NO336687B1 - Farmasøytiske formuleringer for tørt pulverinhalatorer i form av harde pelleter - Google Patents

Description

Kjent teknikk

Antiastmatiske inhalasjonsmidler er bredt anvendt i behandlingen av reversibel luftveisobstruksjon, inflammasjon og overfølsomhet. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver ifølge selvstendige krav 1, 5 og 8 samt uselvstendige krav dertil.

Nåværende er de mest bredt anvendte systemer for inhalasjonsterapi trykksatte tilmålte doseinhalatorer (MDIer) som anvender et drivmiddel for å fordrive dråper inneholdende det farmasøytiske produkt til åndedrettssystemet.

Imidlertid, til tross for deres praktiskhet og popularitet, har MDIer noen ulemper:

i) dråper som forlater aktuatoråpningen kan være store eller ha en eks-tremt høy hastighet som resulterer i ekstensiv orofaryngeal avsetning til ulempe for dosen som penetrerer inn i lungene;

mengden av legemiddelet som penetrerer bronkialtreet kan videre redu-seres ved dårlig inhalasjonsteknikk, grunnet den vanlige vanskelighet hos pasienten i å synkronisere igangsetting av anordningen med innån-ding;

ii) klorfluorkarboner (CFCer), slik som freoner inneholdt som drivmidler i MDIer er ufordelaktige av miljøgrunner ettersom de har en bevist skadelig effekt på det atmosfæriske ozonlag.

Inhalatorer for tørt pulver (DPIer) utgjør et gyldig alternativ til MDIer for admini-strasjonen av legemidler til luftveiene. Hovedfordelene med DPIer er: i) ved å være luftaktiverte leveringssystemer, krever de ikke koordinering av igangsetting ettersom frigivelse av legemiddelet er avhengig av pasi-entens egen inhalasjon;

ii) de inneholder ikke drivmidler som virker som miljøfarer;

iii) hastigheten av de leverte partikler er den samme eller lavere enn det av strømmen av innåndet luft, som gjør dem mer tilbøyelige til å følge luft-

strømmen enn de raskere bevegende MDI-partiklene, som derved reduserer avsetning i det øvre luftveissystem.

DPIer kan deles i to hovedtyper:

i) enkeltdose inhalatorer, for administrasjon av forhånds-underoppdelte

enkeltdoser av den aktive forbindelse;

ii) multidose inhalatorer for tørt pulver (MDPIer), enten med forhånds-underoppdelte enkeltdoser eller forhåndslastet med mengder av aktive ingredienser tilstrekkelig for multiple doser; hver dose dannes ved en målenhet inne i inhalatoren.

På basis av de nødvendige inspiratoriske strømningshastigheter (l/min) som i sin tur er strengt avhengig av deres design og mekaniske trekk, er DPIer også inndelt i: i) lavmotstand anordninger (> 90 l/min);

ii) mediummotstand anordninger (omtrent 60 l/min);

iii) høymotstand anordninger (omtrent 30 l/min).

De rapporterte strømningshastigheter referer til trykkfall på 4 KPa (KiloPascal) i henhold til Europeisk farmakope (Eur Ph).

Legemidlene ment for inhalasjon som tørre pulvere bør anvendes i formen av mikronisert pulver slik at de erkarakterisert vedpartikler på få mikroner (pm) partik-kelstørrelse. Størrelsen er kvantifisert ved å måle en karakteristisk ekvivalent sfæ-rediameter, kjent som aerodynamisk diameter, som indikerer evnen av partiklene til å bli transportert suspendert i en luftstrøm. Heretter, betrakter man partikkel-størrelse som massemedian aerodynamisk diameter (MMAD) som tilsvarer den aerodynamiske diameter av 50 vekt% av partiklene. Partikler som kan pustes inn er vanligvis betraktet å være de med diametre fra 0,5 til 6 pm, ettersom de er i stand til å penetrere inn i de lavere lunger, dvs. bronkioale og alveolare seter, der ab-sorpsjon skjer. Større partikler avsettes for det meste i det orofaryngeale hulrom slik at de ikke kan nå setene, mens de mindre partiklene pustes ut.

Selv om mikronisering av det aktive legemiddel er vesentlig for avsetning i de lavere lunger under inhalasjon, er det også kjent at desto finere partiklene er, desto sterkere er kohesjonskreftene. Sterke kohesjons krefter hindrer håndteringen av pulveret under fremstillingsprosessen (helling, fylling). Videre reduserer de flyteevnen til partiklene mens de begunstiger agglomerering og/eller hefting derav til veg-gene. I multidose DPIer svekker fenomenet lastingen av pulveret fra reservoaret til aerosoliseringskammeret, som gir grunnlag for problemer med håndtering og dose-ringsnøyaktighet.

Dårlig flyteevne er også skadelig for den fraksjonen som kan pustes inn av den leverte dose som er de aktive partikler som ikke er i stand til å forlate inhalatoren og forblir festet til innsiden av inhalatoren eller forlater inhalatoren som store agglo-merater; agglomererte partikler, i sin tur, kan ikke nå de bronkiolare og alveolare seter av lungene. Uvissheten om utbredelsen av agglomerering av partiklene mellom hver igangsetting av inhalatoren og også mellom inhalatorer og forskjellige batcher av partikler fører til dårlig dose reproduserbarhet i tillegg.

I tidligere teknikk er en mulig metode for å forbedre flyteegenskapene av disse pul-verne å agglomerere de mikroniserte partikler, på en kontrollert måte, for å danne sfærer med relativt høy tetthet og kompakthet. Fremgangsmåten betegnes sfæronisering mens de runde partikler dannet kalles pelleter. Når den aktive ingrediens blandes med en flerhet av fine partikler av en eller flere eksipienter før sfæronisering, har det resulterende produkt blitt betegnet som myke pelleter.

Ellers kunne pulvere for inhalasjon formuleres ved å blande det mikroniserte legemiddel med et bæremateriale (vanligvis laktose, fortrinnsvis a-laktose monohydrat) bestående av grovere partikler for å gi grunnlag for såkalte "ordnede blandinger".

Imidlertid burde enten ordnede blandinger eller pelleter være i stand til å effektivt frigi legemiddelpartiklene under inhalasjon, for å tillate dem å nå målsetet i lungene.

