (1993) J Immunol. 150:4104-4115; las patentes de Estados Unidos nº 4.868.116 y 4.980.286; los documentos de publicaciones PCT nº WO89/07136, WO89/02468, WO89/05345 y WO92/07573). Otro sistema viral de entrega de genes utiliza vectores derivados de adenovirus (véase, por ejemplo, Berkner et al (1988) BioTechniques 6:616; Rosenfeld et al. (1991) Science 252:431-434; y Rosenfeld et al. (1992) Cell 68:143-155). Los vectores adenovirales adecuados derivados de la cepa de adenovirus Ad tipo 5 dl324 u otras cepas de adenovirus (por ejemplo, Ad2, Ad3, Ad7, etc.) se conocen por aquellos expertos en la materia. Otro sistema más de vector viral, útil para la administración de un gen sujeto, es el virus adenoasociado (VAA). Véase, por ejemplo, Flotte et al. (1992) Am J Respir Cell Mol Biol 7:349-356; Samulski et al. (1989) J Virol 63:3822-3828; y McLaughlin et al. (1989) J Virol 62:1963-1973.
En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento, se puede formular con uno o más agentes activos adicionales útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado al complemento en un sujeto. Los agentes adicionales para el tratamiento de un trastorno asociado al complemento en un sujeto variarán dependiendo del trastorno particular a tratarse, pero puede incluir, si limitación, un antihipertensivo (por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina), un anticoagulante, a corticoesteroide (por ejemplo, prednisona), o un agente inmunosupresor (por ejemplo, vincristina o ciclosporina A). Los ejemplos de anticoagulantes incluyen, por ejemplo, warfarina (Coumadín), heparina, fenindiona, fondaparinux, idraparinux e inhibidores de trombina (por ejemplo, argatroban, lepirrudina, bivalirrudina, o dabigatrán). Un anticuerpo o fragmento del mismo descrito en el presente documento puede formularse con un agente fibrinolítico (por ejemplo ancrod, ácido ε-aminocaproico, antiplasmina-a1, prostaciclina y defibrótido) para el tratamiento de un trastorno mediado por complemento. En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo puede formularse con un agente hipolipemiante tales como un inhibidor de hidroximetilglutaril CoA reductasa. En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo se puede formular con, o usarse con, un agente anti-CD20 tal como rituximab (Rituxan™; Biogen Idec, Cambridge, MA). En algunos aspectos de la divulgación, por ejemplo, para el tratamiento de RA, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede formular con uno o ambos de infliximab (Remicade®; Ceptocor, Inc.) y metotrexato (Rheumatrex®, Trexall®). En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento se pueden formular con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE). Están disponibles muchos AINE diferentes, algunos sin receta médica incluyendo ibuprofeno (Advil ®, Motrin®, Nuprin ®) y naproxeno (Alleve®) y muchos otros están disponibles con receta médica incluyendo meloxicam (Mobic®), etodolac (Lodine®), nabumetona (Relafen®), sulindac (Clinoril®), tolementina (Tolectin®), salicilato de colina y magnesio (Trilasate®), diclofenaco (Cataflam®,
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incluye una ruta para la penetración de fármacos en el ojo. Otras estructuras tisulares anatómicas asociadas con el ojo incluyen el sistema de drenaje lagrimal, que incluye un sistema secretor, un sistema distributivo y un sistema excretor. El sistema secretor comprende secretores que se estimulan por el parpadeo y por la carga de temperatura debido a la evaporación de las lágrimas y por secretores reflejos que tienen un aporte nervioso parasimpático eferente y secreta lágrimas en respuesta a estimulación física o emocional. El sistema distributivo incluye los párpados y el menisco lagrimal alrededor de los bordes de los párpados de un ojo abierto, que propaga lágrimas sobre la superficie ocular por parpadeo, reduciendo de este modo el desarrollo de áreas secas.
En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra a la cámara posterior del ojo. En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra de forma intravitreal. En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra de forma transescleral.
En algunos aspectos de la divulgación, por ejemplo, en aspectos para tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar asociado al complemento tal como EPOC o asma, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento puede administrarse a un sujeto por medio de los pulmones. La administración pulmonar de un fármaco puede realizarse por inhalación, y la administración por inhalación en el presente documento puede ser oral y/o nasal. Los ejemplos de dispositivos farmacéuticos para la administración pulmonar incluyen inhaladores de dosis medida, inhaladores en polvo seco (IPS) y nebulizadores. Por ejemplo, un anticuerpo anti-C5a o un fragmento de unión a antígeno del mismo se puede administrar a los pulmones de un sujeto por medio de un inhalador de polvo seco. Estos inhaladores son dispositivos libres de propulsores que administran las formulaciones de polvo seco dispersables y estables a los pulmones. Los inhaladores de polvo seco se conocen bien en la materia de medicina e incluyen, pero sin limitación: el TurboHaler® (AstraZeneca; Londres, Inglaterra) el inhalador AIR® (Alkermes®; Cambridge, Massachusetts); Rotahaler® (GlaxoSmithKline; Londres, Inglaterra); y Eclipse™ (Sanofi-Aventis; Paris, Francia). Véanse también, por ejemplo, las publicaciones PCT nº WO 04/026380, WO 04/024156, y WO 01/78693. Los dispositivos IPS se usan para administración pulmonar de polipéptidos tales como insulina y hormona del crecimiento. En algún aspecto de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo puede administrarse de forma intrapulmonar por medio de un inhalador de dosis medida. Estos inhaladores se basan en un propulsor para administrar una dosis distinta de un compuesto a los pulmones. Los ejemplos de compuestos administrados por medio de inhaladores de dosis medida incluyen, por ejemplo, Astovent® (Boehringer-Ingelheim; Ridgefield, Connecticut) y Flovent® (GlaxoSmithKline). Véanse también, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos nº 6.170.717; 5.447.150; y 6.095.141.
En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo puede administrarse a los pulmones de un sujeto por medio de un nebulizador. Los nebulizadores usan aire comprimido para administrar un compuesto como un aerosol licuado o atomización. Un nebulizador puede ser, por ejemplo, un nebulizador de chorro (por ejemplo, nebulizadores de chorro de aire o de chorro líquido) o un nebulizador ultrasónico. Los dispositivos adicionales y los métodos de administración intrapulmonar se indican, por ejemplo, en la solicitud de patente de Estados Unidos publicación nº 20050271660 y 20090110679.
En algunos aspectos de la divulgación, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos proporcionados en el presente documento están presentes en forma de dosificación unitaria, que pueden ser particularmente adecuadas para la autoadministración. Un producto formulado de la presente divulgación puede incluirse dentro de un envase, típicamente, por ejemplo, un vial, cartucho, jeringa precargada o pluma desechable. También puede usarse un dosificador, tal como el dispositivo dosificador descrito en la patente de Estados Unidos nº 6.302.855, por ejemplo, con un sistema de inyección de la presente divulgación.
