KR101369631B1 - 흡입용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제 입자 및 약 70 및 약 120 마이크론 사이의 VMD 및 250 마이크론 미만의 지름을 갖는 락토스 입자의 혼합물을 포함하는 건조 분말 흡입용 조성물에 관한 것으로, 혼합물은 96 중량 % 까지의 락토스 입자가 150 마이크론 미만의 지름을 가지며 여기에서 25 중량 % 까지의 락토스 입자가 5 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 한다. 조성물은 예를 들어 다중투여 건조 분말 흡입기에 사용했을 때 더 정밀하고 균일하며 일정한 분산을 제공한다. 또한 본 발명의 조성물을 사용하는 방법에 대해 기재되어 있다.
포르모테롤, 락토스, 부피 중앙 지름, 다중투여 건조 분말 흡입기

Description

흡입용 조성물{INHALATION COMPOSITION}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2002 년 8 월 21 일에 출원된 영국 특허 출원 번호 제 0219513.7 호 및 2002 년 8 월 21 일에 출원된 영국 특허 출원 번호 제 0219513.9 호를 우선권으로 주장하고 있다.
본 발명은 건조 분말 흡입용 조성물, 이들의 제제 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 입자성 락토스와 혼합된 약제 포르모테롤 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체로 이루어진 제형에 관한 것이다.
환자의 폐에서 주요 표적 부위내로 이동하는 것을 가능토록 하기 위해서, 흡입용 약물은 일반적으로 지름이 10 마이크론 까지의 평균 입자 크기를 갖는 미립자화된 형태로 제공된다. 다수의 장치는 상기 약제가 환자의 폐내로 수송되는 것을 도와주도록 개발되어 왔다. 한 종류의 장치인, 건조 분말 흡입기(dry powdered inhaler, DPI) 장치에서, 흡입하려는 약제는 환자의 흡입 작용에 의해 형성된 기류(air stream) 내로 투여된다. 다수의 상기 장치들은 계속해서 개발되어 왔다. 이 장치는 단일 투여(single dose) 장치(예를 들어, 약물이 캡슐과 같은 예비-정량식 투여 장치로부터 투여된다)이거나 또는 다중투여(multidose) 장치[약물이 저장소에 저장된 후에 기류 내로 분산되기 전에 정량되거나 약물이 예비-정량되어 블리스터(blister)와 같은 다중 투여팩(mutiple dosage pack)에 저장된다]일 것이다. 다수의 DPI 장치에서, 입자성 약물은 좀 더 큰 평균 입자 크기를 갖는 부형제 분말과 혼합되고, 약물 입자는 일반적으로 균일 혼합물을 생성하기 위해 부형제와 혼합된다. 부형제의 좀 더 큰 입자 크기로 인해 분말 혼합물의 유동성이 가능해졌으며, 혼합물의 균일성으로 인해 혼합물이 정확하게 측정가능한 투여량으로 투여된다. 이는 약물의 극히 소량만이 투여량으로 필요로 할 때만 특히 중요하다. 예를 들어, 이러한 종류의 부형제 분말, 상기 부형제를 이용하여 흡입하기 위한 약학적 분말 조성물에 관하여 미국 특허 번호 제 3,957,965 호에 기재되어 있다.
높은 효능을 갖는 흡입용 약물의 정확한 계량은 특정한 문제를 야기하며, 담체의 양에 대하여 상대적으로 조성물에서의 약제의 양은 특히 소량이다(담체 50 에 대한 약물 1 미만의 비율). 여기에는 약제 포르모테롤이 좋은 예가 되며, 60 ㎍ 미만의 투여량으로 환자에게 종종 투여된다(투여량은 6 ㎍ 만큼의 소량일 것이다).
