CN114286672A - 包含恩塞芬汀的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适于通过吸入给药的干粉药物组合物，其包含：(i)恩塞芬汀(ensifentrine)颗粒；(ii)Dv50为40μm至80μm的粗乳糖颗粒；以及(iii)Dv50为5μm至10μm的细乳糖颗粒，其中：细乳糖颗粒以相对于干粉药物组合物的总重量的0.1％重量比至6.0％重量比的量存在。还提供了包含干粉药物组合物的干粉吸入器和干粉药物组合物的医药用途。

Description

包含恩塞芬汀的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含呼吸药物的干粉药物组合物。本发明还涉及包含该干粉药物组合物的干粉吸入器。
发明背景
恩塞芬汀(ensifentrine)(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮；也被称为RPL554)是双PDE3/PDE4抑制剂并在WO 00/58308A1中描述。作为组合的PDE3/PDE4抑制剂，恩塞芬汀具有抗炎和支气管扩张活性，并用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸障碍。下面示出了恩塞芬汀的结构。
Figure BDA0003500050870000011
鉴于其治疗呼吸障碍的功效，通常通过吸入来给予恩塞芬汀。通过喷雾器给予恩塞芬汀是已知的(WO 2016/042313 A1)。然而，通常期望使用手持吸入器，例如干粉吸入器(DPI)来给予呼吸药物。
重要的是，能够在DPI中使用干粉药物制剂，从而以有效的方式递送适当剂量的活性剂。用于DPI的有效制剂通常是递送高细颗粒分数(FPF，对应于粒度小于5μm的发射剂量的部分)的那些。WO00/58308A1描述了干粉制剂，其包含恩塞芬汀和乳糖。WO2014/140647A1描述了干粉组合物，其包含恩塞芬汀/β-肾上腺素能受体拮抗剂组合以及包含至少15％的质量中位直径(MMD)小于15μm的乳糖颗粒的混合乳糖。
亟需开发有效递送恩塞芬汀的干粉制剂。还希望制备干粉制剂，其能够递送多种不同的恩塞芬汀剂量。
发明概述
本发明令人惊讶的发现是，包含恩塞芬汀和特定的乳糖混合物的干粉组合物递送改进的细颗粒分数，该特定的乳糖混合物包含低比例的具有特定粒度的细乳糖。该组合物提供了通过吸入给予恩塞芬汀的改进的方式。
本发明提供适于通过吸入给药的干粉药物组合物，其包含：(i)恩塞芬汀颗粒；(ii)Dv50为40μm至80μm的粗乳糖颗粒；以及(iii)Dv50为5μm至10μm的细乳糖颗粒，其中：细乳糖颗粒以相对于干粉药物组合物的总重量的0.1％重量比至6.0％重量比的量存在。
本发明还提供干粉吸入器，其包含本发明的干粉药物组合物。
本发明还提供用于治疗人体或动物体的本发明的干粉药物组合物。
发明详述
干粉药物组合物包含相对于干粉药物组合物的总重量的0.1％重量比至6.0％重量比的细乳糖颗粒。通常，细乳糖颗粒的量相对于干粉药物组合物的总重量为0.5％重量比至5.0％重量比或1.0％重量比至5.0％重量比。细乳糖的量可以为2.0％重量比至4.5％重量比。优选地，细乳糖颗粒以3.5％重量比至4.0％重量比的量，例如以约3.75％重量比的量存在。或者，细乳糖颗粒的量可以是0.25％重量比至1.0％重量比，例如约0.5％重量比，或者细乳糖颗粒的量可以是2.0％重量比至3.0％重量比，例如约2.5％重量比。
本文通过参考Dv50值描述粒度，Dv50值是体积分布的中值粒度。因此，一半体积的颗粒具有小于Dv50值的直径，一半体积的颗粒具有大于Dv50值的直径。这是描述粒度分布的著名方式。也可以用Dv10和Dv90的参数来表征样品的粒度分布。10％体积的颗粒具有小于Dv10值的直径。90％体积的颗粒具有小于Dv90值的直径。
