TR201802969T4 - Yeni inhalasyon formülasyonları. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, özellikle astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı olmak üzere solunum sistemi hastalıklarının önlenmesi, tedavisi ya da semptomlarının hafifletilmesi için inhalasyon yoluyla kullanıma uygun yeni bir formülasyon ve bu formülasyonun üretimi için bir proses ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME YENI INHALASYON FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Mevcut bulus, özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi olmak üzere solunum sistemi hastaliklarinin önlenmesi, tedavisi ya da semptomlarinin hafifletilmesi için inhalasyon yoluyla kullanima uygun bir formülasyon ve bu formülasyonun üretimi için bir proses ile ilgilidir.

Bulusun Geçmisi Solunum sistemi, basta akcigerler olmak üzere agiz ve burundan alveollere kadar devam eden kanal ve keseciklerin tamamini içerir. Solunum sistemi mekanik ventilasyonu saglayan kas ve iskelet sistemiyle (basta diyafram kasi olmak üzere) ve solunum sistemi dahilinde kan dolasimini saglayan kardiyovasküler sistemle dogrudan fonksiyonel baglanti içerisindedir. Solunum sistemi hastaliklarina neden olan çok sayida etmen bulunmaktadir. Solunum sistemi hastaliklarinin (kronik obstrüktif akciger hastaligi, akciger kanseri, kistik Hbrozis, astim, pnömoni, tüberküloz) olusum nedenleri arasinda genetik etmenler, yas, cinsiyet, irk, enfeksiyonlar gibi faktörlerin yani sira sigara içme veya sigara dumanina maruz kalma, hava kirliligi, mevsimsel faktörler, cografik kosullar, mesleksel faktörler gibi çevresel faktörler de yer almaktadir.

Solunum sistemi hastaliklarinin tedavisinde kullanilan ilaçlar degisik yollarla (inhalasyon, oral, parenteral) verilebilir. Ancak, dogrudan hasta olan bölgeye (hava yollari) ilacin yüksek dozda verilebilmesi, ilacin etkisinin kisa sürede baslamasi ve sistemik yan etkilerinin olmamasi ya da minimal olmasi nedeniyle ilaçlarin tercih edilen verilme sekli inhalasyondur. Bu amaçla, yaygin olarak kullanilan baslica inhalasyon cihazlari, ölçülü doz inhalerler, nebülizörler ve kuru toz inhalerlerdir. Ölçülü doz inhalerlerin kullaniminda en sik karsilasilan sorunlar arasinda kullanicinin yeterli “el-inhalasyon" senkronizasyonunu saglayamamasi, ileri yas ve mental bozukluklar nedeniyle bilissel fonksiyonlarin gerilemesi ve bir sayacin bulunmamasi nedeniyle inhalerin bittiginin kullanici tarafindan anlasilamamasi sayilabilir. Nebülizörler, diger inhalasyon cihazlari ile karsilastirildiginda, tasinmasi zor ve pahalidirlar. Kuru toz inhalerler ise, kullanimi kolay olmasi, itici gaz içermemesi nedeniyle çevre dostu olmasi, kolay tasinabilmesi gibi sahip oldugu bir takim avantajlar nedeniyle en çok tercih edilen inhalasyon cihazlari arasindadir.

Kuru toz inhalerlerin performansi, cihazin sahip oldugu özelliklerin yaninda bu cihaz kullanilarak akcigere iletilen formülasyona da baglidir. Kuru toz inhalerler vasitasiyla iletilen formülasyonlar, kuru toz formdadir ve nebülizörler ve ölçülü doz inhalerlerle iletilen formülasyonlarla karsilastirildiginda daha iyi bir stabiliteye, daha kolay bir kullanima ve daha etkili bir ilaç iletimine sahiptirler.