Un sistema de inyección de la presente divulgación puede emplear una pluma de administración como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.308.341. Los dispositivos de pluma, más comúnmente utilizados para la autoadministración de insulina en pacientes con diabetes, se conocen bien en la materia. Dichos dispositivos pueden comprender al menos una aguja de inyección (por ejemplo, una aguja de calibre 31 de aproximadamente 5 a 8 mm de longitud), típicamente precargados con una o más dosis de unidades terapéuticas de una solución terapéutica, y son útiles para administrar rápidamente la solución a un sujeto con el menor dolor posible.
Una pluma de administración de medicación incluye un portavial dentro del cual puede incluirse un vial de insulina u otra medicación. El portavial es una estructura tubular generalmente alargada con un extremo proximal y uno distal. El extremo distal del portavial incluye medios de montaje para conectar una cánula de aguja de dos extremos. El extremo proximal también incluye medios de montaje para conectar el cuerpo de una pluma que incluye un controlador y un aparato de ajuste de dosis. Un vial desechable que contiene medicación (por ejemplo, una solución de alta concentración de un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo) para su uso con el portavial de la técnica anterior, incluye un extremo distal que tiene un tabique elastomérico perforable que se puede perforar en un extremo de una cánula de aguja de dos extremos. El extremo proximal de este vial incluye un tapón deslizable dispuesto en conexión hermética a fluidos con la pared cilíndrica del vial. Esta pluma de administración de medicación se usa mediante la inserción del vial de medicación dentro del portavial. Un cuerpo de pluma se conecta después al extremo proximal del portavial. El cuerpo de pluma incluye un aparato de ajuste de dosis para indicar una dosis de medicación que se administra por medio de la pluma y un aparato controlador para impulsar el tapón del
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reducir o evitar la producción de anticuerpos u otras respuestas inmunitarias del hospedador contra uno o más de los anticuerpos activos en la composición. Mientras que en ninguna forma pretende ser limitante, las dosificaciones ejemplares de un anticuerpo, tales como un anticuerpo anti-C5a incluyen, por ejemplo, 1-1.000 µg/kg, 1-100 µg/kg, 0,5-50 µg/kg, 0,1-100 µg/kg, 0,5-25 µg/kg, 1-20 µg/kg, y 1-10 µg/kg, 1-100 mg/kg, 0,5-50 mg/kg, 0,1-100 mg/kg, 0,525 mg/kg, 1-20 mg/kg, 0,100 mg/kg a 1 mg/kg, y 1-10 mg/kg. Las dosis ejemplares de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento incluyen, sin limitación, 0,1 µg/kg, 0,5 µg/kg, 1,0 µg/kg, 2,0 µg/kg, 4 µg/kg, y 8 µg/kg, 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg, y 20 mg/kg.
Una composición farmacéutica puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento. Dichas cantidades eficaces pueden determinarse fácilmente por alguien con las habilidades habituales en la materia basándose, en parte, en el efecto del anticuerpo administrado, o en el efecto combinatorio del anticuerpo y uno o más agentes activos adicionales, si se usa más de un agente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o fragmento del mismo descrito en el presente documento puede también variar de acuerdo a factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo, el peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo (y uno o más agentes activos adicionales) para provocar una respuesta deseada en el individuo, por ejemplo, la mejora en al menos un parámetro de la afección, por ejemplo, la mejora en al menos un síntoma del trastorno mediado por el complemento. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-C5a puede inhibir (disminuir la severidad de o eliminar la aparición de) y/o prevenir un trastorno en particular, y/o cualquiera de los síntomas del trastorno particular conocido en la técnica o descrito en el presente documento. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales de la composición se compensa por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Las dosis adecuadas para ser humano de cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de los mismos descritos en el presente documento pueden evaluarse adicionalmente, por ejemplo, en estudios de escalado de dosis de Fase I. Véase, por ejemplo, van Gurp et al. (2008) Am J Transplantation 8(8):1711-1718; Hanouska et al. (2007) Clin Cancer Res 13(2, parte 1):523-531; y Hetherington et al. (2006) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50(10): 3499-3500.
Las expresiones “cantidad terapéuticamente eficaz” o “dosis terapéuticamente eficaz”, o expresiones similares usadas en el presente documento pretenden significar una cantidad de un agente (por ejemplo, un anticuerpo anti-C5a o un fragmento de unión a antígeno del mismo) que provocará la respuesta biológica o médica deseada (por ejemplo, una mejora en uno o más síntomas de un trastorno asociado al complemento). En algunos aspectos de la divulgación, una composición descrita en el presente documento contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, que específicamente se une a un neoepítopo presente en C5a. En aspectos de la divulgación, la composición contiene cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos descritos en el presente documento, y uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, 10 u 11 o más) agentes terapéuticos adicionales de manera que la composición en su conjunto sea terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, una composición puede contener un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento y un agente inmunosupresor, en la que el anticuerpo y el agente están cada uno a una concentración que cuando se combinan son terapéuticamente eficaces para tratar o prevenir un trastorno asociado al complemento (por ejemplo, un trastorno inflamatorio asociado al complemento tal como EPOC, asma, septicemia,
o AR) en un sujeto.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales composiciones se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos conocidos, en cultivos celulares o animales de experimentación (por ejemplo, modelos animales de cualquiera de los trastornos mediados por el complemento descritos en el presente documento). El uso de un anticuerpo anti-C5a en un modelo animal de AR se ejemplifica en los ejemplos de trabajo. Estos procedimientos pueden usarse, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre el efecto tóxico y el efecto terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como el cociente de DL50/DE50. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que muestra un índice terapéutico alto es preferente. Aunque se pueden usar composiciones que presenten efectos secundarios tóxicos, debería tenerse cuidado para diseñar un sistema de administración que dirija tales compuestos al sitio del tejido afectado y en minimizar el daño potencial a las células normales y, de esta manera, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de tales anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos se sitúa generalmente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes de los anticuerpos, o fragmentos, que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Una dosis puede formularse en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración plasmática circulante que incluya la CI50 (es decir, la concentración del anticuerpo que consigue la mitad de la inhibición máxima de los síntomas) según se determine en cultivo celular. Dicha información se puede usar para determinar más precisamente las dosis útiles en seres humanos. Los niveles plasmáticos pueden medirse, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento. En algunos aspectos de la divulgación por ejemplo, donde se desea administración local (por ejemplo, en el ojo o en una articulación), se
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pueden usar cultivo celular o modelos animales para determinar una dosis necesaria para conseguir unas concentraciones terapéuticamente eficaces dentro del sitio local.
En algunos aspectos de la divulgación, los métodos se pueden realizar junto con otras terapias para trastornos asociados al complemento. Por ejemplo, la composición se puede administrar a un sujeto al mismo tiempo que, antes de, o después de, plasmaféresis, terapia IGIV, o intercambio de plasma. Véase, por ejemplo, Appel et al. (2005) J Am Soc Nephrol 16:1392-1404. En algunos aspectos de la divulgación, la composición se puede administrar a un sujeto al mismo tiempo que, antes de, o después de, un trasplante de riñón.
Un “sujeto”, según se usa en el presente documento, puede ser cualquier mamífero. Por ejemplo, un sujeto puede ser un ser humano, un primate que no es un ser humano (por ejemplo, mono, babuino, o chimpancés), un caballo, una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, un perro, un gato, un conejo, una cobaya, un jerbo, un hámster, una rata,
o un ratón. En algunas realizaciones, el sujeto es un infante (por ejemplo, un infante ser humano).