I dette henseendet er det velkjent at interpartikkelkrefter som oppstår mellom de to ingrediensene i de ordnede blandingene kan vise seg å være for høye, som derved hindrer separasjonen av de mikroniserte legemiddelpartiklene fra overflaten av de grove bærepartiklene under inhalasjon. Overflaten bærepartiklene er virkelig ikke glatt men har ujevnheter og kløfter, som er høye energiseter på hvilke de aktive partikler fortrinnsvis tiltrekkes mot og festes sterkere. I tillegg, kan ordnede blandinger bestående av lavstyrke aktive ingredienser også stå overfor problemer med fordelingsjevnhet og derved med å dosere nøyaktige doser.

På den andre siden kan myke pelleter nå en så høy intern kohesjon som risikerer deres spaltning i små partikler under inhalasjon; en slik ulempe kan ansees som et spesielt kritisk trinn når høymotstandsinhalatorer for tørt pulver anvendes. Med de nevnte inhalatorer er riktignok mindre energi tilgjengelig for å spalte pelletene i de små primærpartikler av den aktive ingrediens. De myke pelletene kan også stå overfor noen problemer med håndtering under fylling og anvendelse av inhalator-ene.

I betraktning av alle problemer og ulemper skissert, ville det være særdeles fordelaktig å tilveiebringe en formulering rettet mot å levere lavstyrke aktive ingredienser etter inhalasjon med en DPI-anordning, fortrinnsvis en høymotstand formulering og som utviser: i) god fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens; ii) liten legemiddel doseringsvariasjon (med andre ord, tilstrekkelig nøyaktighet av de leverte doser); iii) god flyteevne; iv) tilstrekkelig fysisk stabilitet i anordningen før anvendelse; v) god ytelse i form av utsendt dose og fin partikkelfraksjon (fraksjon som kan pustes inn).

Et annet krav for en akseptabel formulering er dens tilfredsstillende lagringsbestandighet.

Det er kjent at de kjemiske forbindelsene kan gjennomgå kjemisk-fysikalske end-ringer slik som amorfisering, når utsatt for mekanisk stress. Amorfe eller delvis amorfe materialer, i sin tur, absorberer vann i større mengder enn krystallinske materialer (Hancock et al. J. Pharm. Sei. 1997, 86, 1-12) slik at formuleringer som inneholder aktive ingredienser, viss kjemiske stabilitet er spesielt følsom for fuktig-hetsinnholdet, vil dra nytte under deres fremstilling ved anvendelsen av så lavt energitrinnbehandling som mulig.

Derfor vil det være særdeles fordelaktig å tilveiebringe en fremgangsmåte for å fremstille formuleringen i hvilken et lavt energitrinn er forutsett under innlemming-en av den aktive ingrediens til blandingen på en slik måte for å sikre tilstrekkelig lagringsbestandighet av formuleringen egnet for kommersiell distribusjon, lagring og anvendelse.

Formål med oppfinnelsen

Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en formulering som skal administreres som et tørt pulver for inhalasjon egnet for effektiv levering av lavstyrke aktive ingredienser i det lave respiratoriske system hos pasienter som lider av lungesykdommer slik som astma. Spesielt er det et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en formulering som skal administreres som tørt pulver for inhalasjon som flyter fritt, som kan produseres på en enkel måte, fysisk og kjemisk stabilt og i stand til å levere både nøyaktige doser og høye, fine partikkelfraksjoner av de føl-gende aktive ingredienser:

langtidsvirkende |32-agonister som hører til formelen skissert under

hvori R fortrinnsvis er l-formylamino-2-hydroksy-fen-5-yl (formoterol) eller 8-hydroksy-2(lH)-quinolinon-5-yl (TA 2005) og dets stereoisomerer og deres salter;

et kortikosteroid valgt fra budesonid og dets epimerer, fortrinnsvis dets 22R epi-mer;

deres blanding og deres kombinasjon med andre aktive ingredienser slik som for eksempel beclometason dipropionat.

Ifølge oppfinnelsen som angitt i kravene er det tilveiebragt fremgangsmåter for å fremstille en pulverformulering omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesiumstearat, blandingen haren gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og den nevnte blandingen har blitt ytterligere blandet med de aktive ingrediensene nevnt ovenfor i mikronisert form eller kombinasjon derav.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen dekker magnesiumstearatpartiklene delvis overflaten av både eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene. Dette trek-ket kunne oppnås ved å utnytte de spesielle filmdannende egenskaper av slike vann-uløselige additiver, som også rapportert i den sammensvevende søknad WO 00/53157 fra Chiesi. Belegget kan etableres ved skannende elektronmikroskop og graden av belegg kan evalueres ved hjelp av bildeanalysemetoden.

Det har særlig blitt funnet at det enkelte trekk av å tilsette enten en fraksjon med en fin partikkelstørrelse av den fysiologiske akseptable eksipient eller magnesiumstearat ikke er nok for å garantere høye, fine partikkeldoser av de tidligere nevnte aktive ingredienser ved inhalasjon spesielt ved en høymotstand anordning. For å betydelig forbedre aerosolytelsene, er det nødvendig at begge eksipientene med en egnet partikkelstørrelse fraksjon bør være tilstede i formuleringen og at magnesiumstearatpartiklene bør, i det minste delvis, belegge overflaten av både eksi-pienten og de grove bærepartiklene.

Videre har det blitt funnet at partikkelstørrelsen av den fysiologiske akseptable eksipient, hovedkomponenten av blandingen i) er av spesiell viktighet og at de beste resultater i form av aerosolytelser oppnås når dens partikkelstørrelse er mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30, mer foretrukket mindre enn 20, enda mer foretrukket mindre enn 15 pm.

I en mer foretrukket utførelse er formuleringen ifølge oppfinnelsen i formen av "harde pelleter" og de oppnås ved å utsette blandingen for en sfæroniseringspro-sess.

Ved betegnelsen "harde pelleter" mener vi sfæriske eller semi-sfæriske enheter viss kjerne er laget av grove partikler. Betegnelsen har blitt laget for å atskille formuleringen ifølge oppfinnelsen fra de myke pelleter av den tidligere teknikk som består av kun mikrofine partikler (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).

