CN113768906A - 新型糖皮质激素吸入气雾剂及药物组件 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种供吸入用布地奈德组合物及其制备方法。所述供吸入用布地奈德组合物包括布地奈德或其药学上可以接受的盐和氢氟烷烃抛射剂，以所述供吸入用布地奈德组合物的总质重量为基准，布地奈德或其药学上可以接受的盐的质量百分比含量为0.05％～0.25％。本发明还提供一种包括该供吸入用布地奈德组合物和一种不锈钢储雾罐的药物组件。所述不锈钢储雾罐的Cr含量25％～30％，Ni含量3％～8％。本发明通过优化供吸入用布地奈德组合物以及与其配合使用的不锈钢储雾罐材质，显著提高了药物肺部沉积率和稳定性，保证了用药的安全性和有效性。

Description

新型糖皮质激素吸入气雾剂及药物组件
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种新型糖皮质激素吸入气雾剂及包括该吸入气雾剂的药物组件。
背景技术
作为糖皮质激素的一种代表性药物，布地奈德能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而减少组胺等过敏活性介质的释放并降低其活性；布地奈德还能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，通过抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应；临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎。由于布地奈德用于治疗哮喘和支气管炎的给药剂量小，其吸入气雾剂和粉雾剂得到广泛应用，与白三烯受体拮抗剂孟鲁司特、β2受体激动剂沙丁胺醇、福莫特罗等联合使用治疗哮喘，具有协同抗炎和平喘作用。此外，布地奈德吸入气雾剂还可治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，改善患者的临床症状、肺功能和动脉血气指标。
发明人在布地奈德吸入气雾剂研究中意外地发现，活性成分含量对产品的有关物质和微细粒子剂量有显著影响。前者关系到用药安全，后者关系到疗效。因此，有必要对活性成分含量进行细致的研究。
吸入气雾剂临床实际使用时通常和储雾罐(又称“给药器”)联用。布地奈德吸入气雾剂经储雾罐后，药雾通过咽喉部的速度明显减缓，对咽部的致冷和因气雾快速通过咽部引起的惯性撞击和刺激作用大为减少，残留于口咽部的药雾颗粒明显减少，由此诱发的口咽部真菌生长和经吞咽从消化道吸收而产生的全身不良反应也随之减少。
市场上常见的储雾罐罐体有塑料材质和不锈钢材质的。为避免静电作用吸附药物颗粒，塑料储物罐内壁常涂覆防静电层。随着使用和清洗次数增加，防静电层难以避免地被损耗，随之而来的是药物颗粒被罐壁吸附的情况加重。不锈钢储雾罐由于本身为导电材质，可以有效减少静电作用。但是，常规不锈钢储雾器长期使用后会出现一定程度的锈蚀，使药物挂壁，从而降低药物利用率；同时储雾器锈蚀有可能导致金属元素吸入超标，增加安全风险。
因此，有必要开发一种稳定性高、吸入性能良好的布地奈德吸入气雾剂及与该吸入气雾剂配合使用的新型不锈钢储雾罐，从而能够进一步提高药物肺部沉积率，保证用药安全和临床疗效。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明首先提供了一种新的供吸入用布地奈德组合物及其制备方法。本发明所述供吸入用布地奈德组合物可在达到符合要求的有效肺部沉积率的同时，显著提升药物稳定性。
另外，本发明还提供一种与上述供吸入用布地奈德组合物配合使用的不锈钢储雾罐。该不锈钢储雾罐具有优异的抗锈蚀性能。更令人意想不到的是本发明的不锈钢储雾罐能够提高药物的肺部沉积率。
为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
一种供吸入用布地奈德组合物，包括布地奈德或其药学上可以接受的盐和氢氟烷烃抛射剂，以所述供吸入用布地奈德组合物的总质量为基准，布地奈德或其药学上可以接受的盐的质量百分比含量为0.05％～0.25％。
优选地，以所述供吸入用布地奈德组合物的总质量为基准，布地奈德或其药学上可以接受的盐的质量百分比含量为0.10％～0.25％。
优选地，所述氢氟烷烃抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227ea)中的一种或任意比例的两种。