Según se usa en el presente documento, un sujeto “en necesidad de prevención”, “en necesidad de tratamiento” o “en necesidad del mismo” se refiere a un sujeto, quien por el juicio de un facultativo médico apropiado (por ejemplo, un médico, una enfermera, o un facultativo de enfermería en el caso de seres humanos; un veterinario en el caso de mamíferos que no sean seres humanos), se beneficiaría de forma razonable de un tratamiento dado (tal como el tratamiento con una composición comprendiendo un anticuerpo anti-C5a).
El término “prevención” se reconoce en la técnica, y cuando se usa en relación a una afección, se entiende bien en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, los síntomas de una afección médica en un sujeto en relación a un sujeto que no recibe la composición. Así, la prevención de un trastorno asociado al complemento tal como asma incluye, por ejemplo, reducir el grado o frecuencia de la tos, jadeo, o dolor de pecho en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico, con respecto a una población de control no tratada, y/o el retraso de la aparición de tos o jadeo en una población tratada contra una población de control no tratada, por ejemplo, por una cantidad estadísticamente y/o clínicamente significativa.
Como se describe más arriba, los anticuerpos y fragmentos biológicamente activos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar una diversidad de trastornos asociados al complemento tales como, pero sin limitación: artritis reumatoide (AR); nefritis lúpica; daños por isquemia y reperfusión; síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa); síndrome urémico hemolítico típico o infeccioso (SUHt); enfermedad del depósito denso (EDD); hemoglobinuria nocturna paroxística (HNP); esclerosis múltiple (EM); degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (DME)); síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, y el síndrome de recuento de plaquetas bajo (HELLP acrónimo de: hemolytic anemia, elevated liver enzymes and low platelet count); septicemia; dermatomiositis; retinopatía diabética; púrpura trombótica trombocitopénica (PTT); pérdida fetal espontánea; vasculitis Pauciimmune; epidermolisis ampollosa; pérdida fetal recurrente; esclerosis múltiple (EM); y daño cerebral traumático. Véase, por ejemplo, Holers (2008) Immunological Reviews 223:300-316 y Holers y Thurman (2004) Molecular Immunology 41:147-152. En algunos aspectos de la divulgación, el trastorno mediado por el complemento es un trastorno vascular mediado por el complemento tal como, pero sin limitación, un trastorno cardiovascular, miocarditis, un trastorno cerebrovascular, un trastorno vascular periférico (por ejemplo, musculoesquelético), un trastorno renovascular, un trastorno vascular mesentérico/entérico, revascularización de trasplantes y/o reimplantes, vasculitis, nefritis púrpura de Henoch-Schönlein, vasculitis asociada a lupus eritematoso sistémico, vasculitis asociada con artritis reumatoide, vasculitis de complejo inmunitario, enfermedad de Takayasu, síndrome de extravasación capilar, cardiomiopatía dilatada, angiopatía diabética, aneurisma aórtico torácico abdominal, enfermedad de Kawasaki (arteritis), embolia gaseosa venosa (EGV) y restenosis siguiendo colocación de estent, aterectomía rotacional, y angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). (Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de la patente de Estados Unidos nº 20070172483). En algunas realizaciones, el trastorno asociado al complemento es miastenia gravis, enfermedad de aglutininas frías (EAF), hemoglobinuria paroxística por frío (HPF) dermatomiositis, esclerodermia, anemia hemolítica autoinmunitaria tipo caliente, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, psoriasis, pénfigo, anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI), púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Goodpasture, síndrome antifosfolípido (SAF), enfermedad de Degos, y SAF catastrófico (SAFC).
En algunos aspectos de la divulgación, un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento, solo, en combinación con un segundo agente antiinflamatorio, puede usarse para tratar un trastorno inflamatorio tal como, pero sin limitación, AR (arriba), enfermedad intestinal inflamatoria, septicemia (arriba), shock septicémico, daño de pulmón agudo, coagulación intravascular diseminada (CID) o enfermedad de Crohn. En algunos aspectos de la divulgación, el segundo agente antiinflamatorio puede ser uno seleccionado de un grupo consistiendo de AINE, corticoesteroides, metotrexato, hidroxicloroquina, agentes anti TNF tales como etanercept e infliximab, un agente reductor de células B tal como rituximab, un antagonista de interleucina 1, o un agente bloqueante coestimulatorio de células T tal como abatacept.
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por ejemplo, añadir o abandonar cualquiera de los tratamientos de un trastorno asociado al complemento descrito en el presente documento. Kits terapéuticos y de diagnóstico
La divulgación también presenta kits terapéuticos y de diagnóstico que contienen, entre otras cosas, uno o más de los anticuerpos anti-C5a, y/o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, descritos en el presente documento. Los kits terapéuticos pueden contener, por ejemplo, un medio adecuado para la administración del anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno, a un sujeto. En algunos aspectos de la divulgación, el medio es adecuado para la administración subcutánea del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo a un sujeto. El medio puede ser, por ejemplo, una jeringa o una bomba osmótica. Es decir, un kit terapéutico descrito en el presente documento puede contener una jeringa precargada con un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo (por ejemplo, un dispositivo de pluma conteniendo el anticuerpo o fragmento) descrito en el presente documento, o el kit puede contener una bomba (por ejemplo, una bomba osmótica) y uno o más módulos desechables configurados para su uso con la bomba, los módulos precargados con un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento (por ejemplo, precargados con una solución acuosa conteniendo el anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo). En otro ejemplo, el kit puede contener un dispositivo de administración transescleral o implantable (por ejemplo, un tapón) que esté precargado con (o contiene de otro modo) una solución que contenga un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento.
En algunos aspectos de la divulgación, el medio para administrar un anticuerpo anti-C5a, o fragmento de unión a antígeno del mismo, es un dispositivo de pluma para la administración de fármacos.
En algunos aspectos de la divulgación, el medio es adecuado para la administración intrapulmonar del anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, a un sujeto, por ejemplo, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar asociado al complemento tal como, pero sin limitación, EPOC o asma. Por consiguiente, el medio puede ser, por ejemplo, un inhalador oral o nasal (véase más arriba). El inhalador puede ser, por ejemplo, un inhalador de dosis medida (IDM), un inhalador de polvo seco (IPS), o un nebulizador. Dicho kit también puede, de forma opcional, incluir instrucciones para la administración (por ejemplo, la autoadministración de) el anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo a un sujeto.