Trofast 의 미국 특허 번호 제 6,199,607 호에는 건조 분말 포르모테롤 조성물을 제조하기 위한 다단계 과정이 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 과정은 순차적으로 성분을 혼합하는 단계, 혼합물을 미립자화하는 단계를 포함한다. 미립자화된 입자는 이들의 결정 구조에서 무정형 영역을 제거하기 위해 연속적으로 처리하였다. 그리고나서 입자들을 덩어리로 만들었고, 체로 쳤으며 구형의 형태로 만들었으며(Spheronize) 연이어서 2 번째로 체로 치고, 구형의 형태로 만들었으며(Spheronization) 다시 체로 쳤다.
그리고나서 필요로하는 것은 건조 분말 약제를 제조하는 단일 방법이며, 이 분말 약제는 바람직한 유동성 및 분산 후의 침착 특성을 갖게된다.
발명의 요약
본 발명은 입자성 약제를 포함하는 약제 및 규정된 입자 크기 및 비율의 락토스 담체의 건조 분말 흡입용 조성물을 제공한다. 조성물은 예를 들어, 다중투여 건조 분말 흡입기에 사용했을 때 정밀하고 균일하며 일정한 분산을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물의 사용 방법도 기재되어 있다.
따라서, 입자성 약제(예를 들어, 포르모테롤) 및 규정된 입자성 크기와 비율의 락토스로 이루어진 건조 분말 흡입용 조성물에 관해 기재되어 있으며, 이러한 조성물은 다루기가 용이하고 다중투여 건조 분말 흡입기(Multidose Dry Powder Inhaler, MDPI)의 저장소 내로 용이하게 충진될 수 있다(예를 들어, 제 WO 92/10229 호를 참조하라). 또한, 이러한 조성물은 좀 더 정확하게 정량되고 좀 더 균일해졌으며 MDPI 장치에 의해 투여되었을 때 일정하게 분산된다. 특정 조성물은 또한 좀 더 안정할 것이다.
본 발명의 한 양상은 약제 입자 및 약 70 및 약 120 마이크론 사이의 VMD 및 250 마이크론 미만의 지름을 갖는 락토스 입자의 혼합물을 포함하는 분말 흡입용 조성물을 제공하며, 이 혼합물은 96 중량 % 까지의 락토스 입자가 150 마이크론 미만의 지름을 가지며 여기에서 25 중량 % 까지의 락토스 입자는 5 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양상은 본 발명의 조성물을 포함하는 다중투여 건조 분말 흡입기를 제공한다.
본 발명의 한 양상은 다중투여 건조 분말 흡입기로부터 본 발명의 조성물을 흡입함을 포함하는, 입자성 약제를 투여하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 선택한 약제에 반응하는 증상을 치료하기 위해 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 방법을 제공한다.
도 1 은 락토스 입자의 입자 크기 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 6 ㎍ 의 포르모테롤(OXIS TURBUHALER™, 배치 ZE226)의 표시 성분(label claim)을 갖는 대표적인 시판 산물로부터의 작동시 약물의 양을 나타낸 그래프이다.
도 3 은 6 ㎍ 의 표시 성분을 갖는 IVAX™ MDPI 로부터의 작동시 약물 수송을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 입자성 약제를 포함하는 약제 및 규정된 입자 크기 및 비율의 락토스 담체의 건조 분말 흡입용 조성물을 제공한다. 조성물은 예를 들어, 다중투여량 건조 분말 흡입기에 사용했을 때 더 정밀하고 균일하며 일정한 분산을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물의 사용 방법도 기재되어 있다.
본원에 언급된 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌들은 본 분야의 숙련자의 지식을 확립시키며 이들 각각이 참고문헌으로 인용되어 명확하고 개별적으로 나타나는 것처럼 동일한 정도로 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 본원에 인용된 참고문헌과 본 명세서의 특정 기술간에 어떤 모순이 있을 경우 후자에 맞추어 해결할 것이다. 마찬가지로, 본 분야에서 통용되는 단어 또는 구의 정의와 본 명세서에서 명확하게 나타낸 단어 또는 구의 정의 사이의 모순이 있을 경우에도 후자에 맞추어 해결 할 것이다.