更优选地，所述氢氟烷烃抛射剂为1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)。
本发明还提供上述供吸入用布地奈德组合物的制备方法，包括：
步骤I.称取处方量的布地奈德或其药学上可接受的盐和所述氢氟烷烃抛射剂；
步骤II.向处方量的布地奈德或其药学上可接受的盐中加入至少2％处方量的～所述氢氟烷烃抛射剂，搅拌预混，然后转移至配制容器中；
步骤III.将剩余处方量的氢氟烷烃抛射剂加入所述配制容器中，250rpm～300rpm搅拌速度下搅拌20min～30min，即得。
优选地，所述步骤III中，搅拌速度为300rpm。
优选地，所述步骤III中，搅拌时间30min。
本发明还有一个目的在于提供一种布地奈德吸入气雾剂，包括耐压容器和上述供吸入用布地奈德组合物，其中所述供吸入用布地奈德组合物装在所述耐压容器中。
本发明还提供一种药物组件，包括上述布地奈德吸入气雾剂和一种储雾罐；所述储雾罐罐体的材质为不锈钢，基于所述不锈钢的总质量为基准，Cr的质量百分比为25％～30％，Ni的质量百分比为3％～8％。
优选地，所述不锈钢还含有如下质量百分比的化学元素：
C 0.08％，Mn 2％，P 0.045％，S 0.03％，Si 1％，余量为Fe。
发明人通过对布地奈德含量以及制剂过程中工艺参数的细致研究，优化了布地奈德吸入气雾剂的处方和制备工艺，从而提高了制剂的微细粒子剂量和制剂稳定性。而且，发明人还发现与吸入气雾剂联用的不锈钢储雾罐的元素含量对制剂的微细粒子剂量和稳定性同样有显著影响；并优选出了适合本发明的吸入气雾剂的、具有良好耐腐蚀性能的用作储雾罐的不锈钢，从而进一步提高了药物在肺内的沉积，保证临床疗效。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1～7：一种供吸入用布地奈德组合物制备方法的考察(1)
实施例1～7的供吸入用布地奈德组合物包括布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷，以所述组合物的总质量计，布地奈德的质量百分比均为0.1％，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。
实施例1～7的供吸入用布地奈德组合物按照如下方法制备：
步骤I.按照总质量60kg计，称取处方量的布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷；用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
步骤II.取处方量的布地奈德，加入处方量0％～100％(w/w)的四氟乙烷，具体见表1，搅拌预混，然后转移至配制锅；
步骤III.将剩余处方量的1,1,1,2-四氟乙烷加至配制锅，设定搅拌速度约300rpm，搅拌时间约30min。
步骤III中得到的布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷混合药液中布地奈德的团聚情况见表1。
表1布地奈德和抛射剂预混时抛射剂用量对主药分散的影响
实施例号 预混时1,1,1,2-四氟乙烷用量 布地奈德团聚情况
1 0％处方量(不预混) 明显团聚
2 1％处方量 明显团聚
3 2％处方量 未见团聚
4 20％处方量 未见团聚
5 30％处方量 未见团聚
6 70％处方量 未见团聚
7 100％处方量 未见团聚
上表显示：预混时四氟乙烷加入量为其处方量1％以下，布地奈德团聚严重，分散效果不佳；四氟乙烷加入量为其处方量2％以上时，未见API团聚，分散效果理想。因此制备工艺中，预混时四氟乙烷加入量优选至少为其处方量的2％。
实施例8～12一种供吸入用布地奈德组合物制备方法的考察(2)
实施例8～12的供吸入用布地奈德组合物包括布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷，以所述组合物的总质量计，布地奈德的质量百分比均为0.1％，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。
实施例8～12的供吸入用布地奈德组合物按照如下方法制备：