Los kits terapéuticos pueden incluir, por ejemplo, uno o más agentes activos adicionales para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado al complemento y/o la mejora de un síntoma del mismo. Por ejemplo, los kits terapéuticos diseñados para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar asociado al complemento pueden incluir uno o más agentes activos adicionales incluyendo, pero sin limitación, otro anticuerpo terapéutico (un anticuerpo anti-IgE, un anticuerpo anti-IL-4, o un anticuerpo anti-IL-5), un inhibidor anti-IgE de molécula pequeña (por ejemplo, montelukast sódico), un simpatomimético (por ejemplo, albuterol), un antibiótico (por ejemplo, tobramicina), una desoxiribonucleasa (por ejemplo, pulmozyme), un fármaco anticolinérgico (por ejemplo, bromuro de ipratropio), un corticoesteroide (por ejemplo, dexametasona), un agonista de los receptores adrenérgicos β, un inhibidor de leucotrienos (por ejemplo, zileuton), un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un inhibidor de fosfodiesterasa (FDE), un antagonista de CD23, un antagonista de IL-13, un inhibidor de liberación de citoquina, un antagonista de receptor de histamina HI, un antihistamínico, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, cromolín sódico o cualquier otro agente antiinflamatorio conocido en la técnica, o descrito en el presente documento), o un inhibidor de la liberación de histamina.
En algunos aspectos de la divulgación, el medio puede ser adecuado para la administración intraocular de un anticuerpo anti-C5a, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento, a un sujeto en necesidad del mismo, por ejemplo, un sujeto aquejado de DMA o cualquier otro trastorno ocular asociado el complemento. El medio puede ser, por ejemplo, una jeringa, un parche transescleral e incluso una lente de contacto conteniendo el anticuerpo o fragmento. El medio puede, en algunos aspectos de la divulgación, ser un gotero para ojos, en el que el anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo se formula para tal administración. Dichos kits terapéuticos pueden incluir también, por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado al complemento del ojo. Los agentes terapéuticos pueden ser, por ejemplo, bevacizumab o el fragmento Fab de bevacizumab, ranibizimab, vendidos ambos por Roche Pharmaceuticals, Inc., o pegaptanib sódico (Mucogen®; Pfizer, Inc.). Dicho kit puede también, de forma opcional, incluir instrucciones para la administración del anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo a un sujeto.
En algunos aspectos de la divulgación, el medio puede ser adecuado para la administración intraarticular de un anticuerpo anti-C5a o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el presente documento, a un sujeto en necesidad del mismo, por ejemplo, un sujeto aquejado con AR. El medio puede ser, por ejemplo, una jeringa o una jeringa de cañón doble. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos nº 6.065.645 y 6.698.622. Una jeringa de cañón doble es útil para la administración, en una articulación, de dos composiciones diferentes con una sola inyección. Se pueden incorporar dos jeringas diferentes para uso en la administración de la terapia mientras se retira fluido de la rodilla para análisis (punción) en una forma tipo empujar-tirar. Los agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse con los anticuerpos anti-C5a o fragmentos, junto con la jeringa de cañón doble, o que pueden
70
imagen61
genera después de la escisión de C5 en los fragmentos C5a y C5b. Los resultados también indicaron que los tres anticuerpos fueron selectivos por C5a de ser humano, en comparación con los parálogos C3a o C4a.
Tabla 3. Secuencias de aminoácidos de cinco anticuerpos murinos anti-C5a de ser humano
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an048 ME
151 Secuencia de aminoácidos del VL imagen62
140
CDR1 de cadena ligera RASSSVSSSYLH
96
CDR2 de cadena ligera STSNLAS
142
CDR3 de cadena ligera QQYSGYPLT
152
Secuencia de aminoácidos del VH imagen63
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
144
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTHYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an101 ME
153 Secuencia de aminoácidos del VL imagen64
20
CDR1 de cadena ligera RASESVDSYGNSFMH
21
CDR2 de cadena ligera RASNLES
22
CDR3 de cadena ligera OOSNEDPYT
154
Secuencia de aminoácidos del VH imagen65
28
CDR1 de cadena pesada DYSMD
67
CDR2 de cadena pesada AINPNSGGTNYSQKFKD
30
CDR3 de cadena pesada SGSYDGYYAMDY
5an180 ME
155 Secuencia de aminoácidos del VL imagen66
156
CDR1 de cadena ligera RASENIYSYLA
157
CDR2 de cadena ligera NAKTLAE
158
CDR3 de cadena ligera QHHYGTPYT
159
Secuencia de aminoácidos del VH imagen67
160
CDR1 de cadena pesada DYWMN
161
CDR2 de cadena pesada TIDPSDSYTIYNQKFKG
162
CDR3 de cadena pesada GEDYDVSSYTMDY
72
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an178 ME
163 Secuencia de aminoácidos del VL imagen68
QQSRKVPWTFGGGTKLEIKR
164
CDR1 de cadena ligera SASESVEYFGTSLMQ
165
CDR2 de cadena ligera AASNVES
166
CDR3 de cadena ligera QQSRKVPWT
167
Secuencia de aminoácidos del VH imagen69
168
CDR1 de cadena pesada DYGMV
169
CDR2 de cadena pesada FISSGSSNIYYADTVKG
170
CDR3 de cadena pesada AFSFYYGYDY
5an179 ME
171 Secuencia de aminoácidos del VL imagen70
172
CDR1 de cadena ligera RSSQSLVHSNGNTYLH
173
CDR2 de cadena ligera KVSNRFS
174
CDR3 de cadena ligera SQSTHVPLT
175
Secuencia de aminoácidos del VH imagen71
176
CDR1 de cadena pesada SYLIH
177
CDR2 de cadena pesada YIYPFNDGTKNNENFKG
178
CDR3 de cadena pesada SHGPHYYGGSYGYHFDY
"SIN" en la Tabla se refiere a "SEC ID Nº". * Secuencia de aminoácidos de la CDR definida por Kabat et al. (citado anteriormente).
Una serie de ensayos tipo sandwich se realizaron en Octet sobre el subconjunto seleccionado de anticuerpos de ratón IgG2a anti-C5a de ser humano para determinar el grado solapamiento de los epítopos de C5a para cada uno 5 de los cinco anticuerpos IgG2a representativos. En resumen, un primer anticuerpo se biotiniló e inmovilizó sobre una punta recubierta de estreptavidina, sobre la plataforma Octet. A continuación, se capturó sobre el anticuerpo inmovilizado, C5a de ser humano a partir de una solución 20 nM. Después, la punta portando el complejo anticuerpo-C5a se expuso a una solución que contenía un segundo anticuerpo IgG anti-C5a no marcado a 20 nM. La obtención de un perfil de asociación adicional en el sensograma indicaría que los dos anticuerpos se unieron de 10 forma simultánea a C5a en un complejo ternario y que los epítopos de unión para los dos anticuerpos eran no solapantes. Un fracaso en la obtención de un segundo perfil de asociación después de la adición de un segundo anticuerpo indicaría que los dos anticuerpos se unieron a C5a de una manera competitiva, es decir, el epítopo sobre C5a al cual el segundo anticuerpo se une, estaba obstaculizado después de la unión del primer anticuerpo. En contraste a una unión no competitiva, la unión competitiva no necesariamente indica que el primero y segundo 15 anticuerpos reconocen los mismos, o incluso solapantes, epítopos sobre C5a de ser humano. Utilizando esta estrategia, los sitios de unión de los cinco anticuerpos anti-C5a representativos se asignaron a 4 epítopos distintos sobre C5a de ser humano. (Figura 1). Los anticuerpos 5an048ME, 5an180ME, y 5an101ME compitieron entre sí. Aunque 5an048 y 5an180 también compitieron con el anticuerpo no selectivo por neoepítopo 5an179ME, 5an101ME no lo hizo, lo que indicó que 5an048ME y 5an180ME reconocen un neoepítopo que es diferente que el neoepítopo 20 reconocido por 5an101ME. Además, aunque que el anticuerpo no selectivo por neoepítopo 5an178ME compitió con 5an179ME no selectivo para neoepítopo, solo el último compitió con 5an180ME y 5an048ME, mostrando que 5an179ME y 5an178ME se unen a diferentes epítopos, que son accesibles tanto en C5 y como en C5a. Los
73
imagen72
imagen73
imagen74
5
15
25
35
45
terapéutico, tal como cualquiera de los anticuerpos anti-C5a humanizados descritos en el presente documento, son útiles para tratar seres humanos con AR.
