CN117915894A - 定量吸入器和混悬液组合物 - Google Patents
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Abstract
一种定量吸入器包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：大于70重量％的推进剂HFO‑1234ze(E)；乙醇；以及至少一种悬浮在该制剂中以形成混悬液的活性药物成分。一种定量吸入器包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器，其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：包括HFO‑1234ze(E)的推进剂；乙醇；以及活性药物成分，其包括氟替卡松、沙丁胺醇或莫米松或者其药用盐或酯，所述成分悬浮在所述制剂中以形成混悬液。
Description
本申请要求于2021年9月8日提交的美国临时申请号63/241,677、于2022年3月1日提交的美国临时申请号63/315,337和于2022年4月6日提交的美国临时申请号63/328,120的优先权，将它们全部通过引用以其整体并入本文。
背景技术
可以使用例如加压定量吸入器(pMDI)、干粉吸入器(DPI)或雾化器来将雾化药物递送至呼吸道以治疗呼吸道疾病和其他疾病。pMDI对于许多患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者是熟悉的。pMDI装置可以包括含有药物制剂的用计量阀密封的铝罐。一般而言，典型的当前药物制剂包含存在于液化氢氟烷烃(HFA)推进剂中的一种或多种药用化合物。
从历史上看，大多数pMDI中的推进剂已是氯氟烃(CFC)。然而，20世纪90年代期间的环境问题导致CFC被作为pMDI中最常用推进剂的氢氟烷烃(HFA)替代。尽管HFA不引起臭氧消耗，但是它们确实具有所宣称的高的全球变暖潜力(GWP)，其是一种物质的排放相对于等量二氧化碳(CO2)的排放的未来辐射效应的量度。pMDI中最常用的两种HFA推进剂是HFA-134a(CF3CH2F)和HFA-227(CF3CHFCHF3)，其所宣称的100年GWP值分别为1300至1430和3220至3350。
多年来已经提出了多种其他推进剂。它们之中，氢氟烯烃(HFO)和二氧化碳(CO2)被提及为用于pMDI的潜在推进剂，但是尚未成功开发或商业化使用其中任一种作为推进剂的pMDI产品。
发明内容
现在已发现，尽管HFO-1234ze(E)与其他pMDI推进剂存在差异，但是可以使用HFO-1234ze(E)来制备实用的pMDI。这样的pMDI的一个优点是HFO-1234ze(E)的宣称的GWP小于1。
在一个实施方案中，提供了一种pMDI(本文也称为MDI或定量吸入器)，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂(即组合物)，该制剂包含按重量计大于70％的推进剂HFO-1234ze(E)、乙醇和至少一种悬浮在制剂中以形成混悬液的活性药物成分(API)。在某些实施方案中，制剂还包含乙醇。在某些实施方案中，API选自β激动剂(短效或长效β激动剂)、皮质类固醇、抗胆碱能剂、TYK抑制剂及其组合。
在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))、乙醇和活性药物成分(包括氟替卡松(fluticasone)或者其药用盐或酯(例如，丙酸氟替卡松))，其中该氟替卡松或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))、乙醇和活性药物成分(包括沙丁胺醇(salbutamol)(即，舒喘灵(albuterol))或者其药用盐或酯(即，硫酸沙丁胺醇))，其中该沙丁胺醇或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))、乙醇和活性药物成分(包括莫米松(mometasone)或者其药用盐或酯(例如，糠酸莫米松(mometasonefuroate)))，其中该莫米松或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
本文中，术语“包含”及其变体在这些术语出现在说明书和权利要求中时不具有限制性含义。这样的术语将被理解为暗示包括宣称的步骤或要素、或者多个步骤或要素的组，但是不排除任何其他步骤或要素、或者多个步骤或要素的组。短语“由...组成”意指包括并限于该短语“由...组成”之后的内容。因此，短语“由......组成”表明所列出的要素是必需的或强制性的，并且没有其他要素可以存在。短语“基本上由......组成”意指包括在该短语之后列出的任何要素，并且限于不干扰或对本公开内容中针对所列出的要素规定的活性或作用有贡献的其他要素。因此，短语“基本上由......组成”表明所列的要素是必需的或强制性的，但是其他要素是任选的，并且可以存在也可以不存在，这取决于它们是否实质性地影响所列要素的活性或作用。在本说明书中以开放式语言(例如，包含及其派生词)叙述的任何元素或元素组合被认为额外以封闭式语言(例如，由其组成及其派生词)和以部分封闭式语言(例如，基本上由其组成及其派生词)叙述。
用语“优选的”和“优选地”提及在某些情况下可以提供某些益处的本公开内容的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着其他实施方案没有用，并且并不意图将其他实施方案排除在本公开内容的范围之外。
在这个公开内容通篇中，为方便起见，通常使用单数形式如“一种”、“一个”和“该”；除非单独的单数是明确规定的或由上下文清楚指明的，否则单数形式意在包括复数。
如本文所使用的，除非内容另外明确指出，否则术语“或”通常以其常规的含义使用，这包括“和/或”。
术语“和/或”是指所列要素中的一个或全部或者所列要素中的任意两个或更多个的组合。
如本文所使用的，短语“环境条件”是指室温(大约20℃至25℃)和30％至60％相对湿度的环境。
此外在本文中，所有数字均假定由术语“约”修饰，并且在某些实施方案中，优选地由术语“精确地”修饰。如本文中与测量的量相关地使用的，术语“约”是指如由进行测量并采取与测量的目的和所使用的测量设备的精度相称的谨慎水平的技术人员所预期的测量的量的变化。本文中，“多至”一个数(例如，多至50)包括该数(例如，50)。本文中，“至少”一个数(例如，至少50)包括该数(例如，50)。本文中，“不超过”一个数(例如，不超过50)包括该数(例如，50)。
数值范围，例如“在x至y之间”或“从x到y”，包括x和y的端点值。此外在本文中，通过端点叙述的数值范围包括归入在该范围内的所有数以及端点(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本申请中使用的一些术语具有如本文所定义的特殊含义。所有其他术语对于本领域技术人员来说是已知的，并且应具有本领域技术人员在递交本发明时将会赋予它们的含义。
在本说明书中被称为“常见的”、“常用的”、“常规的”、“典型的”、“典型地”等的要素应当被理解为在组合物、制品(如吸入器和pMDI)以及本公开内容的方法的上下文中是常见的；这个术语并不用于表示这些特征是在现有技术中存在的，更不用说是在现有技术中常见的。除非另有说明，否则仅本申请的背景技术部分提及现有技术。
在本说明书通篇中对“一个实施方案”、“一种实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的提及意指，结合该实施方案描述的特定特征、配置、组成或特性包括在本公开内容的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇中的各个地方出现这样的短语不一定是指本公开内容的同一个实施方案。此外，特定特征、配置、组成或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
