KR20030069047A - 개선된 흡입기 장치용 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 직경이 50 ㎛ 이상이고, 질량 중위 직경이 175 ㎛ 이상인 담체 입자와, 활성 입자, 및 흡입기 장치의 작동시 담체 입자로부터 활성 입자의 방출을 촉진할 수 있는 첨가 물질을 포함하는 흡입기 장치용 제제에 대해 개시한다. 이 제제는 비교적 높은 미세 입자 함량에서도 우수한 유동성을 갖는다.

Description

개선된 흡입기 장치용 제제{IMPROVEMENTS IN OR RELATING TO FORMULATIONS FOR USE IN INHALER DEVICES}
본 발명은 흡입기 장치에 사용하기 위한 담체 물질, 이 담체 물질을 포함하는 제제 및 이 제제의 용도에 관한 것이다.
흡입에 의한 약학적 활성 물질의 투여는, 특히 기도 질환의 치료에 널리 이용되는 기법이다. 또한, 이 기법은 폐를 통해 흡수되어 혈류로 유입되어 전신 작용을 나타내는 특정 활성 물질의 투여에도 사용된다. 공지된 흡입기 장치에는 분무기, 가압 계량 흡입기 및 건조 분말 흡입 등이 있다. 본 발명은 주로 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 제제에 관한 것이지만, 몇몇 경우에는 본 발명에 따른 제제가 가압 계량 흡입기에도 사용될 수 있다.
활성 물질의 건조 분말 입자를 기도로 전달하는 방법에는 일정한 문제점이 발생한다. 흡입기는 장치로부터 방출된 활성 입자의 가능한 최대의 비율을 폐로 전달하여야 하며, 여기에는 바람직하게는 일부 환자, 특히 천식 환자의 불량한 흡입력에도 상당 부분을 폐 하부로 전달하는 것도 포함된다. 그러나, 현재 유용한 장치의 다수의 사용에 있어서, 흡입시 활성 입자의 단지 일부분만, 주로 10% 정도의 적은 양만이 장치로부터 방출되어 폐 하부에 도달하게 된다.
흡입기 장치로부터 방출시, 활성 입자는 폐포 또는 다른 흡수 부위에 도달할때까지 현탁물 상태로 존재하는 물리 화학적으로 안정한 에어로콜로이드를 형성하여야 한다. 일단 흡수 부위에 도달하면, 활성 입자는 흡수 부위로부터 소산되지 않고 폐 점막에 의해 효율적으로 수집될 수 있어야 한다.
활성 입자의 크기는 중요하다. 활성 입자가 폐 깊숙히 효율적으로 전달되기 위해서는 활성 입자의 크기가 작아야 하고, 등량 공기역학적 직경이 대체로 10 ㎛ 이하의 범위에 속해야 한다. 그러나, 작은 입자들은 높은 표면적 대 부피비로 인해 열역학적으로 불안정하여, 상당한 과량의 표면 자유 에너지를 제공하고 입자들이 응집되게 한다. 흡입기내에서 작은 입자들이 응집되고, 흡입기 벽에 입자들이 부착되면 활성 입자들은 큰 응집물 형태로 흡입기에서 방출되거나, 또는 흡입기에서 방출되지 못하고 그 내부에 들러붙은 상태로 남아있게 된다.
흡입기의 매회 작동 간에, 그리고 상이한 흡입기와 상이한 입자 회분간에 입자들이 응집되는 정도를 확실히 알지 못하면 불량한 용량 재현율이 초래된다. 입자의 직경이 60 ㎛ 이상이면 분말이 일반적으로 재현가능하게 유동성이며, 따라서 흡입기 장치로부터 확실하게 제거될 수 있다는 것이 확인되었다. 장치로부터 계량하고 분산시키는 데 있어서는 우수한 유동성이 바람직하다.
따라서, 가장 효과적인 건조 분말 에어로졸을 제공하기 위해서는 흡입기내에서는 입자가 커야 하고, 기도에서는 작아야 한다.
이러한 요구를 달성하기 위한 방법에서는, 건조 분말 제제내에 담체 입자를 포함시키는 것이 일반적이며, 이때 장치내에서는 활성 입자가 담체 입자에 부착될 수 있고, 그 후 기도로 흡입되면 활성 입자가 담체 입자의 표면으로부터 분산되어미세한 현탁물을 제공할 수 있다. 통상 담체와 동일한 물질인 일정량의 미세 부형제 물질이 존재하면 약물이 폐에 도달하는 비율을 향상시킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 이러한 미세 부형제의 분획의 함량은, 미세 입자 함량이 높아질수록 유동성이 대거 손실되어 불량한 용량 재현성을 초래하므로, 통상 10% 미만, 일반적으로 5% 미만으로 제한한다.
폐에 도달하는 활성 입자의 비율은 활성 입자의 방출을 촉진하는 물질을 제제내에 혼입시킴으로써 증가시킬 수 있으며, 이에 대해서는 WO 96/23485에 기술되어 있다.
본 발명은,
직경이 50 ㎛ 이상이고, 질량 중위 직경이 175 ㎛ 이상인 담체 입자;
활성 입자; 및
흡입기 장치의 작동시 담체 입자로부터 활성 입자의 방출을 촉진할 수 있는 첨가 물질;을 포함하는, 흡입기 장치에 사용하기 위한 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 놀랍게도 장치내에서, 그리고 장치로부터 방출시에 우수한 유동성을 지녀서 담체 입자로부터 활성 입자가 잘 분산될 수 있게 하며 비교적 높은 미세 입자 분획의 형성을 가능하게 하여 비교적 많은 비율의 활성 입자들이 폐로 전달되도록 촉진한다.
비교적 입자가 큰 담체 입자를 사용하는 것에 대해서는 WO 96/02231에 기술되어 있으나, 이 문헌은 담체 입자로부터 활성 입자들의 방출을 촉진하기 위해 첨가 물질을 혼입시키는 것에 대해서는 제시하고 있지 않다. 본 발명에 따라 사용되는 담체 입자는 질량 중위 직경(MMD)이 175 ㎛ 이상이다. 실제로, 담체 입자의 MMD는 200 ㎛ 이상인 것이 바람직하고, 250 ㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다.
담체 입자는 직경이 50 ㎛ 이상이다. 후술하는 바와 같이 제제는 직경이 50 ㎛ 미만인 담체 입자와 동일한 물질의 입자를 포함할 수 있지만, 그러한 더 작은 입자들은 본 명세서에서 사용된 용어 "담체 입자"에 속하는 것이 아니다. 담체 입자의 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하의 직경이 150 ㎛ 이하인 것이 좋다. 담체 입자의 90 중량% 이상의 직경이 175 ㎛ 이상, 바람직하게는 200 ㎛이상인 것이 좋다. 담체 입자의 90 중량% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 직경이 1 mm 이하인 것이 좋다. 담체 입자의 90 중량% 이상의 직경이 600 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 담체 입자의 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상의 직경이 200 ㎛ 이상인 것이 좋다. 담체 입자의 90 중량% 이상의 직경이 150∼750 ㎛인 것이 바람직하고, 150∼650 ㎛인 것이 보다 바람직하다. 실질적으로 모든 담체 입자의 직경이 약 210∼360 ㎛ 또는 약 350∼약 600 ㎛인 제제가 특히 유리하다.
담체 입자는 임의의 허용가능한 약학적 불활성 물질 또는 물질의 조합일 수 있다. 예컨대, 담체 입자는 당 알코올; 폴리올(polyols), 예컨대 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol) 및 자일리톨(xylitol), 및 결정질 당(crystal line sugars), 예컨대 단당류 및 이당류; 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 탄산칼슘; 유기 염, 예컨대 락트산나트륨; 및 기타 유기 화합물, 예컨대 우레아, 다당류, 예컨대 전분 및 이의 유도체; 올리고당, 예컨대 사이클로덱스트린(cyclodextrins) 및 덱스트린 중에서 선택되는 1 이상의 물질로 이루어질 수 있다. 담체 입자는 결정질 당, 예컨대 글루코스 또는 아라비노스(arabinose)와 같은 단당류, 또는 말토스(maltose), 사카로스(saccharose), 덱스트로스 또는 락토스와 같은 이당류인 것이 좋다. 담체 입자는 락토스인 것이 바람직하다.
담체 입자는 틈이 있는 표면을 지닌 물질, 즉 표면에 홈과 골 및 기타 후미 영역(이 모두를 총체적으로 틈이라 칭함)이 있는 물질인 것이 바람직하다. 틈은 폭이 5 ㎛ 이상, 깊이가 5 ㎛ 이상, 바람직하게는 폭이 10 ㎛ 이상, 깊이가 10 ㎛ 이상, 가장 바람직하게는 폭이 20 ㎛ 이상, 깊이가 20 ㎛ 이상인 것이 바람직하다.
틈이 있는 담체 입자를 함유하는 제제의 우수한 유동성으로 인해, 이 제제는 비교적 다량으로 투여되는 활성 물질의 투여에 있어서 특별한 이점을 제공한다. 따라서, 5% 이상의 통상적인 락토스 담체와 미세 입자를 함유하는 제제는 불량한 유동성을 나타내는 경향이 있지만 (미세 입자 함량이 10%가 넘으면 유동성이 매우 불량해짐), 본 발명의 제제는 미세 입자와 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이하의 미세 입자 함량(활성 입자와 첨가 물질의 임의의 미세 입자의 함량 및 공기역학적 직경이 20 ㎛ 이하인 임의의 다른 입자의 함량)에도 불구하고 적절한 유동성을 보유할 수 있다. 게다가, 틈이 있는 담체 입자는 이들이 분리 없이, 또는 단지 약간만 분리시키고 틈에 비교적 다량의 미세 물질을 보유할 수 있다는 점에서 특별한 이점을 제공한다. 이는 제제의 사용시 발생되는 우수한 호흡성 분획의 기초를 이루는 것으로 생각되며, 성분들의 분리를 야기시키는 경향이 있는 특정 첨가 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 담체 물질과 함께 사용하는 경우 부적절한 정도로 분리를 증가시키지 않고 사용되어지는 첨가 물질의 양을 증가시킬 수있어서 특히 이롭다. 미세 입자 함량은 미세 입자와 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하인 것이 좋고, 20 중량% 이하인 것이 보다 바람직하다. 미세 입자 함량은 미세 입자와 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 이상인 것이 바람직하다. 본 발명은 미세 입자와 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 각 경우마다 10 중량% 이상, 예컨대 10∼20 중량%의 미세 입자, 또는 20 중량%, 예컨대 20∼50 중량%의 미세 입자를 함유하는 제제의 경우에 특별한 이점을 제공한다. 미세 입자 함량은 미세 입자의 총 중량을 기준으로 하여 각 경우에 있어서 0.1∼99 중량%의 활성 입자, 예컨대 0.1∼90 중량%, 유리하게는 0.1∼80 중량%의 활성 입자를 함유할 수 있다. 그러나, 많은 경우 활성 입자는 미세 입자의 총 중량의 1/2 미만을 구성할 것이다.
