KR20220045214A - 엔시펜트린(ensifentrine)을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

엔시펜트린(ensifentrine)을 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음을 포함하는 흡입(inhalation) 투여에 적합한 건조 분말 약학적 조성물에 관한 것이다: (i) 엔시펜트린(ensifentrine) 입자; (ii) 40 ㎛ 내지 80 ㎛의 Dv50을 갖는 락토스 조립자; 및 (iii) 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 Dv50을 갖는 락토스 미립자, 여기에서: 락토스 미립자는 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.1 wt% 내지 6.0 wt%의 양으로 존재한다. 또한, 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) 및 건조 분말 약학적 조성물의 의학적 용도를 제공한다.

Description

엔시펜트린(ensifentrine)을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 호흡기 약물을 포함하는 건조 분말 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)에 관한 것이다.
엔시펜트린(ensifentrine) (9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카르바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one); RPL554로도 알려짐.)은 이중 PDE3/PDE4 억제제이고 WO 00/58308 A1에 기재되어 있다. 복합 PDE3/PDE4 억제제로써, 엔시펜트린(ensifentrine)은 항-염증 및 기관지 확장(bronchodilatory) 활성을 모두 갖고 있으며 천식(asthma) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)과 같은 호흡기 질환 치료에 유용하다. 상기 엔시펜트린(ensifentrine)의 구조는 아래와 같다.
Figure pct00001
엔시펜트린(ensifentrine)은 호흡기 질환 치료에 효과가 있다는 점에서 일반적으로 흡입에 의해 투여된다. 분무기(nebulizer)에 의한 엔시펜트린의 투여는 (WO 2016/042313 A1)에 공지되어 있다. 그러나, 휴대용 흡입기(handheld inhaler), 예를 들어 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) (DPI)를 사용하여 호흡기 약물을 투여하는 것이 종종 바람직하다.
건조 분말 약학적 제제는 효과적인 방식으로 적절한 용량의 활성제를 전달하기 위해 DPI에서 사용될 수 있다는 것이 중요하다. DPI에 대한 효과적인 제형은 일반적으로 높은 미립자 분율(FPF, 5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 방출 용량의 비율에 해당)을 전달하는 제형이다. WO 00/58308 A1은 엔시펜트린(ensifentrine) 및 락토스(lactose)을 포함하는 건조 분말 제제를 기재하고 있다. WO 2014/140647 A1은 엔시펜트린/베타-아드레날린 수용체 길항체(ensifentrine/beta-adrenergic receptor antagonist) 조합 및 15 ㎛ 미만의 질량 중위 직경(mass median diameter; MMD)을 갖는 락토스 입자를 15% 이상 함유하는 혼합 락토스를 포함하는 건조 분말 조성물을 기재하고 있다.
엔시펜트린(ensifentrine)을 효과적으로 전달하는 건조 분말 제제의 개발이 필요하다. 또한, 다양한 엔시펜트린 투여량을 광범위하게 전달할 수 있는 건조 분말 제제를 제조하는 것이 바람직하다.
엔시펜트린(ensifentrine) 및 특정 입자 크기를 갖는 낮은 비율의 미세 락토스를 함유하는 락토스의 특정 혼합물을 포함하는 건조 분말 조성물이 개선된 미세 입자 분율(fine particle fraction)을 전달한다는 것은 본 발명의 놀라운 발견이다. 이 조성물은 흡입에 의해 엔시펜트린(ensifentrine)을 투여하는 개선된 방법을 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는 흡입(inhalation)에 의한 투여에 적합한 건조 분말 약학적 조성물을 제공한다: (i) 엔시펜트린(ensifentrine) 입자; (ii) 40 ㎛ 내지 80 ㎛의 Dv50을 갖는 락토스 조립자(coarse lactose particles); 및 (iii) 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 Dv50을 갖는 락토스 미립자(fine lactose particles), 여기에서 상기 락토스 미립자는 상기 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.1 wt% 내지 6.0 wt%의 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)를 제공한다.
본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 건조 분말 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
건조 분말 약학적 조성물은 건조 분말 약학적 조성물에 대한 총 중량에 대해 0.1 wt% 내지 6.0 wt%의 양으로 락토스 미립자(fine lactose particles)를 포함한다. 일반적으로, 락토스 미립자의 양은 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.5 wt% 내지 5.0 wt% 또는 1.0 wt% 내지 5.0 wt%이다. 미세 락토스의 양은 2.0 wt% 내지 4.5 wt%일 수 있다. 바람직하게 락토스 미립자는 3.5 wt% 내지 4.0 wt%의 양으로, 예를 들어 약 3.75wt%의 양으로 존재한다. 대안적으로, 락토스 미립자의 양은 0.25 wt% 내지 1.0 wt%, 예를 들어 약 0.5 wt%일 수 있거나, 락토스 미립자의 양은 2.0 wt% 내지 3.0 wt%, 예를 들어 약 2.5 wt%일 수 있다.