Ved betegnelsen "sfæronisering" mener vi prosessen av å avrunde partiklene som oppstår under behandlingen.

I en enda mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen har de grove bærepartiklene en partikkelstørrelse på minst 175 pm samt en svært sprukken overflate. En bærer av den ovennevnte partikkelstørrelse er spesielt fordelaktig når de fine eksipientpartiklene utgjør minst 10 vekt% av sluttformuleringen.

Det er blitt funnet at, mens formuleringer inneholdende konvensjonelle bærere og med fint partikkelinnhold på over 10% synes å ha dårlige flytegenskaper, har formuleringene ifølge oppfinnelsen tilstrekkelige flytegenskaper selv ved finstoff innhold (det vil si innhold av aktive partikler og av fine eksipientpartikler) på opptil 40 vekt%.

Den tidligere teknikk beskriver flere tilnærmelser for å forbedre flyteevne egenska-pene og de respiratoriske ytelser av lavstyrke aktive ingredienser. WO 98/31351 krever en tørr pulversammensetning omfattende formoterol og en bærersubstans, begge hvilke er i finoppdelt form hvori formuleringen har en helt bulktetthet på fra 0,28 til 0,38 g/ml. Formuleringen er i formen av myke pelleter og inneholder ikke noe additiv.

EP 441740 krever en prosess og apparat derav for agglomerering og dosering av ikke-flytbare pulvere fortrinnsvis bestående av mikronisert formoterolfumarat og fine partikler av laktose (myke pelleter).

Videre ble flere metoder av tidligere teknikk generelt adressert ved å forbedre flyteevnen av pulverene for inhalasjon og/eller å redusere heftingen mellom legemiddelpartiklene og bærepartiklene. • GB 1,242,211, GB 1,381,872 og GB 1,571,629 beskriver farmasøytiske pulvere for inhalatoranvendelse i hvilke det mikroniserte legemiddelet (0,01 - 10 pm) er henholdsvis blandet med bærepartikler av størrelse 30 til 80 pm, 80 til 150 pm, og mindre enn 400 pm hvori minst 50 vekt% av hvilke er over 30 pm. • WO 87/05213 beskriver en bærer, omfattende et konglomerat av en fast vann-løselig bærer og et smøremiddel, fortrinnsvis 1% magnesiumstearat, for å forbedre de teknologiske egenskaper av pulveret på en slik måte at det hjelper på reproduserbarhetsproblemene påtruffet etter den gjentatt anvendelse av en høymotstand inhalatoranordning. • WO 96/02231 krever en blandingkarakterisert vedat den mikroniserte aktive forbindelse blandes med grove bærepartikler med en partikkelstørrelse på 400 pm til 1000 pm. Ifølge en fortrukket utførelse av oppfinnelsen blandes komponentene inntil bærekrystallene er belagt med de fine partiklene (maks. i 45 minutter). Ingen eksempel enten med tilleggsadditiver og/eller med lavstyrke aktiv ingrediens er rapportert. • EP 0,663,815 krever tilsetningen av finere partikler (< 10 pm) til grovere bærepartikler (> 20 pm) for å kontrollere og optimere mengden av levert legemiddel under aerosoliseringsfasen. • WO 95/11666 beskriver en prosess for å modifisere overflateegenskapene av bærepartiklene ved å få bort enhver ruhet i formen av små korn uten betydelig å forandre størrelsen av partiklene. Forhåndshåndteringen av bæreren forårsaker de mikroniserte legemiddelpartiklene i å utsettes for svakere interpartikkel-heftende krefter. • I WO 96/23485, blandes partiklene med et anti-heftemiddel eller anti-friksjonsmateriale bestående av en eller flere forbindelser valgt fra aminosyrer (fortrinnsvis leucin); fosfolipider eller surfaktanter; mengden av additiv og prosessen for blanding er fortrinnsvis valgt på en slik måte at det ikke gir grunnlag for et ekte belegg. Det synes som om tilstedeværelsen av et diskontinuerlig lag i motsetning til et "belegg" er et viktig og fordelaktig trekk. Bærepartiklene som blandes med additivet utsettes fortrinnsvis for prosessen beskrevet i WO 95/11666. • Kassem (London University Thesis 1990) beskrev anvendelsen av relativt høy mengde magnesiumstearat (1,5%) for å øke den "respirerbare" fraksjon. Der-imot er den rapporterte mengden for stor og reduserer den mekaniske stabilitet av blandingen før anvendelse. • WO 00/28979 er adressert til anvendelsen av små mengder magnesiumstearat som additiv for å forbedre stabiliteten til fuktigheten av tørre pulverformuleringer for inhalasjon. • WO 00/33789 referer til et eksipientpulver for inhalerbare legemidler omfattende en grov første fraksjon (med minst 80 vekt% som har en partikkelstørrelse på minst 10 pm), en fin andre fraksjon (med minst 90 vekt% med en partikkel-størrelse på ikke mer enn 10 pm) og et ternært middel som fortrinnsvis er et vannløselig overflateaktivt middel med en preferanse for leucin.

I ingen av de ovennevnte dokumenter er trekkene av formuleringen ifølge oppfinnelsen beskrevet og ingen av læringene beskrevet deri bidrar til løsningen på pro-blemet ifølge oppfinnelsen. Alle forsøkene på å oppnå stabile pulverformuleringer med lavstyrke aktive ingredienser utrustet med god flyteevne og høy, fin partikkel fraksjon ifølge noe av læren av tidligere teknikk, for eksempel ved fremstilling av ordnede blandinger, tilsetning av en fin fraksjon, kun tilsetning av additiver, var faktisk mislykket som demonstrert av eksemplene rapportert under. Spesielt opp-stod det ofte i tidligere teknikk at løsningene som ble foreslått for et teknisk problem (dvs. å forbedre dispersjon av legemiddelpartiklene) var skadelige for løs-ningen av en annen en (dvs. forbedret flyteevne, mekanisk stabilitet) eller vice ver-sa.