用于测量本文所述的Dv50(以及Dv10和Dv90)值的技术通常是激光衍射。例如，粗乳糖颗粒通常具有通过激光衍射测量的Dv50值为40μm至80μm的粒度分布，并且细乳糖颗粒具有通过激光衍射测量的Dv50值为5μm至10μm的粒度分布。
可以使用湿粉末分散体系通过激光衍射来测量诸如恩塞芬汀颗粒的低水溶性材料的粒度分布。例如，能够使用与湿式分散元件连接的Malvern Spraytec通过激光衍射来测量粒度分布。通常，Malvern Spraytec的仪器参数如下：
·颗粒–标准不透明颗粒；
·颗粒折射率–1.50；
·折射率(假想)–0.50；
·颗粒密度–1.00；
·分散剂的折射率–1.33；
·控制器单元–1000RPM；
·测量类型–定时；
·初始采样时间–30s；
·遮蔽–20％至30％；
·分散剂–1％聚山梨醇酯20的去离子水溶液。
可以使用干粉末分散体系通过激光衍射来测量诸如乳糖颗粒的可溶于水的材料的粒度分布。例如，能够使用Malvern或Sympatec干式分散元件通过激光衍射来测量粒度分布。Sympatec干式分散元件的实例是HELOS/BR激光衍射传感器和RODOS干式分散单元。乳糖粒度的测量可以如美国药典34，2011，通用章<429>，“粒度的光衍射测量”，第161页所述，例如使用ISO 13320:2009粒度分析；激光衍射方法，第1部分：一般原理(2009)。
可通过任何药物可接受的尺寸减少方法或粒度受控的生产方法来生产本发明的干粉药物组合物中的颗粒。例如，可以通过喷雾干燥溶液，通过受控的结晶，或者通过诸如气流粉碎、机械微粉化或介质研磨的固体形式的尺寸减小来产生颗粒。可以例如通过乳糖的喷射研磨来产生粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒。
细乳糖颗粒具有5μm至10μm的Dv50。例如，细乳糖颗粒可以具有5.0μm至10.0μm的Dv50。细乳糖颗粒通常具有0.5μm至4.0μm，例如1.0μm至3.0μm的Dv10值。细乳糖颗粒通常具有小于或等于30μm，例如10μm至30μm的Dv90值。
粗乳糖颗粒通常以相对于药物组合物总重量的80.0％重量比至99.0％重量比的量存在。例如，粗乳糖颗粒可以90.0％重量比至96.0％重量比的量存在。
粗乳糖颗粒通常具有50μm至70μm，优选55μm至65μm的Dv50。例如，粗乳糖颗粒可以具有约60μm的Dv50。
粗乳糖颗粒可以包含至少95％重量比的乳糖或者可以基本上由乳糖组成。粗乳糖颗粒通常由乳糖组成。细乳糖颗粒可以包含至少95％重量比的乳糖或者可以基本上由乳糖组成。细乳糖颗粒通常由乳糖组成。
基本上由组分组成的组合物通常仅包含该组分和不实质上影响基本上组成组合物的该组分的基本特性的其他组分。基本上由组分组成的组合物可以包含相对于组合物总重量的至少99.5％重量比的该组分。
干粉药物组合物包含含有粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒的混合物。因此，乳糖混合物的粒度分布将为双峰的并且包含两个峰，一个峰对应于粗乳糖颗粒的模态粒度，并且一个峰对应于细乳糖颗粒的模态粒度。如本领域技术人员将理解的，乳糖混合物中的粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒的粒度分布之间可能有某些重叠。为了避免疑惑，能够通过混合具有40μm至80μm的Dv50的粗乳糖颗粒和具有5μm至10μm的Dv50的细乳糖颗粒来获得存在于干粉药物组合物中的乳糖混合物。
恩塞芬汀颗粒通常以相对于干粉药物组合物的总重量的0.1％重量比至20％重量比的量存在。恩塞芬汀颗粒的量优选为0.1％重量比至10％重量比。例如，恩塞芬汀颗粒可以0.2％重量比至6.0％重量比的量存在。恩塞芬汀颗粒的量可以为2.0％重量比至4.5％重量比或3.5％重量比至4.0％重量比。例如，恩塞芬汀颗粒的量可以为相对于干粉药物组合物的总重量的约2.5％重量比或约3.75％重量比。或者，恩塞芬汀颗粒的量可以为0.1％重量比至0.5％重量比，例如约0.25％重量比。