将结合实施方案并参考附图来描述本公开内容，但是本发明不限于此。所描述的附图仅是示意性的并且是非限制性的。在附图中，出于说明性目的，一些要素的尺寸可能被放大且未按比例绘制。
本公开内容的以上概述并不意图描述本公开内容的各个公开的实施方案或每种实施方式。下面的描述更特别地举例说明了说明性实施方案。在公开内容通篇的多个地方，通过示例的列表提供了指导，这些示例可以以各种组合来使用。在每种情况下，所叙述的列表仅用作代表性组，并且不应被解释为排他性或穷举性列表。因此，本公开内容的范围不应限于本文描述的具体说明性结构，而是至少延展至由权利要求的语言描述的结构以及那些结构的等同替换。在本说明书中明确叙述为备选方案的任何要素可以根据需要以任意组合明确地包括在权利要求中或从权利要求中排除。尽管本文中可能已经讨论了各种理论和可能的机制，但是在任何情况下这样的讨论都不应该用于限制可要求保护的主题。
附图说明
将结合实施方案并参考附图来描述本公开内容，但是本发明不限于此。所描述的附图仅是示意性的并且是非限制性的。在附图中，出于说明性目的，一些要素的尺寸可能被放大且未按比例绘制。
图1是根据本公开内容的包括含有阀的罐的吸入器的横截面侧视图。
图2是图1的吸入器的详细横截面侧视图。
图3是用于吸入器的计量阀的横截面侧视图。
具体实施方式
本公开内容的制剂是混悬液(即，混悬液制剂或混悬液组合物)。也就是说，制剂包含一种或多种分散在该制剂中(即，悬浮在推进剂中和通常的悬浮助剂中)以形成混悬液的API。本文中，在“混悬液”中，API呈微粒状固体形式(典型地是微粉化的，但是也可以通过多种其他粒度减小技术来进行尺寸减小)并且分散在推进剂中，通常伴有其他可溶或未溶解的赋形剂以帮助颗粒的悬浮行为。本文中，混悬液是人裸眼可见的颗粒状材料(例如API)的颗粒的分散体，尽管组合物内也可以存在少量溶解的颗粒状材料。对于混悬液制剂，API的溶解通常是不期望的。在实施方案中，可能期望最小化API的溶解。
溶液和混悬液制剂是在根本上不同的pMDI配制方式。当进行使用这些配制方式中之一来开发产品时需要考虑不同的因素。因此，不可能将溶液制剂的相同知识和理解应用于混悬液制剂。例如，混悬液需要达到一定程度的物理稳定性，以避免经由悬浮颗粒的沉降或乳状液分层的物理混合物的显著分离。这可能导致差的剂量至剂量可再现性。因此，对于混悬液，经常使用悬浮助剂来控制絮凝。此外，在混悬液中，所得气溶胶粒度主要受微粒状API的几何粒度的影响，如果API颗粒部分可溶于推进剂/制剂，则该几何粒度可能会发生变化，这随着时间的推移，通过颗粒生长，可能导致物理不稳定。混悬液还具有一个潜在问题，即悬浮的API颗粒沉积在罐和阀的内表面上，这随着时间的推移同样会引起产品性能发生变化。这些问题是混悬液所特有的，并且任何溶液特有的教导不一定能克服它们。
本文描述的制剂的各个实施方案可以与任何合适的吸入器一起使用。例如，图1示出了定量吸入器100的一个实施方案，其包括装配有定量计量阀10(显示为处于其休息位置)的气溶胶罐1。计量阀10典型地经由通常设置为阀组件的一部分的帽或箍环11(典型地由铝或铝合金制成)向罐上固定(即弯边(crimped))。在罐和箍环之间，可以存在一个或多个密封件。在图1和图2所示的实施方案中，在罐1和箍环11之间存在两个密封件，包括例如O形环密封件和垫圈密封件。
如图1所示，罐/阀分配器典型地设置有致动器5，其包括适当的患者端口6，如嘴衔件。为了施用至鼻腔，通常以适当的形式(例如，较小直径的管，通常向上倾斜)提供患者端口以用于通过鼻子的递送。致动器通常由塑料材料如聚丙烯或聚乙烯制成。如从图1可以看出的，罐的内壁2和位于罐内的计量阀10的一个或多个部分的外壁101限定了制剂室3，其中含有气雾剂制剂4。
图1和图2所示的阀10包括部分地由阀杆14穿过其中的内阀体13限定的计量室12。由压缩弹簧15向外偏置的阀杆14与内箱密封件16和外隔膜密封件17处于滑动密封接合。阀10还包括第二阀体20，其为瓶排空装置形式。内阀体13(也称为“主”阀体)部分地限定计量室12。除了用作瓶排空装置之外，第二阀体20(也称为“副”阀体)部分地限定预计量区域或室。
参考图2，气雾剂制剂4可以通过在副阀体20的凸缘23和主阀体13之间的环形空间21，从制剂室3进入设置在副阀体20和主阀体13之间的预计量室22中。为了致动(射击(fire))阀10，将阀杆14相对于罐1从其图1和2所示的休息位置向内推动，从而允许制剂从计量室12穿过阀杆中的侧孔19并穿过阀杆出口24到达致动器喷嘴7，然后流出至患者。当阀杆14被释放时，制剂通过环形空间21进入阀10中，特别是进入预计量室22中，并由此从预计量室通过阀杆中的凹槽18经过箱密封件16进入计量室12中。
图3示出了与图1和图2所示的实施方案不同的定量气雾剂计量阀102(处于其休息位置)的另一个实施方案。阀102具有部分地由计量箱113限定的计量室112，穿过计量箱的杆114被弹簧115向外偏置。杆114由在组装到阀102中之前被推入配合在一起的两部分制成。杆114具有围绕其设置并与计量箱113形成密封接触的内密封件116和外密封件117。弯边到箍环111中的阀体120将前述组件保持在阀中。在使用中，制剂经由孔口121和118进入计量室。当分配剂量时制剂从计量室112的向外路径是经由孔口119。
根据本公开内容的组合物(即制剂)的主要推进剂是HFO-1234ze(E)，也称为反式-1，1，1，3-四氟丙烯、反式-1，3，3，3-四氟丙烯或反式-1，3，3，3-四氟丙-1-烯。HFO-1234ze的反式和顺式异构体的化学结构极为不同。作为结果，这些异构体具有极为不同的物理和热力学性质。在环境条件下，相对于顺式(Z)异构体，反式(E)异构体的显著更低的沸点和更高的蒸气压使得该反式异构体成为用于实现高效pMDI雾化的热力学上显著更适合的推进剂。
在一些实施方案中，组合物中HFO-1234ze(E)的量按重量计大于70％、至少80％、大于80％、至少85％、大于85％、至少90％或大于90％。在一些实施方案中，HFO-1234ze(E)的量按重量计为在80％至99％之间、80％至98％之间、80％至95％之间或85％至90％之间。在一些实施方案中，HFO-1234ze(E)基本上是组合物中的唯一推进剂。也即是说，药物产品性能参数如放出剂量和放出粒度分布与HFO-1234ze(E)为组合物中的唯一推进剂的情况没有显著不同。在一些实施方案中，HFO-1234ze(E)的量按组合物中总推进剂的重量计大于95％、大于98％、大于99％、大于99.5％和大于99.8％。
推进剂HFO-1234ze(E)与备选的低GWP推进剂HFA-152a极为不同。这两种推进剂具有不同的物理、化学和热力学性质，如沸点、蒸气压、水溶性、液体密度、表面张力等。这些性质方面的差异使得将一种推进剂用另一种推进剂替代在没有显著损害或改变pMDI产品性能的情况下很难实现。例如，在推进剂沸点和蒸气压方面的热力学差异可以显著影响pMDI雾化效率，并导致在主要和次要雾化机制方面的差异。在推进剂和悬浮药物颗粒之间的液体密度差异可以影响悬浮行为，如沉降速率。在推进剂之间的吸湿性方面的差异可以影响水分摄入，这对于混悬液制剂来说可能是个问题，特别是在由于水分摄入或其中涉及水的化学降解所导致的物理稳定性是可能的情况下。不同推进剂与药物和赋形剂的化学相互作用也可能是显著不同的，这可能会影响产品在预期货架寿命内的长期化学稳定性。这两种推进剂与阀塑料和弹性体组分发生化学和物理相互作用，这可能会导致在可萃取物和可浸出物的类型和数量方面的差异，以及影响机械阀功能。推进剂的热力学性质可以由于不同的蒸发速率而产生不同的液滴粒度，并且还可以导致在喷雾特性(如喷雾力、温度和喷雾持续时间)方面的差异。从历史上看，从CFC到HFA推进剂的过渡需要付出巨大努力来开发新的途径，以重新配制以及开发功能强大的硬件，从而实现恰当的pMDI产品性能。也就是说，不可能简单地直接用一种推进剂替代另一种推进剂。由于以上突显的许多因素，在pMDI中将推进剂HFA-152a改变为HFO-1234ze(E)同样具有挑战性。
