ITMI990455A1 - Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione di formulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e loro - Google Patents

Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione di formulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e loro

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ITMI990455A1 IT1999MI000455A ITMI990455A ITMI990455A1 IT MI990455 A1 ITMI990455 A1 IT MI990455A1 IT 1999MI000455 A IT1999MI000455 A IT 1999MI000455A IT MI990455 A ITMI990455 A IT MI990455A IT MI990455 A1 ITMI990455 A1 IT MI990455A1
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PARTICELLE VEICOLO MODIFICATE DA UTILIZZARSI NELLA PREPARAZIONE DI FORMULAZIONI FARMACEUTICHE SOTTO FORMA DI POLVERI PER INALAZIONE E LORO PROCEDIMENTO DI PREPARAZIONE"
STATO DELL’ARTE
I farmaci destinati alla terapia inalatoria, effettuata mediante la somministrazione di polveri, sono caratterizzati da una dimensione delle particelle di pochi micron (μm). Tale dimensione viene quantificata con la misura di un caratteristico diametro sferico equivalente, conosciuto come diametro aerodinamico, che esprime la capacità delle particelle di essere trasportate sospese in una corrente di aria. In genere, sono considerate respirabili particelle aventi un diametro aerodinamico compreso tra 0.1 e 5 pm dal momento che sono in grado di penetrare attraverso le ramificazioni polmonari fino all’area bronchiolare ed alveolare dove avviene l’assorbimento. Infatti le particelle di diametro maggiore non riescono a raggiungere tale area, mentre quelle di diametro inferiore vengono eliminate con la respirazione.
La somministrazione di questi farmaci in forma di polvere micronizzata richiede l’impiego di un opportuno inalatore di tipo mono- o multidose.
Sebbene per la fase inalatoria la dimensione fine delle particelle di farmaco sia essenziale per la penetrazione fino alle ramificazioni più profonde dell’albero polmonare, è altresì noto che più le particelle sono fini, più le forze di coesione sono forti. Negli inalatori multidose, detti fenomeni ostacolano inoltre le operazioni relative al caricamento delle dosi di polvere dal sistema di deposito a quello di distribuzione in quanto le forze di coesione rendono le particelle poco scorrevoli e facilitano la loro agglomerazione e/o la loro adesione alle pareti. Detti fenomeni, quindi, pregiudicano l’efficienza e la riproducibilità dell’erogazione e riducono la frazione respirabile dal momento che le particelle agglomerate non sono in grado di raggiungere l’area bronchiolare ed alveolare dei polmoni.
Un modo per migliorare sia la fase di manipolazione/dosaggio che quella di aerosolizzazione della polvere inalatoria, è quello di utilizzare un eccipiente veicolo (generalmente lattosio e preferibilmente a-lattosio monoidrato) costituito da particelle di dimensione maggiore con il quale il farmaco micronizzato viene mescolato in modo da trovarsi distribuito sulle particelle del veicolo per effetto di interazioni di natura elettrostatica o di Van der Waals. Tali interazioni conducono a quella che viene definita una miscela ordinata.
L’impiego di un veicolo, comunque, non si presenta privo di inconvenienti dai momento che l’insorgenza di tenaci forze interparticellarì tra farmaco e veicolo può rendere talvolta impossibile la separazione delle particelle micronizzate da quelle grossolane durante la fase di aerosolizzazione, impedendo la penetrazione del farmaco nelle vie respiratorie. E’ noto infatti, che la superficie delle particelle veicolo non è liscia ma presenta dei punti di asperità e delle fessurazioni, che sono siti ad alta energia sui quali il principio attivo viene a depositarsi in modo preferenziale, generando nei punti di contatto forze interparticellarì tenaci e difficilmente reversibili.
Nella tecnica anteriore si trovano molti esempi di processi volti a modificare le condizioni superficiali del veicolo al fine di ridurre la forza di tali interazioni interparticellari durante la fase inalatoria, senza causare preseparazione delle particelle di farmaco all’interno dell’inalatore.
I brevetti Fisons GB 1242211 e GB 1381872 descrivono polveri farmaceutiche per uso inalatorio in cui il farmaco micronizzato (0.01 - 10 pm) è mescolato con particelle veicolo di dimensioni rispettivamente comprese tra 30 e 80 pm e tra 80 e 150 pm; tali miscele possono anche contenere un diluente le cui particelle hanno la stessa dimensione del farmaco micronizzato.