입자 크기는 부피 분포에 대한 중간 입자 크기인, Dv50 값을 참조하여 본 명세서에서 설명된다. 따라서, 입자 부피의 절반은 Dv50 값보다 작은 직경을 갖고 입자 부피의 절반은 Dv50 값보다 큰 직경을 갖는다. 이는 입자 크기 분포를 설명하는 잘 알려진 방식이다. 또한, Dv10 및 Dv90의 매개변수를 사용하여 샘플의 입자 크기 분포를 특성화할 수도 있다. 입자 부피의 10%는 Dv10 값보다 작은 직경을 갖는다. 입자 부피의 90%는 Dv90 값보다 작은 직경을 갖는다.
본 명세서에서 연급된 Dv50(및 Dv10 및 Dv90) 값을 측정하는데 사용되는 기술은 일반적으로 레이저 회절(laser diffraction)이다. 예를 들어, 락토스 조립자(coarse lactose particles)는 일반적으로 레이저 회절에 의해 측정할 때 40 ㎛ 내지 80 ㎛의 Dv50 값을 갖는 입자 크기 분포를 가지며, 락토스 미립자(fine lactose particles)는 레이저 회절에 의해 측정될 때 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 Dv50 값을 갖는 입자 크기 분포를 갖는다.
저수용성 물질(low aqueous solubility materials), 예를 들어 엔시펜트린(ensifentrine) 입자의 입자 크기 분포는 습식 분말 분산 시스템(wet powder dispersion system)을 사용하는 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 입자 크기 분포는 습식 분산 셀과 함께 Malvern Spraytec을 사용하는 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, Malvern Spraytec의 기기 매개변수는 다음과 같다:
ㆍ입자 - 표준 불투명 입자(standard opaque particle);
ㆍ굴절률 입자(refractive index Particle) - 1.50;
ㆍ굴절률(허수(imaginary)) - 0.50;
ㆍ입자 밀도 - 1.00;
ㆍ분산제의 굴절률 - 1.33;
ㆍ컨트롤러 유닛 - 1000RPM;
ㆍ측정 유형 - 시간 제한;
ㆍ초기 샘플링 시간 - 30초;
ㆍ감광(obscuration) - 20% - 30%;
ㆍ분산제 - 탈이온수에 1% 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20).
물에 용해되는 물질, 예를 들어 락토스 입자의 입자 크기 분포는 건조 분말 분산 시스템을 사용하는 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 입자 크기 분포는 Malvern 또는 Sympatec 건조 분산 셀을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다. Sympatec 건조 분산 셀의 예는 RODOS 건조 분산 장치와 함께 HELOS/BR 레이저 회절 센서이다. 락토스의 입자 크기 측정은 예를 들어 ISO 13320:2009 Particle Size Analyses; Laser Diffraction Methods, Part 1: General Principles (2009)를 사용하여 United States Pharmacopoeia 34, 2011, General Chapter <429>, "Light diffraction measurement of particle size", p 161에 기술된 바와 같을 수 있다.
본 발명에 따른 건조 분말 약학적 조성물의 입자는 임의의 약제학적으로 허용되는 크기 감소 공정 또는 입자 크기 제어된 생산 공정에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 입자는 용액의 분무-건조, 제어된 결정화, 또는 고체 형태의 크기 감소, 예를 들어 에어 제트 밀링(air jet milling), 기계적 미분화(mechanical micronisation) 또는 매체 밀링(media milling)에 의해 생성될 수 있다. 락토스 조립자 및 미립자는 예를 들어 락토스의 제트 밀링에 의해 생성될 수 있다.
상기 락토스 미립자는 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 Dv50을 갖는다. 예를 들어, 락토스 미립자는 5.0 ㎛ 내지 10.0 ㎛의 Dv50을 가질 수 있다. 락토스 미립자는 일반적으로 0.5 ㎛ 내지 4.0 ㎛의, 예를 들어 1.0 ㎛내지 3.0 ㎛의 Dv50 값을 갖는다
락토스 조립자는 일반적으로 약학적 조성물의 총 중량에 대해 80.0 wt% 내지 99.0 wt %의 양으로 존재한다. 예를 들어, 락토스 조립자는 90.0 wt% 내지 96.0 wt %의 양으로 존재할 수 있다.
상기 락토스 조립자는 일반적으로 50 ㎛ 내지 70 ㎛의, 바람직하게 55 ㎛ 내지 65 ㎛의 Dv50을 갖는다. 예를 들어, 락토스 조립자는 약 60 ㎛의 Dv50을 가질 수 있다.