在一些实施方案中，作为次要组分，可以包含其他推进剂，如氢氟烷烃，这包括HFA-134a、HFA-227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或HFA-152a。可以作为次要组分被包含的再其他的推进剂包括其他氢氟烯烃，这包括HFO-1234yf和HFO-1234ze(Z)(即，顺式-HFO-1234ze)。这样的次要推进剂的量可以包括按组合物(即制剂)的重量计0.1％至20％、0.1％至10％、0.1％至5％、0.1％至0.5％、5％至20％或10％至20％。因此，在一些实施方案中，可以通过使用少量的HFA-152a来有利地利用本文讨论的HFA-152a和HFO-1234ze(E)之间的差异。例如，在一些实施方案中，少量的HFA-152a可以用于抑制API颗粒沉积在定量吸入器的当制剂从它储于其中的罐传递到喷嘴出口时被制剂接触的表面上。
理想地对组合物的总量进行选择，以使得在已经递送了预定数量的药物剂量之后，罐中的推进剂的至少一部分作为液体存在。预定的剂量数量可以为5至200个、30至200个、60至200个、60至120个、60个、120个、200个或任何其他的剂量数量。罐中组合物的总量可以为1.0克(g)至30.0g、2.0g至20.0g、或5.0至10.0g。组合物的总量典型地选择为大于预定的剂量数量与计量阀的计量体积的乘积。在一些实施方案中，组合物的总量大于预定的剂量数量与计量阀的计量体积的乘积的1.1倍、大于1.2倍、大于1.3倍、大于1.4倍或大于1.5倍。这典型地确保了每个剂量的量在吸入器的整个寿命期保持相对恒定。
活性药物成分(API)可以是药物、疫苗、DNA片段、激素、其他治疗剂或者任意两种或更多种API的组合。在某些实施方案中，制剂可以包含混悬液中的至少两种(在某些实施方案中，两种或三种，并且在某些实施方案中，两种)API。
为了制备混悬液制剂，API优选作为微粉化粉末提供。然而，对于本领域普通技术人员来说应当显而易见的是，其他形式的API可以适合用于制备符合本公开内容的混悬液制剂。
示例性的API可以包括用于治疗呼吸系统疾病的那些，例如支气管扩张剂，如短效或长效β激动剂、抗炎剂(例如皮质类固醇)、抗过敏剂、抗哮喘剂、抗组胺剂、TYK抑制剂或抗胆碱能药物。示例性的API可以包括沙丁胺醇(即，舒喘灵)、左沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)、异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(oxitropium)、噻托铵(tiotropium)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、色甘酸钠(cromolynsodium)、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、麦角胺(ergotamine)、环孢菌素(cyclosporine)、阿地铵(aclidinium)、芜地铵(umeclidinium)、格隆铵(glycopyrronium)(即胃长宁(glycopyrrolate))、沙美特罗(salmeterol)、氟替卡松(fluticasone)、福莫特罗(formoterol)、丙卡特罗(procaterol)、茚达特罗(indacaterol)、卡莫特罗(carmoterol)、米维特罗(milveterol)、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)、阿贝特罗(abediterol)、奥马珠单抗(omalizumab)、齐留通(zileuton)、胰岛素、喷他脒(pentamidine)、降钙素(calcitonin)、亮丙瑞林(leuprolide)、α，I-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙(triamcinolone)、尼达尼布(nintedanib)、任何所列药物的药用盐或酯、或任何所列药物的混合物、它们的药用盐或它们的药用酯。对于氟替卡松，示例性的酯包括丙酸酯或糠酸酯；对于倍氯米松，示例性的酯是丙酸酯；对于莫米松，示例性的酯是糠酸酯。
在所有实施方案中，一种或多种API分散或悬浮在制剂中(即，作为混悬液)。在使用两种以上API的组合的情况下，所有的API都在混悬液中。在其中API以颗粒状形式存在(即悬浮)的情况下，其通常具有在1微米(μm)至10μm、优选1μm至5μm范围内的质量中值空气动力学直径。
在一个实施方案中，制剂具有沙丁胺醇(即，舒喘灵)或者其药用盐或酯作为唯一的API，更特别地是硫酸沙丁胺醇(即，硫酸舒喘灵)。
在一个实施方案中，制剂具有布地奈德或者其药用盐或酯作为唯一的API。
在一个实施方案中，制剂具有莫米松或者其药用盐或酯作为唯一的API，更特别地是糠酸莫米松。
在一个实施方案中，制剂具有氟替卡松或者其药用盐或酯作为唯一的API，更特别地是丙酸氟替卡松。
API的量可以由每次致动所需的剂量和pMDI计量阀尺寸(即计量室的尺寸)来确定，其可以在5微升(μL或mcl)至200微升之间、25微升至200微升之间、25微升至150微升之间、25微升至100微升之间或25微升至65微升之间。每种API的浓度典型地为0.0008重量％至3.4重量％或0.01重量％至1.0重量％，有时为0.05重量％至0.5重量％，并且因此，药物占总组合物的较小的百分比。
在某些实施方案中，本公开内容的典型制剂包含每次致动至少0.001毫克(mg/致动)(每次致动1微克(μg，mcg))或至少0.01毫克/致动(10μg/致动)的量的API。在某些实施方案中，本公开内容的典型制剂包含小于0.5mg/致动(500μg/致动)的量的API。
在实施方案中，本公开内容的典型制剂包含至少1μg/致动、至少10μg/致动、至少50μg/致动、至少100μg/致动、至少150μg/致动、至少200μg/致动、至少300μg/致动或至少400μg/致动的量的API。在实施方案中，本公开内容的典型制剂包含量为小于500μg/致动、至多400μg/致动、至多300μg/致动或至多200μg/致动的API。在一些优选的实施方案中，本公开内容的制剂包含量为80μg/致动至120μg/致动的API。
在一些实施方案中，除了推进剂和API之外，还可以将另外的组分(例如赋形剂)添加到制剂中。这些组分可以具有各种用途和功能，包括但不限于有利于混悬液的形成、稳定化混悬液和/或有助于API或其他组分的化学稳定化。
在一些实施方案中，包含共溶剂。一种特别有用的共溶剂是乙醇。在一个方面，乙醇可有助于直接或间接稳定化混悬液，而混悬液在不存在乙醇的情况下可能是不稳定的。在某些实施方案中，当用于混悬液制剂中时，乙醇的量可以基于总制剂的重量百分比为至少0.1％、至少0.2％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％或至少3％。在某些实施方案中，当用于混悬液制剂中时，乙醇的量可以基于总制剂的重量百分比为多达20％、15％、多达12％、多达10％、多达8％、多达5％或多达2％。
在某些实施方案中，当用于混悬液制剂中时，乙醇的量可以基于总制剂的重量百分比为在0.1％至20％之间、0.1％至15％之间、0.2％至15％之间、0.2％至10％之间、0.2％至5％之间、0.4％至10％之间、0.4％至5％之间、0.5％至20％之间、0.5％至15％之间、0.5％至10％之间、0.5％至5％之间、0.5％至2％之间、1％至12％之间、1％至10％之间、2％至10％之间、2％至5％之间或3％至8％之间。