La disaggregazione del principio attivo dal veicolo durante l'inalazione può essere resa più efficiente modificando, per esempio, le caratteristiche di superficie del veicolo o per aggiunta di una frazione fine (<10 μm) dello stesso veicolo o di una sostanza inerte di diversa composizione chimica.
GB 2 240 337 A, ad esempio, insegna ad ottenere, per cristallizzazione controllata, particelle veicolo con superfici più lisce, caratterizzate da una rugosità minore di 1.75 in seguito a misure di gas permeabilità e comunque da una levigatezza chiaramente apprezzabile dall’esame al microscopio a scansione elettronica. L’uso di tali particelle veicolo aumenta la frazione respirabile di farmaco (Kassem, Tesi della London University, 1990).
Nel brevetto Boheringer EP 0 663 815 viene rivendicato l’uso di veicoli per controllare e ottimizzare la quantità di farmaco rilasciato durante la fase di aerosolizzazione, costituiti da opportune miscele di particelle di dimensione > 20 pm e di particelle più fini (< 10 pm).
Staniforth (WO 95/11666) combina i due approcci precedenti (modifica delle caratteristiche di superficie del veicolo e aggiunta di una frazione fine), in un processo di macinazione con un mulino a palle, chiamato corrasione (per analogia con l’effetto del vento sulle rocce). Tale processo, che lascia praticamente inalterata la dimensione delle particelle, modifica le caratteristiche di superficie del veicolo rimuovendone le asperità sotto forma di piccoli granuli; a loro volta, tali granuli, o durante la stessa fase di macinazione o in seguito a preventiva separazione seguita da miscelazione, vanno a depositarsi nelle fessurazioni, saturando anche tali siti ad alta energia. Tale manipolazione preliminare del veicolo fa sì che le particelle di farmaco micronizzato si depositino preferibilmente sui siti a minore energia e quindi siano sottoposte a forze di adesione interparticellari più deboli.
Nella letteratura brevettuale si trovano anche proposte di formulazioni inalatone in polvere dove l’adesione tra le particelle del veicolo e le particelle di principio attivo viene ulteriormente ridotta attraverso l'aggiunta di quantità opportune di un additivo.
In WO 96/23485, le particelle sono mescolate con una sostanza con proprietà anti-aderenti o antifrizione, costituita da uno o più composti scelti tra amminoacidi (in particolare leucina), fosfolipidi o tensioattivi; la deposizione dell’additivo sul veicolo è condotta preferibilmente a secco e non consiste in un vero e proprio rivestimento, ma piuttosto in una ricopertura parziale mirata ai siti ad elevata energia. Preferibilmente, le particelle veicolo addizionate dell’additivo sono sottoposte al processo di corrasione in un mulino a palle come descritto in WO 95/1 1666.
OGGETTO DELL’INVENZIONE
E' stato da noi trovato e costituisce l’oggetto della presente invenzione, che è possibile modificare le caratteristiche di superficie delle particelle veicolo e contemporaneamente modularne l’interazione con le particelle di farmaco micronizzato mediante produzione in sìtu di una frazione fine del veicolo stesso, utilizzando un convenzionale mescolatore.
L’impiego di un mescolatore, che garantisce intrinsecamente condizioni meno energiche, consente di modificare le caratteristiche di superficie delle particelle veicolo senza alterarne significativamente la dimensione, la struttura cristallina e le proprietà chimico-fisiche.
E' riportato, infatti, che composti chimici preferibilmente utilizzati come veicolo quali il lattosio possono subire alterazioni chimico-fisiche, se sottoposti a stress di tipo meccanico come la macinazione (Otsuka et al. J. Pharm. Pharmacol. 43, 148-153,1991).
Vantaggioso è anche il fatto che, in virtù delle condizioni di processo meno energiche, la frazione di particelle fini di dimensione superiore ai 10 μm è modesta, come dimostrato dall’analisi granulometrica via diffrattometria laser (Malvern). Infatti, è solo la frazione fine minore di 10 μm che, una volta ridistribuitasi sulla superficie delle particelle grossolane di veicolo, è effettivamente responsabile della diminuzione delle forze interparticellari, mentre le particelle fini di dimensione maggiore di 10 μm, contribuiscono a diminuire la scorrevolezza della polvere.
Un processo energico come la macinazione produce al contrario una frazione fine con una distribuzione granulometrica molto più ampia, con conseguente possibile peggioramento delle caratteristiche di scorrevolezza tale da rendere il veicolo poco idoneo per polveri da utilizzare negli inalatori multidose. I veicoli sottoposti al processo di macinazione necessitano quindi di un ulteriore processo di separazione della frazione fine idonea alla miscelazione con la polvere veicolo grossolana.