步骤I.按照总质量60kg计，称取处方量的布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷；用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
步骤II.取处方量的布地奈德，加入处方量4％(w/w)的1,1,1,2-四氟乙烷，搅拌预混，然后转移至配制锅；
步骤III.将剩余处方量的1,1,1,2-四氟乙烷加至配制锅，搅拌30min，设定的搅拌速度见表2所示。
取步骤III得到的药液，测定布地奈德的含量，以其为标示量的百分比作为主药含量来衡量主药是否分散均匀。结果见表2。
表2搅拌速度对主药分散的影响
实施例 搅拌速度 主药含量
8 200rpm 87.6％
9 250rpm 96.4％
10 280rpm 98.3％
11 300rpm 100.1％
12 350rpm 100.0％
表2显示，相同搅拌时间下，搅拌速度为200rpm时，主药含量低于90％，说明药液未搅拌均匀，布地奈德分散不均匀；搅拌速度由250rpm上升为300rpm，主药含量由95％逐渐接近100％；搅拌速度为350rpm时，主药含量仍为100％；证明300rpm时药液已搅拌均匀，无需再提高搅拌速度。因此搅拌速度优选为250rpm～300rpm，更优选为300rpm。
实施例13～17一种供吸入用布地奈德组合物制备方法的考察(3)
实施例13～17的供吸入用布地奈德组合物包括布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷，以所述组合物的总质量计，布地奈德的质量百分比均为0.1％，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。
实施例13～17的供吸入用布地奈德组合物按照如下方法制备：
步骤I.按照总质量60kg计，称取处方量的布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷；用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
步骤II.取处方量的布地奈德，加入处方量4％(w/w)的1,1,1,2-四氟乙烷，搅拌预混，然后转移至配制锅；
步骤III.将剩余处方量的1,1,1,2-四氟乙烷加至配制锅，搅拌速度300rpm，搅拌时间见表3所示。
取步骤III得到的药液，测定布地奈德的含量，以其为标示量的百分比作为主药含量来衡量主药是否分散均匀。结果见表3。
表3搅拌时间对主药分散的影响
实施例号 搅拌时间 主药含量
13 10min 88.4％
14 20min 96.6％
15 25min 98.7％
16 30min 99.8％
17 40min 100.1％
表3显示，搅拌速度为300rpm下，搅拌时间为10min时，主药含量低于90％，表明药液未搅拌均匀，布地奈德分散不均匀；搅拌20min，主药含量达到96.6％，此时主药基本分散均匀；搅拌时间延长至30min，主药含量接近100％；搅拌时间为40min时，主药含量仍为100％；因此，搅拌速度300rpm，搅拌30min时药液已搅拌均匀，无需再延长搅拌时间。因此搅拌时间优选为20min～30min，更优选为30min。
通过上述实施例1～17，优选出了本发明所述供吸入用布地奈德组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤I.称取处方量的布地奈德或其药学上可接受的盐和所述氢氟烷烃抛射剂；用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
步骤II.向处方量的布地奈德或其药学上可接受的盐中加入至少2％处方量的所述氢氟烷烃抛射剂，搅拌预混，然后转移至配制容器中；
步骤III.将剩余处方量的氢氟烷烃抛射剂加入所述配制容器中，250rpm～300rpm搅拌速度下搅拌20min～30min，优选300rpm搅拌速度下搅拌30min，即得。
实施例18～22布地奈德含量对吸入气雾剂的微细粒子剂量和递送剂量均一性的影响
按照如下方法分别制备60kg供吸入用布地奈德组合物：
步骤I.按照表4所示分别称取布地奈德和1,1,1,2-四氟乙烷；用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
步骤II.分别向处方量的布地奈德盐中加入处方量约4％的1,1,1,2-四氟乙烷，搅拌预混，然后转移至配制容器中；