Inhalasyon tedavisinde, kuru toz inhalerler vasitasiyla verilen formülasyonlardaki ilaç partiküllerinin boyutu, ilgili ilacin solunum sistemi hastaligi üzerindeki etkisiyle yakindan iliskilidir. Inhale edilen ilaç partiküllerinden terapötik fayda elde edilebilmesi için, akcigerlerde yani bronsiyal ve alveolar kisimlarda emilmesi gerekir. Bu nedenle, inhalasyon tedavisi için hazirlanan kuru toz formülasyonlar, mikronize boyutta ilaç partikülleri kullanilarak formüle edilmektedir. Ilaç partiküllerinin bu kisimlarda emiliminin gerçeklesmesi için partikül boyutu 5 um'den daha az olmalidir. Bu boyuta sahip partiküller, “solunabilir partiküller” olarak da bilinmektedir. 5 um'den daha büyük boyuttaki ilaç partikülleri çogunlukla orofaringeal kavitede biriktigi için hedef bölgelere ulasilamamakta ve böylece istenen terapötik etki elde edilememektedir.

Ancak, mikronize boyuttaki partiküller arasindaki kohezyon kuvveti çok güçlü oldugundan topaklanmaya meyillidirler ve bu nedenle zayif akis özelliklerine sahiptirler.

Basarili bir ürün gelistirme ve etkili bir inhalasyon için formülasyondaki partiküllerin akis özelliklerinin ayarlanmasi ve kontrol altina alinmasi oldukça önemlidir. Üretim esnasinda kohezif partiküllerin karistirilmasi büyük bir sorun teskil etmektedir ve buna ek olarak, hazirlanan kuru toz formülasyonlarin yüksek hizda ve yüksek doz kesinliginde kuru toz inhalerlerde kullanilan blister kavitelerine, kapsüllere ya da rezervuarlara doldurulmasi gerekmektedir. Ayrica, kuru toz formülasyonlarin akiskanligi; dozun inhalerden bosaltilmasi ve inhalasyon esnasinda partiküllerin solunabilir partiküllere aerosollestirilmesi gibi faktörlere etki ederek ilacin performansini da etkileyebilmektedir.

Bununla birlikte, inhalasyon tedavisinde kullanilan ilaçlar oldukça güçlü bir etkiye sahip olup, her bir inhalasyonda terapötik fayda elde etmek için iletilmesi gereken ilaç dozu mikrogram mertebesindedir. Bu nedenle, ilacin yüksek kesinlikte ve hassasiyette kapsüllere, blister kavitelerine ya da rezervuarlara porsiyonlanmasi oldukça zordur. Bu nedenle, inhalasyon tedavisinde kullanilan ilaç partikülleri uygun tasiyici partiküller kullanilarak seyreltilmektedir. Mikronize boyuttaki ilaç partiküllerinin seyreltilmesinde kullanilan tasiyici partiküllerinin miktari oldukça fazla oldugundan, bu tasiyici partiküllerin cinsi ve partikül boyutu dagilimi kuru toz formülasyonunun akiskanlik gibi özelliklerini de önemli ölçüde etkilemektedir.

Inhalasyon tedavisinde kullanilan kuru toz formülasyonlarin akis özelliklerinin iyilestirilmesi için mikronize boyuttaki ince ilaç partiküllerinin, tasiyici partiküllerle küresellestirme islemine tabi tutulmasi yayginlikla kullanilan bir yöntemdir. Ancak, kuru toz formülasyonunun içerdigi etkin madde ve/veya yardimci maddelerin küresellestirme islemine uygun olmamasi, küresellestirme islemi için çesitli yardimci ekipmanlarin kullanilmasi gerekliligi, etkin maddenin stabilitesinin olumsuz etkilenmesi gibi hususlar nedeniyle, söz konusu formülasyonun akis özelliklerinin gelistirilmesinde küresellestirme isleminin kullanilmasi her zaman avantajli olamayabilir.