Il mescolatore inoltre, rispetto al processo di macinazione con un mulino a palle quale quello descritto in WO 95/11666 consente di ridurre decisamente i tempi di lavoro.
Operando secondo il procedimento della presente invenzione, le caratteristiche di scorrevolezza del veicolo non vengono significativamente modificate come dimostrato dall’indice di Carr e dal Flodex test. Il procedimento dell’invenzione consente pertanto di evitare l’ulteriore passaggio di separazione della frazione fine idonea da mescolare con le particelle veicolo grossolane al fine di non pregiudicare le proprietà di scorrevolezza della polvere.
L’utilizzo di tale procedimento rivendicato permette inoltre di ottenere un veicolo per polveri inalatone dotato di superiori qualità per quanto riguarda la frazione respirabile di farmaco.
Particelle veicolo ottimizzate possono essere ottenute mediante trattamento in qualsiasi mescolatore, di qualsiasi dimensione e forma, fornito di un elemento rotante. Mescolatori preferiti sono quelli a corpo fisso o rotante muniti di un elemento rotante di vario tipo (pala, vite) oppure quelli ad alta energia ("high-shear").
Il tempo totale di mescolamento della polvere veicolo può essere compreso tra 5 minuti e 360 minuti.
Le condizioni preferite contemplano l’utilizzo di un mescolatore del tipo "sigma biade" per un tempo di 30 minuti.
Le particelle del veicolo possono essere costituite da qualsiasi materiale inerte fisiologicamente accettabile o da loro miscele; veicoli preferiti sono quelli costituiti da zuccheri cristallini e in particolare lattosio e ancora più preferiti quelli che comprendono α-lattosio monoidrato. Le particelle del veicolo possono avere una dimensione compresa tra 20 e 1000 μm, preferibilmente tra 90 e 150 pm.
Un altro aspetto dell’invenzione riguarda la preparazione di polveri veicolo in cui, dopo il trattamento in mescolatore, le particelle veicolo vengono miscelate con quantità opportune, preferibilmente comprese tra 0.05 e 2% in peso, di additivi in grado di ridurre ulteriormente le forze interparticellari farmaco-veicolo e quindi di aumentare la frazione respirabile.
Gli additivi possono essere scelti tra quelli appartenenti alla classe dei lubrificanti quali gli stearati metallici oppure alla classe degli antiaderenti o dei glidanti.
L’agente lubrificante preferito è lo stearato di magnesio ma possono essere utilizzati anche l’acido stearico, lo stearil fumarato di sodio ed il benzoato di sodio.
Costituiscono un ulteriore aspetto dell’invenzione le formulazioni inalatorie ottenute per miscelazione di principi attivi in forma di polvere micronizzata (con diametro mediano < 5 pm) con polveri veicolo ottenute con il procedimento rivendicato.
Ingredienti attivi preferiti sono i farmaci solitamente somministrati in forma micronizzata nel trattamento per via inalatoria delle malattie respiratorie, quali steroidi come beclometasone dipropionato, flunisolide e budesonide, β-agonisti come salbutamolo, formoterolo, salmeterolo, terbutalina e corrispondenti sali, anticolinergici come l’ipratropio bromuro. Può essere comunque utilizzato in queste formulazioni qualunque altro principio attivo adatto per la somministrazione endobronchiale.
Il procedimento dell’invenzione è illustrato in dettaglio dagli esempi che seguono che comunque non ne limitano l’applicazione in alcun modo. ESEMPIO 1
a) Preparazione del veicolo
Si mescola α-lattosio monoidrato di dimensione compresa tra 90 e 150 pm per 30 minuti in un mescolatore del tipo “sigma biade”. Al termine del trattamento si ottiene una leggera riduzione della dimensione delle particelle.
Nella Figura è riportato il tracciato dell’analisi Malvern relativo alla distribuzione granulometrica delle particelle veicolo prima ( — ) e dopo ( — ) il trattamento.
Granulometria (μm)
Malvern d (v, 0.1) 100.4 61.4
d (v, 0.5) 138.3 127.1
d (v, 0.9) 197.8 187.7
b) Preparazione di una miscela binaria beclometasone dipropionato (BDP)lattosio
La polvere veicolo ottenuta secondo il procedimento a) viene miscelata con una quantità di beclometasone dipropionato micronizzato tale da ottenere un rapporto pari a 200 pg di attivo su 26 mg di miscela totale.
c) _ Caratterizzazione della miscela
La miscela ingrediente attivo/veicolo è stata caratterizzata mediante i parametri di densità e scorrevolezza.