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 다른 식으로 정의되지 않는 다면, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자들에게 널리 이해되는 의미로 일반적으로 사용된다. 참고문헌은 본 분야의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법 및 물질을 나타낸다. 표준 참고문헌은 Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)을 포함하는 약리학의 일반 원리를 설명하고 있다.
본 분야의 숙련자들에게 공지된 모든 적절한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 실행하는데 사용할 수 있다. 그러나, 본원에는 바람직한 물질 및 방법을 기재하였다. 하기 상세한 설명 및 실시예에 인용된 참고문헌에 따른 물질, 시약 등은 다른 식으로 언급한 경우를 제외하고는 통상적으로 수득할 수 있다.
본 명세서, 청구항의 전이구(transitional phrase) 또는 본문에 사용된 용어 “포함하다” 및 “포함하는”은 개방된 의미를 갖는다고 해석된다. 즉, 이 용어는 “적어도 ~ 을 갖는” 또는 “적어도 ~ 을 함유하는”과 동의어로 해석된다. 방법을 설명할 때 사용되었을 경우, 용어 “포함하는”은 이 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하며 추가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물을 설명할 때 사용되었을 경우, 용어 “포함하는”은 이 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특성 또는 구성성분을 포함하며 추가적인 특성 또는 구성성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
그 내용이 명백하게 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고는, 본 명세서에서 사용된 단수형의 부정관사 “a”, “an” 및 정관사 “the”는 또한 명확하게 상기 관사가 사용된 용어의 복수형을 포함한다.
용어 “약”은 본원에서 대략, 근처에, 대강 또는 대충의 의미로 사용된다. 용어 “약”이 수치 범위와 함께 사용되었을 경우, 한도가 수치 이상 및 이하로 연장되는 범위로 설명된다. 일반적으로, 용어 “약”은 본원에서 언급된 값의 이상 및 이하로 5 % 변동하는 수치로 나타내어진다.
명확하게 다른 의미를 나타내지 않는다면, 본원에서 사용된 용어 “또는”은 “및/또는”의 “포괄적인” 의미로 사용되고 “어느 하나/또는”의 “배타적인” 의미를 나타내는 것은 아니다.
참고문헌은 하기의 본 발명의 특정 실시형태에 자세히 설명되어 있다. 본 발명은 이러한 특정 실시형태와 함께 기술될 것이며, 이는 본 발명을 이러한 특정 실시형태로 제한하려는 의도가 아님이 이해될 것이다. 이와 반대로, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신 및 범주 내에 포함되는 대체물, 변이 및 등가물은 본 발명에 포함된다. 하기 상세한 설명에서, 많은 특이 사항들이 본 발명의 이해를 위해 설명되어 있다. 본 발명은 이러한 일부 또는 전체의 특이 사항 없이도 실행될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명이 불필요하게 모호해지지 않도록 하기 위해 널리 공지된 방법은 상세히 기재하지 않았다.
본 발명의 한 양상은 약제 입자 및 약 70 및 약 120 마이크론 사이의 부피 중앙 지름(volume mean diameter, VMD) 및 250 마이크론 미만의 지름을 갖는 락토스 입자의 혼합물을 포함하는 분말 흡입용 조성물을 제공하며, 이 혼합물은 96 중량 % 까지의 락토스 입자가 150 마이크론 미만의 지름을 가지며 여기에서 25 중량 % 까지의 락토스 입자는 5 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 한다.
한 실시형태에서, 85 중량 % 까지의 락토스 입자는 90 마이크론 미만의 지름을 갖는데 반해, 다른 실시형태에서는 37 중량 % 까지의 락토스 입자가 60 마이크론 미만의 지름을 갖는다.
또다른 실시형태에서, 35 중량 % 까지의 락토스 입자는 30 마이크론 미만의 지름을 갖는 반면, 다른 실시형태에서는 31.5 중량 % 까지의 락토스 입자가 15 마이크론 미만의 지름을 갖는다.