상기 락토스 조립자는 95 wt% 이상의 락토스를 포함하거나 본질적으로 락토스로 구성될 수 있다. 락토스 조립자는 일반적으로 락토스로 구성된다. 상기 락토스 미립자는 95 wt% 이상의 락토스를 포함하거나 본질적으로 락토스로 구성될 수 있다. 락토스 미립자는 일반적으로 락토스로 구성된다.
본질적으로 성분으로 구성된 조성물은 일반적으로 오직 그 성분 및 그 조성물을 본질적으로 구성하는 성분의 본질적 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 성분만을 포함한다. 본질적으로 성분으로 이루어진 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 99.5 wt% 이상의 그 성분을 포함할 수 있다.
건조 분말 약학적 조성물은 락토스 조립자 및 락토스 미립자를 함유하는 혼합물(blend)를 포함한다. 따라서, 락토스 혼합물의 입자 크기 분포는 이중 모드(bimodal)일 것이며, 2개의 피크(peak), 락토스 조립자 모드의 입자 크기에 해당하는 하나의 피크 및 락토스 미립자 모드의 입자 크기에 해당하는 하나의 피크를 포함할 것이다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 락토스 혼합물에서 락토스 조립자 및 락토스 미립자의 입자 크기 분포 사이에 약간의 중첩이 있을 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 건조 분말 약학적 조성물에 존재하는 락토스 혼합물은 40 ㎛ 내지 80 ㎛의 Dv50를 갖는 상기 락토스 조립자 및 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 Dv50을 갖는 상기 락토스 미립자를 혼합함으로써 얻을 수 있다.
엔시펜트린(ensifentrine) 입자는 일반적으로 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.1 wt% 내지 20 wt%의 양으로 존재한다. 엔시펜트린 입자의 양은 바람직하게 0.1 wt% 내지 10 wt%이다. 예를 들어, 엔시펜트린 입자는 0.2 wt% 내지 6.0 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 엔시펜트린 입자의 양은2.0 wt% 내지 4.5 wt% 또는 3.5 wt% 내지 4.0 wt%일 수 있다. 예를 들어, 엔시펜트린 입자의 양은 건조 분말 약학적 조성물의 총량에 대해 약 2.5 wt% 또는 약 3.75 wt%일 수 있다. 대안적으로, 엔시펜트린 입자의 양은 0.1 wt% 내지 0.5 wt%, 예를 들어 약 0.25 wt%일 수 있다.
일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물에 존재하는 엔시펜트린(ensifentrine) 입자의 양(wt%)은 건조 분말 약학적 조성물에 존재하는 락토스 미립자의 양(wt%)의 40% 내지 120%이다. 예를 들어, 엔시펜트린 입자의 양(wt%)은 존재하는 락토스 미립자의 양(wt%)의 90% 내지 110%일 수 있다. 이 경우, 3.75 wt%의 락토스 미립자가 존재한다면, 엔시펜트린 입자의 양은 3.375 wt% (90%) 내지 4.125 wt% (110%)일 수 있다.
엔시펜트린(ensifentrine)입자는 엔시펜트린(즉, 엔시펜트린 유리 염기) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 상기 엔시펜트린 입자는 엔시펜트린을 포함한다. 엔시펜트린 입자는 일반적으로 90.0 wt% 이상의 엔시펜트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 바람직하게 95.0 wt% 이상을 포함한다. 엔시펜트린 입자는 본질적으로 엔시펜트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성될 수 있거나, 엔시펜트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 엔시펜트린 입자는 엔시펜트린 유리 염기로 구성될 수 있다.
일부 경우에, 건조 분말 약제학적 조성물은 0.1 wt% 미만의 제2 활성제를 포함하고, 이 제2 활성제는 무스카린 수용체 길항체(muscarinic receptor antagonist) 또는 베타-아드레날린 수용체 길항체(beta-adrenergic receptor antagonist)이다. 예를 들어, 건조 분말 약학적 조성물은, 제2활성제가 무스카린 수용체 길항체 또는 베타-아드레날린 수용체 길항체인, 제2활성제가 없을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 엔시펜트린은 본 발명의 건조 분말 약학적 조성물에서 유일한 활성제이다.
상기 엔시펜트린(ensifentrine) 입자는 일반적으로 0.5 ㎛ 내지 5.0 ㎛의 Dv50을 갖는다. 엔시펜트린 입자는 바람직하게 1.0 ㎛ 내지 2.0 ㎛의 Dv50을 갖는다. 일반적으로, 엔시펜트린 입자의 Dv10은 0.2 ㎛ 내지 1.0 ㎛이고, 엔시펜트린 입자의 Dv90은 3.0 ㎛ 내지 6.0 ㎛이다. 예를 들어, 엔시펜트린 입자의 Dv10은 0.4 ㎛ 내지 0.6 ㎛일 수 있고, 엔시펜트린 입자의 Dv90은 3.2 ㎛ 내지 3.8 ㎛일 수 있다.