通常，干粉药物组合物中存在的恩塞芬汀颗粒的量(％重量比)为干粉末药物组合物中存在的细乳糖颗粒的量(％重量比)的40％至120％。例如，恩塞芬汀颗粒的量(％重量比)可以是存在的细乳糖颗粒的量(％重量比)的90％至110％。在这种情况下，如果存在3.75％重量比的细乳糖颗粒，则恩塞芬汀颗粒的量可以为3.375％重量比(90％)至4.125％重量比(110％)。
恩塞芬汀颗粒包含恩塞芬汀(即恩塞芬汀的游离碱)或其药物可接受的盐。通常，恩塞芬汀颗粒包含恩塞芬汀。恩塞芬汀颗粒通常包含至少90.0％重量比，更优选至少95.0％重量比的恩塞芬汀或其药物可接受的盐。恩塞芬汀颗粒可以基本上由恩塞芬汀或其药物可接受的盐组成，或可以由恩塞芬汀或其药物可接受的盐组成。例如，恩塞芬汀颗粒可以由恩塞芬汀的游离碱组成。
在某些情况下，干粉药物组合物包含小于0.1％重量比的第二活性剂，该第二活性剂是毒蕈碱受体拮抗剂或β-肾上腺素能受体拮抗剂。例如，干粉药物组合物可以不含第二活性剂，该第二活性剂是毒蕈碱受体拮抗剂或β-肾上腺素能受体拮抗剂。在优选的实施方案中，恩塞芬汀是本发明的干粉药物组合物中唯一的活性剂。
恩塞芬汀颗粒通常具有0.5μm至5.0μm的Dv50。恩塞芬汀颗粒优选具有1.0μm至2.0μm的Dv50。通常，恩塞芬汀颗粒的Dv10为0.2μm至1.0μm，并且恩塞芬汀颗粒的Dv90为3.0μm至6.0μm。例如，恩塞芬汀颗粒的Dv10可以为0.4μm至0.6μm，并且恩塞芬汀颗粒的Dv90可以为3.2μm至3.8μm。
干粉药物组合物可包含另外的赋形剂。然而，通常，干粉药物组合物的主要组分是恩塞芬汀颗粒、粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒。例如，恩塞芬汀颗粒、粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒的总量通常为相对于干粉药物组合物的总重量的至少90.0％重量比。优选地，干粉药物组合物包含相对于干粉药物组合物的总重量的至少95.0％重量比的恩塞芬汀颗粒、粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒。干粉药物组合物可以基本上由或由恩塞芬汀颗粒、粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒组成。
干粉药物组合物可以包含：(i)0.1％重量比至5.0％重量比的量的恩塞芬汀颗粒；(ii)92.0％重量比至99.5％重量比的量的粗乳糖颗粒；以及(iii)0.1％重量比至5.0％重量比的量的细乳糖颗粒，其中这些量相对于干粉药物组合物的总重量。
干粉药物组合物可以包含：(i)0.1％重量比至0.4％重量比的量的恩塞芬汀颗粒；(ii)99.0％重量比至99.5％重量比的量的粗乳糖颗粒；以及(iii)0.25％重量比至0.75％重量比的量的细乳糖颗粒。
干粉药物组合物可以包含：(i)2.0％重量比至3.0％重量比的量的恩塞芬汀颗粒；(ii)94.0％重量比至96.0％重量比的量的粗乳糖颗粒；以及(iii)2.0％重量比至3.0％重量比的量的细乳糖颗粒。
干粉药物组合物可以包含：(i)3.5％重量比至4.0％重量比的量的恩塞芬汀颗粒；(ii)92.0％重量比至93.0％重量比的量的粗乳糖颗粒；以及(iii)3.5％重量比至4.0％重量比的量的细乳糖颗粒。
干粉药物组合物通常适合于通过干粉吸入器进行给药。例如，干粉药物组合物可以适合于通过胶囊干粉吸入器、泡罩干粉吸入器或贮库型干粉吸入器进行给药。
可以通过标准制剂方法制备干粉药物组合物。可以例如通过包括将恩塞芬汀颗粒、粗乳糖颗粒和细乳糖颗粒混合的方法来制备干粉药物组合物。可以使用高剪切混合器混合组分。