在本公开内容的HFO-1234ze(E)混悬液制剂的实施方案中使用乙醇可以有利地减少悬浮的API颗粒在内罐和/或阀表面上的沉积，这反过来可以使这样的沉积对相对于预期递送剂量的递送剂量减少的影响最小化和/或改善总体整个单元寿命期用药量一致性。
然而，在一些实施方案中，增加乙醇浓度可能不利地增大悬浮API颗粒的溶解度和促进不期望的颗粒生长。可以针对感兴趣的API滴定要在给定的HFO-1234ze(E)混悬液制剂中包含的乙醇的量，以促进总体递送剂量效率和/或整个单元寿命期用药量一致性，同时使沉积最小化。
在本公开内容的一些实施方案中，在HFO-1234ze(E)混悬液中包含超过有效减少API沉积并实现有效总剂量递送的有效最低水平的乙醇，将对其他重要的混悬液制剂性能特性产生不利影响，如增大空气动力学粒度，以及降低细颗粒分数(FPF)和细颗粒质量(FPM)。
在一些实施方案中，还可以使用表面活性剂来促进颗粒在制剂中的悬浮。然而，不含表面活性剂的制剂对于某些目的可以是有利的，并且除非另有说明，否则不要求表面活性剂。
可以使用任何药用表面活性剂。示例性的表面活性剂包括油酸、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。当采用聚乙烯吡咯烷酮时，它可以具有任何合适的分子量。合适重均分子量的示例为10千道尔顿至100千道尔顿、10千道尔顿至50千道尔顿、10千道尔顿至40千道尔顿、10千道尔顿至30千道尔顿或10千道尔顿至20千道尔顿。当采用聚乙二醇时，它可以是任何合适的分子量。合适重均分子量的示例为300道尔顿至1000道尔顿。在一些实施方案中，采用PEG 1000和PEG300。当使用时，基于总制剂的重量百分比的表面活性剂的量为在0.0001％至1％之间、0.001％至0.1％之间或0.01％至0.1％之间。
在某些实施方案中，少量的水可以存在于混悬液制剂中。然而，优选地，在制备本公开内容的混悬液制剂时没有使用添加的水。
在某些实施方案中，本公开内容的组合物优选表现出化学稳定性，使得在所需的储存条件下至少24个月并且通常24至36个月在成品中存在可接受水平的降解产物。
返回到图1，在使用中，患者通过向下按压罐1来致动吸入器100。这将罐1移动到致动器5的体部中并将阀杆14压靠在致动器杆座8上，从而导致罐计量阀10打开并且释放定量的组合物，其经过致动器喷嘴7并离开嘴衔件6进入患者口腔中。应当理解，也可以使用其他模式的致动如呼吸致动，并且将如所描述的那样操作，只是用于按压罐的力将由装置例如由弹簧或电机驱动螺杆响应于触发事件如患者吸气而提供。
可以与本公开内容的药物组合物一起使用的装置包括在美国专利号6,032,836(Hiscocks等人)、美国专利号9,010,329(Hansen)和英国专利GB 2544128 B(Friel)中描述的那些装置。
定量吸入器可以包括用于对剂量的数量进行计数的剂量计数器。合适的剂量计数器是本领域已知的，并且描述于例如美国专利号8,740,014(Purkins等人)、8,479,732(Stuart等人)和8,814,035(Stuart)，以及美国专利申请公开号2012/0234317(Stuart)，将它们全部关于其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入。
在美国专利号8,740,014(Purkins等人，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)中详细描述的一种示例性剂量计数器具有固定棘齿元件和触发元件，该触发元件被构造并布置成经历与在吸入器中的致动元件和剂量计数器之间的往复运动协调一致的往复运动。往复运动可以包括向外冲程(向外是相对于吸入器)和返回冲程。返回冲程使触发元件返回到其在向外冲程之前的位置。这种类型的剂量计数器中还包括计数器元件。计数器元件被构造并布置以在每次分配剂量时经历预定的计数运动。计数器元件被偏置向固定棘齿和触发元件，并且能够对沿与触发元件的往复运动方向基本正交的方向上的运动进行计数。
上述剂量计数器中的计数器元件包括用于与触发构件相互作用的第一区域。第一区域包括至少一个倾斜表面，该倾斜表面在触发器构件的向外冲程期间与触发器构件接合。向外冲程期间的这种接合引起计数器元件经历计数运动。计数器元件还包括用于与棘齿构件相互作用的第二区域。第二区域包括至少一个倾斜表面，该倾斜表面在触发元件的返回冲程期间与棘齿元件接合，从而引起计数器元件经历进一步的计数运动，由此完成计数运动。计数器元件通常为计数环的形式，并且部分地在触发元件的向外冲程上前进，并且部分地在触发元件的返回冲程上前进。由于触发器的向外冲程可以对应于引起阀门射击的阀杆的压下(并且，在定量吸入器的情况下，还计量内容物)，并且返回冲程可以对应于阀杆返回至其休息位置，所以这种剂量计数器允许用于剂量的精确计数。
在美国专利号8,479,732(Stuart等人，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)中详细描述的另一种合适的剂量计数器特别适于与定量吸入器一起使用。这种剂量计数器包括具有第一标记承载表面的第一计数指示器。第一计数指示器可绕第一轴线旋转。剂量计数器还包括具有第二标记承载表面的第二计数指示器。第二计数指示器可绕第二轴线旋转。第一轴线和第二轴线被布置成使得它们形成钝角。以上提及的钝角可以是任何钝角，但有利地为125至145度。钝角允许第一和第二标记承载表面在共用观察区域处对准以共同呈现药物剂量计数的至少一部分。第一和第二标记承载表面中的一个或两个可以标有数字，使得当通过观察区域一起观察时，这些数字提供剂量计数。例如，第一和第二标记承载表面中的一个可以具有“百”和“十”位数字，而另一个具有“个”位数字，使得当一起读取时，两个标记承载表面提供在000和999之间的代表剂量计数的数字。
又一种合适的剂量计数器描述于美国专利申请公开号2012/0234317(Stuart，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)。这样的剂量计数器包括在每次分配剂量时经历预定计数运动的计数器元件。计数运动可以是竖直的或基本上竖直的。还包括计数器指示元件。在每次分配剂量时经历预定计数指示运动的计数器指示元件包括与计数器元件相互作用的第一区域。
计数器元件具有用于与计数器指示元件相互作用的区域。具体地，计数器元件包括与计数器指示元件相互作用的第一区域。第一区域包括至少一个表面，其与前述计数器指示元件的第一区域的至少一个表面接合。计数器元件的第一区域和计数感应元件的第一表面被设置成使得计数指示构件在计数器元件的移动期间完成与计数器元件的计数运动(由计数器元件的移动引起)配合的计数指示运动，计数感应元件经历旋转运动或基本上经历旋转运动。实际上，计数器元件或计数器指示元件的第一区域可以包括例如一个或多个通道。另一元件的第一区域可以包括适于与所述一个或多个通道接合的一个或多个突出部。
美国专利号8,814,035(Stuart，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)中描述了又一种剂量计数器。这样的剂量计数器特别适于与具有沿第一轴线操作的往复致动器的吸入器一起使用。剂量计数器包括可绕第二轴线旋转的指示器元件。当分配一个或多个剂量时，指示器元件适于经历一种或多种预定的计数指示运动。第二轴线相对于第一轴线成钝角。剂量计数器还包含可绕蜗杆轴旋转的蜗杆。蜗杆适于驱动指示器元件。例如，它可以通过包含与指示器元件的区域相互作用并啮合的区域来完成这一点。蜗杆轴线和第二轴线不相交并且不以垂直方式对准。在大多数情况下，蜗杆轴线也不布置成与第一轴线同轴对准。然而，第一轴线和第二轴线可以相交。