이러한 양상의 다른 실시형태에서, 30 중량 % 까지의 락토스 입자는 10 마이크론 미만의 지름을 가지며 몇몇 실시형태에서는 6.5 및 24.5 중량 % 사이의 락토스가 5 마이크론 미만의 지름을 갖는다.
이러한 양상의 몇몇 실시형태에서, 조성물은 10 중량 % 까지의 약제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제는 포르모테롤 또는 그것의 약학적 유도체나 염이다. 몇몇 경우에서 약제는 포르모테롤 푸마레이트 디하이드레이트이다.
본원에 사용된 바와 같이, 다양한 수치 범위의 기재는 그 범위 내에서 모든 값에 대하여 동등한 변수를 갖도록 본 발명이 실행될 수 있음을 나타내는 것이다. 따라서, 변수는 본래적으로 불연속적이고, 이 변수는 범위의 끝점을 포함하여 수치 범위의 모든 정수값과 동일할 수 있다. 유사하게, 변수는 본래적으로 연속적이고, 이 변수는 범위의 끝점을 포함하여 수치 범위의 모든 실수값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 0 과 2 사이의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는 0, 1 또는 2 이고, 이것은 변수가 본래적으로 불연속적임을 나타낸 것이며, 변수가 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 그밖의 다른 모든 실수값이 될 수 있고, 이는 변수가 본래적으로 연속적임을 나타내는 것이다.
본원에서 지정된 락토스 입자 크기를 퍼센트로 나타낼 때, “~까지”는 지정된 입자 크기가 0 보다 큼을 의미하며 지정된 퍼센트 수치는 지정된 입자 크기의 상한값이다.
본 발명의 다른 양상은 본 발명의 조성물을 포함하는 다중투여 건조 분말 흡입기를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 본 발명의 건조 분말 흡입용 조성물을 MDI 로부터 흡입함을 포함하는 입자성 약제의 투여 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 희석제, 부형제, 계면활성제 및 향미료를 포함한 담체와 같은 본 분야에서 널리 공지된 약학적으로 용인가능한 의학적으로 불활성 성분을 갖는 약학적으로 용인가능한 부형제내에서 임의로 제형화하였다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 및 Remington : The Science 및 Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995 를 참조하라). 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용된 약학적으로 용인가능한 담체/부형제의 유형은 포유동물에게 조성물을 투여하는 방식에 따라 다양한 반면에, 일반적으로 약학적으로 용인가능한 담체는 생리학적으로 불활성이며 비-독성을 나타낸다. Zeng 등의 Particulate Interactions in Dry Powder Formulations of Inhalation, Taylor & Francis, London, 2001 문헌 또한 참조하라.
본원에 사용된 바와같이, “약제” 또는 “유효성분”은 건조 분말 형태로 흡입 치료하기에 적절한 효력있는 제제를 포함함을 의미한다. 대표적인 예로 다음을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다 : 기관지확장제(예를 들어, 에피네프린, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 알부테롤 등), 항콜린작용제(예를 들어, 취화이프로트로퓸), 크산틴(예를 들어, 다이필린, 아미노필린), 흡입성 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루니솔라이드, 베클로메타손, 부데소나이드 등) 또는 β-2 아드레날린성 수용체 작동물질(예를 들어, 살메테롤 및 포르모테롤).
약제는 모든 이성체 형태 또는 이성체 형태의 혼합물, 예를 들어, 순수 거울상 이성질체, 특히 R, R-거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 이의 혼합물로 존재할 것이다(예를 들어, 포르모테롤). 포르모테롤의 약학적으로 용인가능한 유도체는 약학적으로 용인가능한 염을 포함하며, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 산 부가염을 포함한다. 염은 또한 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 젖산 또는 벤조산과 같은 유기산과의 산 부가염을 나타낸다. 유효성분 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체는 용매 화합물, 특히 수화물 형태로 존재할 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 유효성분의 바람직한 형태는 포르모테롤 푸마레이트, 특히 포르모테롤 푸마레이트 디하이드레이트, 알맞게 그것의 라세미 형태이다. 상기에 기재된 바와 같이, 포르모테롤, 이의 염 및 수화물 및 이의 염 수화물은 예를 들어, 미국 특허 번호 제 3,994,974 호 또는 미국 특허 번호 제 5,684,199 호에 기재되어 있는 공지된 방법에 의해 제조될 것이다.