本发明提供包含本文所定义的干粉药物组合物的干粉吸入器(DPI)。DPI可以是泡罩DPI、胶囊DPI或贮库型DPI。DPI是本领域普通技术人员所熟知的，并且许多这样的装置是可商购的，代表性的干粉吸入器装置包括AerolizerTM(Novartis)、AirmaxTM(IV AX)、ClickHalerTM(Innovata Biomed)、DiskhalerTM(GlaxoSmithKline)、DiskusTM或AccuhalerTM(GlaxoSmithKline)、EasyhalerTM(Orion Pharma)、EclipseTM(Aventis)、FlowCapsTM(Hovione)、HandihalerTM(Boehringer Ingelheim)、PulvinalTM(Chiesi)、RotahalerTM(GlaxoSmithKline)、SkyeHalerTM或CertihalerTM(SkyePharma)、Twisthaler(Schering-Plough)、TurbuhalerTM(AstraZeneca)、UltrahalerTM(Aventis)、Plastiape RS01干粉吸入器(RPC)、Powdair(Hovione)、MRX003(Merxin)和MRX001(Merxin)。
干粉药物组合物用于治疗人体或动物体。恩塞芬汀用于治疗呼吸疾病和炎性疾病。
本发明提供用于治疗或预防选自以下疾病或疾病状态的本文所定义的干粉药物组合物：哮喘、过敏性哮喘、枯草热、过敏性鼻炎、支气管炎、肺气肿、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、激素抵抗型哮喘、重症哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肺纤维化(lung fibrosis)、肺部纤维化(pulmonary fibrosis)、间质性肺病、皮肤病、特应性皮炎、银屑病、眼部炎症、脑缺血、炎症性疾病和自身免疫疾病。通常，干粉组合物用于治疗COPD或哮喘。优选地，疾病或疾病状态是COPD。
通常，通过从DPI吸入给予干粉药物组合物。可以通过DPI装置给予干粉药物组合物，以在每次吸入时提供5μg至1000μg的恩塞芬汀的定量设定剂量。例如，每次吸入的定量设定剂量可以是10μg至500μg。
通常，来自包含干粉药物组合物的DPI的发射剂量为定量设定剂量的70％至95％。
通常，通过每天吸DPI 1至8次向患者给予干粉药物组合物。例如，可以通过每天吸1或2次、最多四次向患者给予药物组合物。
本发明还提供了用于治疗本文所定义的疾病或疾病状态的方法的本文所定义的干粉药物组合物，该方法包括吸(或致动)包含干粉药物组合物的干粉吸入器，其中在吸入(或致动)之后，恩塞芬汀颗粒的细颗粒分数为至少20％。在吸入之后，恩塞芬汀颗粒的细颗粒分数通常为至少30％，优选至少35％。细颗粒分数可以为至少40％。
细颗粒分数(FPF)是具有小于5μm的空气动力学粒度的恩塞芬汀颗粒的发射剂量的部分。发射剂量是由包含干粉药物组合物的干粉吸入器装置发射的恩塞芬汀颗粒的总量。
测量细颗粒分数的方法是技术人员熟知的。例如，可以通过级联冲击技术(诸如Andersen级联冲击器或下一代冲击器)来测量FPF。通常，使用下一代冲击器来测量恩塞芬汀干粉制剂的细颗粒分数。
本发明还提供在个体中治疗或预防本文所定义的疾病或疾病状态的方法，该方法包括向所述个体给予有效量的本文所定义的干粉药物组合物。
通过以下实施例更详细地描述本发明。
实施例
材料和方法
使用以下材料。
·微粉化的恩塞芬汀(Dv50:1.3μm)
·粗乳糖1(Dv50:60μm)
·粗乳糖2(Dv50:75μm)
·粗乳糖3(Dv50:105μm)
·细乳糖1(Dv50:<5μm)
·细乳糖2(Dv50:<10μm)
将这些材料的粒度分布列于表1。
表1
材料 Dv10(μm) Dv50(μm) Dv90(μm)
微粉化的恩塞芬汀 0.5 1.3 3.6
粗乳糖1 30 60 90
粗乳糖2 10 75 140
粗乳糖3 50 105 175
细乳糖1 未测量 <5 ≤10
细乳糖2 1-3 <10 <30
通过以下方法制备干粉组合物。
1.乳糖级通过450μm筛。
2.称量细乳糖颗粒和粗乳糖颗粒的总量。
3.将乳糖级加入高剪切混合机的容器并混合5分钟。
4.筛分并称重恩塞芬汀的总量。