Ejemplo 8. Uso de un anticuerpo anti-C5a para tratar artritis reumatoide
Un facultativo médico identifica a un paciente ser humano como presentando artritis reumatoide en una única articulación articulada. Poco después se administra al paciente una composición de forma intraarticular o intraperitoneal que contiene un anticuerpo anti-C5a humanizado descrito en el presente documento, en una cantidad suficiente para reducir la señalización de C5aR1 mediada por C5a localmente dentro del espacio articular. Después del tratamiento, el paciente y el facultativo médico observan una mejora sustancial en al menos dos síntomas conocidos de artritis reumatoide. Los pacientes reciben administración intravenosa de “dosis de mantenimiento” del anticuerpo cada mes para prevenir la recurrencia de los síntomas, para prevenir la progresión de AR en la articulación única o para prevenir la migración de los síntomas de AR a una segunda articulación.
Ejemplo 9. Uso de un anticuerpo anti-C5a para tratar septicemia
Un facultativo médico identifica a un paciente ser humano como teniendo septicemia. Poco después se administra al paciente una composición que contiene un anticuerpo anti-C5a humanizado descrito en el presente documento, a una dosis de aproximadamente 600 a 900 mg por medio de infusión intravenosa. Durante el tratamiento, el paciente y el facultativo médico observan una mejora sustancial de al menos dos síntomas conocidos de septicemia. El paciente recibe, de forma intravenosa, “dosis de mantenimiento” administradas del anticuerpo cada dos semanas hasta que el paciente deja el hospital.
Ejemplo 10. Uso de un anticuerpo anti-C5a para tratar trastornos inflamatorios pulmonares asociados al complemento
Un facultativo médico identifica a un paciente ser humano como presentando una forma de severa de EPOC. Una vez cada dos a cuatro semanas, se administra al paciente una composición que contiene un anticuerpo anti-C5a humanizado, a una dosis de aproximadamente 600 mg a 900 mg mediante infusión intravenosa. Durante el tratamiento inicial, el paciente y el facultativo médico observan una mejora sustancial de al menos dos síntomas conocidos de EPOC. Por ejemplo, el paciente que recibe el anticuerpo anti-C5a, tiene una frecuencia y/o severidad reducidas de exacerbaciones relacionadas con EPOC. El paciente continua recibiendo “dosis de mantenimiento”, administradas de forma intravenosa, del anticuerpo cada dos semanas para mantener reducidas la frecuencia y/o severidad de exacerbaciones relacionadas con EPOC.
Un facultativo médico identifica a un paciente ser humano como presentando una forma severa de asma. Se prescribe al paciente un anticuerpo terapéutico anti-C5a humanizado, que se administra por medio de un inhalador. Durante el siguiente ataque de broncoespasmos, el paciente se autoadministra el anticuerpo anti-C5a en una cantidad suficiente para reducir en los pulmones del paciente, la respuesta inflamatoria mediada por C5a. El paciente continúa usando el inhalador según se necesite, para prevenir o disminuir la severidad de los ataques de asma.
Ejemplo 11. Anticuerpos anti-C5a adicionales identificados a partir de ratones inmunizados
Varios anticuerpos adicionales se obtuvieron a partir de ratones inmunizados (véase Ejemplo 1) y se identificaron adicionalmente por ELISA como capaces de unirse a C5a de ser humano. Los anticuerpos adicionales incluyen 15 conjuntos de CDR de cadena ligera únicos (indicados en la Tabla 7) y 14 conjuntos de CDR de cadena pesada únicos (como se indica en la Tabla 8).
Tabla 7. Secuencias de aminoácidos de varias secuencias únicas del VL y de las CDR de cadena ligera definidas por Kabat de anticuerpos murinos anti-C5a de ser humano adicionales.
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an110
83 Secuencia de aminoácidos del VL imagen75
84
CDR1 de cadena ligera KASQNVGTNVA
85
CDR2 de cadena ligera SASYRYS
86
CDR3 de cadena ligera QQYNSYPFT
77 78
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an177
87 Secuencia de aminoácidos del VL imagen76
88
CDR1 de cadena ligera SASSSVSYMH
89
CDR2 de cadena ligera DTSKLAS
90
CDR3 de cadena ligera QQWSSNPLT
5anG12
91 Secuencia de aminoácidos del VL imagen77
92
CDR1 de cadena ligera SASSSISYMH
89
CDR2 de cadena ligera DTSKLAS
93
CDR3 de cadena ligera HQRSSYPWT
5an052
94 Secuencia de aminoácidos del VL imagen78
95
CDR1 de cadena ligera SASSSVSSSYLY
96
CDR2 de cadena ligera STSNLAS
97
CDR3 de cadena ligera HQWSSYPPT
5an107
98 Secuencia de aminoácidos del VL imagen79
99
CDR1 de cadena ligera RGSENIYSNLA
100
CDR2 de cadena ligera AATNLAD
101
CDR3 de cadena ligera
5anE11
102 Secuencia de aminoácidos del VL imagen80
84
CDR1 de cadena ligera KASQNVGTNVA
85
CDR2 de cadena ligera SASYRYS
103
CDR3 de cadena ligera QQYNSYPWT
5an054
104 Secuencia de aminoácidos del VL imagen81
105
CDR1 de cadena ligera SASSSVSYMY
106
CDR2 de cadena ligera DTSNLAS
107
CDR3 de cadena ligera QQWSSYPPT
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5anG10
141 Secuencia de aminoácidos del VL imagen82
92
CDR1 de cadena ligera SASSSISYMH
89
CDR2 de cadena ligera DTSKLAS
108
CDR3 de cadena ligera HQRRSYPWT
5an188
109 Secuencia de aminoácidos del VL imagen83
20
CDR1 de cadena ligera RASESVDSYGNSFMH
110
CDR2 de cadena ligera LASNLES
111
CDR3 de cadena ligera QQNNEDPLT
5an185
112 Secuencia de aminoácidos del VL imagen84
20
CDR1 de cadena ligera RASESVDSYGNSFMH
21
CDR2 de cadena ligera RASNLES
113
CDR3 de cadena ligera QQSNEDPLT
"SIN" en la Tabla se refiere a "SEC ID Nº". * Secuencia de aminoácido de la CDR definida por Kabat et al. (citado anteriormente).