다수의 방법을 이용하여 담체 입자가 실질적으로 분리되지 않고 비교적 다량의 미세 입자 함량을 보유할 수 있는 상기와 같은 능력을 제공하는 틈이 있는 표면을 갖는 지를 결정할 수 있다.
1. 탭 밀도의 측정
틈이 있는 담체 입자의 탭 밀도(tapped density)는 종래에 흡입성 분말의 제조에 사용되어 온 통상적인 유형의 담체 입자의 특징을 갖는 동일한 물질로 된 담체 입자의 탭 밀도보다 약 6% 이상, 바람직하게는 15% 이상 더 낮을 수 있다. 결정질 당(예컨대, 락토스)의 틈이 있는 담체 입자의 경우 틈이 있는 입자의 탭 밀도는 0.75 g/cm3이하, 바람직하게는 0.70 g/cm3이하이다. 시판되는 DPI 제제의 제조에통상적으로 사용되는 락토스 등급의 탭 밀도는 일반적으로 약 0.8 g/cm3이다. 본 명세서에서 언급하는 탭 밀도는 다음과 같이 측정할 수 있다.
계량 실린더의 중량을 탑 팬 저울(2 부분)에서 측정한다. 약 50 g의 분말을 계량 실린더에 넣고 중량을 기록한다. 분말을 포함하는 계량 실린더를 졸팅(jolting) 체적계(Jel Stampfvolumeter)에 부착시킨다. 졸팅 체적계는 탭 200회로 설정한다. 매 탭핑 중에 계량 실린더를 상승시키고, 설정 거리로 하강하게 한다. 200회 탭핑 후, 분말의 부피를 측정한다. 탭핑을 반복하고 새로운 부피를 측정한다. 탭핑은 분말이 더 이상 가라앉지 않을 때까지 계속한다. 탭 밀도는 분말의 중량에 최종 탭 부피를 나누어서 계산한다. 이 절차는 측정된 각 분말에 대해 3회 수행하고(매회 새로운 분말을 사용하여), 3개의 최종 탭핑 부피값으로부터 평균 탭 밀도를 계산한다.
2. 수은 침투 다공도 측정법
수은 침투 다공도 측정법은 표면의 다공 크기 분포 및 표면의 성질과 입자의 다공 구조를 평가한다. 다공도 측정 데이터는, 예컨대 오토포어(Autopore) 9200 II 다공도 측정기(미국 노르크로스의 마이크로메리틱스)를 사용하여 3.2 kPa∼8.7 MPa의 압력 범위에 걸쳐 적절히 수집한다. 분석 전에 5 Pa 이하가 되도록 진공을 걸어 샘플로부터 공기와 약하게 결합된 표면의 물을 제거한다. 적절한 락토스는 벌크 밀도가 0.65 g/m3이하, 바람직하게는 0.6 g/m3이하인 것을 특징으로 한다. 적절한 락토스는 또한 수은 침투 다공도 측정법에 의해 측정된 총 침투 부피가 0.8 cm3g-1이상, 바람직하게는 0.9 cm3g-1이상인 것을 특징으로 한다. (수은 침투 다공도 측정법에 의해 측정시 벌크 밀도가 0.6 g/cm3인 락토스는 탭 밀도가 약 0.7 g/cm3이지만, 더 낮은 밀도에서는 두 방법간의 차이는 더 적다는 것이 확인되었다)
3. "틈 지수"
본 명세서에서 사용되는 "틈 지수"란 용어는 입자의 외피(envelope)로부터 계산된 입자의 이론상 외피 부피 대 입자의 실제 부피(즉, 외피내의 틈을 제외한 부피)의 비를 말한다. 적절한 입자는 틈 지수가 1.25 이상인 것이다. 이론상 외피 부피는 광학적으로, 예컨대 전자 현미경을 사용하여 작은 입자 샘플을 관찰함으로써 측정할 수 있다. 입자의 이론상 외피 부피는 아래의 방법을 통해 추정할 수 있다. 샘플의 전자 현미경 사진을, 각각 입자의 대표적인 샘플을 포함하는 대략 동일한 집단을 이루는 다수의 격자 스퀘어로 나눌 수 있다. 그 후 1 이상의 격자의 집단을 관찰하여 입자 각각을 에워싸는 외피를 아래와 같이 시각적으로 관찰할 수 있다. 1개의 격자내의 입자의 Feret 직경을 상의 고정축에 대하여 측정한다. 일반적으로 10개 이상의 입자들을 Feret 직경에 대해 측정한다. Feret 직경은 기준선에 대해 수직인 최좌측 접선과 최우측 접선 사이의 거리로서, 주어진 기준선을 따라 입자의 돌출 길이로 정의된다. 평균 Feret 직경을 도출한다. 그 후 평균 직경으로부터 이론상의 평균 외피 부피를 계산하여 모든 격자 스퀘어에 대한 대표값을 얻고, 이로써 전체 샘플에 대한 값을 얻는다. 이 값을 입자의 수로 나누면 입자당 평균값이 나온다. 그 후 입자의 실제 부피를 아래와 같이 계산할 수 있다. 먼저, 입자의 평균 질량을 계산한다. 약 50 mg의 샘플을 취하고 그 정확한 중량은 0.1 mg으로 기록한다. 그 후, 광학 현미경으로 상기 샘플내의 입자의 수를 측정한다. 그 후 1개 입자의 평균 질량을 측정할 수 있다. 그 후 이 절차를 5회 반복하여 이 평균의 평균값을 얻는다. 그 다음으로, 입자의 고정된 질량(통상 50 g)을 정확하게 측정하고, 1개의 입자의 상기 평균 질량을 이용하여 이 질량에 속하는 입자의 수를 계산한다. 마지막으로, 입자가 녹지 않는 액체에 입자 샘플을 침지시킨 다음 진탕시켜서 가두어진 공기를 제거하고 대체된 액체의 양을 측정한다. 이로부터 1개 입자의 평균 실제 부피를 계산할 수 있다. 틈 지수는 1.5 이상, 예컨대 2 이상인 것이 좋다.
4. "주름 계수"
주름 계수(rugosity coefficient)는 입자 윤곽의 주변 길이 대 '볼록한 부분(convex hull)'의 주변 길이의 비를 의미한다. 이러한 측정은 입자 윤곽에 있어서 평활함의 부족 정도를 나타내는 데 사용되어 왔다. '볼록한 부분'은 오목한 부분이 없는 입자의 윤곽에 맞춘 최소 외피 경계로서 정의된다. ("The Shape of Powder-Particle Outlines" A.E. Hawkins, Wiley 참조). "주름 계수"는 아래와 같이 광학적으로 계산할 수 있다. 입자 샘플을 상기한 바와 같이 전자 현미경으로부터 확인하여야 한다. 각 입자에 대하여 입자 윤곽의 주변 길이 및 '볼록한 부분'의 주변 길이를 측정하여 주름 계수를 얻는다. 이러한 절차는 적어도 10개의 입자에 대해 반복하여 평균값을 얻는다. 평균 주름 계수는 1.25 이상이다.
분리 없이, 또는 단지 약간만 분리되고 비교적 다량의 미세 물질을 보유할수 있는 전술한 능력을 갖는 담체 입자는 일반적으로 상기 방법 1 내지 4 모두에 따르지만, 불확실함을 피하기 위해 방법 1 내지 4 중 하나 이상에 따르는 임의의 담체 입자를 틈이 있는 입자인 것으로 간주한다.
담체 입자는 서로 융합된 다수의 결정체로 이루어진 응집체 형태로 존재하는 것이 좋으며, 응집의 고착은 담체 입자가 흡입기 장치로부터 방출시에 실질적으로 붕괴되지 않도록 하는 정도여야 한다. 결정질 당, 예컨대 락토스의 경우, 이러한 구조는 습식 과립화 공정(wet granulation process)으로 얻을 수 있는데, 이때 응집체내의 결정체는 고체 브릿지에 의해 서로 융합되어, 형성된 구조가 다수의 홈과 골(어떤 경우에는 비교적 깊을 수도 있음)을 비롯하여 높은 불규칙도 및/또는 높은 차원분열도형 치수를 지닌 복잡한 형상을 갖게 된다. 각 응집체는 일반적으로 특징적인 토마호크(tomahawk) 형상의 3개 이상의 락토스 주요 결정체를 포함한다.
이러한 응집체는, 흡입기로부터 방출시에 붕괴되는 경향이 있는, 입자의 응집에 의하여 분말 제제내에 형성되는 유형의 응집체와는 분명히 구별된다.
적절한 형상의 담체 입자는 또한 정제 제조업에서 사용되는 미국 특허 제4,349,542호에 개시된 유형의 수지상 구립형(dendritic spherulity)을 포함한다.
담체 입자는 제제의 총 중량을 기준으로 하여 제제의 중량의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 특히 70% 이상을 구성하는 것이 좋다.
담체 입자의 표면에 존재하는 것이 바람직한 첨가 물질은 흡입기 장치의 작동시에 담체 입자로부터 활성 입자의 방출을 촉진한다. 그러나, 첨가 물질을 함유하는 제제는 활성 입자가 흡입기의 작동 전에는 담체 입자로부터 쉽게 방출되지 않도록 하여야 한다. 담체 입자와는 다른 물질일 것으로 생각되는 첨가 물질은 입자의 형태로 존재하고, 첨가 물질 입자는 담체 입자의 표면에 부착된 상태로 존재할 수 있다.
국제 출원 WO 96/23485는, 활성 입자가 흡입기 장치의 작동 전에 담체 입자로부터 쉽게 방출되지 않지만 흡입기 장치의 사용시에는 방출되도록 하는 첨가 물질에 관한 다수의 예가 제시되어 있다. "흡입기 장치의 작동"은 1회분의 분말이 통상 환자의 흡입에 의해 흡입기 장치의 휴지 상태로부터 제거되는 과정을 말한다. 이 단계는 분말이 사용 준비가 된 흡입기 장치로 장입된 후에 일어난다.
활성 분말 입자가 흡입기 장치의 작동 전에 담체 입자로부터 쉽게 방출되는 지를 시험하기를 원한다면 테스트를 수행할 수 있다. 적절한 테스트는 국제 출원 WO 96/23485(실시예 12 및 13)에 기술되어 있다. 상기 테스트를 실시한 후 편차율(%)로 측정된 후-진동 균질성이 약 5% 미만인 분말을 적합한 것으로 간주할 수 있다.
첨가 물질은 담체 입자의 표면 상의 고에너지 부위로 유도되어 부착되는 것으로 생각된다. 활성 입자의 도입시에, 고에너지 부위의 다수는 이미 채워진 상태이며, 따라서 활성 입자는 담체 입자의 표면 상의 더 낮은 에너지 부위를 차지하게 된다. 그로 인해 흡입시에 형성된 기류로 활성 입자가 더 쉽게 더 효과적으로 방출되어, 이로써 폐내로의 활성 입자의 퇴적이 증가하게 된다.