WO98/031352A1, bir ya da daha fazla farmasötik olarak etkin madde ve bir tasiyici madde içeren kuru toz kompozisyonu açiklamakta olup buradaki maddeler çok ince parçaciklar halindedir ve formülasyonun dökme yigin yogunlugu 0.28 ve 0.38 g/ml arasindadir. Bu dokümana göre, kuru toz kompozisyonundaki etkin madde(ler) ve tasiyici madde mikronizasyon islemine tabi tutularak ince bölünmüs partiküller haline getirilmis, daha sonra da küresellestirme islemi sayesinde aglomeratlara dönüstürülmüstür. Ince bölünmüs partiküllerin partikül boyutu oldukça küçük oldugundan partiküller arasindaki adhezyon ve kohezyon kuweti çok fazladir ve topaklasmaya meyillidirler. Ancak, bu formülasyonun akiskanliginin ve yüksek doz kesinliginin saglanmasinda istenmeyen bir durumdur. Bununla birlikte, topaklasmaya meyilli olan ince bölünmüs partiküller üretim esnasinda, özellikle de karistirma islemi esnasinda, çesitli sikintilara neden olabilmekte ve içerik tekdüzeliginin saglanabilmesi için tekrardan mikronizasyon isleminin tekrarlanmasini gerektirebilmektedirler. yigin yogunlugu 0.28 ve 0.38 g/ml arasinda olan kuru toz kompozisyonlarini açiklamaktadir. Bu basvurularda da yukarida açiklanan durum söz konusudur. boyutta bir inaktif tasiyici olarak mikronize formoterol veya budesonid ve Iaktoz monohidrat içeren bir kuru toz kompozisyonu açiklamaktadir. Yukarida anlatilanlar göz önünde bulunduruldugunda, solunum sistemi hastaliklarinin tedavisinde inhalasyon yoluyla kullanima uygun, iyi bir akiskanliga sahip ve etkin maddenin yüksek doz kesinligi ile uygulanmasini mümkün kilan bir kuru toz formülasyonunun saglanmasi oldukça avantajli bir durum olacaktir.

Bulusun Açiklamasi Mevcut bulus, yukarida bahsedilen tüm sorunlarin üstesinden gelen ve teknigin bilinen durumuna ilave avantajlar getiren, kuru toz inhalerlerde kullanima uygun bir kuru toz formülasyon ile ilgilidir.

Mevcut bulusun temel amaci, özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi olmak üzere solunum sistemi hastaliklarinin önlenmesi, tedavisi ya da semptomlarinin hafifletilmesinde kullanim için akis özellikleri iyilestirilmis bir kuru toz formülasyon saglamaktir. Mevcut bulusa uygun kuru toz formülasyon, a. bir mikronize formoterol fumarat dihidrat ve mikronize budesonid, b. tasiyici olarak, ince taneli laktoz monohidrat ve iri taneli Iaktoz monohidrat ihtiva eden Iaktoz monohidrat içermektedir; ince taneli Iaktoz monodihratin hacimce d0.5 partikül boyutu 0.5 pm ila 25 i.im arasinda ve iri taneli Iaktoz monodihratin hacimce das partikül boyutu 40 um ila 200 pm arasinda olup, özelligi kuru toz formülasyonun dökme yigin yogunlugunun 0.42 ve 0.57 g/ml arasinda olmasidir. Mevcut bulusun diger bir amaci, kuru toz inhalerde kullanima uygun blisterlere, kapsüllere ve rezervuarlara yüksek doz kesinliginde doldurulabilen bir kuru toz formülasyonu saglamaktir.

Mevcut bulusun diger bir amaci, inhalasyon esnasinda blister, kapsül ya da rezervuardaki dozun inhalerden bosaltilmasini ve ilaç partiküllerinin solunabilir partikül boyutunda hedef bölgeye iletimini garantileyen bir kuru toz formülasyonu saglamaktir.

Mevcut bulusun diger bir amaci, iyi bir akiskanliga ve yüksek doz kesinligi saglamasinin yaninda ilaç partiküllerinin verilen doz ve ince partikül fraksiyonu (solunabilir fraksiyon) açisindan iyi bir performans sergilemesini mümkün kilan bir kuru toz formülasyonu saglamaktir.

Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen amaçlari karsilayan özelliklere sahip bir kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi için bir yöntem saglamaktir.

Yukarida bahsedilen ve asagidaki detayli anlatimda ortaya çikabilecek tüm amaçlara ulasmak üzere kuru toz inhalerde kullanima uygun yeni bir kuru toz formülasyonu gelistirilmistir.

Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kuru toz formülasyon formoterol fumarat dihidrat ce budesonid ve mikronize boyutta tasiyici madde yani Iaktoz monohidrat içermektedir.