如本文所描述的吸入器(如定量吸入器)的各种内部组件中的至少一个，如罐、阀、垫圈、密封件或O形环中的一个或多个，可以涂布有一种或多种涂层。这些涂层中的一些提供低表面能。这样的涂层不总是必需的，因为它们不总是对于所有吸入器的成功操作都必需的。因此，一些定量吸入器不包括涂布的内部组件。
可以使用的一些涂层描述于美国专利号8,414,956(Jinks等人)、美国专利号8,815,325(David等人)和美国专利申请公开号2012/0097159(Iyer等人)中，为了其用于吸入器和吸入器组件的涂层的公开内容将它们全部通过引用以其整体并入。其他涂层，如氟化乙烯丙烯树脂或FEP，也是合适的。FEP特别适合用于涂布罐。
第一可接受涂层可以通过以下方法提供：
a)提供吸入器(如定量吸入器)的一个或多个组件，
b)提供包含硅烷的底漆组合物，该硅烷具有两个或更多个被有机连接基团分隔开的反应性硅烷基团，
c)提供包含至少部分氟化的化合物的涂层组合物，
d)将底漆组合物施加至组件的表面的至少一部分，
e)在施加底漆组合物之后，将涂层组合物施加至组件的表面的该部分。
至少部分氟化的化合物通常将包含一个或多个反应性官能团，其中至少一个反应性官能团通常是反应性硅烷基团，例如可水解硅烷基团或羟基硅烷基团。这样的反应性硅烷基团允许部分氟化的化合物与底漆的反应性硅烷基团中的一个或多个反应。通常这样的反应是缩合反应。
可以使用的一种示例性硅烷具有下式
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)k X3-k
其中R1和R2独立地选择一价基团，X是可水解基团或羟基，m和k独立地为0、1或2，并且Q是二价有机连接基团。
这样的硅烷的有用实例包括1，2-双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1，6-双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1，8-双(三烷氧基甲硅烷基)辛烷、1，4-双(三烷氧基甲硅烷基乙基)苯、双(三烷氧基甲硅烷基)衣康酸酯和4，4′-双(三烷氧基甲硅烷基)-1，1′-二苯基中的一种或者两种以上的混合物，其中任何三烷氧基可以独立地是三甲氧基或三乙氧基。
涂层溶剂通常包括醇或氢氟醚。
如果涂层溶剂是醇，则优选的醇是C1至C4醇，特别是选自乙醇、正丙醇或异丙醇或者这些醇中的两种以上的混合物的醇。
如果涂层溶剂是氢氟醚，则优选涂层溶剂包括C4至C10氢氟醚。一般来说，氢氟醚具有下式
CgF2g+1OChH2h+1
其中g为2、3、4、5或6，并且h为1、2、3或4。合适氢氟醚的实例包括选自由以下各项组成的组中的那些：甲基七氟丙基醚、乙基七氟丙基醚、甲基九氟丁基醚、乙基九氟丁基醚及其混合物。
多氟聚醚硅烷可以具有下式
RfQ1 v[Q2 w-[C(R4)2-Si(X)3-x(R5)x]y]z
其中：
Rf是多氟聚醚部分；
Q1是三价连接基团；
每个Q2是独立选择的有机二价或三价连接基团；
每个R4独立地是氢或C1-4烷基；
每个X独立地是可水解基团或羟基；
R5是C1-8烷基或苯基；
v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、3或4。
多氟聚醚部分Rf可以包括选自由以下各项组成的组中的全氟化重复单元：-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-及其组合；其中n为1至6的整数，并且Z是全氟烷基、含氧全氟烷基、全氟烷氧基或者氧取代的全氟烷氧基，它们各自可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子和至多4个氧原子(当含氧或氧取代时)，并且其中对于包括z的重复单元，连续的碳原子数至多为6。特别地，n可以为1至4、更特别地从1至3的整数。对于包括Z的重复单元，连续的碳原子数可以为至多四个，更特别地至多3个。通常，n为1或2并且Z是-CF3基团，其中z为2，且Rf选自由以下各项组成的组-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、-CF2O(C2F4O)pCF2-、-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-、-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，其中t为2、3或4并且其中m为1至50，并且p为3至40。
可以包含交联剂。示例性的交联剂包括四甲氧基硅烷；四乙氧基硅烷；四丙氧基硅烷；四丁氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧基-丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧基-丙基三乙氧基硅烷；3-氨基丙基-三甲氧基硅烷；3-氨基丙基-三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨基丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N-(2-氨基乙基)3-氨基丙基三甲氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯基丙基三甲氧基硅烷；3-巯基丙基三乙氧基硅烷；甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基-丙酯；甲基丙烯酸3-三乙氧基甲硅烷基丙酯；衣康酸双(三甲氧基甲硅烷基)酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-(N-烯丙氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷；及其混合物。
待涂布的组件可以在涂布之前进行预处理，如通过清洁。可以通过溶剂进行清洁，所述溶剂诸如氢氟醚，例如HFE-72DE，或70％w/w(即重量百分比)反式-二氯乙烯、30％w/w的甲基和乙基九氟丁基醚和九氟异丁基醚的混合物的共沸混合物。
上述第一可接受的涂层特别可用于涂布阀组件，包括阀杆、瓶排空装置、弹簧和箱中的一个或多个。这种涂层系统可以与本文描述的任何类型的吸入器和任何制剂一起使用。
在一些实施方案中，致动器喷嘴的尺寸被设计为优化罐内制剂的细颗粒分数(FPF)和/或可呼吸剂量递送。在一些实施方案中，致动器喷嘴的横截面形状为基本上圆形或圆形并且具有预定直径。在其中致动器喷嘴的横截面形状为非圆形(例如椭圆形)的一些实施方案中，有效直径可以通过对横跨开口的距离取平均值(例如，椭圆的长轴和短轴的平均值)来确定。
在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.08mm以上、0.10mm以上、0.12mm以上、0.15mm以上、0.175mm以上、0.225mm以上、0.3mm以上或0.4mm以上。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.5mm以下、0.4mm以下、0.3mm以下、0.225mm以下、0.175mm以下或0.15mm以下。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.12mm至0.5mm、0.12mm至0.4mm、0.12mm至0.3mm、0.12mm至0.225mm、0.12mm至0.175mm或0.12mm至0.15mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.15mm至0.5mm、0.15mm至0.4mm、0.15mm至0.3mm、0.15mm至0.225mm或0.15mm至0.175mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.175mm至0.5mm、0.175mm至0.4mm、0.175mm至0.3mm或0.175mm至0.225mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.225mm至0.5mm、0.225mm至0.4mm或0.225mm至0.3mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.3mm至0.5mm或0.3mm至0.4mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.4mm至0.5mm。与其中API作为混悬液存在的制剂结合使用如上所述的较小致动器喷嘴尺寸(例如，直径在0.12mm(120μm)至0.225mm(225μm)或在0.175mm(175μm)至0.225mm(225μm))可能是特别有利的。这可有助于增加放出剂量的细颗粒分数。