그러나, 상기한 바와 같이 소량의 첨가 물질보다 더 많이 첨가하는 것은 상업적 생산시에 혼합 공정 능력에 불리한 영향을 줄 수 있기 때문에 불리할 수 있다.
또한, 분말의 흡입시에 폐에 도달하는 첨가 물질을 가능한 한 적게 하는 것이 유리하다. 첨가 물질이 폐로 흡입되는 것이 안전한 것이 가장 좋겠지만, 첨가 물질의 아주 소량만이(있다면) 폐, 특히 폐 하부에 도달하도록 하는 것이 더 바람직하다. 따라서, 첨가 물질 및 분말의 다른 성분들을 선택할 때 적용되는 고려할 사항은 특정한 다른 이유, 예컨대 폐로의 활성 물질의 흡수를 향상시키기 위해 담체 및 활성 물질에 제3의 성분을 첨가할 때 고려할 사항과는 다르며, 이 경우에는 물론 분말내의 첨가 물질의 가능한 많은 부분이 폐로 도달하는 것이 이로울 것이다.
첨가 물질의 최적량은 첨가 물질의 화학 조성 및 기타 특성에 따라 달라진다. 일반적으로 첨가 물질의 양은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하이다. 그러나, 대부분의 첨가 물질의 경우 첨가 물질의 양은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 유리하게는 5 중량% 이하, 바람직하게는 4 중량% 이하이고, 대부분의 물질의 경우 2 중량% 이하 또는 1 중량% 이하 또는 0.25 중량% 이하이다. 일반적으로 첨가 물질의 양은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상이다.
첨가 물질은 항-부착성 물질인 것이 이로우며, 이 경우 항-부착성 물질과 담체 입자간의 응집력을 감소시키는 경향이 있다. 주어진 물질이 항-부착성 물질인지를 결정하기 위해서는 "에어로플로우" 장치를 사용하여 국제 출원 WO 97/03649(6-7 페이지)에 기술된 테스트를 이용할 수 있으며, 항-부착성 물질은 첨가 물질이 없는분말과 비교하여 분말의 쇄도간의 평균 시간을 낮추는 첨가 물질이다.
첨가 물질은 내마찰제(활택제)인 것이 좋으며, 이 경우 흡입기 장치로부터 더 우수한 용량 재현성을 유도하게 되는 건조 분말 흡입기내의 분말의 원활한 흐름이 제공된다.
항-부착성 물질 또는 내마찰제는 통상적으로 항-부착성 물질 또는 내마찰제를 의미하는 것은 아닐지라도, 활성 입자와 담체 입자간의 응집력을 감소시키는 물질, 또는 흡입기내 분말의 흐름을 향상시키는 물질을 포함하는 의미이다. 예컨대, 루신은 본 명세서에서 정의하는 항-부착성 물질이며, 일반적으로 항-부착성 물질로 간주되지만, 레시틴 역시 활성 입자와 담체 입자간의 응집력을 감소시키는 경향이 있기 때문에 본 명세서에서 정의하는 항-부착성 물질이나, 이것은 일반적으로 항-부착성 물질로 간주되지는 않는다. 첨가 물질은 생리적 허용 물질로 이루어지는 것이 좋다. 전술한 바와 같이, 첨가 물질은 단지 소량만이 폐 하부에 도달하는 것이 바람직하며, 혈류로 흡수될 수 있는 폐 하부로 안전하게 흡입될 수 있는 물질인 것이 더욱 바람직하다. 첨가 물질은 입자 형태로 존재하는 것이 특히 중요하다.
첨가 물질은 1 이상의 물질의 조합을 포함할 수 있다.
첨가 물질의 화학 조성이 특히 중요하다는 것을 알 것이다.
또한, 자연 발생적 동물 성분 또는 식물 성분인 첨가 물질은 특정 이점을 제공한다는 것을 알 것이다.
첨가 물질은 아미노산 및 이의 유도체, 분자량이 0.25∼100 Kda인 펩티드 및 폴리펩티드 및 이의 유도체 중에서 선택된 1 이상의 화합물을 포함하는 것이 좋다.아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드 및 이들의 유도체는 모두 생리적으로 허용가능한 것으로 흡입시 활성 입자의 적절한 방출을 제공한다.
첨가 물질은 아미노산을 포함하는 것이 특히 이롭다. 아미노산은, 분말에서 소량의 첨가 물질로서 존재할 경우 분말을 거의 분리시키지 않고 아미노산을 폐 하부로 거의 전달시키지 않으면서 많은 활성 물질의 호흡성 분획을 제공하는 것으로 확인되었다. 바람직한 아미노산인 루신의 경우, 예컨대 분말의 평균 용량에 있어서 단지 약 10 ㎍의 루신만이 폐 하부에 도달하는 것으로 확인된다. 첨가 물질은 루신, 이소루신, 리신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌 중 임의의 1 이상을 포함할 수 있다. 첨가 물질은 아미노산 유도체의 염, 예컨대 아스파탐 또는 아세설팜 K일 수 있다. 첨가 물질 입자는 주로 루신, 이롭게는 L-루신으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기한 바와 같이, 루신은 흡입시 활성 입자의 특히 효율적인 방출을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 후술하는 실시예에서는 아미노산의 L-형이 사용되었지만, D-형 및 DL-형도 사용될 수 있다.
1 이상의 수용성 성분을 포함하는 첨가 물질은 특정 이점을 제공한다. 이는 첨가 물질이 폐 하부에 도달할 경우 신체에 의한 이 성분의 흡수를 촉진한다. 첨가 물질은 양성이온으로 이루어질 수 있는 양쪽성 이온을 포함할 수 있다.
또는, 첨가 물질은 인지질 또는 이의 유도체의 입자를 포함할 수 있다. 레시틴이 첨가 물질로서 우수한 물질인 것으로 확인되었다.
첨가 물질은 1 이상의 표면 활성 물질, 특히 고체 상태로 표면 활성인 수용성일 수 있는 물질, 예컨대 레시틴, 특히 대두 레시틴(soya lecithin), 또는 실질적으로 불수용성인 물질, 예컨대 고체 상태의 지방산, 예컨대 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루스산, 베헨산 또는 이의 유도체(예, 에스테르 및 염)를 포함하거나, 이들로 구성될 수 있다. 이러한 물질의 구체적인 예는 다음과 같다: 마그네슘 스테아레이트; 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 나트륨 스테아릴 락틸레이트; 포스파티딜콜린; 포스파티딜글리세롤, 및 천연 및 합성의 폐 계면활성제의 다른 예; 리포좀 제제; 라우르산 및 이의 염, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트; 트리글리세리드(예, Dynsan 118 및 Cutina HR); 및 일반적인 당 에스테르.
첨가 물질의 다른 가능한 예로는 탈크, 이산화티탄, 이산화알루미늄, 이산화규소 및 전분을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "첨가 물질"란 표현은 결정질 당을 포함하지는 않는다. 1 이상의 결정질 당의 작은 입자들이 존재할 수 있고, 후술하는 바와 같이 실제로 존재하는 것이 바람직하지만, 작은 결정질 당 입자를 포함하는 제제는 또한 그 표현이 본 명세서에서 사용되는 의미에서 첨가 물질인 추가의 성분을 포함할 것이다.
특정 첨가 물질의 경우, 첨가 물질은 소량으로 첨가되는 것이 중요하다. 예컨대, 마그네슘 스테아레이트는 표면 활성이 매우 높으며, 따라서 소량으로, 예컨대 제제의 중량을 기준으로 하여 2.5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1∼2 중량%, 예컨대 0.5∼1.7 중량%, 특히 0.75∼1.5 중량%로 첨가되어야 한다. 어떤 경우에는, 더 적은 양의 마그네슘 스테아레이트, 예컨대 0.02∼0.6 중량% 또는 0.2∼0.4중량%를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이와는 달리, 포스파티딜콜린 및 포스파티딜글리세롤은 활성이 더 적으므로, 더 많은 양으로 첨가되는 것이 유리할 수 있다. 활성이 더 적은 루신의 경우, 분말의 중량의 기준으로 하여 2 중량%의 루신을 첨가하면 활성 입자의 호흡성 분획, 적은 분리 및 폐 하부로 도달하는 적은 양의 루신의 측면에서 우수한 결과를 얻게 된다. WO 96/23485에 따르면, 더 많은 양을 첨가하는 것이 결과를 향상시키지 못하고, 특히 호흡성 분획을 크게 향상시키지 못하며, 따라서 6% 루신을 사용하여 적절한 결과를 얻는 것은 바람직하지 못한데, 이는 첨가 물질의 증가된 양이 체내에 흡수되고 혼합물의 가공 특성에 불리한 영향을 주기 때문이다. 그러나, 틈이 있는 담체 입자를 사용하는 본 발명의 바람직한 제제에서는 증가된 양의 첨가 물질을 사용하여 향상된 호흡성 분획을 제공할 수 있다는 것이 확인되었다.
첨가 물질은 종종 미립자 형태로 첨가될 수 있으나, 액체 또는 고체 형태로도 제공될 수 있고, 어떤 물질의 경우에는, 특히 물질의 입자를 형성하기가 쉽지 않거나 및/또는 그러한 입자가 특별히 작아야 하는 경우에는 액체 중의 물질, 예컨대 현탁액 또는 용액 또는 용해물의 형태로 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나 이후에도 완성된 분말의 첨가 물질은 미립자 형태로 존재할 수 있다. 하지만, 본 발명의 범위에 속하는 다른 가능성은, 여전히 "건조 분말"로서 표현할 수 있는 본질적으로 미립자 형태인 최종 물질에서 액체로 존재하는 첨가 물질을 사용하는 것이다.
어떤 경우, 첨가 물질이 물질의 입자 형태가 아닌 경우 향상된 임상적 이점을 얻게 된다. 특히, 첨가 물질은 담체 입자의 표면을 떠나서 폐 하부로 전달되기가 덜 용이하다.
완성된 분말의 첨가 물질이 미립자인 경우, 입자의 성질이 중요한 문제일 수 있다. 첨가 물질은 그 형태가 비구형일 수 있다. 첨가 물질 입자는 판형 입자인 것이 좋다. 또는, 첨가 물질 입자는, 그 형태가 각이 진 형상, 예컨대 프리즘, 또는 수지상일 수 있다. 비구형인 첨가 물질 입자는 구형보다 담체 입자의 표면으로부터 제거되기가 더 쉬울 수 있고, 비각형 입자 및 판형 입자는 담체 입자들간에 향상된 표면 상호작용 및 활택 작용을 제공할 수 있다.
첨가 물질 입자의 표면적 역시 중요한 것으로 생각된다. 기체 흡수 기법을 이용하여 측정된 첨가 물질 입자의 표면적은 5 m2g-1이상인 것이 바람직하다. 많은 경우, 작은 판형 입자를 포함하는 첨가 물질이 바람직한 것으로 보인다.