I motsetning til dette viser formuleringen ifølge oppfinnelsen både utmerkete reolo-giske egenskaper og fysisk stabilitet og gode yteevner i form av fin partikkelfraksjon, fortrinnsvis mer enn 40%. Bindekraften mellom partene har særlig blitt jus-tert på en måten som gir tilstrekkelig heftekraft til å holde de aktive partikler til overflaten av bærepartiklene under tilvirkning av det tørre pulveret og i leverings-anordningen før anvendelse, men for å tillate den effektive dispersjon av de aktive partikler i det respiratoriske system selv i nærvær av en dårlig turbulens som den skapt av høymotstandsanordninger.

I motsetning til det som har blitt fremsatt i tidligere teknikk (EP 441740), omfatter tilstedeværelsen av et aktivt additiv med smøreegenskaper slik som magnesiumstearat, i formuleringen ifølge oppfinnelsen, i en liten mengde, ikke fullstendigheten av pelletene før anvendelse.

Ifølge en andre utførelse av oppfinnelsen er det også tilveiebragt fremgangsmåter for å lage formuleringen ifølge oppfinnelsen på en slik måte at magnesiumstearatpartiklene delvis belegger overflaten både eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene med en grad av belegg som kan variere avhengig av mengden og partikkel-størrelsen av den fine fraksjonen og, i ethvert tilfelle, er på minst 5%, fortrinnsvis minst 15%.

Ifølge en spesiell utførelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte som inkluderer trinnene: i) å ko-mikronisere eksipientpartiklene og magnesiumstearatpartiklene for å redusere deres partikkelstørrelse under 35 pm, og samtidig gjøre at de additive partiklene delvis dekker den overflaten av eksipientpartiklene; ii) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandings-partikler hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; iii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til de sfæroniserte partiklene.

Ifølge en ytterligere spesiell utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebragt en annen fremgangsmåte, hvor fremgangsmåten inkluderer trinnene av: i) å blande eksipientpartiklene i den mikroniserte form og magnesiumstearatpartiklene på en måte som gjør at additivpartiklene delvis dekker overflaten av eksipientpartiklene; ii) å sfæronisere ved å blande den resulterende blandingen med de grove bærepartiklene slik at blandepartiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; iii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til de sfæroniserte partiklene.

Når de grove bærepartiklene har en partikkelstørrelse på minst 175 pm og i en foretrukket utførelse en svært sprukken overflate, kan formuleringen ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved: i) å sammenblande de grove bærepartiklene, magnesiumstearat og de fine eksipientpartiklene i ikke mer enn to timer; ii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til blandingen.

Det har særlig blitt funnet at partiklene trenger å være behandlet i minst to timer for å enten ha en god, fin partikkelfraksjon (fraksjon som kan pustes inn) og ingen problem med klebing under fremstillingen.

I alle prosesser krevet, i motsetning til tidligere teknikk (WO 98/31351), er den aktive ingrediens jevnt innlemmet i blandingen ved enkel blanding for å unngå ethvert potensielt mekanisk stress som kan forstyrre krystalliniteten av dens partikler.

Fordelaktig kan de grove og fine bærepartiklene bestå av ethvert farmakologisk akseptabelt inert materiale eller kombinasjon derav; foretrukne bærere er de laget av krystallinsk sukker, spesielt laktose; de mest foretrukne er de laget av a-laktosemonohydrat. Fordelaktig er diameteren av de grove bærepartiklene minst 100 pm, mer fordelaktig minst 145 pm, fortrinnsvis minst 175 pm, mer fordelaktig mellom 175 og 400 pm, enda mer foretrukket mellom 210 og 335 pm.

Når diameteren av de grove bærepartiklene er minst 175 pm, har bærepartiklene fortrinnsvis en relativt høy sprukken overflate, det vil si på hvilken det er kløfter og daler og andre forsenkede områder, referert til heri kollektivt som sprekker.

Utrykket "relativt høy sprukken" anvendes heri for å mene at forholdet av et teoretisk innhyllingsvolum av partiklene, som beregnet fra omhyllingen av partiklene, til det virkelige volum av partiklene, det vil si volumet definert av den virkelige overflaten av partiklene (dette forholdet er heretter referert til som "sprekkindeks"), er minst 1,25. Det teoretiske omhyllingsvolum kan bestemmes optisk, for eksempel ved å undersøke en liten prøve av partiklene anvendende et elektron mikroskop. Det teoretiske omhyllingsvolum av partiklene kan estimeres via den følgende metoden. En elektronmikrograf av prøven kan deles i et antall rutenett firkanter med omtrent like populasjoner, hver inneholdende en representativ prøve av partiklene. Populasjonen av en eller flere ruter kan deretter undersøkes og omhyllingen som omgir hver av partiklene bestemmes visuelt som følger. Mal Feret-diameteren for hver av partiklene med hensyn til en fast akse. Feret-diameteren for partikler innen en rute måles relativt mot en fast akse av bildet, typisk måles minst ti partikler for deres Feret-diameter. Feret-diameter er definert som lengden av projeksjonen av en partikkel langs en gitt referanselinje som distansen mellom de ekstreme venstre og høyre tangenter er vinkelrette på referanselinjen. En gjennomsnittlig Feret-diameter avledes. Et teoretisk gjennomsnittlig omhyllingsvolum kan deretter beregnes fra denne gjennomsnittlige diameter for å gi en representativ verdi for alle rutenettfirkanter og derved hele prøven. Deling av denne verdi med antallet av partikler gir den gjennomsnittlige verdi per partikkel. Det virkelige volum av partiklene kan deretter beregnes som følger. Gjennomsnittsmassen av en partikkel beregnes som følger. Ta en prøve på omtrent 50 mg, registrer den nøyaktige vekt til 0,1 mg. Bestem deretter ved optisk mikroskopi det nøyaktige antallet av partikler i denne prøven. Den gjennomsnittlige massen av en partikkel kan deretter bestemmes. Gjenta dette fem ganger for å oppnå en gjennomsnittsverdi av dette gjennomsnitt.

Vei ut nøyaktig en fastsatt masse av partikler (typisk 50 g), beregn antallet av partikler innen denne massen anvendende den ovennevnte gjennomsnittlige masse-verdi av en partikkel. Nedsenk prøven av partikler i en væske, i hvilken partiklene er uløselige og, etter risting for å fjerne innfanget luft, mål mengden av væske for-trengt. Beregn utfra dette det gjennomsnittlige virkelige volum av en partikkel.