건조 분말 약학적 조성물은 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물의 주요 성분은 엑시펜트린(ensifentrine) 입자, 락토스 조립자 및 락토스 미립자이다. 예를 들어, 엔시펜트린 입자, 락토스 조립자 및 락토스 미립자의 총량은, 일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 90.0 wt% 이상이다. 바람직하게, 건조 분말 약학적 조성물은, 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 엔시펜트린 입자, 락토스 조립자 및 락토스 미립자의 95.0 wt% 이상을 포함한다. 건조 분말 약학적 조성물은 엔시펜트린 입자, 락토스 조립자 및 락토스 미립자로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성될 수 있다.
건조 분말 약학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다: (i) 0.1 wt% 내지 5.0 wt%의 양의 엔시펜트린 입자; (ii) 92.0 wt% 내지 99.5 wt% 양의 락토스 조립자; 및 (iii) 0.1 wt% 내지 5.0 wt% 양의 락토스 미립자, 여기에서 양은 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
건조 분말 약학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다: (i) 0.1 wt% 내지 0.4 wt%의 양의 엔시펜트린 입자; (ii) 99.0 wt% 내지 99.5 wt% 양의 락토스 조립자; 및 (iii) 0.25 wt% 내지 0.75 wt% 양의 락토스 미립자.
건조 분말 약학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다: (i) 2.0 wt% 내지 3.0 wt%의 양의 엔시펜트린 입자; (ii) 94.0 wt% 내지 96.0 wt% 양의 락토스 조립자; 및 (iii) 2.0 wt% 내지 3.0 wt% 양의 락토스 미립자.
건조 분말 약학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다: (i) 3.5 wt% 내지 4.0 wt%의 양의 엔시펜트린 입자; (ii) 92.0 wt% 내지 93.0 wt% 양의 락토스 조립자; 및 (iii) 3.5 wt% 내지 4.0 wt% 양의 락토스 미립자.
건조 분말 약학적 조성물은 일반적으로 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)에 의한 투여에 적합하다. 예를 들어, 건조 분말 약학적 조성물은 캡슐 건조 분말 흡입기(capsule dry powder inhaler), 블리스터 건조 분말 흡입기(blister dry powder inhaler) 또는 저장소 건조 분말 흡입기(reservoir dry powder inhaler)에 의한 투여에 적합할 수 있다.
건조 분말 약학적 조성물은 표준 제제화 방법에 의해 제조될 수 있다. 건조 분말 약학적 조성물은 예를 들어 엔시펜트린 입자, 락토스 조립자 및 락토스 미립자을 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 성분은 고전단 혼합기(high shear mixer)를 사용하여 혼합할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)를 제공한다. DPI는 블리스터 DPI(blister DPI), 캡슐 DPI(capsule DPI) 및 저장소 DPI(reservoir DPI)일 수 있다. DPI는 당업자에게 잘 알려져 있으며, Aerolizer™ (Novartis), Airmax™ (IV AX), ClickHaler™ (Innovata Biomed), Diskhaler™ (GlaxoSmithKline), Diskus™ 또는 Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler™ (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps™ (Hovione), Handihaler™ (Boehringer Ingelheim), Pulvinal™ (Chiesi), Rotahaler™ (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ 또는 Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), Turbuhaler™ (AstraZeneca), Ultrahaler™ (Aventis), Plastiape RS01 건조 분말 흡입기 (RPC), Powdair (Hovione), MRX003 (Merxin) 및 MRX001 (Merxin)을 포함하는 대표적인 건조 분말 흡입기 장치와 함께, 많은 이러한 장치가 상업적으로 이용 가능하다.
건조 분말 약학적 조성물은 인간 또는 동물의 신체 치료에 유용하다. 엔시펜트린(ensifentrine)은 호흡기 질환 또는 염증성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 천식(asthma), 알레르기성 천식(allergic asthma), 꽃가루 알레르기(hay fever), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 기관지염(bronchitis), 폐기종(emphysema), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome; ARDS), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 심한 천식(severe asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 피부 질환(skin disorders), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 안구 염증(ocular inflammation), 뇌허혈(cerebral ischaemia), 염증성 질환(inflammatory diseases) 및 자가 면역 질환(auto-immune disease)으로부터 선택되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 건조 분말 약학적 조성물을 제공한다. 일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물은 COPD 또는 천식(asthma) 치료에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게, 질병 또는 상태는 COPD이다.