Tabla 8. Secuencias de aminoácidos de varias secuencias únicas del VH y de las CDR de cadena pesada definidas por Kabat de anticuerpos murinos anti-C5a de ser humano adicionales
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos *
5an110
114 Secuencia de aminoácidos del VH imagen85
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
116
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTNYSQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an177
118 Secuencia de aminoácidos del VH imagen86
119
CDR1 de cadena pesada SYYMA
120
CDR2 de cadena pesada TISSGGSYTYYPDNVKG
121
CDR3 de cadena pesada YYEDDAMDY
79 80
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an055
122 Secuencia de aminoácidos del VH imagen87
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
123
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTNYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an054
145 Secuencia de aminoácidos del VH imagen88
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
124
CDR2 de cadena pesada YIFPNTGGTTYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an107
125 Secuencia de aminoácidos del VH imagen89
119
CDR1 de cadena pesada SYYMA
126
CDR2 de cadena pesada TISSGGSYTYYRDNVKG
127
CDR3 de cadena pesada YFEDYPMDY
5an111
128 Secuencia de aminoácidos del VH imagen90
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
129
CDR2 de cadena pesada YIFPNTGGTSYNQRFKD
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an183
130 Secuencia de aminoácidos del VH imagen91
131
CDR1 de cadena pesada SSWMH
132
CDR2 de cadena pesada EIHTSGHTNYNEKFKG
133
CDR3 de cadena pesada GGLRRGYAMDY
5an185
134 Secuencia de aminoácidos del VH imagen92
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
28
CDR1 de cadena pesada DYSMD
46
CDR2 de cadena pesada AIHLNTGYTNYNQKFKG
47
CDR3 de cadena pesada GFYDGYSPMDY
5an188
135 Secuencia de aminoácidos del VH imagen93
136
CDR1 de cadena pesada SYWMH
137
CDR2 de cadena pesada EIHPSSGHTNYHEKFKS
138
CDR3 de cadena pesada ASLLRAYAMDY
"SIN" en la Tabla se refiere a "SEC ID Nº." * Secuencia de aminoácido de la CDR definida por Kabat et al. (citado anteriormente).
Los emparejamientos de VL y VH dando origen a los anticuerpos 5an177ME, 5an054ME, 5an110ME, 5an188ME, 5an185ME, y 5an107ME, son evidentes a partir de las Tablas 7 y 8. Emparejamientos ejemplares adicionales de las regiones variables de cadena pesada y cadena ligera y/o conjuntos de las CDR son según se indica en la Tabla 9 más abajo.
Tabla 9. Secuencias de aminoácidos para conjuntos de CDR de anticuerpos de ratón anti-C5a de ser humano y adicionales
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an047
139 Secuencia de aminoácidos del VL imagen94
140
CDR1 de cadena ligera RASSSVSSSYLH
96
CDR2 de cadena ligera STSNLAS
142
CDR3 de cadena ligera QQYSGYELT
143
Secuencia de aminoácidos del VH imagen95
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
144
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTHYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an181
139 Secuencia de aminoácidos del VL imagen96
81 82 83 84
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
imagen97
140
CDR1 de cadena ligera RASSSVSSSYLH
96
CDR2 de cadena ligera STSNLAS
142
CDR3 de cadena ligera QQYSGYPLT
122
Secuencia de aminoácidos del VH imagen98
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
123
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTNYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an109
146 Secuencia de aminoácidos del VL imagen99
105
CDR1 de cadena ligera SASSSVSYMY
106
CDR2 de cadena ligera DTSNLAS
107
CDR3 de cadena ligera QQWSSYPPT
122
Secuencia de aminoácidos del VH imagen100
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
123
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTNYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5anG10
141 Secuencia de aminoácidos del VL imagen101
92
CDR1 de cadena ligera SASSSISYMH
89
CDR2 de cadena ligera DTSKLAS
108
CDR3 de cadena ligera HQRRSYPWT
147
Secuencia de aminoácidos del VH imagen102
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
144
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTHYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an053
148 Secuencia de aminoácidos del VL EIVLTQSPVIMSASPGEKVTMICSASSSISYMH
92
CDR1 de cadena ligera SASSSISYMH
89
CDR2 de cadena ligera DTSKLAS
93
CDR3 de cadena ligera HQRSSYPWT
149
Secuencia de aminoácidos del VH imagen103
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
123
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTNYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5anG12
91 Secuencia de aminoácidos del VL imagen104
92
CDR1 de cadena ligera SASSSISYMH
89
CDR2 de cadena ligera DTSKLAS
93
CDR3 de cadena ligera HQRSSYPWT
147
Secuencia de aminoácidos del VH imagen105
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
144
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTHYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an052
94 Secuencia de aminoácidos del VL imagen106
95
CDR1 de cadena ligera SASSSVSSSYLY
96
CDR2 de cadena ligera STSNLAS
97
CDR3 de cadena ligera HOWSSYPPT
147
Secuencia de aminoácidos del VH imagen107
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
144
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTHYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5an111
102 Secuencia de aminoácidos del VL imagen108
84
CDR1 de cadena ligera KASQNVGTNVA
85
CDR2 de cadena ligera SASYRYS
103
CDR3 de cadena ligera QQYNSYPWT
128
Secuencia de aminoácidos del VH imagen109
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
129
CDR2 de cadena pesada YIFPNTGGTSYNQRFKD
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an055
150 Secuencia de aminoácidos del VL imagen110
95
CDR1 de cadena ligera SASSSVSSSYLY
96
CDR2 de cadena ligera STSNLAS
97
CDR3 de cadena ligera HQWSSYPPT
122
Secuencia de aminoácidos del VH imagen111
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
123
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTNYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
Ac
SIN: Descripción Secuencia de aminoácidos*
5anE11
102 Secuencia de aminoácidos del VL imagen112
84
CDR1 de cadena ligera KASQNVGTNVA
85
CDR2 de cadena ligera SASYRYS
103
CDR3 de cadena ligera QQYNSYPWT
143
Secuencia de aminoácidos del VH EVQLQQSGPELVKPGASVRISCKASGYTFSDY
115
CDR1 de cadena pesada DYYYMN
144
CDR2 de cadena pesada YIFPKTGGTHYNQRFKG
117
CDR3 de cadena pesada GPFAY
5an183
112 Secuencia de aminoácidos del VL imagen113
20
CDR1 de cadena ligera RASESVDSYGNSFMH
21
CDR2 de cadena ligera RASNLES
113
CDR3 de cadena ligera QQSNEDPLT
130
Secuencia de aminoácidos del VH imagen114
131
CDR1 de cadena pesada SSWMH
132
CDR2 de cadena pesada EIHTSGHTNYNEKFKG
133
CDR3 de cadena pesada GGLRRGYAMDY
"SIN" en la Tabla se refiere a "SEC ID Nº." * Secuencia de aminoácido de la CDR definida por Kabat et al. (citado anteriormente).