일반적으로, 약제는 조성물의 10 중량 % 미만, 바람직하게는 2 중량 % 미만, 가장 바람직하게는 1 중량 % 미만의 양으로 건조 분말 조성물에 존재한다. 조성물에서 약제의 실제 양은 넓은 범위에서 각각의 개별 투여에 대하여 정량된 조성물의 양과 건조 분말 흡입기의 성질에 따라 달라질 것이다. 다량의 조성물이 정량된 경우에, 정해진 투여량에서 유효성분의 비율은 감소될 것이다. 특히 희석 조성물(예를 들어, 0.02 중량 %)은 제 WO 01/39745 호에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 약제의 평균 입자 지름은 10 마이크론 까지이고, 반면에 다른 실시형태에서, 평균 입자 크기가 지름이 5 마이크론 까지이다. 또다른 실시형태에서, 평균 입자 크기의 범위는 지름이 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 약제의 입자 크기는 통상적인 방법[예를 들어, 분쇄기(예를 들어, 공기 분사, 볼 분쇄기 또는 진동 분쇄기)에서의 분쇄, 체질(Sieving), 결정화, 분무-건조 또는 동결 건조]에 의해 바람직한 수준으로 감소시킬 수 있다. 입자 크기는 레이저 광산란(laser light scattering)을 사용하여 측정할 수 있다(독일의 클라우스탈 - 젤러펠트에 소재하는 쉼퍼텍 게엠베하에서 입수).
요구되는 락토스의 입자 크기 분포는 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 그러나, 10 마이크론 미만의 평균 입자 지름을 갖는 이미 제조되어 분류된 둘 또는 그 이상의 락토스, 예를 들어 락토스의 미세 혼합물과 평균 입자 지름이 상대적으로 굵은 락토스를 혼합하여 락토스를 제조하는 것이 바람직하다. 특징적인 굵은 락토스는 90 마이크론의 메쉬 크기를 갖는 메쉬를 통과시킨 후 63 마이크론의 메쉬 크기를 갖는 메쉬로 수집하여 분류된 락토스로 공급된다.
본 발명의 조성물의 제형은 편리하게 단위 약제학적 제형으로 존재할 것이며 일반적인 약학적 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 유효성분과 미세하게 나뉘어진 고체 담체를 동일하게, 직접적으로 혼합하여 제조하고 난 후에 필요하다면, 생성물의 분리된 약제학적 제형을 제조할 수 있다.
건조 분말 조성물을 정량할 수 있으며 약제의 단위 투여량을 포함하는 캡슐과 같은, 예를 들어, 겔라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐에 충진시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 투여량은 일반적으로 1 내지 60 ㎍ 의 범위일 수 있다. 약제가 포르모테롤 푸마레이트 디하이드레이트일 때, 투여량은 예를 들어 6 내지 54 ㎍ 의 범위일 수 있다. 바람직한 투여량은 6 내지 24 ㎍, 특히 6 ㎍, 12 ㎍ 및 24 ㎍ 의 단위 투여량이다. 이러한 투여량은 하루에 한 번 또는 두 번 투여할 수 있다.
약제의 단위 투여량을 포함하는 캡슐에 건조 분말을 충진시켰을 때, 조성물의 총량은 캡슐의 크기 및 사용할 캡슐의 흡입 장치의 특성에 따라 달라질 것이다. 그러나, 각 캡슐 당 충진될 건조 분말의 총 무게는 1 및 25 mg 사이, 예를 들어, 5, 10, 15 또는 20 mg 이다.