La densità al versamento ( dv ) e allo scuotimento ( ds ) è stata determinata misurando il volume di una quantità pesata di polvere versata in un cilindro di 250 cm<3 >, scuotendo poi il cilindro fino a volume costante.
Le caratteristiche di scorrevolezza sono state verificate mediante un Flodex tester, apparecchiatura dotata di fori di diverso diametro con cui si può definire il foro di diametro inferiore attraverso cui passa la polvere e la relativa velocità di scorrimento. Un ulteriore valutazione della scorrevolezza è stata effettuata mediante la determinazione dell’indice di Carr, calcolato in base alla formula seguente:
Si ritiene che un indice di Carr inferiore a 25 sia indicativo di buone caratteristiche di scorrevolezza.
d) Determinazione della frazione respirabile fFine Particle Dose - FPDL Un quantitativo di polvere inalatoria è stato caricato in un dispositivo multidose per polveri inalatone (Pulvinal<® >- Chiesi Farmaceutici SpA, Italia).
La valutazione della frazione respirabile è stata eseguita mediante l'uso di un apparecchio Twin Stage Impinger, TSI (Apparecchio tipo A per la valutazione aerodinamica delle particelle fini descritto in FU IX, 4° supplemento 1996). Lo strumento è costituito da diversi elementi in vetro, connessi tra loro in modo da dare origine a due camere in grado di separare la polvere inalatoria in funzione delle sue dimensioni aerodinamiche, definite camera di separazione superiore (stage 1) e camera di separazione inferiore (stage 2). Un adattatore in gomma assicura la connessione con il dispositivo che contiene la polvere inalatoria. L’apparecchio è collegato ad una pompa da vuoto che produce un flusso d’aria attraverso le camere di separazione e l’inalatore ad esse collegato. All’attivazione della pompa, il flusso d’aria trascina le particelle della miscela di polvere e ne provoca la deposizione nelle due camere in funzione del loro diametro aerodinamico. Ad un flusso d’aria di 60 l/min il valore limite di diametro aerodinamico, dae , per la deposizione nella camera di separazione inferiore è di 6.4 μm. Particelle con dae maggiori si depositano nello Stage 1 e particelle con dae minori nello Stage 2. In entrambi gli stage è presente un volume minimo di solvente (30 mi nello Stage 2 e 7 mi nello Stage 1), per evitare l’impaccamento delle particelle sulle pareti dell'apparecchio e per facilitare il recupero delle stesse.
La determinazione della frazione respirabile della miscela ottenuta secondo il procedimento di preparazione b) è stata effettuata con il TSI applicando un flusso d’aria pari a 60 1/min per 5 secondi.
Dopo la nebulizzazione di ciascuna dose di polvere nel Twin Stage Impinger, l'apparecchio è stato smontato e le quantità di farmaco depositate nelle due camere di separazione sono state recuperate per lavaggio con miscela solvente e portate al volume di 50 mi in due matracci tarati, uno per lo Stage 1 e uno per lo Stage 2, rispettivamente. Le quantità raccolte nei due matracci sono state quindi dosate via HPLC. Sono state calcolate la media e la deviazione standard relativa (RSD) dei valori ottenuti da tre inalatori, erogando cinque volte da ogni inalatore.
I risultati di caratterizzazione della miscela e di determinazione della frazione respirabile sono riportati in tabella 1 in confronto con una analoga preparazione ottenuta miscelando l’ingrediente attivo con lattosio amonoidrato 90-150 pm non trattato in mescolatore.
Tabella 1
I risultati evidenziano che pur diminuendo la dimensione delle particelle le proprietà di scorrevolezza del veicolo non vengono significativamente modificate.
Il trattamento del veicolo determina un aumento significativo della frazione respirabile (t Student = 2.42, p < 0.005).
ESEMPIO 2
Miscela binaria salbutamolo base/lattosio
Analogamente a quanto descritto nell’Esempio 1 è stata preparata una miscela contenente come ingrediente attivo salbutamolo base micronizzato in rapporto di 200 pg su 24 mg di miscela totale.
Le densità al versamento e allo scuotimento e le caratteristiche di scorrevolezza sono state determinate come descritto nell’esempio 1.
La polvere inalatoria è stata caricata in un inalatore Pulvinal<® >e la valutazione della frazione respirabile della polvere inalatoria prodotta è stata effettuata come descritto nell’esempio 1.
