JP2022550664A - エンシフェントリンを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、呼吸器用薬物を含むドライパウダー医薬組成物に関する。本発明は、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器にも関する。
エンシフェントリン(9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン;RPL554としても知られている)は、二重PDE3/PDE4阻害剤であり、WO 00/58308 A1に記載されている。複合PDE3/PDE4阻害剤であるエンシフェントリンは、抗炎症作用および気管支拡張作用の両方を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器疾患の治療に有用である。エンシフェントリンの構造を以下に示す。
エンシフェントリンと、特定の粒径を有する低割合の微細ラクトースを含む特定のラクトースブレンドとを含むドライパウダー組成物が、改善された微細粒子画分を送達することは、本発明の驚くべき発見である。この組成物は、吸入によってエンシフェントリンを投与するための改善された方法を提供する。
ヒトまたは動物の体の治療に使用するための本発明のドライパウダー医薬組成物も、本発明によってさらに提供される。
ドライパウダー医薬組成物は、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して0.1重量%~6.0重量%の量の微細ラクトース粒子を含む。典型的には、微細ラクトース粒子の量は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して0.5重量%~5.0重量%または1.0重量%~5.0重量%である。微細ラクトースの量は、2.0重量%~4.5重量%であり得る。好ましくは、微細ラクトース粒子は、3.5重量%~4.0重量%の量で、例えば約3.75重量%の量で存在する。代わりに、微細ラクトース粒子の量は、0.25重量%~1.0重量%、例えば約0.5重量%であり得るか、または微細ラクトース粒子の量は、2.0重量%~3.0重量%、例えば約2.5重量%であり得る。
・粒子 - 標準の不透明な粒子;
・屈折率粒子 - 1.50;
・屈折率(虚数) - 0.50;
・粒子の密度 - 1.00;
・分散剤の屈折率 - 1.33;
・コントローラーユニット - 1000RPM;
・測定タイプ - 時間;
・初期サンプリング時間 - 30秒;
・吸光度(obscuration) - 20%~30%;
・分散剤 - 脱イオン水中の1%のポリソルベート20。
本発明は、以下の実施例でより詳細に説明される。
原料および方法
以下の原料を使用した。
・微細化エンシフェントリン(Dv50:1.3μm)
・粗大ラクトース1(Dv50:60μm)
・粗大ラクトース2(Dv50:75μm)
・粗大ラクトース3(Dv50:105μm)
・微細ラクトース1(Dv50:<5μm)
・微細ラクトース2(Dv50:<10μm)
これらの原料の粒度分布を表1に示す。
1.ラクトースグレードを450μmのふるいに通した。
2.微細ラクトース粒子および粗大ラクトース粒子の総量を秤量した。
3.ラクトースグレードを高剪断ミキサーの容器に加え、5分間混合した。
4.エンシフェントリンの総量をふるいにかけ、秤量した。
5.ステップ3で得られたラクトースブレンドの3分の2を除いた。
6.エンシフェントリンの総量を高剪断ミキサー容器に加え、次にステップ5で除いたラクトースブレンドの3分の2の1つを、組成物に加えた。
7.組成物を5分間混合した。
8.ステップ5で除いたラクトースグレードのブレンドの3分の2の最後の1つを組成物に加えた。
9.組成物を5分間混合した。
10.得られた混合ドライパウダー組成物をポリエチレンバッグに移した。
様々なラクトース担体および異なる量のエンシフェントリンを含む製剤を製造し、カプセルドライパウダー吸入器で試験するためにカプセルに充填した。製剤のブレンドの均一性(ラベルクレームのパーセンテージ(%LC)および相対標準偏差(RSD))、含有量の均一性(%LCおよびRSD)、および空気力学的プロファイルを評価した。空気力学的プロファイルには、非放出画分、放出用量(ED)、微細粒子用量(FPD)、微細粒子画分(FPF)、および物質収支の測定が含まれていた。
本発明の製剤12~14は、表6に示す組成を用いて製造した。各ブレンド製剤は、20mg/カプセルの正味充填重量を有するサイズ#3のヒプロメロースカプセルに充填した。
COPD患者におけるエンシフェントリンを用いた2部の37名の患者のフェーズIIの単回および反復投与臨床試験は、DPI製剤12、13および14(表6)を使用して完了した。
Claims (16)
- (i)エンシフェントリン粒子;
(ii)40μm~80μmのDv50を有する粗大ラクトース粒子;および
(iii)5μm~10μmのDv50を有する微細ラクトース粒子
を含む、吸入投与に適したドライパウダー医薬組成物であって、
微細ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して0.1重量%~6.0重量%の量で存在する、ドライパウダー医薬組成物。 - 微細ラクトース粒子の量が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して0.5重量%~5.0重量%、好ましくは3.5重量%~4.0重量%である、請求項1に記載のドライパウダー医薬組成物。
- 粗大ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して80.0重量%~99.0重量%、好ましくは90.0重量%~96.0重量%の量で存在する、請求項1または2に記載のドライパウダー医薬組成物。
- 粗大ラクトース粒子が、50μm~70μm、好ましくは55μm~65μmのDv50を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- エンシフェントリン粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して0.1重量%~10重量%、好ましくは0.2重量%~6.0重量%の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- エンシフェントリン粒子が、エンシフェントリン粒子の総重量に対して少なくとも90重量%の、好ましくは少なくとも95.0重量%のエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- エンシフェントリン粒子が、0.5μm~5.0μm、好ましくは1.0μm~2.0μmのDv50を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- エンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子の総量が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して少なくとも90.0重量%、好ましくは少なくとも95.0重量%である、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- ドライパウダー医薬組成物が、ドライパウダー吸入器による投与に適している、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- 先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器。
- ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- 喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺の線維症、肺線維症、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選ばれる疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
- 疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項12に記載の使用のためのドライパウダー医薬組成物。
- 請求項12または13で定義される疾患または状態を治療する方法で使用するための請求項1~9のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物であって、
該方法が、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器の吸入を含み、
吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分が、少なくとも20%である、ドライパウダー医薬組成物。 - 吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分が、少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%である、請求項14に記載の使用のためのドライパウダー医薬組成物。
- 対象における請求項12または13で定義される疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項1~9のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
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