첨가 물질 입자의 90 중량% 이상의 공기역학적 직경이 150 ㎛ 미만인 것이 좋으며, 100 ㎛ 미만인 것이 더 좋고, 50 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 첨가 물질 입자의 MMAD는 20 ㎛ 이하인 것이 좋고, 15 ㎛ 이하인 것이 바람직하며, 10 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 첨가 물질 입자는 질량 중위 직경이 담체 입자의 질량 중위 직경보다 더 작으며, 통상 담체 입자의 질량 중위 직경의 대략 1/10∼ 1/1,000, 예컨대 1/50∼1/500이다. 첨가 물질의 MMAD는 일반적으로 0.1 ㎛ 이상, 예컨대 1 ㎛ 이상이다.
첨가 물질의 양은 첨가 물질의 성질에 따라 달라지며, 일반적으로 담체 입자의 중량을 기준으로 하여 0.01% 이상이다. 담체 입자로부터 분리되지 않으려는 경향이 있는 첨가 물질의 경우, 첨가 물질은 담체 입자와 첨가 물질의 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하로 존재할 수 있다. 이롭게는, 첨가 물질은 첨가 물질과 담체 입자의 합한 중량의 1/3 이하를 구성할 수 있다. 일반적으로, 첨가 물질의 양은 첨가 물질과 담체 입자의 합한 중량의 10%를 초과하지 않으며, 바람직하게는 5%를 초과하지 않는다.
분리되는 경향을 지닌 첨가 물질을 사용하는 경우에는, 첨가 물질의 양은 일반적으로 첨가 물질과 담체 입자의 합한 중량을 기준으로 하여 5% 미만, 예컨대 3% 이하이다.
본 명세서 전반에 걸쳐서 사용되는 첨가 물질은 폐로 전달될 때 치료적 활성을 갖는 1 이상의 활성 물질의 유효량을 포함한다. 활성 입자는 주로 1 이상의 치료적 활성 물질로 구성되는 것이 이롭다. 적절한 치료적 활성 물질은 치료적 및/또는 예방적 용도를 위한 약물일 수 있다. 제제에 포함될 수 있는 활성 물질은 기도 질환과 같은 질환의 치료를 위해 흡입에 의해 통상 경구 투여되는 생성물, 예컨대 β-작동제를 포함한다.
활성 입자는 1 이상의 β2-작동제(β2-agonists), 예컨대 터부탈린(terbutaline), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol) 및 포르모테롤(formoterol) 중에서 선택되는 1 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 필요하다면, 활성 입자는 상기 활성 물질 중 1 이상을 포함할 수 있으나, 단 이들은 보관 및 사용 조건하에 서로 화합성이어야 한다. 활성 입자는 살부타몰 설페이트의 입자인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 임의의 활성 물질은 임의의 생리적 허용성 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 β2-작동제의 경우 생리적 허용성 유도체는 특히 황산염을 비롯하여 염을 포함한다.
활성 입자는 이파트리퓸 브롬화물의 입자일 수 있다.
활성 입자는 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate) 또는 플루티카손(fluticasone) 등의 스테로이드(steroid)를 포함할 수 있다. 활성 성분은 나트륨 크로모글리케이트(sodium cromoglycate) 또는 네도크로밀(nedocromil) 등의 크로몬(cromone)을 포함할 수 있다. 활성 성분은 루코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonists)를 포함할 수 있다.
활성 입자는 탄수화물, 예컨대 헤파린을 포함할 수 있다.
활성 입자는 전신용 치료적 활성 물질을 포함하는 것이 유리할 수 있으나, 단 이 물질은 폐를 통해 순환계로 흡수될 수 있어야 한다. 예컨대, 활성 입자는 펩티드 또는 폴리펩티드 또는 단백질, 예컨대 DNase, 루코트리엔 또는 인슐린(치환된 인슐린 및 프로-인슐린 포함), 사이클로스포린, 인터루킨, 사이토카인, 항-사이토카인 및 사이토카인 수용체, 백신(인플루엔자, 홍역, '항-마취제' 항체, 뇌막염 포함), 성장 호르몬, 루프로라이드 및 관련 유사체, 인터페론, 데스모프레신, 면역글로불린, 에리스로포이에틴, 칼시토닌 및 부갑상선 호르몬을 포함할 수 있다. 본 발명의 제제는 특히 당뇨병 환자에 대한 인슐린 투여에 사용될 수 있으며, 따라서 이물질에 사용되는 통상의 침입성 투여 기법을 피할 수 있다.
본 발명의 제제는 통증 완화용으로 유리하게 사용될 수 있다. 통증 완화제로서 함유될 수 있는 비-오피오이드 진통제의 예로는, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아스피린, 바클로펜, 벤조디아제핀, 비스포스포네이트, 카페인, 칼시토닌, 칼슘 조절제, 카바마제핀, 클로니딘, 코르티코스테로이드, 덴트로렌, 덱사메타손, 이나트륨 파미트로네이트, 에르고타민, 플레카이나이드, 히드록시진, 히오신, 이부프로펜, 케타민, 리그노케인, 로라제팜, 메토트리메프라진, 메틸프레디니솔론, 멕실레틴, 미안세린, 미다졸람, NSAID, 니모디핀, 옥트레오타이드, 파라세타몰, 페노티아진, 프레드니솔론, 소마토스타틴이 있다. 적절한 오피오이드 진통제로는 알펜타닐 염산염, 알파프로딘 염산염, 아닐러리딘, 벤지트라마이드, 부프레노르핀 염산염, 부토르파놀 타르타르산염, 카펜타닐 구연산염, 시라마돌, 코데인, 덱스트로모라마이드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디아모르핀 염산염, 디히드로코데인, 디피파논 염산염, 에나돌린, 엡타조신 수소브롬화물, 에토헵타진 구연산염, 에틸모르핀 염산염, 에토르핀 염산염, 펜타닐 구연산염, 히드로코돈, 히드로모르폰 염산염, 케토베미돈, 레보메타돈 염산염, 레보메타딜 아세트산염, 레보르파놀 타르타르산염, 멥타지놀 염산염, 메타돈 염산염, 모르핀, 날부핀 염산염, 니코모르핀 염산염, 아편, 혼합 아편 알칼로이드의 염산염, 파파베레텀, 옥시코돈, 옥시모르폰 염산염, 펜타모르폰, 펜타조신, 펫히딘 염산염, 페나조신 수소브롬화물, 페노페리딘 염산염, 피세나돌 염산염, 피리트라마이드, 프로피람 푸마레이트, 레미펜타닐 염산염, 스피라돌린 메실레이트, 설펜타닐 구연산염, 틸리데이트 염산염, 토나조신 메실레이트, 트라마돌 염산염, 트레펜타닐이 있다.
또한, 이 기법은 다른 물질, 예컨대 항암 활성제, 항바이러스제, 항생제, 근육 이완제, 항우울제, 항간질제의 국소 투여를 위해, 또는 백신의 기도로의 국소 전달을 위해 사용될 수 있다.
활성 입자는 질량 중위 공기역학적 직경이 15 ㎛ 이하, 예컨대 0.01∼15 ㎛, 바람직하게는 0.1∼10 ㎛, 예컨대 1∼8 ㎛의 범위에 속하는 것이 좋다. 활성 입자의 질량 중위 공기역학적 직경은 5 ㎛를 초과하지 않는 것이 가장 바람직하다. 활성 입자는, 예컨대 담체 입자, 첨가 물질 및 활성 입자의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상의 유효량으로 존재할 수 있으며, 90 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 활성 입자는 담체 입자, 첨가 물질 및 활성 입자의 총 중량을 기준으로 하여 60 중량%를 초과하지 않는 양으로 존재하는 것이 좋다.
활성 물질의 비율의 선택은 활성 물질의 성질에 따라 달라진다는 것을 알 것이다. 많은 경우, 활성 물질은 담체 입자, 첨가 입자 및 활성 입자의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만, 특히 2 중량% 미만을 구성한다.
이 제제는 부형제 물질의 미세 입자, 즉 공기역학적 직경이 50 ㎛ 이하인 실질적으로 불활성인 약학적 허용 물질의 입자를 더 포함할 수 있다. 부형제 물질은 흡입성 제제에서 부형제로서 사용하기에 적합한 실질적으로 불활성인 임의의 물질일 수 있다. 부형제 물질은 1 이상의 결정질 당, 예컨대 덱스트로스 및/또는 락토스를 포함하는 것이 바람직하다. 부형제 물질은 본질적으로 락토스로 구성되는 것이 가장 바람직하다.
미세 부형제 입자는 담체 물질과 동일한 물질인 것이 좋다. 담체 입자 및 미세 부형제 입자는 락토스인 것이 특히 바람직하다.
90 중량% 이상의 미세 부형제 입자의 공기역학적 직경이 40 ㎛ 이하인 것이 좋다. 미세 부형제 입자는 MMAD가 20 ㎛ 이하인 것이 좋고, 15 ㎛ 이하인 것이 바람직하며, 10 ㎛ 이하, 특히 8 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 미세 부형제 입자의 MMAD는 일반적으로 0.1 ㎛ 이상, 예컨대 1 ㎛ 이상이다. 미세 부형제 입자는 제제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하, 예컨대 0.1∼20 중량%인 것이 좋고, 1∼15 중량%인 것이 바람직하다.
미세 부형제 입자가 존재하는 경우, 이들은 미세 부형제 입자와 첨가 물질의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 미세 부형제 입자는 미세 부형제 입자와 첨가 물질의 총 중량을 기준으로 하여 30 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상, 특히 90 중량% 이상으로 존재하는 것이 바람직하다. 미세 부형제 입자와 첨가 물질은 미세 부형제 입자, 첨가 물질 및 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량%, 또는 10%∼2/3를 구성하는 것이 좋다.
바람직하게, 담체 입자와 미세 부형제 입자는 동일한 화합물, 예컨대 락토스일 경우, 공기역학적 직경이 50 ㎛ 미만인 화합물의 모든 입자는 미세 부형제 입자인 것으로 간주하고, 공기역학적 직경이 50 ㎛ 이상인 입자는 담체 입자로 간주하는 것이 편리하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 제제의 유리한 유동성은, 예컨대 플로덱스(Flodex) 테스트를 사용하여 입증할 수 있는데, 이 테스터는 테스터내에서 제제의 원활한 흐름이 일어나는 최소한의 구멍 직경에 해당하는 4∼40 mm 크기에 대한 유동성 지수를 측정할 수 있다. 미세 입자 함량(즉, 공기역학적 직경이 50 ㎛ 미만, 또는 바람직하게는 20 ㎛ 미만인 입자)이 제제의 10 중량%를 초과하는 경우에도, 이렇게 측정된 틈이 있는 락토스를 포함하는 본 발명의 제제의 유동성 지수는 일반적으로 12 mm 이하이다.