일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물은 DPI로부터의 흡입에 의해 투여된다. 건조 분말 약학적 조성물은 흡입당 5 ㎍ 내지 1000 ㎍의 엔시펜트린의 측정된 명목상 용량(metered nominal dose)을 제공하기 위해 DPI 장치에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 흡입당 측정된 명목상 용량은 10 ㎍ 내지 500 ㎍일 수 있다.
일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 DPI로부터 방출되는 용량은 측정된 명목상 용량의 70% 내지 95%이다.
일반적으로, 건조 분말 약학적 조성물은 1일 1회 내지 8회의 DPI 흡입을 통해 환자에게 투여된다. 예를 들어, 약학적 조성물은 1일 4회까지, 1회 또는 2회 흡입에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 질병 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 건조 분말 약학적 조성물을 제공하며, 이 방법은 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기의 흡입(또는 작동)을 포함하고, 여기에서 흡입(또는 작동) 후 엔시펜트린 입자의 미립자 분율은 20% 이상이다. 흡입 후 엔시펜트린 입자의 미립자 분율은 일반적으로 30% 이상, 바람직하게 35% 이상이다. 미립자 분율은 40% 이상일 수 있다.
미립자 분율(fine particle fraction; FPF)는 5 ㎛ 미만의 공기역학적 입자 크기(aerodynamic particle size)를 갖는 엔시펜트린 입자의 방출 용량의 분율이다. 방출된 용량은 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기 장치로부터 방출된 엔시펜트린 입자의 총량이다.
미립자 분율을 측정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, FPF는 Andersen Cascade Impactor 또는 Next Generation Impactor와 같은 캐스케이드 임팩션 기술에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로 엔시펜트린 건조 분말 제제의 미립자 분율은 Next Generation Impactor를사용하여 측정된다.
본 발명은 또한 대상(subject)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 대상(subject)에게 본 명세서에서 정의된 건조 분말 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
실시예
재료 및 방법
다음 재료가 사용되었다.
ㆍ미세화 엔시펜트린 (Dv50: 1.3 ㎛)
ㆍ락토스 조립자1 (Dv50: 60 ㎛)
ㆍ락토스 조립자 2 (Dv50: 75 ㎛)
ㆍ락토스 조립자 3 (Dv50: 105 ㎛)
ㆍ락토스 미립자 1 (Dv50: < 5 ㎛)
ㆍ락토스 미립자 2 (Dv50: < 10 ㎛)
이러한 물질의 입자 크기 분포는 하기 표 1에 나와 있다.
재료 Dv10 (㎛) Dv50 (㎛) Dv90 (㎛)
미세화 엔시펜트린 0.5 1.3 3.6
락토스 조립자 1 30 60 90
락토스 조립자 2 10 75 140
락토스 조립자 3 50 105 175
락토스 미립자 1 not measured < 5 ≤10
락토스 미립자 2 1-3 < 10 < 30
1. 건조 분말 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
2. 락토스 그레이드(lactose grade)를 450 ㎛ 체에 통과시켰다.
3. 락토스 미립자 및 락토스 조립자의 총량을 측정하였다.
4. 락토스 그레이드(lactose grade)를 고전단 혼합기(high-shear mixer)의 용기에 첨가하여 5분 동안 혼합하였다.
5. 엔시펜트린(ensifentrine) 전량을 체과하여 중량을 측정하였다.
6. 단계 3에서 얻어진 락토스 혼합물의 2/3를 제거하였다.
7. 엔시펜트린 전량을 고전단 혼합기의 용기에 첨가한 다음, 단계 5에서 제거된 락토스 혼합물의 2/3 중 하나를 조성물에 첨가하였다.
8. 조성물을 5분 동안 혼합하였다.
9. 단계 5에서 제거된 락토스 그레이드 혼합물의 2/3 중 마지막 하나를 조성물에 첨가하였다.
10. 조성물을 5분 동안 혼합하였다.
11. 생성된 혼합 건조 분말 조성물을 폴리에틸렌 백으로 옮겨주었다.
실시예 1 - 제제의 비교
다양한 락토스 담체 및 상이한 양의 엔시펜트린을 포함하는 제제를 제조하였고, 캡슐 건조 분말 흡입기로 시험하기 위해 캡슐에 충전하였다. 배합 균일성(표지 표시의 백분율(%LC) 및 상대 표준 편차(RSD)), 함량 균일성(%LC 및 RSD) 및 제제의 공기역학적 프로파일을 평가하였다. 공기역학적 프로파일에는 비-방출 분율(non-emitted fraction), 방출 용량(emitted dose; ED), 미립자 용량(fine particle dose; FPD), 미립자 분율(fine particle fraction, FPF) 및 메스 밸런스(mass balance)의 측정이 포함되었다.