本领域普通技术人员应当理解，给定的致动器喷嘴出口孔可能不是适合用于任何制剂的递送，并且为给定的制剂选择合适的致动器喷嘴出口孔涉及相当大的付出。
在一些实施方案中，MDI通过压力填充来制造。在压力填充中，在填充之前，将任选地与一种或多种赋形剂(例如共溶剂)组合的粉末药物放置在能够承受推进剂的蒸气压并配有计量阀的合适气雾剂容器(即罐)中。然后迫使推进剂作为液体通过阀门进入容器中。在压力填充的一种备选工艺中，颗粒状药物在工艺容器中与推进剂和任选一种或多种赋形剂(例如共溶剂)组合，并且将所得的药物混悬液通过安装到合适的MDI容器的计量阀转移。
在一些实施方案中，MDI通过冷填充来制造。在冷填充中，将粉末药物、推进剂(其被冷却至低于其沸点)组合，并且任选地，将一种或多种赋形剂(例如共溶剂)添加到MDI容器中。此外，填充后将计量阀安装到容器上。
对于压力灌装和冷灌装工艺，可以任选地采用额外的步骤，如混合、声处理和匀化。
实施方案
实施方案1是一种定量吸入器，包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含大于70重量％的推进剂HFO-1234ze(E)、乙醇和至少一种悬浮在制剂中以形成混悬液的活性药物成分。
实施方案2是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分选自β激动剂(短效或长效β激动剂)、皮质类固醇、抗胆碱能剂、TYK抑制剂及其组合。
实施方案3是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括皮质类固醇。
实施方案4是实施方案2或3的吸入器，其中皮质类固醇选自倍氯米松、布地奈德、莫米松、环索奈德、氟尼缩松和氟替卡松。
实施方案5是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括抗胆碱能剂。
实施方案6是实施方案2或5的吸入器，其中抗胆碱能剂选自异丙托铵、噻托铵、阿地铵、芜地铵和格隆铵。
实施方案7是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括β激动剂(短效或长效)。
实施方案8是实施方案2或7的吸入器，其中β激动剂(短效或长效β激动剂)选自沙丁胺醇、左沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗。
实施方案9是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂包含至少两种(在一些实施方案中为两种或三种，并且在一些实施方案中为两种)活性药物成分。
实施方案10是实施方案9的吸入器，其中一种活性药物成分是短效或长效β激动剂并且一种活性药物成分是皮质类固醇。
实施方案11是实施方案10的吸入器，其中制剂还包含抗胆碱能剂。
实施方案12是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂、乙醇和包括氟替卡松或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该氟替卡松或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
实施方案13是实施方案12的吸入器，其中氟替卡松或者其药用盐或酯是唯一的活性药物成分。
实施方案14是实施方案12或13的吸入器，其中氟替卡松或者其药用盐或酯是丙酸氟替卡松。
实施方案15是实施方案12或14中任一个的吸入器，其中制剂还包含福莫特罗或者其药用盐或酯。
实施方案16是实施方案15的吸入器，其中福莫特罗或者其药用盐或酯是富马酸福莫特罗。
实施方案17是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂、乙醇和包括沙丁胺醇或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该沙丁胺醇或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
实施方案18是实施方案17的吸入器，其中沙丁胺醇或者其药用盐或酯是唯一的活性药物成分。
实施方案19是实施方案17或18的吸入器，其中沙丁胺醇或者其药用盐或酯是硫酸沙丁胺醇。
实施方案20是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂、乙醇和包括莫米松或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该莫米松或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
实施方案21是实施方案20的吸入器，其中莫米松或者其药用盐或酯是唯一的活性药物成分。
实施方案22是实施方案20或21的吸入器，其中莫米松或者其药用盐或酯是糠酸莫米松。
实施方案23是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂、乙醇和包括布地奈德或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该布地奈德或者其药用盐或酯悬浮在制剂中以形成混悬液。
实施方案24是实施方案23的吸入器，其中布地奈德或者其药用盐或酯是唯一的活性药物成分。
实施方案25是前述实施方案中任一个的吸入器，其中按总制剂的重量计乙醇的量为在0.2％至15％之间。
实施方案26是实施方案25的吸入器，其中按总制剂的重量计乙醇的量为在0.2％至10％之间。
实施方案27是实施方案26的吸入器，其中按总制剂的重量计乙醇的量为在0.2％至5％之间。
实施方案28是实施方案27的吸入器，其中按总制剂的重量计乙醇的量为在0.4％至5％之间。
实施方案29是实施方案27的吸入器，其中按总制剂的重量计乙醇的量为在2％至5％之间。
实施方案30是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂包含大于1μg/致动的量的活性药物成分。
实施方案31是实施方案30的吸入器，其中制剂包含多达0.5mg/致动的量的活性药物成分。
实施方案32是任一前述实施方案的吸入器，其中HFO-1234ze(E)是唯一的推进剂。
实施方案33是实施方案1至31中任一个的吸入器，其中推进剂包括HFO-1234ze(E)和另一种氢氟烯烃或氢氟烷烃。
实施方案34为实施方案33的吸入器，其中制剂包含按制剂重量计0.1％至20％(0.1至10％、0.1％至5％、0.1％至0.5％、5％至20％或10％至20％)的量的其他氢氟烯烃或氢氟烷烃。
实施方案35是实施方案33或34的吸入器，其中制剂包含按制剂重量计5％至20％的量的氢氟烷烃。