본 발명은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 공기역학적 직경이 20 ㎛ 미만인 입자를 5 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상 포함하는 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 제제를 제공하는데, 이 제제는 유동성 지수가 12 mm 이하이다. 본 명세서에서 사용된 "유동성 지수"는 플로덱스 테스터를 사용하여 측정한 유동성 지수 값을 의미한다.
본 발명의 제제는 담체 입자, 활성 입자 및 미세 부형제 입자 외에도, 흡입기 제제용으로 적합한 1 이상의 추가의 첨가제, 예컨대 향신료, 윤활제 및 유동 개선제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 첨가제가 존재할 경우, 이들은 일반적으로 제제의 총 중량의 10 중량%를 초과하지 않는다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 방식으로 성분들을 배합하여 제조할 수 있다. 그러나, 바람직한 방법에서는 첨가 물질과 미세 부형제 입자를 고에너지 혼합 단계에서 혼합하고, 이렇게 얻은 복합 입자를 담체 입자와 혼합하고, 이렇게 얻은 혼합물에 1 이상의 활성 성분을 첨가하여 제제를 제조할 수 있다. 또 다른 유리한 방법에서는 첨가 물질 입자와 부형제 입자를 함께 미분화하여 이들의 입자 크기를 현저히 감소시키고, 동시 미분화된 입자들을 담체 입자와 함께 혼합한 후 이 혼합물에 1 이상의 활성 성분을 첨가한다. 이러한 제제의 경우 고에너지 혼합 단계를 수행하는 데 적합한 혼합기는 고전단 혼합기이다. 이러한 혼합기는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 예로는 호소가와 미크론이 제조한 사이클로믹스 및 메카노-퓨전 혼합기를 들 수 있다. 당업자들은 장치와 조건이 원하는 고에너지 혼합을 실시할 수 있도록 조정된다면 고에너지 혼합 단계에 사용하기 위한 다른 적절한 장치의 예로 볼 분쇄기 및 제트 분쇄기가 포함된다는 것을 알 것이다.
제제는 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 분말 제제일 수 있다. 이 제제는 가압 계량 흡입기에 사용하기에 적합할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태를 첨부하는 도면을 참조로 하여 상세히 설명할 것이다.
도 1은 비교적 틈이 많은 락토스(lactose) 입자의 주사 전자 현미경 사진(SEM)이다.
도 2는 다수의 락토스 입자를 보여주는 도 1보다 더 낮은 배율의 SEM이다.
도 3은 루신(leucine) 및 살부타몰 설페이트(salbutamol sulphate)가 장입된 락토스 담체 입자의 SEM이다.
도 4는 통상의 락토스 담체 입자 및 미세 부형제 입자를 함유하는 제제의 SEM이다.
도 1에서는, 서로 융합된 다수의 개개의 락토스 결정체로 이루어진 락토스 담체 입자를 볼 수 있다. 이 결정체는 비교적 깊은 틈 또는 홈이 다수 있는 입자의 표면에서 이들 사이를 한정한다. 이러한 입자들은 공지되어 있으며, 이미 정제 제조에 사용하기에 적합한 것으로 간주되었다. 본 출원인은 도 1에 도시된 것과 같은 담체 입자가 첨가 물질의 존재하에 활성 성분의 미세 입자 분획을 증가시킬 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 활성 성분 및 미세 부형제는 이들의 작은 입자 크기와 이로 인한 높은 표면 에너지 때문에 담체 입자에 부착하는 경향이 있다. 부착은 주로 틈과 홈내에서 일어난다. 틈의 최적의 폭, 깊이 및 형상으로 인해, 결과적인 장입된 담체 입자는 흡입기 장치내에서 탈응집화에 대항하여 우수한 안정성을 보유하고, 작동 후 장치로부터 방출시 활성 입자와 미세 부형제의 효과적인 분산을 가능하게 한다.
도 2는 도 1의 것과 유사한 담체 입자들의 일 군을 보여준다.
도 3 및 4을 보면, 도 3의 락토스 담체 입자가 응집된 구조의 틈 내에 첨가 물질인 루신과 활성 물질인 살부타몰 설페이트로 구성된 미세한 물질을 보유하여 비교적 응집성 구조를 형성하며, 도 4의 통상적인 제제에는 미세한 물질의 많은 부분이 락토스 담체 입자에 부착되어 있지 않다. 종래의 담체 입자는 일반적으로 락토스 결정체의 특징적인 토마호크(tomahawk) 형상을 갖는 결정체이다. 이들은 또한 형상이 무정형일 수 있으나, 간혹 2개 이상의 융합된 결정체로 이루어질 수도 있다. 따라서, 통상적인 담체 입자는 본 발명에 따라 사용되는 틈이 있는 입자의 홈과 골이 실질적으로 없는 것이다.
본 명세서에서 담체 입자와 관련하여 사용된 "직경"이란 레이저 회절, 예컨대 맬버른 마스터사이저를 사용하여 측정된 직경을 의미하며, 담체 입자와 관련하여 사용된 "질량 중위 직경"으로의 변환이 가능하다.
본 발명에 따른 제제내의 입자의 직경은 어떠한 성분 입자들도 용해시키지 않는 액체 중에 입자를 분산시키고, 완전한 분산을 위해 초음파 처리한 후, 레이저 회절 수단, 예컨대 맬버른 마스터사이저를 사용하여 분산도를 분석하여 측정하는 것이 편리하다는 것을 알 수 있다. 이 방법은 상이한 물질로 된 미세 입자의 개별적 분석이 불필요한 경우 적절할 것이다.
실제로, 더 작은 크기의 분획으로부터 더 큰 입자 분획을 분리하여 관찰할 필요가 있을 수 있다. 이러한 경우, 에어 제트 체(air jet sieve)를 사용하여 분리를 실시할 수 있다. 그 후 분리가 이루어질 원하는 직경에 해당하는 메쉬(mesh)를 에어 제트 체에 사용한다. 따라서, 직경 50 ㎛에 해당하는 메쉬를 분리를 위해 사용할 수 있으며, 더 큰 입자는 체에 남게 되고 더 작은 입자는 통과하여 필터에 모이게 된다. 이는 필요에 따라 더 큰 입자(≥ 50 ㎛) 및 더 작은 입자(< 50 ㎛)의 분석에 다른 기법을 적용할 수 있게 한다.
본 발명에 따라 사용되는 담체 입자의 크기의 입자의 경우, 레이저 회절을 이용하여 측정된 직경은 공기역학적 직경과 거의 같다. 그러므로, 바람직하다면 담체 입자의 공기역학적 직경을 측정할 수 있으며, 그로부터 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 계산할 수 있다.
본 명세서에서 첨가 물질, 미세 부형제 입자 및 활성 입자와 관련하여 사용된 MMAD는 임의의 적절한 기법, 예컨대 캐스캐이드 충격기와 같은 충격기를 사용하고, 이렇게 얻은 크기 분획을, 예컨대 HPLC를 사용하여 분석하여 측정할 수 있다.
또는, 제제의 개개 샘플을 성분의 1 이상(전부는 아님)을 용해시키는 것으로알려진 용매로 각각 처리하고, 임의의 적절한 방법, 예컨대 레이저 회절로 용해되지 않은 입자를 관찰할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예 1
초미세(microfine) 락토스(버쿨로 - MMAD 약 8 ㎛) 20 g과 L-루신(아지노모토) 0.4 g을 배합하고, 이를 다양한 직경의 스테인레스 강 볼(stainless steel ball)이 채워진 스테인레스 강 볼 분쇄기에 분쇄기 부피의 약 50%까지 첨가하였다. 분쇄기를 약 60 RPM에서 약 120분간 회전시켰다. 그 후 분쇄된 물질(MMAD 약 5 ㎛)을 분쇄기와 볼의 표면으로부터 회수한 후 이를 미세 물질로 부른다.
체질한 프리즈마락 락토스(Prismalac lactose) 8 g을 계량하여 유리 용기에 넣는다. 프리즈마락(상표명) 락토스는 UK 바이 메글(UK by Meggle)에서 정제 제조용으로 시판된다. 락토스를 구입한 상태로 적층 체 상에서 체질하여, 600 ㎛ 메쉬 체는 통과하지만 355 ㎛ 메쉬 체는 통과하지 못하는 체 분획을 회수한다. 이 분획을 이하에서는 355-600 프리즈마락으로 칭하며, 이것은 평균 탭 밀도(tapped density)가 0.49 g/cm3, 수은 침투 다공도 측정법으로 측정된 벌크 밀도(bulk density)가 0.47 g/cm3이다.
전술한 바와 같이 얻은 미세 물질 1 g과, 미분화된 살부타몰 설페이트(MMAD ∼2 ㎛) 1g 을 유리 용기내의 355-600 프리즈마락에 첨가한다. 유리 용기를 밀폐시키고 이 용기를 "터뷸러(Turbula)" 회전 혼합기에 배치한다. 용기와 내용물을 42 RPM의 속도로 약 30분간 회전시켰다.
이렇게 얻은 제제를 캡슐당 20 mg으로 크기 3의 젤라틴(gelatin) 캡슐에 장입하였다. 장입된 캡슐을 24시간 동안 정치시켰다. 그 후 3개의 캡슐을 60 ℓ/분의 유속으로 사이클로홀러(cyclohaler)로부터 2단 집진장치(Twin Stage Impinger)로 순차적으로 발사하였으며, 상기 집진장치는 내부 직경 12.5 mm의 변형된 제1 단 제트를 포함하였고, 이는 컷오프(cut-off) 직경 5.4 ㎛를 생성하는 것으로 추정되었다. 2단 집진장치의 조작에 대해서는 WO 95/11666에 기술되어 있다. 변형된 제1 단 제트를 사용하는 것을 포함하는 통상적인 2단 집진장치의 변형에 대해서는 Halworth 및 Westmoreland(J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:966-972)에 기술되어 있다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2
355-600 프리즈마락 락토스 8 g 80% 8 g 4 g
살부타몰 설페이트 1 g 10% 1 g 0.5 g
초미세 락토스 0.9804 g 9.804% - 0.5 g
루신 0.0196g 0.196% -
미세 입자 분획 50% 10% 40%
제제의 조성은 상기 표 1에 요약되어 있다.
표 1에 기재된 바와 같이, 미세 입자 분획은 미세 락토스를 첨가하지 않은 제제(비교예 1)와 비교하여 미세 락토스를 첨가한 경우(비교예 2)에 향상된다. 루신 및 미세 락토스를 함유하는 본 발명에 따른 제제로부터 최적 성능이 얻어진다.실시예 1의 성분들에서 프리즈마락을 제외시키면, 제제는 매우 불량한 유동성을 나타내어 신뢰성 있고 재현성 있는 계량을 불가능하게 하는 것으로 확인되었다. 결과적으로, 미세 입자 분획은 매우 가변적인 것으로 확인되었다.