Sprekkindeksen er fordelaktig ikke mindre enn 1,5, og er for eksempel 2 eller mer.

En alternativ metode for å bestemme om bærepartiklene har passende karakteristikker er å bestemme ruhetskoeffisienten. "Ruhetskoeffisienten" anvendes for å bety forholdet av omkretsen av en partikkelkontur til omkretsen av det "konvekse skall". Dette mål har blitt anvendt for å utrykke mangelen på jevnhet i partikkel-konturen. Det "konvekse skall" er definert som en minimum omhyllingsgrense til-passet en partikkelkontur som ikke er konkav noe sted. (Se 'The Shape og Powder-Particle Outlines" A.E. Hawkins, Wiley 1993.) "Ruhetskoeffisienten" kan beregnes optisk som følger. En prøve med partikler bør identifiseres fra en elektron mi krog raf som identifisert over. For hver partikkel måles omkretsen av partikkel konturen og den assosierte omkrets av det "konvekse skall" måles for å gi "ruhetskoeffisienten". Dette bør gjentas for minst ti partikler for å oppnå en gjennomsnittsverdi. Den gjennomsnittlige "ruhetskoeffisient" er minst 1,25.

Additivet er magnesiumstearat. Fordelaktig er mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen omfattet mellom minst 0,02 og ikke mer enn 1,5 vekt% (som er lik 1,5 g per 100 g sluttformulering), fortrinnsvis minst 0,05 og ikke mer enn 1,0 vekt%, mer foretrukket mellom 0,1 og ikke mer enn 0,6 vekt%, enda mer foretrukket mellom 0,2 og 0,4 vekt%.

Ifølge oppfinnelsen er fraksjonen med en fin partikkelstørrelse sammensatt av 90 til 99 vekt% av en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% av magnesiumstearat og forholdet mellom fraksjonen av fin partikkelstørrelse og fraksjonen av grove bærepartikler er omfattet mellom 1:99 og 40:60 vekt%, fortrinnsvis mellom 5:95 og 30:70 vekt%, enda mer foretrukket mellom 10:90 og 20:80 vekt%.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er fraksjonen med en fin partikkelstørrel-se sammensatt av 98 vekt% av a-laktosemonohydrat og 2 vekt% magnesiumstearat og forholdet mellom fraksjonen med en fin partikkelstørrelse og den grove fraksjonen laget av a-laktosemonohydratpartikler er 10:90 vekt%, henholdsvis.

Fordelaktig har formuleringen ifølge oppfinnelsen en tilsynelatende tetthet før set-ning på minst 0,5 g/ml, fortrinnsvis fra 0,6 til 0,7 g/ml og en Carr-indeks på mindre enn 25, fortrinnsvis mindre enn 15.

I en av utførelsene av oppfinnelsen ko-mikroniseres eksipientpartiklene og magnesiumstearatpartiklene ved maling, fordelaktig i en kulemølle i minst to timer, fortrinnsvis inntil sluttpartikkelstørrelsen av blandingen er mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30 pm, mer foretrukket mindre enn 15 pm. I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen blir partiklene ko-mikronisert ved å anvende en strå-lemølle.

Alternativt blir blandingen av eksipientpartiklene med en utgangspartikkelstørrelse mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30 pm, mer foretrukket mindre enn 15 pm, med magnesiumstearatpartiklene fremstilt ved å blande komponentene i en høyenergiblander i minst 30 minutter, fortrinnsvis i minst en time, mer fordelaktig i minst to timer.

Pa en generell måte vil en fagperson velge den mest passende størrelse av fine eksipientpartiklene enten ved å sile eller ved egnet å justere tiden for sammen-malingen.

Sfæroniseringstrinnet vil bli utført ved å blande de grove bærepartiklene og den fine partikkelfraksjonen i en egnet blander, f.eks. trommelblandere slik som Turbula, rotasjonsblandere eller momentanblandere slik som Diosna i minst 5 minutter, fortrinnsvis i minst 30 minutter, mer foretrukket i minst to timer, enda mer foretrukket i fire timer. Vanligvis vil fagpersonen justere blandetiden og rotasjonshastig-heten av blanderen for å oppnå homogen blanding.

Når formuleringen ifølge oppfinnelsen er fremstilt ved å sammenblande de grove bærepartiklene, magnesiumstearat og de fine eksipientpartiklene sammen, utføres prosessen fordelaktig i en egnet blander, fortrinnsvis i en Turbula-blander i minst to timer, fortrinnsvis i minst fire timer.

Forholdet mellom den sfæroniserte bæreren og legemiddelet (den aktive ingrediens) vil avhenge av typen av inhalatoranordning anvendt og den nødvendige dosen.

Blandingen av den sfæroniserte bæreren med de aktive partiklene vil være fremstilt ved å blande komponentene i egnede blandere som de rapportert over.

Fordelaktig har minst 90% av partiklene av legemiddelet en partikkelstørrelse på mindre enn 10 pm, fortrinnsvis mindre enn 6 pm.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.

Eksempel 1 - Hard- pelletformulerinq inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212- 355 unrO, en mikronisert forhåndsblandinq laktose/ maqnesiumstearat- blanding oppnådd ved strålemalina oa formoterolfumarat som aktiv ingrediens

a) Fremstilling av formuleringen

o-laktosemonohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartikkel-størrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat. Ved slutten av behandlingen, ble en betydelig reduksjon av partikkelstørrelsen observert (blanding A). 85 vekt% av a-laktosemonohydrat CapsuLac (212-355 pm) ble plassert i en 240 ml rustfri stålcontainer, deretter ble 15 vekt% av blanding A tilsatt. Blandingen ble blandet i en Turbula-blander i 2 timer ved 42 rpm (blanding B).

Mikronisert formoterolfumarat ble tilsatt til blandingen B og blandet i en Turbula-blander i 10 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard-pelletformulering) fikk hvile i 10 minutter og ble deretter overført til en brun glassbeholder.

b) Karakteristikker av den mikroniserte blanding (blanding A)

Den mikroniserte blanding (blanding A) blekarakterisert vedpartikkelstørrelses-analyse (Malvern analyse), vannkontaktvinkel og grad av molekyloverflatebelegg beregnet ifølge Cassie et al. i Transaction of the Faraday Society 40; 546,1944.