I risultati sono riportati in Tabella 2 in confronto con una analoga preparazione ottenuta miscelando l’ingrediente attivo con lattosio amonoidrato 90-150 μm non trattato in mescolatore.
Tabella 2
Anche in questo caso i risultati evidenziano che le proprietà di scorrevolezza del veicolo non cambiano significativamente .
Analogamente si osserva un aumento significativo (t = 9.17, p < 0.001) della frazione respirabile con il veicolo preparato secondo il procedimento a) descritto nell’Esempio 1.
ESEMPIO 3
Polvere ternaria BDP/lattosio/magnesio stearato
La polvere veicolo è stata preparata secondo l’Esempio 1 a) mescolando lα-lattosio monoidrato per 30 minuti in un mescolatore del tipo “sigma biade”. Successivamente il lattosio è stato mescolato con 0.25% in peso di magnesio stearato in un mescolatore Turbula per due ore. Infine è stata allestita la polvere per uso inalatorio mescolando una quantità di beclometasone dipropionato micronizzato corrispondente ad una dose di 200 μg e il veicolo (lattosio magnesio stearato) per 30 minuti in un mescolatore Turbula rotante ad una velocità di 32 rpm.
La densità al versamento e allo scuotimento, le caratteristiche di scorrevolezza e la determinazione della frazione respirabile sono state effettuate come descritto nellEsempio 1.
I risultati sono riportati in Tabella 3 in confronto con una polvere di riferimento ottenuta miscelando 200 pg di BDP micronizzato con una polvere veicolo costituita da 99.75% in peso di α-lattosio monoidrato di dimensione compresa tra 90 e 150 pm non trattato in mescolatore, e 0.25% in peso di stearato di magnesio.
Tabella 3
Anche in presenza di una miscela ternaria le proprietà di scorrevolezza del veicolo non cambiano significativamente e si osserva un aumento significativo (t = 8.29, p < 0.001) della frazione respirabile con il veicolo preparato secondo l’invenzione.

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per modificare le caratteristiche di superficie di particelle di un veicolo in polvere, da utilizzarsi per la somministrazione polmonare di farmaci micronizzati mediante un inalatore polveri, comprendente la fase di sottoporre detto veicolo ad un trattamento di miscelazione in un mescolatore munito di un elemento rotante, producendo in situ una frazione fine di detto veicolo.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui le particelle di detto veicolo hanno un diametro di partenza compreso tra 90 e 150 μm e detta frazione fine del veicolo ha un diametro <10 μm.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2in cui il mescolatore è scelto tra quelli a corpo fisso, a corpo rotante muniti di un elemento rotante di vario tipo (pala, vite) oppure quelli ad alta energia ("high-shear").
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3 in cui il mescolatore è del tipo “sigma biade”.
  5. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-4, in cui il tempo di miscelazione del polvere veicolo è compreso tra 5 e 360 minuti.
  6. 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-5, in cui il tempo di miscelazione è di 30 minuti.
  7. 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6 , in cui detto veicolo è costituito da uno o più saccaridi.
  8. 8. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-7, in cui detto veicolo è costituito da α-lattosio monoidrato.
  9. 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-8, con il quale si ottiene una frazione di particelle di veicolo in cui la variazione di diametro mediano di partenza è inferiore al 20%.
  10. 10. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni in cui dopo miscelazione nel mescolatore si aggiunge al veicolo una quantità opportuna di un additivo scelto tra i lubrificanti per polveri, gli antiaderenti e i glidanti.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui la quantità di additivo è compresa tra 0.05 e 2%.
  12. 12. Procedimento secondo le rivendicazioni 10 e 11, in cui l’agente lubrificante è stearato di magnesio, acido stearico, stearil fumarato di sodio o benzoato di sodio.
  13. 13. Procedimento secondo le rivendicazioni precedenti, in cui al veicolo vengono aggiunti uno o più ingredienti attivi le cui particelle hanno un diametro mediano < 5 μm .
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, in cui l’ingrediente attivo è un β-agonista e preferibilmente salbutamolo, formoterolo, salmeterolo, terbutalina o loro sali.
  15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 13, in cui l’ingrediente attivo è uno steroide antiinfiammatorio e preferibilmente beclometasone dipropionato, flunisolide, budesonide e suoi epimeri.
  16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 13 in cui l’ingrediente attivo è un anticolinergico quale ipratropio bromuro o ossitropio bromuro.
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