선택적으로, 본 발명에 따른 건조 분말 조성물을, 제 WO 92/10229 호에 기재되어 있는 다중투여 건조 분말 흡입기(MDPI, 하기에 IVAX™ MDPI 로 언급)의 저장소에 충진시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 원하는 입자 크기 분포를 갖는 입자성 락토스의 요구되는 양과 원하는 유효성분의 양을 혼합하여 손쉽게 제조할 수 있다. 바람직하게, 락토스는 알파 락토스 모노하이드레이트이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 선택된 약제에 반응하는 증상을 치료하기 위해, 본원에 기재된 방법으로 제조한 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 방법을 제공한다. 증상의 비-제한적인 예는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 후기 단계 알레르기성 반응 또는 폐의 염증을 포함한다.
용어 “치료학적 유효량”은 얻고자하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 투여량으로 치료함을 나타내기 위해 사용하였다. 더욱이, 본 분야의 숙련자들에게 하나 이상의 본 발명의 조성물을 미세하게 조절 및/또는 투여함으로써 또는 다른 화합물이나 조성물을 갖는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 낮추거나 증가시킬 수 있음은 자명하다. 그러므로, 본 발명은 정해진 포유동물에 대해 특이적인 특정 위급상황에 대처하여 투여하거나/치료할 수 있는 방법을 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 특정 실시형태를 추가로 기술하고자 하는 것이지 사실상 이로 인하여 제한하려는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들은 본원에 기재된 특이 물질 및 과정에 대한 수많은 등가물을 더이상 반복적인 실험없이 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다.
실시예 1
포르모테롤과 락토스 혼합물의 입자 크기 분포, 투여량 수송 및 미세 입자 분획
포르모테롤(푸마레이트 디하이드레이트 염) 0.265 ｇ 을 표 1 에 나타난 범위 내의 입자 크기 분포를 갖는 락토스 99.735 ｇ과 혼합하였다. 그런 다음 텀블러 혼합 과정(TURBULA™, 미국 뉴저지에 소재하는 글렌 크레스톤에서 입수)을 사용하여 혼합하였다. 포르모테롤과 락토스 혼합물을 IVAX™ MDPI 장치의 저장소에 충진시켰다.
Figure 112005009075213-pct00001
수송 투여량 및 미세 입자 투여량의 균일성을 포함하는 유러피안 파마코피아(European Pharmacopoeia)(2001)에 기재되어 있는 조건 하에서 제형을 포함하는 흡입기를 약학적으로 시험하였다. 작동시 투여량(drug per actuation, DPA)을 정밀한 흐름 조절기 모델 TPK, 고용량 펌프 및 유량계(영국 노팀엄에 소재하는 코플리 사이언티픽에서 입수)와 함께 투여량 유닛 샘플링 단위를 사용하여 측정하였고 미세 입자 투여량(fine particle dose, FPD) 및 미세 입자 분획(fine particle fraction, FPF)을 코플리 사이언티픽에서 입수한 5-단계 액체 임핀저 MSL 을 사용하여 측정하였다.
조성물은 IVAX™ MDPI 장치와 함께 사용했을 때, 충분한 비율의 미세 입자의 약물을 갖는 4-13 % 범위의 수송 투여량의 상대 표준편차(relative standard deviation, RSD)(표 2)를 갖는 훌륭한 투여 균일성을 제공한다(표 3). 흡입기의 약학적 성능은 향상된 저장 조건에 무방비로 노출된 후 안정하게 유지된다.
Figure 112005009075213-pct00002
Figure 112005009075213-pct00003
실시예 2
포르모테롤과 락토스의 혼합물의 입자 크기 분포
0.265 g 의 포르모테롤(푸마레이트 디하이드레이트 염의 형태)을 실시예 1 의 방법에 따라 99.735 g 의 락토스와 혼합하였으며 이 혼합물은 표 4 에 나타난 바와 같은 범위 내의 입자 크기 분포를 갖는다. 락토스는 90 내지 150 마이크론의 락토스(95 %)의 혼합물을 7.5 마이크론의 VMD 를 갖는 초미세 락토스(5 %)와 혼합하여 제조하였다. 포르모테롤과 락토스의 혼합물을 IVAX™ MDPI 건조 분말 흡입기의 저장소 내에 충진시켰다. 락토스 혼합물의 일반적인 입자 크기 분포는 도 1 에 나타난 바와 같다.