实施方案36是实施方案35的吸入器，其中制剂包含按制剂重量计10％至20％的量的氢氟烷烃。
实施方案37是实施方案33至36中任一个的吸入器，其中推进剂包括HFO-1234ze(E)和HFA-152a。
实施方案38是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂还包含表面活性剂。
实施方案39是实施方案38的吸入器，其中表面活性剂选自油酸、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
实施方案40是实施方案38或39的吸入器，其中制剂包含基于总制剂的重量百分比在0.0001％至1％之间的表面活性剂。
实施方案41是实施方案40的吸入器，其中制剂包含基于总制剂的重量百分比在0.001％至0.1％之间的表面活性剂。
实施方案42是实施方案41的吸入器，其中制剂包含基于总制剂的重量百分比在0.01％至0.1％之间的表面活性剂。
实施方案43是任一前述实施方案的吸入器，其中计量阀包括尺寸在25微升至200微升之间的计量室。
实施方案44是43的吸入器，其中计量阀的计量室具有在25微升至100微升之间的尺寸。
实施方案45是实施方案12至44中任一个的吸入器，其中制剂包含大于70重量％的推进剂HFO-1234ze(E)。
实施方案46是实施方案1至45中任一个的吸入器，其中制剂包含大于80重量％的推进剂HFO-1234ze(E)。
实施方案47是实施方案46的吸入器，其中制剂包含大于85重量％的推进剂HFO-1234ze(E)。
实施方案48是实施方案47的吸入器，其中制剂包含大于90重量％的推进剂HFO-1234ze(E)。
实施方案49是任一前述实施方案的吸入器，其中按制剂中总推进剂的重量计HFO-1234ze(E)的量大于95％。
实施方案50是实施方案49的吸入器，其中按制剂中总推进剂的重量计HFO-1234ze(E)的量大于99％。
实施方案51是任一前述实施方案的吸入器，其中致动器出口孔直径为0.12mm至0.5mm。
实施方案52是实施方案51的吸入器，其中致动器出口孔直径为0.15mm至0.4mm。
实施方案53是实施方案52的吸入器，其中致动器出口孔直径为0.175mm至0.4mm。
实施方案54是任一前述实施方案的吸入器，其中罐中制剂的量为1mL至30mL。
实施方案55是任一前述实施方案的吸入器，其中罐包含为30至200个的预定数量的剂量。
实施例
比较例1：在含有或不含有添加的乙醇的情况下在HFA-134a、HFA-152a或HFO-1234ze(E)中的硫酸沙丁胺醇混悬液的递送剂量。
在这个实验中，制备微粉化硫酸沙丁胺醇在HFA-152a(1，1-二氟乙烷)或HFO-1234ze(E)(1，3，3，3-四氟丙烯)中的混悬液。每种混悬液包含一定量的硫酸沙丁胺醇(1.91mg/mL)，以提供100μg/致动的标称剂量。对于总共四种混悬液，利用每种推进剂和按重量计0％或5％的乙醇来制备混悬液。将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中，并利用出口孔直径为0.4mm的KINDEVA致动器进行测试。作为比较，测试了市售的硫酸沙丁胺醇在具有0％乙醇的HFA-134a(1，1，1，2-四氟乙烷)中的混悬液。测量每种混悬液的递送剂量均匀性(UoDD)。来自这个测试的数据显示在下表1中。
表1.
观察到，硫酸沙丁胺醇在不含乙醇的HFA-134a中的混悬液表现出一致的整个寿命期UoDD并递送预期的剂量。观察到，硫酸沙丁胺醇在不含乙醇的HFA-152a中的混悬液表现出一致的整个寿命期UoDD并递送预期的剂量。观察到，硫酸沙丁胺醇在含乙醇的HFA-152a中的混悬液也表现出一致的整个寿命期UoDD，并递送预期的剂量。因此，在HFA-152a硫酸沙丁胺醇混悬液中添加乙醇对整个寿命期UoDD和预期剂量的总体递送没有明显影响。
相比之下，观察到硫酸沙丁胺醇在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出低于预期的递送剂量和不一致的整个寿命期UoDD。然而，硫酸沙丁胺醇在含5％乙醇(按重量计)的HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出一致的整个寿命期UoDD和预期剂量的总体递送。
根据这个实施例认识到，向硫酸沙丁胺醇的HFO-1234ze(E)混悬液中添加5％乙醇改善了预期的递送剂量和整个寿命期UoDD的一致性。还认识到，硫酸沙丁胺醇在不含乙醇的HFA-152a或HFA-134a中的混悬液显示出预期的递送剂量和一致的整个寿命期UoDD。
实施例2：在含有和不含有乙醇的HFO-1234ze(E)中的硫酸沙丁胺醇混悬液的递送剂量测量以及寿命期结束时罐和阀沉积。
在HFO-1234ze(E)中制备微粉化硫酸沙丁胺醇的混悬液。每种混悬液包含一定量的硫酸沙丁胺醇，以提供100μg/致动(1.91mg/mL)的标称剂量。第一混悬液不包含乙醇。第二混悬液包含按重量计0.5％的乙醇。第三混悬液包含按重量计1.0％的乙醇。第四混悬液包含按重量计2.0％的乙醇。第五混悬液包含按重量计5.0％的乙醇。
装置通过将硫酸沙丁胺醇称重放入FEP涂布的罐中并根据需要添加适量的乙醇来制备。将63μL弯边(crimped)接到罐上，并将HFO-1234ze(E)压力填充到罐中。将这些单元超声处理10分钟以分散硫酸沙丁胺醇。
对于每种混悬液，准备三个单元，并且每个单元都连接至出口孔直径为0.4mm的KINDEVA致动器。对于每种混悬液，测量递送剂量的整个寿命期均匀性，并得出平均值。在单元寿命期测试结束后，测量罐和阀上的总药物沉积。这个测试的结果显示在表2中。
表2.
| 按重量计的乙醇(％) | 平均递送剂量(μg/致动) | 近似沉积(μg) |
| 0 | 46 | 2810-2970 |
| 0.5 | 53 | 未测得 |
| 1.0 | 62 | 1280-1350 |
| 2.0 | 79 | 483-591 |
| 5.0 | 83 | 288-363 |
观察到，硫酸沙丁胺醇在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出低于预期的平均递送剂量以及在罐和阀门内的高水平的硫酸沙丁胺醇沉积。增加组合物中的乙醇导致平均递送剂量的相应增加以及在罐和阀内的硫酸沙丁胺醇沉积的降低。
根据这个实施例认识到，在硫酸沙丁胺醇在HFO1234ze(E)中的混悬液中包含乙醇并增加乙醇的量导致增加的平均递送剂量以及在罐和阀内的硫酸沙丁胺醇沉积的相应降低。还认识到，在硫酸沙丁胺醇的HFO-1234ze(E)混悬液中包含按重量计2％至5％的乙醇在平均递送剂量方面产生最显著的改善以及在罐和阀内的硫酸沙丁胺醇沉积的相应降低。
实施例3：对于不含乙醇和含有增加水平的乙醇的硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的混悬液的递送剂量和粒度测量。
制备微粉化硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的混悬液。第一混悬液不包含乙醇。第二混悬液包含按重量计2％的乙醇。第三混悬液包含按重量计5％的乙醇。第四混悬液包含按重量计10％的乙醇。第五混悬液包含按重量计15％的乙醇。每种混悬液包含一定量的硫酸沙丁胺醇(1.91mg/mL)以提供100μg/致动的标称剂量。将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中，用63μL阀弯边，并用出口孔直径为0.4mm的KINDEVA致动器进行测试。
对于每种混悬液，测量细颗粒质量(FPM)、中值质量空气动力学直径(MMAD)、细颗粒分数(FPF)、计量剂量(离开阀(ex-valve))和递送剂量(离开致动器(ex-act))。结果显示在表3中。
表3.