步骤III.将剩余处方量的1,1,1,2-四氟乙烷加入所述配制容器中，300rpm搅拌速度下搅拌30min，阀门与铝罐轧口密封，定量灌装即得。
表4实施例18～22的处方(w/w)
实施例号 18 19 20 21 22
布地奈德 0.03％ 0.05％ 0.10％ 0.25％ 0.30％
1,1,1,2-四氟乙烷 99.97％ 99.95％ 99.90％ 99.75％ 99.70％
分别取实施例18～22的样品(各2罐)，采用新一代药用撞击器(NGI)按照中国药典2020版通则0951收载的装置3方法进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(NGI-FPF，微细粒子剂量)，结果见表5。按照中国药典2020版通则0111收载的【递送剂量均一性】方法，对实施例18～22样品进行递送剂量均一性测定，结果见表5。
表5布地奈德含量对制剂的微细粒子剂量和递送剂量均一性结果的影响
Figure BDA0003319673770000061
表5的结果示出：
(1)除实施例18(布地奈德质量百分比含量为0.03％)外，实施例19～22的吸入气雾剂的微细粒子剂量均达到30％以上。可见，布地奈德含量对制剂的微细粒子剂量影响显著，其含量过低(0.03％)时会使药物有效肺部沉积率明显降低；而其在制剂中含量达到0.25％以上也不会进一步提升制剂的微细粒子剂量。
(2)递送剂量均一性测定结果显示，除实施例18的样品外，实施例19～22的递送剂量均一性测定结果均符合药典规定【根据中国药典2020版标准，即符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)10个测定结果中，不少于9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间；(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取2瓶供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不超过3个，且全部在平均值的65％～135％之间。】
综上，布地奈德含量过低(0.03％)时，制剂的微细粒子剂量和递送剂量均一性均不理想。
分别取实施例18～22的样品(各2瓶)，60℃下倒置(即阀门朝下)，分别在第0天和第5天取样，测定有关物质含量，结果见表6。
表6布地奈德含量对制剂有关物质(总杂)的影响(60℃，倒置)
Figure BDA0003319673770000071
表6结果示出：
60℃倒置5天后，制剂中布地奈德含量越高，有关物质增加越明显；当布地奈德含量为0.30％时(实施例22)，有关物质甚至超过1％。
综合上述实验结果，优选布地奈德质量百分比含量为0.05％～0.25％，更优选为0.10％～0.25％。
实施例23～31储雾罐的材质对本发明的吸入气雾剂的影响
取实施例20制备的气雾剂样品，与不同Cr、Ni含量的不锈钢储雾罐联合使用。其中不锈钢的化学成分见表7所示。
表7储雾罐的不锈钢元素组成(w/w)
实施例 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Cr 20.000％ 23.000％ 25.000％ 30.000％ 32.000％ 28.000％ 28.000％ 28.000％ 28.000％
Ni 7.000％ 7.000％ 7.000％ 7.000％ 7.000％ 1.000％ 3.000％ 8.000％ 11.000％
C 0.080％ 0.080％ 0.080％ 0.080％ 0.080％ 0.080％ 0.080％ 0.080％ 0.080％
Mn 2.000％ 2.000％ 2.000％ 2.000％ 2.000％ 2.000％ 2.000％ 2.000％ 2.000％
P 0.045％ 0.045％ 0.045％ 0.045％ 0.045％ 0.045％ 0.045％ 0.045％ 0.045％
S 0.030％ 0.030％ 0.030％ 0.030％ 0.030％ 0.030％ 0.030％ 0.030％ 0.030％
Si 1.000％ 1.000％ 1.000％ 1.000％ 1.000％ 1.000％ 1.000％ 1.000％ 1.000％
Fe 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量