Ejemplo 12. Anticuerpos anti-C5a de ser humano humanizados adicionales
5 Se generaron varias regiones variables de cadena pesada de anticuerpo anti-C5a humanizado adicionales, todas ellas, cuando se emparejaron con una región variable de cadena ligera común (la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos representada en SEC ID Nº: 16), se unieron a C5a de ser humano con una KD de menos que 1 nM según se determinó mediante análisis Biacore (véase más arriba para metodología). Todos estos anticuerpos humanizados adicionales se unieron específicamente a C5a de ser humano, pero no se unen a C5 de
10 ser humano completamente plegada, a C4a o a C3a, según se determinó por análisis Octet (véase más arriba para metodología). Los anticuerpos humanizados adicionales contenían: (i) una región marco conservada de la región variable de cadena pesada 1, que contienen una de las siguientes secuencias de aminoácidos: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT (SEC ID Nº: 68) o QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFT (SEC ID Nº: 69); (ii) una región marco conservada de la región variable de cadena pesada 2 que contiene una de las
15 siguientes secuencias de aminoácidos: WVRQAPGQGLEWMG (SEC ID Nº: 70) o WVRQASGKGLEWVG (SEC ID Nº: 71); (iii) una región marco conservada de la región variable de cadena pesada 3 que contiene una de las siguientes secuencias de aminoácidos: RVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEC ID Nº: 72); RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEC ID Nº: 73); o RVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCAR (SEC ID Nº: 74); y una región marco conservada de la región variable de cadena pesada 4 que contiene la siguiente
20 secuencia de aminoácidos: WGQGTTVTVSS (SEC ID Nº: 75). Las regiones variables de cadena pesada humanizadas adicionales, ejemplares, que comprenden uno o más de los conjuntos de regiones marco conservadas humanizadas adicionales, descritos en esta sección, se indican en la Figura 5.
85
imagen115
Cuando se comparan con los animales tratados con anticuerpo de control de isotipo (221,00 ± 51,02 ng/ml), los animales tratados con el anticuerpo anti-C5ah mostraron una reducción de los niveles de MPO dependiente de dosis (114,83 ± 23,26 ng/ml, P<0,05, en la cohorte de 24 mg/kg; 104,80 ± 29,83 ng/ml, P<0,05, en la cohorte 12 mg/kg; y 126,90 ± 36,40 ng/ml, P=0,08, en la cohorte de 6 mg/kg). Los niveles MPO de los animales tratados con el anticuerpo anti-C5a a baja dosis (3 mg/kg) (176,55 ± 23,05 ng/ml) no fueron diferentes, de forma significativa, de los animales tratados con el anticuerpo de control (P>0,05).
Un anticuerpo anti-C5a reduce los niveles circulantes de C5ah en ratones
Como se indica más arriba, C5a es un péptido inflamatorio potente con varias funciones biológicas. Estos estudios anteriores demostraron que C5a de ser humano reacciona de forma cruzada con C5aR murina en neutrófilos, ya que la inyección intravenosa de C5a de ser humano recombinante puede inducir neutropenia. Aunque esta divulgación de ninguna manera se limita por ninguna teoría en particular o mecanismo de acción, el anticuerpo anti-C5a podría estar inhibiendo la neutropenia inducida por C5a de ser humano mediante la formación de complejos con C5ah, y evitando la unión de C5ah a C5aR murina, expresada en la superficie celular. Los niveles de C5ah se midieron en el plasma de ratones antes, y a los 1, 3, y 5 minutos después, de la administración intravenosa de C5ah para confirmar que los efectos del anticuerpo anti-C5ah in vivo se debían a su inhibición, dependiente de unión, de C5ah.
Se realizó un experimento según se describe más arriba usando el modelo de neutropenia inducida por C5ah de ratón. Usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), no se detectó C5ah en el plasma de ninguno de los grupos de ratones antes de la administración de C5ah a tiempo 0. El nivel de C5ah en plasma, sin embargo, se incrementó hasta un máximo en el minuto 1 (7783,50 ± 327,73 ng/ml), después se redujo a 4.788,38 ± 260,51 ng/ml a los 3 minutos, y después a 3.855,75 ± 298,99 ng/ml a los 5 minutos después de la inyección intravenosa de C5ah (en los ratones tratado con Acm de control de isotipo). En comparación con los ratones de control tratados con anticuerpo, el nivel de C5ah en ratones tratados con 24 mg/kg del anticuerpo anti-C5a, mostraron un descenso de 43, 30, y 23 veces en el minuto 1 (178,4 ± 14,14 ng/ml), a los 3 minutos (158,4 ± 10,43 ng/ml), y a los 5 minutos (167,2 ± 15,61 ng/ml), respectivamente. El nivel de C5ah en plasma de las cohortes de 12 mg/kg y 6 mg/kg, fueron de 235,00 ± 22,33 y 609,20 ± 78,75 ng/ml en el minuto 1, de 210,80 ± 19,59 y 527,60 ± 52,25 ng/ml a los 3 minutos, de 192,20 ± 7,40 y 505,00 ± 45,96 ng/ml a los 5 minutos, respectivamente. Después de la inyección intravenosa de C5ah, los ratones tratados con anti-C5a mostraron niveles reducidos de forma significativa de C5ah, en una forma dependiente de dosis, durante la neutropenia (P <0,001). Aunque los ratones que recibieron las menores dosis de anticuerpo anti-C5a (3 mg/kg) no evitaron la neutropenia inducida por C5ah, no obstante los ratones tuvieron una reducción significativa de C5ah plasmática (3130,40 ± 433,58 ng/ml al minuto 1; 1932,00 ± 268,92 ng/ml a los 3 minutos; 1593,00 ± 169,68 ng/ml a los 5 minutos) en comparación con los niveles plasmáticos de C5ah encontrados en los ratones tratados con anticuerpo de control de isotipo (P <0.05). Véase Figura 8. Estos datos indican que la administración a ratones del anticuerpo anti-C5a, disminuyó de forma significativa la concentración de C5ah libre en plasma, resultando en una gran mejora de la neutropenia inducida por C5ah.
Tomados juntos, estos resultados, presentados en esta sección, indican que un anticuerpo anti-C5a de ser humano descrito en el presente documento puede inhibir el efecto biológico de C5a de ser humano en un contexto de enfermedad in vivo y proporcionan una fuerte evidencia de que los anticuerpos (y los fragmentos de unión a antígeno de los mismo) son útiles en, entre otras cosas, tratar o prevenir trastornos asociados al complemento, tales como cualquiera de aquellos enumerados en el presente documento.
Ejemplo 14. El anticuerpo anti-C5a de ser humano reacciona de forma cruzada con C5a de primates que no son seres humanos.
Se probó la capacidad de varios anticuerpos anti-C5ah humanizados de reaccionar de forma cruzada con C5a de una o más especies de mamíferos que no son seres humanos. Como se indica más arriba, los beneficios de tal anticuerpo anti-C5a son numerosos, por ejemplo, la capacidad de un investigador o facultativo médico para modelar la eficacia de un anticuerpo anti-C5a terapéutico en un modelo de enfermedad que no sea de ser humano, antes de la administración del anticuerpo a seres humanos. La prueba en mamíferos que no son seres humanos también puede permitir la determinación o aproximación de la dosificación apropiada de un anticuerpo anti-C5a, necesaria para la eficacia en seres humanos.