실시예 2
살부타몰 설페이트 대신에 미분화된 부데소나이드(budesonide)(MMAD 2 ㎛), 루신 대신에 마그네슘 스테아레이트(stearate)를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 그 결과는 하기 표 2에 요약되어 있으며, 이 표에는 또한 각 성분의 양을 나타내었다.
355-600 프리즈마락 락토스 4 g 80%
부데소나이드 0.5 g 10%
초미세 락토스 0.45 g 9%
마그네슘 스테아레이트 0.05 g 1%
미세 입자 분획 40%
실시예 3
체질한 프리즈마락 락토스를 사용하여 실시예 1을 반복하였고, 212∼355 ㎛체 분획(평균 탭 밀도 0.65 g/cm3, 수은 침투 다공도 측정법에 의해 측정시 벌크 밀도 0.57 g/cm3)을 회수하여 실시예 1에서 사용된 355-600 프리즈마락 락토스 대신에 사용하였다. 또 다시 약 50%의 미세 입자 분획을 얻었다.
실시예 4
레시틴(lecithin), 스테아릴아민(stearylamine), 마그네슘 스테아레이트 및나트륨 스테아릴 푸마레이트(fumarate) 중 하나를 루신 대신에 사용하여 실시예 1을 반복하였다.
그 결과는 하기 표 3에 요약되어 있다.
첨가 물질 미세 입자 분획
레시틴 50%
스테아릴아민 50%
정제된 포스파티딜 콜린 35%
나트륨 스테아릴 푸마레이트 40%
실시예 5
미분화된 살부타몰 설페이트를 블렌더내에서 승화된 L-루신 5 중량%와 혼합하였다. 그 후 이렇게 얻은 혼합물을 프리즈마락(355∼600 ㎛ 분획)과 1:6의 비율로 15분간 회전시켰다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 변형된 2단 집진장치를 사용하여 측정한 미세 입자 분획은 65%였다.
실시예 6
초미세 락토스(보르쿨로) 95 g을 세라믹 분쇄 용기(파스칼 엔지니어링 컴퍼니에서 제조)에 넣었다. 첨가 물질(L-루신) 5 g과 세라믹 분쇄 볼을 첨가하였다. 볼 분쇄기는 60 rpm에서 5시간 동안 회전시켰다. 체질을 하여 분쇄 볼을 제거하고 분말을 회수하였다.
이렇게 얻은 초미세 락토스 중의 5% l-루신을 함유하는 복합 부형제 입자 0.9 g을 부데소나이드 0.6 g과 막자사발에서 수작업으로 혼합하였다. 이러한 혼합은, 예컨대 고전단 혼합기, 또는 볼 분쇄기, 또는 원심력 분쇄기에서 수행될 수 있다. 이러한 분말 20 중량부와 조제 담체 락토스(체 분류된 프리즈마락 - 355∼600 ㎛ 분획) 80 중량부를 회전에 의해 혼합하였다. 이 분말은 유속 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 다단(multi-stage) 액체 집진장치로 발사하였다. 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)은 45%였다.
실시예 7
초미세(MMAD 약 8 ㎛) 락토스(보르쿨로에서 제조) 98 g을 스테인레스 강 분쇄 용기에 넣었다. 10∼3 mm 직경의 스테인레스 강 분쇄 볼 300 g을 첨가하였다. 레시틴 2 g을 첨가하고, 용기를 Retsch S 100 원심력 분쇄기에 배치하였다. 분말을 580 rpm에서 30분간 분쇄한 후 체질하여 분쇄 볼을 제거하였다.
살부타몰 설페이트 1 g을 2% 레시틴을 함유하는 상기에서 얻은 복합 부형제 입자 1 g에 첨가하고, 체 분류된 프리즈마락 락토스(355∼600 ㎛ 분획) 8 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 42 rpm에서 30분간 회전시켰다. 형성된 분말을 유속 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 2단 집진장치로 발사하여, 약 44%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다. 2% 루신 전구체를 사용한 유사한 실시예에서는 52%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다.
전술한 바와 같은 복합 부형제 입자를 형성하는 레시틴 대신에 사용될 수 있는 다른 첨가 물질로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 리튬 스테아레이트, 스테아르산, 스테아릴아민, 대두 레시틴, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, l-루신, l-이소루신, 올레산, 전분, 디포스파티딜 콜린(diphosphatidyl choline), 베헨산(behenic acid), 글리세롤베헤네이트(glyceryl behenate) 및 나트륨 벤조에이트가 있다. 약학적 허용 지방산 및 유도체, 밀랍(wax) 및 오일 역시 사용될 수 있다.
실시예 8
초미세 락토스(보르쿨로) 10 g과 마그네슘 스테아레이트 1 g 및 10 cm3사이클로헥산을 배합하였다. 5 mm 볼 50 g을 첨가하고, 이 혼합물을 90분간 분쇄하였다. 배기 후드내에서 페이스트(paste)로부터 사이클로헥산이 밤새 증발되도록 한 후 1분간 볼 분쇄를 실시하여 분말을 회수하였다.
이렇게 얻은 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 복합 부형제 입자 0.5 g 및 체로 분류된 프리즈마락 락토스(355-600 ㎛ 분획) 4 g에 살부타몰 설페이트 0.5 g을 첨가하였다. 이것을 62 rpm에서 30분간 회전시켰다. 형성된 분말을 유속 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 2단 집진장치로 발사하여, 57%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다. 20% 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 복합 부형제 입자를 사용하여 실험을 반복하였고, 유사한 결과가 얻어졌다.
실시예 9
초미세 락토스(보르쿨로) 10 g과 루신 1 g 및 10 cm3사이클로헥산을 배합하였다. 5 mm 볼 50 g을 첨가하고, 이 혼합물을 90분간 분쇄하였다. 배기 후드내에서 페이스트로부터 사이클로헥산이 밤새 증발되도록 한 후 1분간 볼 분쇄를 실시하여 분말을 회수하였다.
살부타몰 설페이트 0.5 g, 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조한 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 복합 부형제 입자 0.25 g, 전술한 바와 같이 제조한 루신을 함유하는 복합 부형제 입자 0.25 g 및 체로 분류된 프리즈마락 락토스(355-600 ㎛ 분획) 4 g을 모두 배합하였다. 이 혼합물을 62 rpm에서 30분간 회전시켰다. 형성된 분말을 유속 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 2단 집진장치로 발사하여, 68%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다.
실시예 10
초미세 락토스(보르쿨로) 10 g과 레시틴 1 g 및 10 cm3사이클로헥산을 배합하였다. 5 mm 볼 50 g을 첨가하고, 이 혼합물을 90분간 분쇄하였다. 배기 후드내에서 페이스트로부터 사이클로헥산이 밤새 증발되도록 한 후 1분간 볼 분쇄를 실시하여 분말을 회수하였다.
이렇게 얻은 레시틴을 함유하는 복합 부형제 입자 0.25 g, 실시예 9에 기재된 대로 제조한 루신을 함유하는 복합 부형제 입자 0.25 g 및 체로 분류된 프리즈마락 락토스(355-600 ㎛ 분획) 4 g에 살부타몰 설페이트 0.5 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 62 rpm에서 30분간 회전시켰다. 형성된 분말을 유속 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 2단 집진장치로 발사하여, 68%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다.
실시예 11
솔보락 400(메글) 95 g과 마그네슘 스테아레이트 5 g 및 디클로로메탄(dichloromethane) 50 ㎖를 배합하고, 스테인레스 강 용기내에 5 mm스테인레스 강 볼 620 g을 포함하는 Retsch S100 원심력 분쇄기에서 500 rpm으로 90분간 분쇄하였다. 잠시동안 분쇄한 다음(1분간) 체질하여 디클로로메탄을 증발시킨 후 분말을 회수하였다. 이렇게 얻은 복합 부형제/첨가 물질 입자 10 g을 체로 분류된 프리즈마락 락토스(355-600 ㎛ 분획)에 첨가하였다. 이 혼합물을 60 rpm에서 30분간 회전시킨 후 부데소나이드 0.5 g을 첨가하고, 60 rpm에서 30분간 더 회전시켰다. 분말을 유속 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 2단 집진장치로 발사하여, 약 80%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다.
실시예 12
(a) 볼 분쇄기에서 첨가 물질과 초미세 락토스(<20 미크론,micron)를 함께 분쇄하여 예비 블렌드를 제조하였다. 그 후 예비 블렌드 1 g, 살부타몰 설페이트 1 g 및 조제 락토스(프리즈마락 355-600 ㎛ 분획) 8 g을 터뷸러 혼합기내 유리 용기에서 42 rpm에서 함께 혼합하여 최종 제제를 형성하였다. 크기 2 캡슐에 제제 20 mg을 채웠다. 각 테스트에 대해, 3개 캡슐을 사이클로홀러로부터 "급속 TSI"로 발사하여 테스트당 총 전달량이 살부타몰 설페이트 6 mg이 되게 하였다. 첨가 물질은 리튬 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 루신, 레시틴 및 스테아릴아민 중에서 선택하였다.
(b) 유리 용기내에서 예비 블렌드와 조제 락토스를 손으로 흔들어서 혼합한 것을 제외하고는 루신을 사용하여 상기 (a)의 방법을 반복하였다.
"급속 TSI"란 통상적인 TSI를 기초로 한 변형된 방법이다. 급속 TSI에서는,집진장치의 제2 단을 유리 섬유 필터(젤만 A/E, 76 mm)로 교체하였다. 이렇게 하면 제제의 미세 입자 분획(즉, MMAD < 5 ㎛인 입자)이 분석용 필터 상에 수집될 수 있다. 0.06 M NaOH 용액 중에서 필터를 초음파 처리하고, 295 nm에서 UV 분광광도계(스펙트로닉 601) 상에서 분석을 실시하였다. 미세 입자 분획은 실질적으로 제제의 호흡성 분획에 해당된다.
제제에 대한 추가 세부사항 및 전술한 "급속 TSI" 방법을 이용하여 추정된 미세 입자 분획의 비율(%)은 하기 표 4에 기재되어 있다.
상기 제제에서는 분리는 관찰되지 않았으며, 10∼20%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것(즉, 최종 조성물내 2% 이하)에서도 관찰되지 않았다.
상기 방법들은 다양한 활성 물질에 적용되었다. 활성 물질이 단백질인 경우, 순수한 단백질이든 활성 물질 및/또는 중합체 안정화제와의 조합물이든지 간에 동결건조 후에 분쇄를 실시할 수 있다. 동결 건조는 단백질이 더 부서지기 쉽게 하여 더 쉽게 분쇄될 수 있게 한다. 분쇄는 물질의 불안정성을 증가시키기 위해서는 극저온(냉각) 조건하에서 수행될 필요가 있을 수 있다.