먼저, 각각의 락토스 조립자 1 (Dv50: 60 ㎛), 락토스 조립자 2 (Dv50: 75 ㎛) 및 락토스 조립자 3 (Dv50: 105 ㎛)을 포함하는 3개의 제제를 제조하였다. 이들 제제의 조성(중량 %) 및 특성을 하기 표 2에 나타내었다.
표2 제제 1 2 3
조성물 엔시펜트린
(Ensifentrine) (%)		 2.5 2.5 2.5
락토스 조립자
(Coarse lactose) (%)		 97.5 97.5 97.5
락토스 조립자 Dv50(Coarse lactose Dv50) (㎛) 60 105 75
락토스 미립자(Fine lactose) (%) 0 0 0
락토스 미립자 Dv50(Fine lactose Dv50) (㎛) - - -
혼합물 균일성 Assay (%LC) 92.7 95.2 93.7
%RSD 0.2 7.0 1.2
콘텐츠 균일성 Assay (%LC) 91.3 90.2 96.7
%RSD 0.7 0.6 1.1
공기역학적 프로파일
(Aerodynamic profile)		 평균 %RSD 평균 %RSD 평균 %RSD
미-방출 분율
(Non-emitted fraction) (㎍)		 53.9 1.6 56.3 2.7 88.9 13.4
ED (㎍) 407.3 0.1 404.5 3.2 404.1 2.4
FPD (㎍) 197.2 3.8 155.5 2.2 163.8 7.6
FPFED (cut off 5 ㎛) (%) 48.4 3.9 38.5 5.3 40.5 6.0
메스 밸런스(Mass balance) (%) 92.2 0.1 92.2 2.6 98.6 2.3
락토스 조립자 1 (Dv50: 60 ㎛)을 포함하는 제제 1은 가장 큰 FPF 및 ED를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서 락토스 조립자 1은 바람직한 락토스 조립자로 선택되었다.
다음으로, 락토스 조립자 1 및 락토스 미립자 1 (Dv50 < 5 ㎛) 또는 락토스 미립자 2 (Dv50 < 10 ㎛)의 혼합물을 포함하는 제제를 제조하였다. 이들 제제의 조성 및 특성을 하기 표 3에 나타내었다.
표 3 제제 4 5
조성물 엔시펜트린
(Ensifentrine) (%)		 2.5 2.5
락토스 조립자
(Coarse lactose) (%)		 93.75 93.75
락토스 조립자 Dv50(Coarse lactose Dv50) (㎛) 60 60
락토스 미립자(Fine lactose) (%) 3.75 3.75
락토스 미립자 Dv50(Fine lactose Dv50) (㎛) < 10 < 5
혼합물 균일성 Assay (%LC) 97.6 96.2
%RSD 0.9 2.2
콘텐츠 균일성 Assay (%LC) 97.7 96.3
%RSD 0.8 0.3
공기역학적
프로파일
(Aerodynamic profile)		 평균 %RSD 평균 %RSD
미-방출 분율
(Non-emitted fraction) (㎍)		 64.8 0.0 74.3 0.0
ED (㎍) 406.0 1.1 396.0 2.4
FPD (㎍) 191.0 2.5 176.0 2.4
FPFED (cut off 5 ㎛) (%) 47.0 2.1 45.0 0.5
메스 밸런스(Mass balance) (%) 94.4 0.3 96.2 2.3
락토스 미립자 2 (< 10 ㎛의 Dv50을 갖음)의 첨가는 락토스 미립자 1(더 작은 Dv50을 갖음)의 첨가에 비해 FPF를 예기치 않게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서 락토스 조립자 1 및 락토스 미립자 2의 조합은 개선된 공기역학적 특성을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
그 다음으로, 락토스 조립자 1(Dv50: 60 ㎛) 및 락토스 미립자 2(Dv50 < 10 ㎛)의 다른 비율을 포함하는 조성물을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4 제제 6 7 8
조성물 엔시펜트린
(Ensifentrine) (%)		 0.25 0.25 0.25
락토스 조립자
(Coarse lactose) (%)		 99.75 96.0 92.25
락토스 조립자 Dv50(Coarse lactose Dv50) (㎛) 60 60 60
락토스 미립자(Fine lactose) (%) 0.0 3.75 7.50
락토스 미립자 Dv50(Fine lactose Dv50) (㎛) - < 10 < 10