Resultatene oppnådd er rapportert i Tabell 1.

c) Kjemisk og teknologisk karakterisering av hard-pelletformuleringen.

Formuleringsblandingen blekarakterisert veddens tetthet/flyteevne-parametere og

jevnhet av den aktive ingrediens.

Det tilsynelatende volum og tilsynelatende tetthet ble testet ifølge metoden beskrevet i den Europeiske Farmakope (Eur. Ph.).

Pulverblandinger (100 g) ble helt i en gradert glassylinder og det ustabiliserte tilsynelatende volum V0avlest; den tilsynelatende tetthet før stabilisering ( dv) ble beregnet ved å dele vekten av prøven på volum V0. Etter 1250 dunk med det beskrevne apparat, ble det tilsynelatende volum etter stabilisering (V1250) avlest og den tilsynelatende tetthet etter stabilisering (ds) beregnet.

Flyteevneegenskapene ble testet ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eur. Ph.

Pulverblandinger (omtrent 110 g) ble helt inn i en tørr trakt utstyrt med en åpning av egnet diameter som blokkeres med egnet anordning. Bunnåpningen av trakten avblokkeres og tiden nødvendig for at hele prøven skal flyte ut av trakten registre-res. Flyteevnen uttrykkes i sekunder og tiendedels

sekunder i forhold til 100 g prøve. Flyteevnen ble også evaluert fra Carr-indeksen beregnet ifølge den følgende formelen:

En Carr-indeks på mindre enn 25 er vanligvis betraktet som å indikere gode flyteevne-karakteristikker.

Fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens ble evaluert ved å trekke ut 10 prøver, hver ekvivalent med omtrent en enkel dose, fra forskjellige deler av blandingen. Mengden av aktiv ingrediens av hver prøve ble bestemt ved High-Performance Liquid Chromatography (HPLC).

Resultatene er rapportert i Tabell 2.

d) Bestemmelse av aerosolytelser.

En mengde av pulver for inhalasjon ble lastet i en multidose inhalator for tørt pulver (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia).

Evalueringen av aerosolytelsene ble utført ved å anvende et modifisert Twin Stage Impinger apparat, TSI (apparat av type A for aerodynamisk evaluering av fine partikler beskrevet i FU IX, 4° supplement 1996). Utstyret består av to forskjellige glasselementer, gjensidig koblet for å danne to kamre i stand til å separere pulveret for inhalasjon avhengig av dets aerodynamiske størrelse; kamrene er referert til som høyere (trinn 1) og lavere (trinn 2) separasjonskamre, henholdsvis. Et over-gangsstykke i gummi sikrer koblingen med inhalatoren inneholdende pulveret. Apparatet er koblet til en vakuumpumpe som produserer en luftstrøm gjennom separasjonskamrene og den tilkoblede inhalator. Ved igangsetting av pumpen bærer luftstrøm partiklene av pulverblandingen, som forårsaker de i å avsettes i de to kamrene avhengig av deres aerodynamiske diameter. Apparatet anvendt ble modifisert i trinn 1 jet for å oppnå en aerodynamisk diameter grenseverdi, dae, på 5 pm ved en luftstrøm på 30 l/min, som er betraktet som den relevante strømningshas-tigheten for Pulvinal® anordning. Partikler med høyere dae avsettes i trinn 1 og partikler med lavere dae i trinn 2. I begge trinn anvendes et minimum volum av løsemiddel (30 ml i trinn 2 og 7 ml i trinn 1) for å hindre partikler i å hefte til veg-gene av apparatet og for å promotere gjenvinningen derav.

Bestemmelsen av aerosolytelsene av blandingen oppnådd ifølge fremstillingsprosessen a) ble utført med TSI som anvendte en luft strømningshastigheten på 30 l/min i 8 sekunder.

Etter forstøving av 10 doser ble Twin Stage Impinger apparatet demontert og mengdene av legemiddel avsatt i de to separasjonskamrene ble gjenvunnet ved å vaske med en løsemiddelblanding, deretter fortynnet til et volum på 100 og 50 ml i to volumetriske flasker, en for trinn 1 og en for trinn 2, henholdsvis. Mengdene av aktiv ingrediens oppsamlet i de to volumetriske flaskene ble deretter bestemt ved High-Performance Liquid Chromatography (HPLC). De følgende parametere ble beregnet: i) skuddvekten som gjennomsnitt uttrykt som gjennomsnitt og relativ stan-dardavvik (RDS) ii) den fine partikkeldosen (FPD) som er mengden av legemiddel funnet i trinn 2 i TSI; iii) den utstøtte dosen som er mengden av legemiddel levert fra anordningen gjenvunnet i trinn 1 + trinn 2; iv) den fine partikkelfraksjonen (FPF) som er prosentdelen av utstøtt dose som når trinn 2 i TSI.

Resultatene er form av aerosolytelser er rapportert i Tabell 3.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen viser meget gode flyteegenskaper som demonstrert ved Carr-indeksen; denne parameteren er meget viktig for å oppnå jevnhet i de leverte dosene når en multidose inhalator for tørt pulver med pulverreservoar benyttes. Aerosolytelsen av formuleringen er også meget god med omtrent 50% legemiddelet som når trinn 2 i TSI.

Eksempel 2 - Hard- pelletformulerinq inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212- 355 unrO, en mikronisert forhåndsblanding laktose/ magnesiumstearat- blanding oppnådd ved kulemaling og formoterolfumarat som aktiv ingrediens

Blanding A ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 men anvendende a-laktosemonohydrat SorboLac 400 med en utgangspartikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og ved å utføre ko-mikroniseringen i et kulemølleapparat i 2 timer.

Blanding B ble fremstilt ifølge eksempel 1 men etter blanding i 6 minutter og deretter siling gjennom en 255 pm sil.

Hard-pelletsluttformuleringen ble fremstilt ifølge Eksempel 1.

Partikkelstørrelsesfordelingen, vannkontaktvinkelen og graden av belegg for den mikroniserte blandingen (blanding A), og fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens for sluttformuleringen (blanding B), bestemt som tidligere beskrevet, er rapportert i Tabell 4.