첨가 물질("AM") 예비 블렌드 중의 AM의 비율(%) 제제 중의 AM의 비율(%) 질량(mg)SaSO4 FPF의 예상 비율(%) 예비 블렌드 분쇄 방법
리튬 St 2 0.2 2.5492.763 4246 30분
칼슘 St 2 0.2 2.7212.633 4544 1시간
마그네슘 St 2 0.2 2.1082.336 3539 1시간
나트륨 St 2 0.2 3.2183.153 5453 30분
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2 0.2 2.2612.113 3835 30분
루신 2 0.2 2.4292.066 4034 2시간
루신[12(b)] 2 0.2 2.1362.600 3643 2시간
루신 5 0.5 2.7823.000 4650 30분
루신 5 0.5 2.7722.921 4649 5시간
마그네슘 St 5 0.5 2.4382.721 4145 30분
레시틴 2 0.2 3.0142.884 5048 30분
스테아릴아민 2 0.2 2.8473.037 4751 30분
실시예 13
제제에 첨가할 마그네슘 스테아레이트의 적정량의 결정
출발 입자의 크기가 30 μ(d(v, 0.5)가 약 10 ㎛) 이하인 α-락토스 일수화물(monohydrate) 솔보락 400(메글 마이크로토스)과 출발 입자의 크기가 3∼35 μ(d(v, 0.5)가 약 10 ㎛)인 마그네슘 스테아레이트의 비율을 98:2, 95:5 및 90:10 중량%로 하여 볼 분쇄 장치에서 2시간 동안 동시 분쇄하여 예비 블렌드의 샘플을 제조하였다(블렌드 A).
α-락토스 일수화물 캡슐락(212-355 ㎛) 85 중량%를 240 ㎖ 스테인레스 강 용기에 넣은 후, 각 블렌드 A 15 중량%를 첨가하였다. 이 블렌드를 튜불라 혼합기에 넣고 42 rpm에서 2시간 동안 혼합하였다(블렌드 B). 미분화된 포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate)를 블렌드 B에 첨가하고, 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 10분간 혼합하여 활성 성분 12 ㎍ 대 담체 20 mg의 비율로 얻었다. 최종 제제(경질 펠렛 제제)를 10분간 정치시킨 후 갈색 유리 병에 옮겼다.
최종 제제내의 마그네슘 스테아레이트의 양은 각각 0.3 중량%, 0.75 중량% 및 1.5 중량%인 것으로 나타났다. 활성 성분 분포의 균일성 및 시험관내 에어로졸 성능은 아래와 같이 측정하였다.
(a) 블렌드의 상이한 부분들로부터 각각 대략 1회 용량이 되도록 10개의 샘플을 취하여 활성 성분 분포의 균일성을 평가하였다. 각 샘플의 활성 성분의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
(b) 에어로졸 성능의 측정
흡입용 분말의 양을 다용량 건조 분말 흡입기(풀비널- 치에시 파마슈티컬 SpA, 이탈리아)에 장입하였다.
에어로졸 성능의 평가는 변형된 2단 집진장치 TSI(FU IX, 4°증보 1996에 개시된 미세 입자의 공기역학적 평가를 위한 A형의 장치)를 사용하여 수행하였다. 이 장치는 두개의 다른 유리 부재로 구성되며, 이 두개의 부재는 서로 연결되어 공기역학적 크기에 따라 흡입용 분말을 분리시킬 수 있는 두개의 챔버를 형성하며, 이 챔버를 각각 상부(제1 단) 및 하부(제2 단) 분리 챔버로 칭한다. 고무 어댑터는 분말을 함유하는 흡입기와의 연결을 확고히 한다. 이 장치는 분리 챔버와 연결된 흡입기를 통해 기류를 형성시키는 진공 펌프에 연결되어 있다. 펌프가 작동되면, 기류는 분말 혼합물의 입자를 운반하여, 이 입자들이 그 공기역학적 직경에 따라 두개의 챔버로 퇴적되게 한다. 기류 30 ℓ/분(풀비널장치의 경우 적절한 유속으로 간주됨)에서 공기역학적 직경 제한값 dae가 5 ㎛가 되도록 사용된 장치를 제1 단 제트에서 변형시켰다. 더 높은 dae를 가진 입자는 제1 단에서 퇴적되고, 더 낮은 dae를 가진 입자는 제2 단에서 퇴적된다. 두 단 모두에서, 입자가 장치의 벽에 부착되는 것을 방지하고 입자의 회수를 용이하게 위해 최소 부피의 용매를 사용한다(제2 단에서 30 ㎖, 제1 단에서 7 ㎖).
제조 방법 (a)에 따라 얻은 혼합물의 에어로졸 성능의 측정은 기류 속도 30 ℓ/분을 이용하는 TSI로 8초간 수행하였다.
10회 용량의 분무 후에, 2단 집진장치를 분해하고, 두 분리 챔버내에 퇴적된 약물의 양을 용매 혼합물을 사용하여 세척하여 회수한 후, 각각 제1 단에서 하나, 제2 단에서 하나씩 두개의 부피 계량 플라스크 내에서 100 ㎖ 및 50 ㎖의 부피로 희석하였다. 그 후 두개의 부피 계량 플라스크에 수집된 활성 성분의 양을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 다음의 매개변수를 계산하였다. i) 평균 및 상대 표준 편차(RSD)로서 나타낸 발사 중량; ii) TSI의 제2 단에서 발견되는 약물의 양인 미세 입자 용량(FPD); iii) 제1 단 + 제2 단에서 회수된 장치로부터 운반된 약물의 양인 방출된 용량; iv) TSI의 제2 단에 도달하는 방출된 용량의 비율인 미세 입자 분획(FPF).
분포의 균일성 및 시험관내 에어로졸 성능
함량 균일성 마그네슘 스테아레이트 0.3% 마그네슘 스테아레이트 0.75% 마그네슘 스테아레이트 1.5%
- 평균(㎍) 11.84 - -
- RSD(%) 1.83 - -
발사 중량
- 평균(mg) 20.8 24.7 23.0
4.28
49.9
- RSD(%) 6.9 6.5 2.4
방출된 용량(㎍) 8.57 10.1 11.1
FPD(㎍) 4.28 3.5 3.6
FPF(%) 49.9 35 32
모든 경우, 특히 최종 제제 중 0.3 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 경우 미세 입자 용량면에서 우수한 성능이 얻어졌다.
실시예 14 - 단순한 혼합에 의한 마그네슘 스테아레이트 첨가의 효과
제제 A
99.75:0.25 중량% 비율의 α-락토스 일수화물 파마토스 325M(30-100 ㎛) 및 마그네슘 스테아레이트를 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 2시간 동안 혼합하였다. 이 블렌드를 튜뷸러 혼합기에서 포르모테롤 푸마레이트와 42 rpm으로 30분간 혼합하여 활성 성분 12 ㎍ 대 담체 25 mg의 비율을 얻었다.
제제 B
α-락토스 일수화물 스페로락 100(90-150 ㎛)을 파마토스 325M 대신에 사용한 것으로 제외하고는 상기한 바와 같이 실시하였다.
제제 C
α-락토스 일수화물 프리즈마락 40(입자 크기가 355 ㎛ 이하) 및 입자 크기가 5 ㎛ 이하인 미분화된 락토스를 40:60 중량%의 비율로 터뷸러 혼합기에서 42rpm으로 60분간 혼합하였다. 형성된 블렌드 99.75 중량%와 마그네슘 스테아레이트 0.25 중량%를 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 60분간 혼합하였다. 마지막으로 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 형성된 블렌드와 포르모테롤 푸마레이트를 혼합하여 활성 성분 12 ㎍ 대 담체 15 mg의 비율을 얻었다.
제제 D
고전단 혼합기내에서 입자 크기가 30 ㎛(d(v, 0.5)가 약 10 ㎛) 이하인 솔보락 400과 마그네슘 스테아레이트를 98:2 중량%의 비율로 120분간 혼합하였다(블렌드 A). α-락토스 일수화물 캡슐락(212-355 ㎛) 85 중량%와 블렌드 A 15 중량%를 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 2시간 동안 혼합하였다(블렌드 B). 최종 제제내의 마그네슘 스테아레이트의 양은 0.3 중량%이다. 미분화된 포르모테롤 푸마레이트를 블렌드 B의 위에 놓고 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 10분간 혼합하여 활성 성분 12 ㎍ 대 담체 20 mg의 비율을 얻었다.
제제 E
입자 크기가 10 ㎛(d(v, 0.5)가 약 3 ㎛) 이하인 미분화된 락토스와 마그네슘 스테아레이트를 98:2 중량%의 비율로 시그마 블레이트 혼합기에서 60분간 혼합하였다(블렌드 A). α-락토스 일수화물 캡슐락(212-355 ㎛) 85 중량%와 블렌드 A 15 중량%를 터뷸러내에서 42 rpm으로 2시간 동안 혼합하였다(블렌드 B). 최종 제제내의 마그네슘 스테아레이트의 양은 0.3 중량%이다. 미분화된 포르모테롤 푸마레이트를 블렌드 B의 위에 놓고 터뷸러 혼합기에서 42 rpm으로 10분간 혼합하여 활성 성분 12 ㎍ 대 담체 20 mg의 비율을 얻었다.
활성 성분 분포의 균일성 및 시험관내 에어로졸 성능에 관한 결과를 실시예 13에서와 같이 측정하고 하기 표 6에 기록하였다.
제제 A 제제 B 제제 C 제제 D 제제 E
함량 균일성
- 평균(㎍) 7.96 10.50 9.10 10.68 11.32
- RSD(%) 2.16 8.30 24.90 2.80 3.0
발사 중량
- 평균(mg) 24.10 26.50 12.50 22.07 21.87
- RSD(%) 34.60 8.20 15.30 2.50 4.0
방출된 용량(㎍) 6.10 7.60 9.60 8.60 9.93
FPD(㎍) 0.60 0.90 1.60 3.38 4.80
FPF(%) 9.8 11.8 16.7 39.3 48.37
고에너지 혼합에 의해 소량의 미세 락토스에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고(제제 D와 E의 블렌드 A), 212-355 ㎛ 조제 락토스 분획과 배합한 제제는 성능면에서 크게 향상되었다. 또한, 사용된 미세 락토스 입자 크기는 최종 제제의 탈응집 특성에 현저한 영향을 준다. 실제로, 미분화된 락토스를 사용하여 제조한 제제 E는 제제 D와 비교하여 향상된 성능을 나타낸다.
실시예 15 - 최종 제제내에서의 미분화된 예비 블렌드의 양의 효과
제트 분쇄기에서 출발 입자 크기가 50∼400 ㎛(d(v, 0.5)가 약 170 ㎛)인 α-락토스 일수화물 스페로락 100(메글 EP D30)과 출발 입자 크기가 3∼35 ㎛(d(v, 0.5)가 약 10 ㎛)인 마그네슘 스테아레이트를 98:2 중량%의 비율로 동시 분쇄하였다(블렌드 A). 상이한 비율의α-락토스 일수화물 캡슐락(212-355 ㎛)과 블렌드 A를 스테인레스 강 용기에 넣고 터뷸러 혼합기에서 32 rpm으로 4시간 동안 혼합하였다(블렌드 B).