혼합물 균일성 Assay (%LC) 104.2 97.2 103.5
%RSD 0.9 2.3 4.5
콘텐츠 균일성 Assay (%LC) 106.6 107.8 108.1
%RSD 3.7 1.0 1.2
공기역학적
프로파일
(Aerodynamic profile)		 평균 %RSD 평균 %RSD 평균 %RSD
미-방출 분율
(Non-emitted fraction) (㎍)		 9.5 7.2 9.7 7.1 11.4 7.3
ED (㎍) 51.6 13.6 51.3 1.7 47.0 1.3
FPD (㎍) 18.4 30.8 18.2 5.5 14.8 2.2
FPFED (cut off 5 ㎛) (%) 34.7 3.0 35.8 3.1 31.8 3.4
메스 밸런스(Mass balance) (%) 123.8 9.7 121.3 1.7 116.3 2.1
락토스 미립자 2를 3.75 wt% 첨가하면 FPF는 증가하나, 락토스 미립자 2의 비율이 7.50 wt%까지 증가함에 따라 FPF가 예상 외로 감소함을 발견하였다. 더 많은 비율의 엔시펜트린(5 wt%)을 포함하는 조성물에 대해 분석을 반복하였고 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
표 5 제제 9 10 11
조성물 엔시펜트린
(Ensifentrine) (%)		 5 5 5
락토스 조립자
(Coarse lactose) (%)		 95 91.25 87.5
락토스 조립자 Dv50(Coarse lactose Dv50) (㎛) 60 60 60
락토스 미립자(Fine lactose) (%) 0 3.75 7.5
락토스 미립자 Dv50(Fine lactose Dv50) (㎛) - < 10 < 10
혼합물 균일성 Assay (%LC) 98.5 96.0 99.8
%RSD 0.5 2.5 0.3
콘텐츠 균일성 Assay (%LC) 95.4 93.3 97.5
%RSD 0.7 1.3 0.9
공기역학적
프로파일
(Aerodynamic profile)		 평균 %RSD 평균 %RSD 평균 %RSD
미-방출 분율
(Non-emitted fraction) (㎍)		 142.3 4.0 126.8 6.6 119.2 1.6
ED (㎍) 846.9 0.2 830.7 0.6 878.4 1.4
FPD (㎍) 402.6 4.8 452.1 5.4 446.3 2.1
FPFED (cut off 5 ㎛) (%) 46.9 3.8 54.0 6.5 51.6 2.2
메스 밸런스(Mass balance) (%) 100.0 1.6 96.5 2.0 98.4 2.1
0.25 wt% 엔시펜트린을 포함하는 제제에서와 같이 5 wt% 엔시펜트린을 포함하는 제제에 대해 동일한 패턴이 관찰되었으며, 3.75 wt%의 락토스 미립자 2가 사용되었을 때 가장 높은 FPF가 얻어졌다. FPF는 락토스 미립자의 비율이 7.50 wt%로 증가함에 따라 다시 감소하였다.
따라서, 락토스 미립자의 감소된 양(약 3.75 wt%)을 포함하는 락토스 혼합물을을 사용하여 엔시펜트린을 포함하는 건조 분말 조성물에 대해 증가된 FPF를 전달할 수 있음이 밝혀졌다. 향상된 FPF는 0.25 wt% 엔시펜트린 및 5 wt% 엔시펜트린 조성물 모두에서 유지된다.
실시예2 - 안정성 평가
본 발명에 따른 제제 12 내지 14는 하기 표 6에 기재된 조성으로 제조되었다. 각각의 혼합된 제제는 20 mg/캡슐의 순 충전 중량(net fill weight)을 갖는 크기 #3 하이프로멜로스 캡슐(hypromellose capsules)에 충전하였다.
표 6 제제 12 13 14
조성물 엔시펜트린
(Ensifentrine) (%)		 0.25 2.50 3.75
락토스 조립자
(Coarse lactose) (%)		 99.25 95.0 92.5
락토스 미립자
(Fine lactose) (%)		 0.50 2.50 3.75
제제 12, 13 및 14의 안정성은 25℃ 및 60% RH 조건에서 24개월에 걸쳐 평가되었다. 각각의 제제는 24개월 동안 안정적으로 유지되는 것으로 관찰되었다. 제제의 분석 또는 공기역학적 성능에서 큰 변화는 관찰되지 않았다.
또한, 제제 12, 13 및 14의 안정성은 40℃ 및 75% RH의 가속 조건에서도 평가되었다. 이러한 조건에서 최소 6개월의 저장 후에 우수한 안정성이 관찰되었다.
실시예 3 - 임상 평가
DPI 제제 12, 13 및 14(표 6)을 사용하여 COPD 환자에서 엔시펜트린을 사용한 A 2-부분, 37명의 환자, 2상 단일 및 반복 용량 임상 연구가 완료되었다.