5.除去在步骤3获得的乳糖混合物的三分之二。
6.向高剪切混合机容器加入总量的恩塞芬汀，然后将步骤5中除去的乳糖混合物的三分之二中的一半加入组合物。
7.将组合物混合5分钟。
8.将步骤5中除去的乳糖级的混合物的三分之二中的另一半加入组合物。
9.将组合物混合5分钟。
10.将所得的混合干粉组合物转移到聚乙烯袋中。
实施例1—制剂的比较
制备包含各种乳糖载体和不同量的恩塞芬汀的制剂并将其填充到使用胶囊干粉吸入器进行测试的胶囊中。评价制剂的混合均匀度(标示值的百分比(％LC)和相对标准偏差(RSD))、含量均匀度(％LC和RSD)和空气动力学谱。空气动力学谱包括非射出部分、射出剂量(ED)、细颗粒剂量(FPD)、细颗粒分数(FPF)和质量平衡的测量。
首先，制备三种制剂，分别包含粗乳糖1(Dv50:60μm)、粗乳糖2(Dv50:75μm)和粗乳糖3(Dv50:105μm)。这些制剂的组成(按重量百分比)和特性示于表2。
Figure BDA0003500050870000091
Figure BDA0003500050870000101
发现包含粗乳糖1(Dv50:60μm)的制剂1具有最大的FPF和ED。因此，选择粗乳糖1作为优选的粗乳糖。
接下来，制备包含粗乳糖1和细乳糖1(Dv50<5μm)或细乳糖2(Dv50<10μm)的混合物的制剂。这些制剂的组成和特性示于表3。
Figure BDA0003500050870000102
Figure BDA0003500050870000111
发现了相对于添加细乳糖1(具有较小的Dv50)，添加细乳糖2(其中Dv50<10μm)意料不到地增加了FPF。因此，发现粗乳糖1和细乳糖2的组合产生了改善的空气动力学特性。
然后评价包含不同比例的粗乳糖1(Dv50:60μm)和细乳糖2(Dv50<10μm)的组合物，结果示于表4。
Figure BDA0003500050870000112
Figure BDA0003500050870000121
发现了添加3.75％重量比的细乳糖2增加了FPF，但是，FPF然后随着细乳糖2的比例增加至7.50％重量比而意料不到地减少。对包含更大比例的恩塞芬汀(5％重量比)的组合物重复该分析，结果示于表5。
Figure BDA0003500050870000122
Figure BDA0003500050870000131
观察到包含5％重量比的恩塞芬汀的制剂与包含0.25％重量比的恩塞芬汀的制剂具有相同的模式，当使用3.75％重量比的细乳糖2时获得最高FPF。FPF随着细乳糖的比例增加到7.50％重量比而再次降低。
因此，已经发现，对于包含恩塞芬汀的干粉组合物，包含减少量(约3.75％重量比)的细乳糖的乳糖混合物能够用于递送增加的FPF。改进的FPF维持在0.25％重量比的恩塞芬汀和5％重量比的恩塞芬汀组合物中。
实施例2—稳定性测定
用在表6中给出的组成制备本发明的制剂12至14。将每一混合的制剂填充到尺寸#3的羟丙甲纤维素胶囊中，其具有20mg/胶囊的净填充重量。
Figure BDA0003500050870000132
在25℃和60％RH的条件下，在24个月内评价制剂12、13和14的稳定性。观察到，每一制剂在24个月时期内保持稳定。在测定中或在制剂的空气动力学性能中没有观察到重大变化。
还在40℃和75％RH的加速条件下，评价制剂12、13和14的稳定性。在这些条件下在储放至少6个月之后观察到良好的稳定性。
实施例3—临床评价
使用DPI制剂12、13和14(表6)完成了在COPD患者体内使用恩塞芬汀的2部分、37名患者、II期单剂量和重复剂量临床研究。
高达3mg的恩塞芬汀单剂量在12小时具有高达3mg剂量水平的迅速的、剂量依赖的和统计显著性的支气管扩张效果。与安慰剂(对于1.5mg和3mg剂量，p<0.01)相比，0.15、0.5、1.5和3mg的恩塞芬汀剂量提供了基线与第一秒用力呼气容积(FEV1)峰值(4小时)的高达333mL的剂量依赖的改善。