En resumen, se evaluaron BNJ369, BNJ366, BNJ364, y BNJ383 (descritos más arriba) para determinar si podrían coinmunoprecipitar proteína C5a en el suero activado de varios primates que no sean seres humanos, incluyendo babuino, mono rhesus, y mono cinomolgo. El suero se activó mediante la adición de zymosan. Después de una incubación de una noche de cada anticuerpo con suero activado, los anticuerpos se separaron de la fase en solución usando esferas de agarosa conjugadas a proteína A. Las esferas se lavaron minuciosamente y después se hirvieron en tampón de muestra de electroforesis en gel de poliacrilamina-dodecil sulfato de sodio (SDS-PAGE) conteniendo β-mercaptoetanol. Después las muestras hervidas se sometieron a SDS-PAGE. Se detectó C5a de primate que no es ser humano, mediante transferencia western utilizando el anticuerpo anti-neoepítopo de C5a #2942 disponible de forma comercial (Abeam, Cambridge, MA). Cada uno de los anticuerpos probados fue capaz de inmunoprecipitar C5a (o C5a desarginada) de babuino, mono rhesus, y mono cinomolgo, indicando que el anticuerpo es reactivo en forma cruzada con C5a de estas especies así, como con C5a de ser humano.
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La determinación de los parámetros de la afinidad de unión para C5a de mono cinomolgo se determinó como se describe más arriba. En resumen, el anticuerpo BNJ383 se exploró frente a 3-4 concentraciones de C5a de mono cinomolgo recombinante (antígeno) usando una técnica de captura como se describe más arriba. El anticuerpo se capturó mediante un anti-Fc (de ser humano) directamente inmovilizado sobre un chip sensor CM5, con varias concentraciones en el intervalo desde 0,6 nM a 5,9 nM de C5a de mono cinomolgo, pasadas por encima de la superficie del chip sensor. La superficie se regeneró con ClH 20 mM, surfactante P20 al 0,02% (Biacore) después de cada ciclo para eliminar el anticuerpo y el antígeno unidos. Los datos se evaluaron usando el software BIAevaluation de Biacore usando un ajuste de modelo Langmuir 1:1 (Rmáx: ajuste global; RI: ajuste local). Estos experimentos se hicieron con el propósito de exploración, con un número mínimo de concentraciones de analito (3 a 4), con un duplicado. La KD aproximada del anticuerpo para C5a de mono cinomolgo es 3,3 nM. Véase la Tabla 10.

Tabla 10. Determinación de la afinidad por proteínas C5a que no son de ser humano
Especies
ka (1/Ms) (x 106) kd (1/s) (x 10 -4) KD(M) (x 10 -12) χ2
Ser humano
0,77 8,32 108 1,23
Mono cinomolgo
1,28 42,3 3300 1,45
Ratón
2,8 10,6 379* 2,38
*Esta es solamente una aproximación de la KD basada en la calidad del ajuste de la curva.
También se analizó el anticuerpo BNJ383 frente a 3-4 concentraciones de C5a de ratón recombinante (antígeno) usando una técnica de captura como se describe más arriba, para determinar su afinidad por proteína de ratón. El anticuerpo se capturó, como se describe más arriba, mediante un anti-Fc (de ser humano) inmovilizado directamente sobre un chip sensor CM5, con varias concentraciones en el intervalo desde 0,6 nM a 5,9 nM de C5a de ratón pasadas por encima de la superficie del chip sensor. La superficie se regeneró con ClH 20mM, P20 al 0,02%, después de cada ciclo para eliminar el anticuerpo y antígeno unidos. Los datos se evaluaron usando el software BIAevaluation de Biacore, usando un ajuste de modelo de Langmuir 1:1 (Rmáx: ajuste global; RI: ajuste local).
Los resultados anteriores indican que varios de los anticuerpos anti-C5ah humanizados descritos en el presente documento, son reactivos de forma cruzada con C5a de varias especies de primate que no son ser humano incluyendo mono cinomolgo, mono rhesus, y babuino. El anticuerpo BNJ383, por ejemplo, también reacciona de forma cruzada con C5a de ratón. Además, los resultados descritos en esta sección indican que un anticuerpo anti-C5a de ser humano, tal como BNJ383, es útil no solamente en aplicaciones clínicas para tratar trastornos asociados al complemento, sino también en una diversidad de aplicaciones preclínicas en mamíferos que no sean seres humanos, las cuales son necesarias para, o apoyan, la aprobación del uso clínico en seres humanos.
Ejemplo 15. Competición por la unión a C5a
Se realizó un experimento para evaluar la unión de un anticuerpo anti-C5a descrito en el presente documento, BNJ383, en presencia de antígenos potencialmente competitivos. En resumen, BNJ383 marcado con rutenio (250 pM) se incubó durante dos horas a temperatura ambiente con C5a biotinilada 1 nM, junto con varias concentraciones (por ejemplo, 400, 133, 44,4, 14,8, 4,9, 1,6, y 0,5 nM) de uno de los siguientes: (a) proteína C5a desarginada de ser humano en solución salina tamponada con fosfato, (b) plasma de ser humano, (c) plasma de mono cinomolgo, (d) plasma de Balb/C (ratón), o (e) plasma de DBA/2J (ratón). Con respecto a los componentes plasmáticos (b), (c), (d), y (e), la concentración se refiere a la concentración final aproximada de antígeno C5 en la mezcla de incubación.
Después del período de incubación, las muestras se pusieron en contacto con pocillos individuales respectivos de una placa de ensayo recubierta de estreptavidina, en condiciones que permitían la unión de C5a biotinilada a la estreptavidina en los pocillos de la placa. Los pocillos se lavaron minuciosamente para eliminar el material no unido. La cantidad de unión de BNJ383 a C5a en presencia de un competidor se determinó mediante la detección de la cantidad de señal producida por la marca de rutenio detectable. Los resultados se muestran en la Figura 9.
Mientras que C5a desarginada de ser humano fue un competidor efectivo, prácticamente no se observó competición en presencia de suero de ratón (17% de reducción de la señal detectable observada, a aproximadamente una proporción de 400:1 de C5 derivada de plasma de ratón Balb/C a C5a de ser humano biotinilada, y una reducción del 25% de la señal detectable observada aproximadamente una proporción 400:1 de C5a derivada de plasma de DBA2/J a C5a de ser humano biotinilada). No se observó cambio en el nivel de unión de BNJ383 a C5a de ser humano biotinilada, a hasta aproximadamente una proporción de 15:1 de C5 derivada de plasma de mono cinomolgo o de ser humano a C5a de ser humano biotinilada.
Como se indica anteriormente, aunque la divulgación de ninguna manera se limita a ninguna teoría en particular o mecanismo de acción, los inventores formulan la hipótesis de que el anticuerpo anti-C5a se puede unir a una subpoblación de C5 procesada, no escindida (por ejemplo, C5 plasmática) constituyendo menos que el 10% de la población total de C5 de longitud completa en una muestra (por ejemplo, una muestra de plasma), estando la subpoblación en un todo o en parte desnaturalizada, de tal manera que un neoepítopo de C5a de otra manera obstaculizado, al cual se une el anticuerpo anti-C5a o un fragmento, está expuesto. Así, se cree que el anticuerpo no se une a una completamente funcional, y/o a especies de C5 completamente funcionales y así no se une en verdad
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