Mevcut bulusun diger bir düzenlemesine göre, kuru toz formülasyon ince ve iri taneli tasiyici içermekte olup, her gibi hacimce farkli (10.5 partikül boyutuna sahiptir, ince taneli pm arasindadir. Mevcut buluSun diger bir düzenlemesine göre, söz konusu kuru toz formülasyonun içerdigi tasiyicilar ayni türdür ve Iaktoz monohidrattir. Mevcut bulusun diger bir düzenlemesine göre, mikronize boyutta etkin madde ile ince ve iri taneli olmak tasiyici içeren kuru toz formülasyonun dökme yigin yogunlugu 0.42 ve 0.57 g/ml arasindadir. Mevcut bulusun diger bir düzenlemesine göre, kuru toz formülasyonunun içerdigi ince taneli tasiyici maddenin hacimce d0.5 partikül boyutu 0.5 um ila 25 um arasinda iken, iri taneli tasiyici maddenin hacimce das partikül boyutu 40 pm ila 200 pm arasindadir.

Mevcut bulusa göre, kuru toz formülasyonunun içerdigi ince taneli tasiyici maddenin hacimce (10.9 partikül boyutu, iri taneli tasiyici maddenin hacimce das partikül boyutundan daha azdir. Burada, ince taneli tasiyici maddenin hacimce d0.9 partikül boyutu, 60 um'den daha azdir, tercihen 1 pm ve 50 iJm arasindadir ve özellikle tercihen pm ve 48 pm arasindadir.

Ayrica, mevcut bulusa uygun kuru toz formülasyonunda ince taneli tasiyici maddenin iri arasinda ve özellikle tercihen 1:99 ve 30:70 arasindadir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Inhalasyon tedavisinde kullanilan ilaç partiküllerinden fayda elde edilebilmesi için ilaç partiküllerinin solunabilir boyutta akcigerlere iletilmesi gerekmektedir. Solunabilir boyuttaki ilaç partikülleri oldukça kohezif oldugundan topaklasmaya meyillidirler ve zayif akis özelliklerine sahiptirler. Bu özellikleri nedeniyle, üretimi ve inhaler blisterlere, kapsüllere ve rezervuarlara dolumu oldukça zordur. Bu nedenle, ilaç partiküllerinin akis özelliklerini gelistirmek ve blisterlere, kapsüllere ve rezervuarlara tekdüze bir sekilde dolumunu saglamak için mikronize ilaç partikülleri, tasiyici maddelerle seyreltilir. Ayrica, kullanilan tasiyici partiküllerin miktari ilaç partiküllerinin miktarindan bir hayli fazla oldugundan kuru toz formülasyonunun özellikleri, tasiyici partiküllerin özelliklerinden oldukça etkilenmektedir.

Buna göre mevcut bulus, solunum sistemi hastaliklarinin tedavisine yönelik, kuru toz inhalerlerde kullanima uygun formoterol fumarat dihidrat ve budesonid partikülleri ve Sasirtici bir sekilde, mikronize ilaç partikülleri ve tasiyici madde partikülleri içeren mevcut bulusa uygun kuru toz formülasyonun, dökme yigin yogunlugu 0.42 ve 0.79 g/ml arasinda olacak sekilde formüle edildiginde formülasyonun akiskanliginin önemli ölçüde iyilestigi bulunmustur. Dökme yigin yogunlugu bu aralikta olacak sekilde formüle edilen söz konusu kuru toz formülasyonunun akiskanliginin iyilesmesi sayesinde formülasyonunun kuru toz inhalerlerde kullanima uygun blisterlere, kapsüllere ve rezervuarlara tekdüze bir sekilde porsiyonlanabilir ve böylece Inhalasyon esnasinda blister, kapsül ya da rezervuardan hasta tarafindan inhale edilen her bir dozun yüksek doz kesinligi ile iletimi saglanir. Bununla birlikte, iyi akis özelliklerine sahip kuru toz formülasyon, inhalasyon esnasinda tozun nerdeyse tamaminin Inhalerden bosaltilmasina katkida bulunur.

Mevcut bulusa göre kuru toz formülasyonunun dökme yigin yogunlugu, 0.42 ve 0.57 g/ml arasindadir.