研究的第二部分是完全区组交叉研究，其使用在研究的第一部分中给药的相同患者。与安慰剂(对于所有剂量组，p≤0.0001)相比，7天内每天两次给予0.15mg至3mg的恩塞芬汀剂量也分别在第7天提供了基线与峰值FEV1(4小时)的102、175、180和260mL的剂量依赖的、高度统计显著性的和有临床意义的改进。在12小时给药间隔内维持了FEV1的改进，这分别由与安慰剂(对于每一剂量，p≤0.001)相比，在12小时高达147mL的平均FEV1(对于所有剂量组，p<0.05)和在第7天98、87和97mL的清晨波谷FEV1的有临床意义的和统计显著性的改进来证明。

Claims (16)

1.适于通过吸入给药的干粉药物组合物，其包含：
(i)恩塞芬汀(ensifentrine)颗粒；
(ii)Dv50为40μm至80μm的粗乳糖颗粒；以及
(iii)Dv50为5μm至10μm的细乳糖颗粒，
其中：
所述细乳糖颗粒以相对于所述干粉药物组合物的总重量的0.1％重量比至6.0％重量比的量存在。
2.如权利要求1所述的干粉药物组合物，其中所述细乳糖颗粒的量相对于所述干粉药物组合物的总重量为0.5％重量比至5.0％重量比，优选3.5％重量比至4.0％重量比。
3.如权利要求1或2所述的干粉药物组合物，其中所述粗乳糖颗粒以相对于所述干粉药物组合物的总重量的80.0％重量比至99.0％重量比，优选90.0％重量比至96.0％重量比的量存在。
4.如任一前述权利要求所述的干粉药物组合物，其中所述粗乳糖颗粒的Dv50为50μm至70μm，优选55μm至65μm。
5.如任一前述权利要求所述的干粉药物组合物，其中所述恩塞芬汀颗粒以相对于所述干粉药物组合物的总重量的0.1％重量比至10％重量比，优选0.2％重量比至6.0％重量比的量存在。
6.如任一前述权利要求所述的干粉药物组合物，其中所述恩塞芬汀颗粒包含相对于所述恩塞芬汀颗粒的总重量的至少90％重量比，优选95.0％重量比的恩塞芬汀或其药物可接受的盐。
7.如任一前述权利要求所述的干粉药物组合物，其中所述恩塞芬汀颗粒的Dv50为0.5μm至5.0μm，优选1.0μm至2.0μm。
8.如任一前述权利要求所述的干粉药物组合物，其中所述恩塞芬汀颗粒、所述粗乳糖颗粒和所述细乳糖颗粒的总量为相对于所述干粉药物组合物的总重量的至少90.0％重量比，优选至少95.0％重量比。
9.如任一前述权利要求所述的干粉药物组合物，其中所述干粉药物组合物适于通过干粉吸入器给药。
10.干粉吸入器，其包含任一前述权利要求所述的干粉药物组合物。
11.用于治疗人体或动物体的权利要求1至9中任一权利要求所述的干粉药物组合物。
12.用于治疗或预防选自以下疾病或疾病状态的权利要求1至9中任一权利要求所述的干粉药物组合物：哮喘、过敏性哮喘、枯草热、过敏性鼻炎、支气管炎、肺气肿、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、激素抵抗型哮喘、重度哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肺纤维化(lung fibrosis)、肺部纤维化(pulmonary fibrosis)、间质性肺病、皮肤病、特应性皮炎、银屑病、眼部炎症、脑缺血、炎症性疾病和自身免疫疾病。
13.如权利要求12所述使用的干粉药物组合物，其中所述疾病或疾病状态是慢性阻塞性肺病(COPD)。
14.用于治疗权利要求12或13所定义的疾病或疾病状态的方法的权利要求1至9中任一权利要求所述的干粉药物组合物，所述方法包括吸包含所述干粉药物组合物的干粉吸入器，
其中在吸入之后，恩塞芬汀颗粒的细颗粒分数为至少20％。
15.如具有权利要求14所述用途的干粉药物组合物，其中在吸入之后，所述恩塞芬汀颗粒的所述细颗粒分数为至少30％，优选至少35％。
16.治疗或预防个体的权利要求12或13所定义的疾病或疾病状态的方法，所述方法包括向所述个体给予有效量的权利要求1至9中任一权利要求所述的干粉药物组合物。
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