Analoge resultater ble oppnådd etter å fremstille blanding B ved å blande i 4 timer uten screening gjennom en sil.

In-vitro ytelsene, bestemt som tidligere beskrevet, er rapportert i Tabell 5.

Som det kan sees fra resultatene viser også slike formuleringer utmerkede karakteristikker enten i form av flyteevneegenskaper og i form av aerosolytelser.

Eksempel 3 - Bestemmelse av egnede mengder av magnesiumstearat som skal tilsettes i formuleringen

Prøver på forhåndsblandinger ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2 i et kulemøl-leapparat i 2 timer anvendende g<->laktosemonohydrat SorboLac 400 (Meggle micro-tose) med en utgangspartikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og magnesiumstearat med en utgangspartikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2, 95:5 og 90:10 vekt% (blandinger A).

Blandinger B og hard-pelletsluttformuleringen ble fremstilt som tidligere beskrevet; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringene viste seg å være 0,3, 0,75 og 1,5 vekt%, henholdsvis. Fordelingsjevnheten av aktiv ingrediens og in-vitro aero-solytelse ble bestemt som tidligere beskrevet. Resultatene oppnådd er rapportert i Tabell 6.

I alle tilfeller oppnås gode ytelser i form av fine partikkeldoser, spesielt med 0,3 vekt% av magnesiumstearat i sluttformuleringen.

Sammenlianinaseksempel 4 - Ordnede blandinger av pulverformulerinaer

Pulverblandinger ble fremstilt ved blanding av kommersielt tilgjengelige o-laktose monohydrat med forskjellig partikkelstørrelse og formoterolfumarat for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer. Blanding ble utført i glassmorter i 30 minutter. Fordelingsjevnheten av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser ble bestemt som tidligere beskrevet. Resultatene er rapportert i Tabell 7. Resultatene indikerer at ved fremstilling av ordnede blandinger inneholdende formoterolfumarat som aktiv ingrediens ifølge læren av kjent teknikk, er ytelsene av formuleringene meget lave.

Sammenliqninqseksempel 5 - Pulverformulerinqer inneholdende forskjellige mengder av fine laktosepartikler

Bærer A - g<->laktosemonohydrat Spherolac 100 (90-150 pm) og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 95:5 vekt% ble blandet i en morter i 15 minutter.

Bærer B - o-laktosemonohydrat Spherolac 100 (90-150 pm) og mikronisert laktose (partikkelstørrelse under 5 pm) i forholdet 95:5 vekt/vekt ble blandet i en morter i 15 minutter.

Bærer C - o-laktosemonohydrat Spherolac 100 (150-250 pm) og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 95:5 vekt% ble blandet i en morter i 30 minutter.

Bærer D - a-laktosemonohydrat Spherolac 100 (150-250 pm) og Sorbolac 400 par-tikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 90:10 vekt% ble blandet i en morter i 30 minutter.

I tilfellet av alle formuleringene testet, ble bærerne blandet med formoterolfumarat i morter i 15 minutter for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 25 mg bærer.

Resultatene i form av innholdsjevnhet og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 8.

Resultatene indikerer at ytelsene av slike formuleringer i tillegg er meget dårlige.

Sammenliqninqseksempel 6 - " Hard- pelletformulerino inneholdende grov laktose ( PrismaLac 40 fraksjon under 355 unrO og fin laktose"

g<->laktosemonohydrat PrismaLac 40 med en partikkelstørrelse under 355 pm og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 60:40 vekt% ble først manuelt ristet i 10 minutter for promotere aggre-gering og deretter blandet i en Turbula-blander i 30 minutter ved 42 rpm. De sfæroniserte partikler ble blandet med formoterolfumarat i en Turbula-blander i 30 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 15 mg bærer.

Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 9.

Resultatene indikerer at formuleringen uten magnesiumstearat har meget dårlig ytelse.

Eksempel 7 - Effekt av tilsetning av magnesiumstearat ved enkel blanding

Formulering A - g<->laktosemonohydrat Pharmatose 325 M (30-100 pm) og magnesiumstearat i forholdet 99,75:0,25 vekt% ble blandet i en Turbula-blander i 2 timer ved 42 rpm. Blandingen ble blandet med formoterolfumarat i en Turbula-blander i 30 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 25 mg bærer.

Formulerin<g>B - som rapportert over men o-laktosemonohydrat SpheroLac 100 (90-150 pm) i stedet for Pharmatose 325 M.

Formulering C - g<->laktosemonohydrat PrismaLac 40 (med en partikkelstørrelse under 355 pm) og mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 5 pm i forholdet 40:60 vekt% ble blandet i en Turbula-blander i 60 min ved 42 rpm. 99,75 vekt% av den resulterende blandingen og 0,25 vekt% av magnesiumstearat ble blandet i en Turbula-blander i 60 min ved 42 rpm. Den resulterende blandingen ble tilslutt blandet med formoterolfumarat i en Turbula-blander i 30 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 15 mg av bæreren.

Formulering D - Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og magnesiumstearat i forholdet 98:2 vekt% ble blandet i en høy skjærblander i 120 min (blanding A). 85 vekt% o-laktosemonohydrat CapsuLac (212 - 355 pm) og 15 vekt% av blanding A ble blandet i Turbula i 2 timer ved 42 rpm (blanding B); mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Mikronisert formoterolfumarat ble plassert på toppen av blanding B og blandet i en Turbula-blander i 10 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer.

Formulering E - Mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 10 pm (d(v, 0,5) på omtrent 3 pm) og magnesiumstearat i forholdet 98:2 vekt% ble blandet i en Sigma Blade-blander i 60 min (blanding A). 85 vekt% av o-laktosemonohydrat CapsuLac (212-355 pm) og 15 vekt% av blanding A ble blandet i Turbula i 2 timer ved 42 rpm (blanding B); mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Mikronisert formoterolfumarat ble plassert på toppen av blanding B og blandet i en Turbula-blander i 10 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 20 mg bærer.

Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 10.

Formuleringer der magnesiumstearat tilsettes, ved enkel blanding, til totalmengden av laktose (formuleringer A-B-C) viser meget dårlig ytelse; ingen signifikante for-skjeller i ytelsen av formuleringene ble observert anvendende laktose av forskjellig partikkelstørrelse.