Mevcut bulusa göre, dökme yigin yogunlugu, “Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçülmüstür. Bu metot, genel olarak, önceden tartilan tozun bir huniden dereceli bir kaba bosaltilarak dökme yigin yogunlugunun hesaplanmasi esasina dayanir. Tozun tamami kaba bosaltildiktan sonra, toz miktarinin kabin hacmine bölünür ve böylelikle dökme yigin yogunlugu hesaplanir.

Inhalasyon tedavisi için hazirlanan kuru toz formülasyonda ilaç partiküllerinin akis özelliklerini gelistirmek amaciyla kullanilan tasiyici partiküllerin, ilaç partiküllerini inhalasyon zamanina kadar tasiyabilmesi için ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller arasinda yeterli bir etkilesim olmalidir. Ancak bu etkilesimin, ilaç partiküllerinin üretim, tasima ve nakliye esnasinda tasiyici maddeden ayrilmasini engelleyecek kadar güçlü ve inhalasyondan sonra ilaç partiküllerinin tasiyici partiküllerden ayrilip solunabilir boyutta akcigerlere iletimini saglayabilecek kadar zayif olmasi gerekir. Ilaç partikülleri terapötik fayda saglayabilmek için öncelikle akcigerlere ulasmali ve buradan emilimi gerçeklesmelidir.

Mevcut bulusa uygun kuru toz formülasyon, formoterol fumarat dihidrat ve budesonid partiküllerinin yaninda ilaç partiküllerini seyreltmek ve tasimak için iki, üç, dört ya da daha fazla fraksiyondan olusan bir tasiyici madde yani laktoz monohidrat içermekle birlikte tasiyici ince taneli ve iri taneli tasiyici madde içermektedir.

Bulusa göre olan kuru toz formülasyondaki ince taneli tasiyici maddeler yani laktoz monohidrat, iri taneli tasiyici maddelerin, yani laktoz monohidratin yüzeyine yapisarak ilaç partiküllerinin iri taneli tasiyici maddeler üzerine güçlü bir sekilde tutunmasini önler.

Iri taneli tasiyici maddelerin yaninda kullanilan ince taneli tasiyici maddeler, iri taneli tasiyici maddeler ile iri taneli tasiyici maddelere tutunan ilaç partikülleri arasindaki etkilesimi optimize ederek ilaç partiküllerinin üretim, tasima ve nakliye esnasinda tasiyici maddeden ayrilmasini önler ve ilaç partiküllerinin inhalasyon esnasinda tasiyici partiküllerden kolaylikla ayrilarak solunabilir boyutta akcigerlere ulasmasini saglar.

Böylece, mevcut bulusa uygun olan kuru toz formülasyon iyi bir akiskanliga sahip olmasi ve yüksek doz kesinligi ile porsiyonlanabilmesinin yaninda, formoterol fumarat dihidrat ve budesonid partiküllerinin, diger bir deyisle etkin madde partiküllerinin, akcigerlere iletiminde inhalerden verilen doz ve ince partikül fraksiyonu (solunabilir fraksiyon) açisindan iyi bir performans sergilemesine katkida bulunmaktadir.

Mevcut bulus kapsaminda, “verilen doz”, toplam dozun inhalasyon esnasinda inhalasyon cihazindan hastaya iletilen kismidir. “Ince partikül doz (FPD)" ise akcigerlere ulasan solunabilir boyuttaki (5 pm'den daha az) doz miktaridir. “Ince partikül fraksiyonu (FPF)” ise ince partikül doz miktarinin toplam dozdaki yüzde oranidir. Kuru toz formülasyonlari gelistirilirken iyi bir performans elde etmek için genellikle verilen dozun Bununla birlikte, kuru toz formülasyonunda bulunan formoterol fumarat dihidrat ve budesonid ve Iaktoz monohidratin partikül boyutu tercihen lazer difraksiyon yöntemine göre ölçülmektedir. Daha özel olarak, etkin maddenin partikül boyutu, “Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer” cihazinda dagitici olarak su kullanilan sivi dispersiyon yöntemi ile ölçülmektedir. Tasiyici maddenin partikül boyutu ise “Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer” cihazinda dagitici olarak havanin kullanildigi kuru dispersiyon yöntemi ile ölçülmektedir. Mevcut bulusa uygun kuru toz formülasyonunun içerdigi etkin maddenin ve tasiyici maddenin d0.5 ve d0.9 degerleri yukarida açiklanan ölçümler ile elde edilmektedir.