Figure 112005009075213-pct00004
실시예 3
포르모테롤 침착 프로필 측정
향상된 산물의 성능을 측정하기 위해, 시판되는 대표적인 산물인 OXIS TURBUHALER™(영국에 소재하는 아스트라제네카 파마슈티컬스에서 입수, 표시 성분 6 mcg, 투여량 당 포르모테롤)과 예를 들어 IVAX™ MDPI 장치로부터의 본 발명의 조성물의 약물 수송 및 침착 특성을 비교하는 연구를 실시하였다. IVAX™ MDPI 및 OXIS TURBUHALERS® 를 유러피안 파마코피아(2001)에 명시된 동일한 조건 하에서 시험하였다. 작동시 약물의 양(DPA)을 투여량 단위 샘플링 기구를 사용하여 측정하는 반면 미세 입자 투여량(FPD) 및 미세 입자 분획(FPF)을 실시예 1 에 따라 5-단계 액체 임핀저를 사용하여 측정하였다.
시판되는 산물(도 2)은 IVAX™ MDPI(도 3)와 함께 사용한 조성물보다 DPA 에 많은 변동을 나타낸다. 시판되는 3 개의 산물(6 ㎍ 의 표시 성분을 가짐)의 평균 DPA 는 3.9 ㎍ 이며 많은 약물(30 % 이상)이 장치로부터 방출되지 않았다. 3 개의 IVAX™ MDPI 의 평균 DPA 는 5.3 ㎍(6 ㎍ 의 표시 성분의 80-120 % 이내임)이다. 시판되는 3 개의 장치는 IVAX™ MDPI 의 수치(11.9 %)의 두 배보다 큰 DPA 수치에 대한 27.8 % 의 RSD 를 나타낸다.
IVAX™ MDPI 로부터의 포르모테롤의 미세 입자 투여량(FPD)(2.37 ± 0.19 ㎍) 및 대표적인 시판 산물의 미세 입자 투여량(FPD)(2.27 ± 0.39 ㎍) 사이에 유의차는 발견되지 않았다(표 5 를 참조하라).
Figure 112005009075213-pct00005
실시예 4
포르모테롤 수송의 일관성
락토스 내의 0.26 % w/w 의 미분된 포르모테롤로 구성된 혼합물을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 산물은 표시 성분의 80-120 % 내의 작동시 평균 약물의 양 및 37 % 보다 큰 표시 성분의 백분율로 표현되는 평균 미세 입자 투여량을 나타낸다. 파마코피아의 명세 사항을 충족시키는 모든 파라미터는 상기 본원에 기재된 건조 분말 흡입기에 대해 제시되었다. IVAX™ MDPI 와 함께 사용했을 때 이러한 흡입기의 치료학적 동량에 직접적으로 관련된 조성물의 미세 입자 투여량을 대표적인 시판 산물과 비교하였다. IVAX™ MDPI 에 의한 본 발명의 조성물의 수송은 시판 산물보다 포르모테롤의 수송에서 더 좋은 일관성을 나타낸다(데이타는 나타나 있지 않음).