通过测定联合使用情况下制剂的微细粒子剂量，从而明确不锈钢材质对本发明的吸入气雾剂疗效的影响。具体操作步骤如下：
采用新一代药用撞击器(NGI)按照中国药典2020版通则0951收载的装置3方法进行空气动力学粒径测定，在NGI装置的人工喉前加装表7所示各不锈钢材质对应的储雾罐，明确不同材质储物罐对药物有效肺部沉积率(NGI-FPF，微细粒子剂量)的影响，结果见表8。
表8不锈钢材质的耐腐蚀和对制剂微细粒子剂量的影响
实施例 Cr含量 Ni含量 持续用药1月后储雾罐壁锈蚀情况 微细粒子剂量
23 20％ 7％ 轻微锈蚀 40.4％
24 23％ 7％ 轻微锈蚀 40.7％
25 25％ 7％ 未见锈蚀 45.7％
26 30％ 7％ 未见锈蚀 48.1％
27 32％ 7％ 未见锈蚀 48.2％
28 28％ 1％ 轻微锈蚀 40.9％
29 28％ 3％ 未见锈蚀 45.3％
30 28％ 8％ 未见锈蚀 48.0％
31 28％ 11％ 未见锈蚀 46.7％
表8的数据示出：本发明制剂的NGI-FPF从不使用储雾罐时的31.4％(表5的实施例20)提升至40％以上。证明产品与不锈钢储雾罐联合使用，可以有效提高肺部沉积率，进而提高药物利用率。同时，不锈钢的Cr、Ni含量对储雾罐的耐腐蚀性能有影响。更令人意想不到的是，Cr、Ni的含量对制剂的微细粒子剂量也有显著影响。
将整罐药液全部喷入储雾罐，测定60℃放置5天后储雾罐中药液中有关物质含量，结果见表9。
表9不锈钢材质对制剂的有关物质(总杂)的影响
Figure BDA0003319673770000081
表9的数据示出：Cr、Ni的含量对制剂的有关物质有显著影响。
综上，本发明优选Cr含量25％～30％，Ni含量3％～8％的不锈钢用作储雾罐。
总之，本发明提供了一种新的供吸入用布地奈德组合物，该组合物可在达到符合要求的有效肺部沉积率的同时，显著提升药物稳定性。
另外，本发明还提供一种与上述供吸入用布地奈德组合物配合使用的不锈钢储雾罐。该不锈钢储雾罐不仅具有优异的抗锈蚀性能。还能够提高药物的肺部沉积率。

Claims (9)

1.一种供吸入用布地奈德组合物，包括布地奈德或其药学上可以接受的盐和氢氟烷烃抛射剂，以所述供吸入用布地奈德组合物的总质量为基准，布地奈德或其药学上可以接受的盐的质量百分比含量为0.05％～0.25％。
2.根据权利要求1所述的供吸入用布地奈德组合物，其特征在于，以所述供吸入用布地奈德组合物的总质量为基准，布地奈德或其药学上可以接受的盐的质量百分比含量为0.10％～0.25％。
3.根据权利要求1所述的供吸入用布地奈德组合物，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷中的一种或任意比例的两种。
4.根据权利要求3所述的供吸入用布地奈德组合物，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂为1,1,1,2-四氟乙烷。
5.权利要求1至4中任一项所述的供吸入用布地奈德组合物的制备方法，包括：
步骤I.称取处方量的布地奈德或其药学上可接受的盐和所述氢氟烷烃抛射剂；
步骤II.向处方量的布地奈德或其药学上可接受的盐中加入至少2％处方量的所述氢氟烷烃抛射剂，搅拌预混，然后转移至配制容器中；
步骤III.将剩余处方量的氢氟烷烃抛射剂加入所述配制容器中，250rpm～300rpm搅拌速度下搅拌20min～30min，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，搅拌速度为300rpm；
优选地，所述步骤III中，搅拌时间30min。
7.一种布地奈德吸入气雾剂，包括耐压容器和权利要求1至4中任一项所述的供吸入用布地奈德组合物或根据权利要求5或6所述的制备方法制备得到的供吸入用布地奈德组合物，其中所述供吸入用布地奈德组合物装在所述耐压容器中。
8.一种药物组件，包含权利要求7所述的布地奈德吸入气雾剂和一种储雾罐；所述储雾罐罐体的材质为不锈钢，基于所述不锈钢的总质量为基准，Cr的质量百分比为25％～30％，Ni的质量百分比为3％～8％。
9.根据权利要求8所述的药物组件，其特征在于，所述不锈钢还含有如下质量百分比的化学元素：
C 0.08％，Mn 2％，P 0.045％，S 0.03％，Si 1％，余量为Fe。
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