Mevcut bulus kapsaminda, hacimce d0.5 partikül boyutu, partiküllerin hacimce partiküllerin hacimce %90'indan daha azinin maksimum partikül boyutunu ifade etmektedir.

Inhalasyon yoluyla alinan kuru toz formülasyonlarin içerdigi tasiyici madde partiküllerinin partikül boyutu da formülasyonun dökme yigin yogunlugunu ve dolayisiyla akiskanligini etkileyen önemli faktörler arasindadir. Buna göre, ince taneli laktoz monohidratin hacimce do_5 partikül boyutu 0.5 pm ve 25 pm arasinda, tercihen 1 pm ve 20 pm arasinda; iri taneli Iaktoz monohidratin hacimce d0.5 partikül boyutu 40 pm ve 200 pm arasinda, tercihen 50 pm ve 120 pm arasindadir.

Mevcut bulusa göre, ince taneli Iaktoz monohidratin hacimce dos partikül boyutu, iri taneli Iaktoz monohidratin hacimce dos partikül boyutundan daha azdir. Burada, Ince taneli Iaktoz monohidratin hacimce d0_9 partikül boyutu, 60 pm'den daha azdir, tercihen 1 pm ve 50 pm arasindadir ve özellikle tercihen 5 pm ve 48 pm arasindadir.

Ayrica, mevcut bulusa uygun kuru toz formülasyonunda ince taneli Iaktoz monohidratin Ince taneli tasiyici partiküller ve iri taneli tasiyici partiküller ayni türdendir. Söz konusu tasiyici madde Iaktoz monohidrattir. Söz konusu etkin madde formoterol ve budesonidin bir karisimidir.

Formoterol fumarat dihidrat ve budesonidin hacimce do_5 partikül boyutu, 5 um'den daha azdir ve bu boyut solunabilir partikül boyutuna tekabül etmektedir.

Mevcut bulus kapsaminda, ince taneli tasiyicinin ve iri taneli tasiyicinin partikül boyutlari ve ince taneli tasiyicinin iri taneli tasiyiciya agirlikça orani yukarida belirtilen araliklarda oldugunda formülasyonun dökme yigin yogunlugu 0.42 ve 0.57 g/ml arasinda olmaktadir. Kuru toz formülasyonu ayrica magnezyum stearat, stearik asit, sodyum (aerosil), amino asitler (lösin, lizin, valin, metionin ya da fenilalanin) ya da bunlarin karisimini içeren bir gruptan seçilen en az bir ilave madde içermektedir. ug ila 40 mg, özellikle tercihen 100 ug ila 30 mg tasiyici madde içerecek sekilde formüle edilir.

Mevcut bulusun diger bir amacini gerçeklestirmek üzere, kuru toz formülasyon teknigin bilinen durumundaki uzman kisiler tarafindan bilinen yöntemler kullanilarak üretilmektedir. Söz konusu kuru toz formülasyonunun hazirlanmasinda, etkin madde partikülleri ve ince taneli tasiyici madde, yukarida belirtilen partikül boyutlarina sahip olacak sekilde ince bir sekilde bölünmüs haldedir. Söz konusu formülasyonun bilesenleri, teknigin bilinen durumundaki uzman kisiler tarafindan bilinen, ögütme, mikroparçacik haline getirme ve dogrudan çökeltme gibi yöntemler kullanilarak yukarida belirtilen partikül ilgili boyutlarinda üretilmeleri mümkündür.

Söz konusu kuru toz formülasyonunu hazirlamak için etkin madde, ince taneli tasiyici madde ve iri taneli tasiyici madde ayni anda ya da arka arkaya eklenmek suretiyle birlikte karistirilir ya da önce ince taneli tasiyici madde ile iri taneli tasiyici madde karistirilip elde edilen karisim da etkin madde ile karistirilir.