실시예 5
약제 혼합물의 제제
다음 중에서 선택하였으나 이로 한정되지 않는 미립자화된 약제의 혼합물을 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 락토스와 혼합하였다 : 기관지확장제(예를 들어, 에피네프린, 메타프로테레놀, 테르부탈린 및 알부테롤 등) ; 항콜린작용제(예를 들어, 취화이프라트로퓸) ; 크산틴(예를 들어, 다이필린 및 아미노필린) ; 코르티코스테로이드 흡입제(예를 들어, 플루니솔라이드, 베클로메타손 및 부데소나이드 등) ; 또는 β-2 아드레날린성 수용체 작동물질(예를 들어, 살메테론). 결과적으로 생성된 혼합물을 IVAX™ MDPI 에 충진시킨 후에 유러피안 파마코피아에 기재되어 있는 특성화된 조건 하에서 약학적으로 시험하였다. 작동시 약물의 양(DPA)을 투여 유닛 샘플링 단위를 사용하여 측정하고 미세 입자 투여량(FPD) 및 미세 입자 분획(FPF)을 상기에 기재된 5-단계 액체 임핀저를 사용하여 측정하였다.
등가물
청구된 본 발명은 이의 특정한 실시형태에 의하여 상세히 기재되어 있으며, 본 발명의 본질 및 이의 범위에 벗어남이 없는 다양한 변화 및 변형은 청구된 발명으로 구성될 수 있으며 이는 본 분야의 숙련자에 의해 인지될 수 있다. 따라서, 본 분야의 숙련자들은 본원에 기재된 특이 물질 및 과정에 대한 수많은 등가물을 더 이상 반복적인 실험없이 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내로 고려할 수 있으며 다음의 청구범위에 의해 포함된다.

Claims (15)

  1. 다음의 (a) 및 (b) 로 이루어진 건조 분말 흡입용 조성물
    (a) 포르모테롤 입자 또는 약학적으로 용인가능한 포르모테롤의
    염의 입자, 및
    (b) 96 중량 % 까지의 락토스 입자가 150 마이크론 미만의 지름을
    가지며 여기에서 25 중량 % 까지의 락토스 입자가 5 마이크론
    미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는, 70 및 120 마이크론
    사이의 부피 중앙 지름(VMD) 및 250 마이크론 미만의 지름을
    갖는 락토스 입자의 혼합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 85 중량 % 까지의 락토스 입자 혼합물이 90 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 37 중량 % 까지의 락토스 입자 혼합물이 60 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 35 중량 % 까지의 락토스 입자 혼합물이 30 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 31.5 중량 % 까지의 락토스 입자 혼합물이 15 마이 크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 30 중량 % 까지의 락토스 입자 혼합물이 10 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 6.5 및 24.5 중량 % 사이의 락토스 입자 혼합물이 5 마이크론 미만의 지름을 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 10 중량 % 까지의 포르모테롤 입자 또는 약학적으로 용인가능한 포르모테롤의 염의 입자를 포함함을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 포르모테롤 입자 또는 약학적으로 용인가능한 포르모테롤의 염의 입자는 포르모테롤 푸마레이트 디하이드레이트임을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
  11. 제 1 항의 건조 분말 흡입용 조성물을 포함하는 다중투여 건조 분말 흡입기(multidose dry powder inhaler).
  12. 제 1 항의 건조 분말 흡입용 조성물을 다중투여 건조 분말 흡입기(MDPI)로부터 흡입함을 포함하는, 인체를 제외한 포유동물에 포르모테롤 입자 또는 약학적으로 용인가능한 포르모테롤의 염의 입자를 투여하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 락토스 입자의 혼합물이 다음 표의 입자 크기 분포를 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
    Figure 112011004413547-pct00009
  14. 제 1 항에 있어서, 락토스 입자의 혼합물이 다음 표의 입자 크기 분포를 가짐을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
    Figure 112011004413547-pct00010
  15. 제 1 항에 있어서, 락토스 입자의 혼합물은 미세 락토스 입자의 부분과 굵은 락토스 입자의 부분을 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되며, 여기에서 미세 락토스 입자의 부분은 10 마이크론 미만의 평균 입자 지름을 가지고, 굵은 락토스 입자의 부분은 90 마이크론의 메쉬 크기를 갖는 메쉬에 통과시킨 후 63 마이크론의 메쉬 크기를 갖는 메쉬로 수집하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조됨을 특징으로 하는 건조 분말 흡입용 조성물.
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