Formuleringer der magnesiumstearat tilsettes ved en høyenergiblanding til en liten mengde av fin laktose (blanding A av formuleringene D og E) viser en betydelig økning i ytelsene. I tillegg har partikkelstørrelsen av den fine laktosen anvendt en betydelig effekt på nedbrytningsegenskapene av sluttformuleringen; faktisk viser formulering E fremstilt anvendende en mikronisert laktose en betydelig forbedret ytelse sammenlignet med formulering D.

Eksempel 8 - Effekt av mengden mikronisert forhåndsblandinq i sluttformuleringen

g<->laktosemonohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartikkel-størrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en utgangspartikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) fra omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat (blanding A). Forskjellige forhold av o-laktosemonohydrat Capsulac (212-355 pm) og blanding A ble plassert i en rustfri stålbeholder og blandet i en Turbula-blander i fire timer ved 32 rpm (blandinger B).

Mikronisert formoterolfumarat ble plassert på toppen av blandinger B og blandet i en Turbula-blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 20 mg total blanding. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen varierer mellom 0,05 og 0,6 vekt%.

Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 11.

Resultatene indikerer at ytelsene av alle formuleringene er gode.

Eksempel 9 - Hard- pelletformulerinq inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212- 355 unrO, en mikronisert forhåndsblanding laktose/ magnesiumstearat- blanding oppnådd ved strålemalin<g>oo budesonid som aktiv ingrediens

Blandinger A og B ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.

Mikronisert budesonid ble tilsatt til blanding B og blandet i en Turbula-blander i 30 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 200 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard-pelletformulering) ble latt hvile i 10 min.

Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 12.

Resultatene demonstrerer at læren av foreliggende oppfinnelse også kan anvendes til fremstillingen av en pulveraktig formulering av budesonid utstyrt med gode ytelser i form av fin partikkelfraksjon.

Eksempel 10 - Formulering inneholdende laktose 90- 150 um, en mikronisert forhåndsblanding laktose/ maonesiumstearat- blanding oppnådd ved strålemalino og formoterol som aktiv ingrediens

g<->laktosemonohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartikkel-størrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en utgangspartikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat (blanding A).

92,5 vekt% av o-laktosemonohydrat Spherolac med en utgangspartikkelstørrelse på 90 til 150 pm (d(v, 0,5 på omtrent 145 pm) og 7,5 vekt% av blanding A ble plassert i en rustfri stålcontainer og blandet i en Turbula-blander i fire timer ved 32 rpm (blandinger B).

Mikronisert formoterolfumarat ble plassert på toppen og blandinger B og blandet i en Turbula-blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg total blanding. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,15 vekt%.

Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 13.

Fra de rapporterte resultater kan det sees at så lenge fraksjonen av fine partikler er mindre enn 10 vekt%, er ytelsene av en formulering inneholdende standard laktose som grov bærerfraksjon og en fin partikkelfraksjonseksipient oppnådd enten ved sammenmaling eller ved sammenblanding, meget gode.

Eksempel 11 - Hard- pelletformulerina inneholdende arov laktose ( CapsuLac 212-355 unrO, en mikronisert forhåndsblanding laktose/ magnesiumstearat- blanding oppnådd ved ietmaling og kombinasjonen formoterol/ beclometason dipropionat ( BDP) som aktiv ingrediens

Blandinger A og B ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.

Mikronisert formoterol og BDP ble tilsatt til blandingen B og blandet i en Turbula-blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 200 mg av aktivt stoff, henholdsvis, til 20 mg bærer. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard-pelletformulering) ble latt hvile i 10 min.

Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 14.

Resultatene indikerer at, selv i nærvær av en kombinasjon av aktive ingredienser, er ytelsene av formuleringen meget god.

Eksempel 12 - effekt av blandetiden

Forskjellige blandinger ble fremstilt ved å sammenblande Ca<p>suLac 212- 355 um, mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 10 pm (d(v, 0,5) på omtrent 3 pm) og magnesiumstearat i forholdet 89,8:10:0,2 vekt%, i en Turbula-blander (32 rpm) ved økende blandetid (1, 2 og 4 timer).

Mikronisert formoterolfumarat ble plassert på toppen av hver blanding og blandet i en Turbula-blander i 30 min ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg total blanding.

Resultatene i form av fin partikkelfraksjon (FPF) er rapportert i Tabell 15.

Resultatene indikerer at gode ytelse i form av fine partikkelfraksjoner oppnås etter blanding i minst to timer.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver, omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesiumstearat, blandingen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og iii) en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende |32-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte |32-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat; nevnte fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) å ko-mikronisere eksipientpartiklene og magnesiumstearatpartiklene for slik å redusere deres partikkelstørrelse til under 35 pm og samtidig få magnesiumstearatpartiklene til delvis å dekke overflaten av eksipientpartiklene; b) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandingspartiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; c) å tilsette ved blanding de aktive partikler i mikronisert form til de sfæroniserte partikler.

2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori ko-mikroniseringstrinnet blir utført ved maling.

3. Fremgangsmåten ifølge krav 2, hvori malingen blir utført ved å bruke en dysemølle.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvori fraksjonen med fine partikler i) haren gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 15 pm.

5. Fremgangsmåte for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver, omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesiumstearat, blandingen haren partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og iii) en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende p2-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte p2-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat; nevnte fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) å blande eksipientpartiklene, på mikronisert form, og magnesiumstearatpartiklene på en slik måte at magnesiumstearatpartiklene delvis dekker overflaten av eksipientpartiklene; b) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandingspartiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; c) å tilsette ved blanding de aktive partikler til de sfæroniserte partikler.

6. Fremgangsmåten ifølge krav 5, hvori eksipientpartiklene haren partikkel-størrelse på mindre enn 35 pm.

7. Fremgangsmåten ifølge krav 6, hvori partikkelstørrelsen er mindre enn 15 pm.

8. Fremgangsmåte for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver, omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesiumstearat, blandingen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og iii) en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende p2-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte p2-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat; nevnte fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) å sammenblande de grove bærerpartiklene, de fine eksipientpartiklene og magnesiumstearatpartiklene i ikke mindre enn 2 timer; og b) å tilsette ved blanding de aktive partikler i mikronisert form til blandingen.