Bulusa uygun formülasyonun üretim yöntemi tercihen asagidaki adimlari içermektedir: a. mikronize formoterol fumarat dihidrat ve budesonid, ince taneli Iaktoz monohidrat ve iri taneli Iaktoz monohidrat tartilir, b. ince taneli Iaktoz monohidrat ile iri taneli Iaktoz monohidrat bir süre karistirilir (Karisim A), c. formoterol fumarat dihidrat ve budesonid, Karisim A karistirilir ve elde edilen karisim elekten geçirilir (Karisim B), d. karisim bir süre daha karistirildiktan sonra elde edilen nihai karisim uygun ambalajlara (blister kaviteleri, kapsül ya da rezervuarlara) doldurulur.

Toz halindeki partiküllerin homojen bir sekilde karismasina katkida bulunmak amaciyla formoterol fumarat dihidrat ve budesonid ve Iaktoz monohidrat partikülleri karistirildiktan sonra tercihen 0.10 mm ve 0.45 mm arasinda bir mesh ölçüsünde bir elekten geçirilip, 50 dakika ila 100 dakika arasinda tekrar bir karistirma islemine tabi tutulmaktadir. Böylece, elde edilen karisim partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmadan homojen hale getirilebilmektedir.

Mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak için proses boyunca tercihen "elektrostatik eliminatör” kullanilir.

Söz konusu kuru toz formülasyonlari, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif havayollari hastaliklari arasindan seçilen solunum sistemi hastaliklarinin tedavisinde kullanilmaktadir.

Formülasyonlar, özellikle astim, akut solunum yetersizligi, kronik pulmoner inflamatuar hastaligi, bronsit, kronik bronsit, kronik obstrüktif akciger hastaligi ve silikozis ve benzeri hastaliklari içeren solunum hastaliklari ve durumlarinin ya da alerjik rinit ve kronik sinüziti içeren bagisiklik hastaliklari ve durumlarinin tedavisinde, önlenmesinde ya da semptomlarinin hafifletilmesinde kullanilir.

Kuru toz formülasyonlar, bilinen her türlü kuru toz iletim sistemi (özellikle inhaler) kullanilarak uygulanabilir. Kullanilan ilaç iletim sistemi, tek dozlu, çok dozlu ya da nefesle çalistirilabilen bir sistem olabilir.

Bulus asagidaki örnekler araciligiyla daha detayli olarak açiklanmaktadir. Örnekler, bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip; yukarida detaylari verilen tarifnamenin isigi altinda düsünülmelidir. Örnek 1 (kapsam disi karsilastirmali) Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, monohidrat ve hacimce dos partikül boyutu yaklasik 58 um olan 24.0366 mg iri taneli laktoz monohidrat Turbula mikserde homojen bir karisim elde edene kadar karistirilir (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce das partikül boyutu yaklasik 2 um olan 0.2200 mg mikronize budesonid ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.25 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.51 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz inhaler için toz karisim kapsüllere Örnek 2 (kapsam disi karsilastirmali) Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, hacimce dos partikül boyutu yaklasik 42 um olan 0.7368 mg ince taneli laktoz monohidrat ve hacimce dos partikül boyutu yaklasik 58 um olan 23.8232 mg iri taneli laktoz monohidrat Turbula mikserde homojen bir karisim elde edene kadar karistirilir (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce (10.5 partikül boyutu yaklasik 2 um olan 0.4400 mg mikronize budesonid ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.25 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.51 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz inhaler için toz karisim kapsüllere Örnek 3 (kapsam disi karsilastirmali) Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, hacimce dos partikül boyutu yaklasik 10 pm olan 1.2494 mg ince taneli Iaktoz monohidrat ve hacimce dos partikül boyutu yaklasik 65 pm olan 23.7384 mg iri taneli (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce d0.s partikül boyutu yaklasik 2 pm olan 0.01224 mg mikronize formoterol fumarat dihidrat ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.25 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, “Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders” L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.45 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz inhaler için toz karisim kapsüllere Örnek 4 (kapsam disi karsilastirmali) Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, hacimce dog partikül boyutu yaklasik 42 pm olan 0.1474 mg ince taneli Iaktoz monohidrat ve hacimce d0,5 partikül boyutu degeri yaklasik 58 pm olan 4.7646 mg iri taneli laktoz monohidrat Turbula mikserde homojen bir karisim elde edene kadar karistirilir (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce do.5 partikül boyutu degeri yaklasik 2 pm olan 0.2200 mg mikronize budesonid ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.25 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, “Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of 8qu powders” L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.51 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz inhaler için toz karisim blister kavitelerine doldurulur. Örnek 5 (kapsam disi karsilastirmali) Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, hacimce d0.9 partikül boyutu yaklasik 10 pm olan 0.2499 mg ince taneli Iaktoz monohidrat ve hacimce d0.5 partikül boyutu yaklasik 65 pm olan 4.7477 mg iri taneli laktoz monohidrat Turbula mikserde homojen bir karisim elde edene kadar karistirilir (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce dos partikül boyutu yaklasik 2 pm olan 0.01224 mg mikronize formoterol fumarat dihidrat ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.25 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun Içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, “Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L.Svar0vsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.45 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz inhaler için toz karisimi blister kavitelerine doldurulur.

Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, hacimce d0.9 partikül boyutu yaklasik 25 um olan 1.6592 mg Ince taneli Iaktoz monohidrat ve hacimce das partikül boyutu yaklasik 75 um olan 23.3188 mg iri taneli (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce dus partikül boyutu yaklasik 2 um olan kombinasyonu ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.3 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, “Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders” L.Svar0vsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.49 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz inhaler için toz karisim kapsüllere Partikül boyutu degerleri lazer difraksiyon metodu (Malvern analizi) ile belirlenen, hacimce d0.9 partikül boyutu yaklasik 25 um olan 0.3291 mg Ince taneli laktoz monohidrat ve hacimce das partikül boyutu yaklasik 75 pm olan 4.6249 mg iri taneli laktoz monohidrat Turbula mikserde homojen bir karisim elde edene kadar karistirilir (Karisim A). Elde edilen karisim A, hacimce das partikül boyutu yaklasik 2 um olan kombinasyonu ile karistirilir (Karisim B). Karisim B, partikül büyüklügünde herhangi bir degisiklige neden olmayacak sekilde 0.3 mm'lik elekten geçirilir. Elde edilen karisim, 75 dakika daha Turbula mikserde karistirilarak homojen bir karisim elde edilir. Bununla birlikte, üretim boyunca, formülasyonun içerdigi mikronize partikül büyüklügüne sahip maddelerin elektrostatik yüklerini azaltmak amaciyla elektrostatik eliminatör kullanilmaktadir. Nihai karisimin dökme yigin yogunlugu, “Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders” L.Svar0vsky, Elsevier Applied Science 1987, sayfa 84-86'da anlatilan bilinen teknikler kullanilarak ölçüldügünde 0.49 g/ml'dir.

Yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan kuru toz Inhaler için toz karisim blister kavitelerine doldurulur.

Claims (1)

1. ISTEMLER . Asagidakileri içeren bir kuru toz formülasyonu: a. mikronize formoterol fumarat dihidrat ve mikronize budesonid ve b. tasiyici madde olarak, ince taneli Iaktoz monohidrat ve iri taneli Iaktoz monohidrat içeren laktoz monohidrat; burada ince taneli laktoz monohidratin hacimce do.5 partikül boyutu 0.5 pm ve 25 i.im arasinda, iri taneli Iaktoz monohidratin hacimce d0.5 partikül boyutu 40 pm ve 200 pm arasinda olup, özelligi kuru toz formülasyonun dökme yigin yogunlugunun 0.42 ve 0.57 g/ml arasinda olmasidir. . Istem 1'e göre kuru toz formülasyonu olup, özelligi ince taneli Iaktoz monohidratin hacimce d0.g partikül boyutunun, iri taneli Iaktoz monohidratin hacimce (210.5 partikül boyutundan daha az olmasidir. . Istem Z'ye göre kuru toz formülasyonu olup, özelligi ince taneli laktoz monohidratin hacimce dag partikül boyutunun 60 um'den az olmasidir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz formülasyonu olup, özelligi Ince taneli Iaktoz monohidratin iri taneli Iaktoz monohidrata agirlikça oraninin 1:99 ve 50:50 arasinda olmasidir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz formülasyonu olup, özelligi formülasyonun, her birim dozda, 1 pg ila 4000 ug mikronize formoterol fumarat dihidrat ve mikronize budesonid ve 25 pg ila 50 mg Iaktoz monohidrat içermesidir.