최대 3 mg 의 엔시펜트린 단일 용량은 12시간 동안 최대 3 mg 용량 수준까지 신속하고 용량-의존적이며, 및 통계적으로 유의한 기관지 확장 효과(bronchodilatory effect)를 나타내었다. 0.15, 0.5, 1.5, 및 3 mg의 엔시펜트린 용량은 위약(placebo)과 비교하여 최대 333 mL의 1초 내 강제 호기량(Forced Expiratory Volume; FEV1) (4시간 이상)에서 기준선으로부터 용량 의존적 개선을 제공하였다 (1.5 mg의 경우 p<0.01 및 3 mg 용량).
연구의 두 번째 부분은 연구의 첫 번째 부분에서 투여된 동일한 환자에 대한 완전한 블록 교차 연구였다. 7일 동안 매일 2회, 0.15 mg 내지 3 mg의 엔시펜트린 용량을 투여한 결과, 위약과 비교하여, 7일째에 각각 102, 175, 180, 및 260 mL의 최고 FEV1 (4시간 이상)에서 기준선보다 용량 의존적이며, 통계적으로 매우 유의미하고 및 임상적으로 의미 있는 개선이 나타났다 (모든 용량 그룹에 대해 p≤0.001). 12시간 동안 평균 FEV1이 최대 147 mL이고, 위약과 비교하여 7일째 아침 최저 FEV1가 각각 98,87, 및 97 mL로 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선으로 나타난 바와 같이 (각 용량에 대해 p≤0.001), FEV1의 개선은 12시간 투여 간격 동안 지속되었다.

Claims (16)

  1. 다음을 포함하는, 흡입(inhalation)에 의한 투여에 적합한 건조 분말 약학적 조성물:
    (i) 엔시펜트린(ensifentrine) 입자;
    (ii) 40 ㎛ 내지 80 ㎛의 Dv50을 갖는 락토스 조립자(coarse lactose particles); 및
    (iii) 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 Dv50을 갖는 락토스 미립자(fine lactose particles),
    여기에서:
    상기 락토스 미립자는 상기 건조 분말 약학적 조성물에 대한 총 중량에 대해 0.1 wt% 내지 6.0 wt%의 양으로 존재한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 락토스 미립자의 양은 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.5 wt% 내지 5.0 wt%이고, 바람직하게 3.5 wt% 내지 4.0 wt%인, 건조 분말 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 락토스 조립자는 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 80.0 wt% 내지 99.0 wt %, 바람직하게 90.0 wt% 내지 96.0 wt%의 양으로 존재하는, 건조 분말 약학적 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토스 조립자는 50 ㎛ 내지 70 ㎛, 바람직하게 55 ㎛ 내지 65 ㎛의 Dv50을 갖는, 건조 분말 약학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔시펜트린(ensifentrine) 입자는 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.1 wt% 내지 10 wt%, 바람직하게 0.2 wt% 내지 6.0 wt% 의 양으로 존재하는, 건조 분말 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔시펜트린(ensifentrine) 입자는 엔시펜트린 입자의 총 중량에 대해 90 wt% 이상, 바람직하게 95 wt% 이상의 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 건조 분말 약학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔시펜트린(ensifentrine) 입자는 0.5 ㎛ 내지 5.0 ㎛, 바람직하게 1.0 ㎛ 내지 2.0 ㎛의 Dv50을 갖는, 건조 분말 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 엔시펜트린(ensifentrine) 입자, 락토스 조립자 및 락토스 미립자의 총 중량은 건조 분말 약학적 조성물의 총 중량에 대해 90.0 wt%이상이고, 바람직하게 95.0 wt% 이상인, 건조 분말 약학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말 약학적 조성물은 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)에 의한 투여에 적합한 건조 분말 약학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는, 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler).
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물의 신체 치료에 사용하기 위한, 건조 분말 약학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 천식(asthma), 알레르기성 천식(allergic asthma), 꽃가루 알레르기(hay fever), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 기관지염(bronchitis), 폐기종(emphysema), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome; ARDS), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 심한 천식(severe asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 피부 질환(skin disorders), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 안구 염증(ocular inflammation), 뇌허혈(cerebral ischaemia), 염증성 질환(inflammatory diseases) 및 자가 면역 질환(auto-immune disease)으로부터 선택되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 건조 분말 약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD)인, 건조 분말 약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 제 12항 또는 제 13항에 정의된 바와 같은 질병 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 건조 분말 약학적 조성물; 상기 방법은 건조 분말 약학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)의 흡입을 포함하고, 여기에서 흡입 후 엔시펜트린(ensifentrine) 입자의 미립자 분율은 20% 이상인 것인, 건조 분말 약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 흡입 후 엔시펜트린(ensifentrine) 입자의 미립자 분율은 30% 이상이고, 바람직하게 35% 이상인 것인, 건조 분말 약학적 조성물.
  16. 대상(subject)에서 제 12항 또는 제 13항에 정의된 바와 같은 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 건조 분먈 약학적 조성물의 유효량을 상기 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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