미분화된 포르모테롤 푸마레이트를 블렌드 B의 위에 놓고 터뷸러 혼합기에서 32 rpm으로 30분간 혼합하여 활성 성분 12 ㎍ 대 총 혼합물 20 mg의 비율을 얻었다. 최종 제제내의 마그네슘 스테아레이트의 양의 범위는 0.05∼0.6 중량%이다.
활성 성분 분포의 균일성 및 시험관내 에어로졸 성능에 관한 결과를 실시예 13에서와 같이 측정하고 하기 표 7에 기록하였다.
활성 성분 분포의 균일성 및 시험관내 에어로졸 성능
비율97.5:2.5 비율95:5 비율92.5:7.5 비율90:10 비율80:20 비율70:30
함량
균일성
- 평균(g) 11.29 12.25 11.53 11.93 11.96 12.00
- RSD(%) 3.8 5.7 1.5 2.5 2.0 2.0
발사 중량
- 평균(mg) 19.27 20.26 20.38 21.05 22.39 22.48
- RSD(%) 4.7 3.3 3.2 4.3 3.5 3.7
방출된 용량(㎍) 10.58 9.20 10.65 9.18 9.63 9.88
FPD(㎍) 4.18 5.10 6.78 5.9 5.33 5.28
FPF(%) 39.4 55.4 63.6 64.3 55.3 53.4
상기 결과는 모든 제제의 성능이 우수하다는 것을 나타낸다.
실시예 16
터뷸러 혼합기에서 실시예 11에 따라 얻은 5% 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 복합 부형제 입자 10 g과 조제 락토스(프리즈마락; 355-600 ㎛) 89.5 g을 30분간 혼합하였다. 미분화된 디히드로에르고타민 메실레이트 0.5 g을 첨가하고, 터뷸러에서 30분 더 혼합을 계속하였다. 사이클로홀러로부터 다단 액체 집진장치(장치 C, 유럽 약전, 방법 5.2.9.18, 증보 2000)로 분말을 발사하여 약 60%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다.
실시예 17
5 mm 스테인레스 강 볼 620 g을 포함하는 Retsch S100 원심력 분쇄기에서 500 rpm으로 미세 락토스(솔보락 400 - 메글) 95 g과 마그네슘 스테아레이트 5 g 및 디클로로메탄 50 ㎖를 90분간 분쇄하여 복합 부형제 입자를 제조하였다. 잠시 동안 분쇄하고(1분간) 이어서 체질하여 디클로로메탄을 증발시킨 후 분말을 회수하였다. 이렇게 얻은 복합 부형제/첨가 물질 입자 10 g을 체 분류된 프리즈마락 락토스(355-600 ㎛) 89.5 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 터뷸러 혼합기에서 60 rpm으로 30분간 회전시킨 후, 펜타닐 시트레이트 0.5 g을 첨가하고 60 rpm에서 30분간 더 회전시켰다. 이렇게 얻은 분말을 60 ℓ/분으로 사이클로홀러로부터 다단 집진장치로 분말을 발사하여 약 50%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 얻었다.
실시예 18
각각 복합 부형제 입자 89.5 g, 10 g과 부데소나이드 0.5 g을 배합한 다양한 제제를 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다.
그 후 핸슨 리서치가 제조한 플로덱스(상표명) 테스터를 이용하여 이 제제들의 유동성을 측정하였다. 플로덱스는 4∼40 mm 크기에 걸쳐 분말의 유동성의 지수를 제공한다. 제제 50 g을 깔대기를 통해 플로덱스의 홀딩 챔버에 넣고, 제제를 1시간 동안 정치시킨 후 플로덱스의 트랩 도어를 해제시켜서 홀딩 챔버 바닥에서 입구가 개방되도록 하여 분석을 수행하였다. 4∼34 mm의 입구 직경을 이용하여 유동성 지수를 측정하였다. 주어진 제제의 유동성은 제제의 유동이 원활하게 일어나는 최소 입구 직경으로 결정된다.
이 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
터뷸러 혼합기에서 파마토스 325M 락토스(일부 통상적인 제제에서 사용되는 락토스)와 초미세 락토스 5 g을 30분간 혼합하여 제조한 제제에 대한 비교 데이터를 제시한다.
담체 입자 복합 입자 유동성
프리즈마락 355-600 루신:솔보락400 1:9 < 4 mm
프리즈마락 355-600 레시틴:솔보락400 1:9 < 4 mm
프리즈마락 355-600 마그네슘 스테아레이트:솔보락 1:19 < 4 mm
프리즈마락 355-600 마그네슘 스테아레이트:초미세 락토스 1:19 < 4 mm
파마토스 325M 초미세 락토스 < 34 mm
상기 표 8의 결과는 본 발명에 따른 제제의 우수한 유동성을 보여준다.
비교예 1
체로 분류한 프라즈말락(355-600 ㎛) 99.5 g과 부데소나이드 0.5 g을 60 rpm에서 30분간 회전시켰다. 사이클로홀러로부터 다단 액체 집진장치로 90 ℓ/분의 속도로 발사된 분말은 약 30%의 미세 입자 분획(< 약 5 ㎛)을 제공하였다.

Claims (65)

  1. 직경이 50 ㎛ 이상이고, 질량 중위 직경이 175 ㎛ 이상인 담체 입자;
    활성 입자; 및
    흡입기 장치의 작동시 상기 담체 입자로부터 상기 활성 입자의 방출을 촉진할 수 있는 첨가 물질;을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 담체 입자의 질량 중위 직경이 200 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체 입자는 결정질 당인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 담체 입자는 덱스트로스 또는 락토스인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 담체 입자는 락토스인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자는 틈이 있는표면을 가진 물질인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자는 탭 밀도(tapped density)가 0.75 g/cm3를 초과하지 않는 결정질 당인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 담체 입자는 탭 밀도가 0.70 g/cm3를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자는 수은 침투 다공도 측정법으로 측정시 벌크 밀도가 0.6 g/cm3를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자는 서로 융합된 다수의 결정체로 구성된 응집체 형태인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자는 습식 과립화 공정에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자는 수지상 구립형인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 제제의 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 첨가 물질은 제제의 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 첨가 물질은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 아미노산 및 이의 유도체와, 분자량이 0.25 내지 1000 Kda인 펩티드 및 폴리펩티드 및 이의 유도체중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 첨가 물질은 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 첨가 물질은 본질적으로 루신으로 구성되는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 인지질 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 첨가 물질은 대두 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 리튬 스테아레이트, 스테아르산, 스테아릴아민, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 올레산, 전분, 베헨산, 글리세릴 베헤네이트 및 나트륨 벤조에이트로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 첨가 물질은 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 지방산 및 유도체, 밀랍 및 오일 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 미립자 형태인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 첨가 물질 입자의 90 중량% 이상은 공기역학적 직경이 100 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 첨가 물질 입자의 질량 중위 공기역학적 직경은 약 10 ㎛이하인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상의 첨가 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가 물질은 상기 담체 입자의 표면 상에서 불연속 커버를 형성하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 첨가 물질은 상기 담체 입자의 표면 상에 불연속 커버를 형성하면서 상기 담체 입자의 표면을 포화시키는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 입자, 첨가 물질 및 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 까지의 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  31. 제30항에 있어서, 활성 입자, 첨가 물질 및 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 까지의 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  32. 제31항에 있어서, 활성 입자, 첨가 물질 및 담체 입자의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 까지의 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이상의 담체 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  34. 제33항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 70 중량% 이상의 담체 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 입자는 기도 질환의 예방 또는 치료를 위한 치료적 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 입자는 β2-작동제, 이프라트로퓸 브롬화물(ipratropium bromide), 스테로이드, 크로몬즈 및 루코트리엔 수용체 길항제 중에서 선택되는 하나 이상의 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  37. 제35항에 있어서, 상기 활성 입자는 전신 활성을 갖는 치료적 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 입자는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 DNA 단편 중에서 선택되는 하나 이상의 제(agent)를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  39. 제38항에 있어서, 상기 활성 입자는 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 공기역학적 직경이 50 ㎛ 이하인 부형제 물질의 미세 입자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  41. 제40항에 있어서, 상기 미세 부형제 입자의 질량 중위 공기역학적 직경은 15 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 부형제 입자의 질량 중위 공기역학적 직경은 10 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 4 중량% 이상의 양으로 미세 부형제 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 까지의 양으로 미세 부형제 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는흡입기 장치용 제제.
  45. 제44항에 있어서, 상기 미세 부형제 입자는 제제의 총 중량을 기준으로 하여 15 중량% 까지의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 미세 부형제 입자가 덱스트로스 또는 락토스인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 미세 부형제 입자는 락토스인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체 입자 및 상기 미세 부형제 입자는 동일한 물질인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  49. 제40항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 까지의 미세 부형제 입자와 10 중량% 까지의 첨가 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 까지의 첨가 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 까지의 첨가 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  52. 공기역학적 직경이 20 ㎛ 미만인 입자를 제제의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상 포함하는 건조 분말 흡입기용 제제로서, 유동성 지수가 12 mm 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 제제.
  53. 담체 입자, 활성제 및 첨가 물질의 총 중량을 기준으로 하여,
    직경이 50 ㎛ 이상이고, 질량 중위 직경이 175 ㎛ 이상인 5 내지 90 중량%의 담체 입자;
    0.01 내지 90 중량%의 치료적 활성제; 및
    흡입기 장치의 작동시 활성 물질의 방출을 촉진할 수 있는 0.01 내지 50 중량%의 첨가 물질;을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  54. 제53항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하의 양의 미세 부형제 물질의 입자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  55. 제53항에 있어서, 상기 담체 입자는 제제의 총 중량을 기준으로 하여 70 중량%를 초과하지 않는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 활성제, 첨가 물질 및 존재한다면 미세 부형제의 총 함량은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  57. 제56항에 있어서, 치료적 활성제, 첨가 물질 및 존재한다면 미세 부형제 입자의 총 함량은 제제의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치용 제제.
  58. 실질적으로 본 명세서에서 기술한 것과 같은 제제.
  59. 실질적으로 실시예 1 내지 18 중 어느 하나에 기재된 것과 같은 제제.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 기재된 제제를 포함하는 흡입기 장치.
  61. 제60항에 있어서, 건조 분말 흡입기인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치.
  62. 제60항에 있어서, 가압 계량 흡입기인 것을 특징으로 하는 흡입기 장치.
  63. 첨가 물질과 담체 입자 및 활성 입자를 혼합하는 것을 포함하는 제1항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 기재된 제제의 제조 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 담체 입자 및 상기 활성 입자와 혼합하기 전에 상기 첨가 물질은 미세 부형제 물질과 혼합되는 방법.
  65. 흡입기 장치용 제제로부터 얻을 수 있는 미세 분말 분획을 증가시키기 위해 첨가 물질과 함께 사용되는 질량 중위 직경이 175 ㎛ 이상인 틈이 있는 담체 입자의 용도.
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