观察到，硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的混悬液(包含增大水平的乙醇)显示出在FPF和FPM方面的相应降低。
根据这个实施例认识到，在硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的混悬液中包含乙醇以及增大量的乙醇导致在FPF和FPM方面的降低。
还认识到，在按重量计小于2％的乙醇水平，即使相应的FPM和FPF值高，但是离开致动器(ex-actuator)递送剂量仍低于预期。值得注意的是，按重量计2％以上的乙醇水平导致适当且预期的离开致动器递送剂量。然而，将乙醇水平增加到按重量计超过5％不会导致平均前致动器递送剂量方面的进一步益处，同时导致在FPM和FPF方面的显著且不期望的减小。因此，认识到，在硫酸沙丁胺醇的HFO-1234ze(E)混悬液中，组合物中为递送剂量和FPM/FPF两者提供最大益处的最有益乙醇水平为按重量计2％至5％的乙醇。
实施例4：含有5.0％或15％乙醇的硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的递送剂量。
制备微粉化硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的混悬液。在HFO-1234ze(E)中制备硫酸沙丁胺醇和按重量计5.0％乙醇的第一混悬液。在HFO-1234ze(E)中制备硫酸沙丁胺醇和按重量计15％乙醇的第二混悬液。每种制剂中硫酸沙丁胺醇的浓度为1.91mg/mL。将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中，用阀弯边，并且耦接至63μL APTAR致动器以进行测试。
对于每种混悬液，测量细颗粒质量和递送剂量。作为三次重复测量的平均值的这些测试的结果显示在表4中。
表4.
| 乙醇(％) | 递送剂量(μg/致动) | 细颗粒质量(％) |
| 5.0 | 87 | 38 |
| 15 | 92 | 20 |
观察到，含有15％乙醇的硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出稍高的递送剂量和较低的细颗粒质量。观察到，每种混悬液具有相似的递送剂量。根据这个实施例认识到，硫酸沙丁胺醇在HFO-1234ze(E)和5％乙醇中的混悬液比含有15％乙醇的可比混悬液具有更高的细颗粒质量。
实施例5：在40℃和75％相对湿度以及25℃和60％相对湿度下在26周内，硫酸沙丁胺醇在含有5％乙醇的HFO-1234ze(E)混悬液中的物理和化学稳定性。
制备微粉化硫酸沙丁胺醇在含有按重量计5％乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液。每种混悬液包含一定量的硫酸沙丁胺醇(1.91mg/mL)以提供100μg/致动的标称剂量。将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中，用63μL APTAR或KINDEVA计量阀弯边，并用出口直径为0.4mm的KINDEVA致动器进行测试。
将第一组混悬液与每个罐/阀组合以阀向下取向储存在40℃和75％相对湿度下。在制备后的初始、6周、13周和26周测量每个罐/阀组合的FPM整个寿命期UoDD、硫酸沙丁胺醇含量和杂质。
观察到，对于每个罐/阀组合，FPM、递送剂量的均匀性和硫酸沙丁胺醇含量在26周的稳定性储存期间内保持一致。还观察到，对于每个罐/阀组合，在26周的稳定性储存期间内检测到极少的杂质。
将第二组混悬液与每个罐/阀组合以阀门向下取向储存在25℃和60％相对湿度下。在制备后初始和26周，对于每个罐/阀组合，测量FPM、整个寿命期递送剂量均匀性、硫酸沙丁胺醇含量和杂质含量。
观察到，对于每种罐/阀组合，FPM、整个寿命期递送剂量均匀性、硫酸沙丁胺醇含量保持一致，并且在制备后26周的稳定性储存期间内观察到极少的杂质。
根据这个实施例认识到，硫酸沙丁胺醇在含有5％乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液是物理和化学稳定的，如通过当在40℃和75％相对湿度或25℃和60％相对湿度下储存时在26周的持续时间内的一致FPM、整个寿命期递送剂量均匀性、硫酸沙丁胺醇含量和极少杂质所证实的。表5中呈现了证实上述认识的平均结果。
表5.
比较例6：在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的丙酸氟替卡松混悬液的递送。
这个实施例呈现了描述不含乙醇或其他赋形剂的微粉化丙酸氟替卡松混悬液的数据。这些数据作为比较例呈现，从而促使在本公开内容的制剂中包含乙醇。
在没有额外赋形剂(包括乙醇)的情况下，在HFO-1234ze(E)中制备微粉化丙酸氟替卡松混悬液。每种混悬液均包含一定量的丙酸氟替卡松(2mg/mL)以提供100μg/致动的标称剂量。将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中，用计量阀弯边，并用KINDEVA致动器进行测试。
利用0.5mm出口孔直径的致动器，测试了整个寿命期平均递送剂量和空气动力学粒度分布(APSD)。
观察到，实现了71μg/致动的低于预期的平均递送剂量。
当使用快速筛选冲击器(FSI)利用出口孔直径为0.3mm、0.22mm和0.18mm的KINDEVA致动器进行测试时，观察到，实现了35％、43％和50％的相应FPF。
根据这些实施例认识到，使用0.5mm出口孔直径致动器递送的丙酸氟替卡松在HFO-1234ze(E)中的无赋形剂混悬液递送低于所需的剂量。还认识到，将致动器出口孔直径减小至0.3mm、0.22mm和0.18mm逐步改善丙酸氟替卡松在HFO-1234ze(E)中的无赋形剂混悬液的细颗粒分数。
实施例7：在含有乙醇和不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的丙酸氟替卡松混悬液的递送剂量测量以及寿命期结束时罐和阀沉积。
在HFO-1234ze(E)中制备微粉化丙酸氟替卡松混悬液。每种混悬液中丙酸氟替卡松的标称浓度为2mg/mL。第一混悬液包含0％乙醇。第二混悬液包含按重量计0.5％的乙醇。第三混悬液包含按重量计1.0％的乙醇。第四混悬液包含按重量计2.0％的乙醇。
将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中并配有50μL阀。将混悬液超声处理10分钟以分散丙酸氟替卡松。混悬液使用具有0.5-mm出口孔直径的KINDEVA致动器来测试。
对于每种混悬液，测量整个寿命期UoDD并得出平均值。在单元寿命期测试结束后，测量罐和阀上的总药物沉积。这个测试的结果显示在表6中。
观察到，丙酸氟替卡松在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出显著低于预期的平均递送剂量以及在罐和阀内的高水平丙酸氟替卡松沉积。混悬液制剂中乙醇的增加导致在平均递送剂量方面的相应增加以及在罐和阀内的丙酸氟替卡松沉积方面的降低。
根据这个实施例认识到，在HFO-1234ze(E)中的丙酸氟替卡松的混悬液中包含乙醇以及增加量的乙醇会导致增加的平均递送剂量以及在罐和阀内丙酸氟替卡松沉积方面的相应降低。还认识到，在丙酸氟替卡松的HFO-1234ze(E)混悬液中包含按重量计1％至2％的乙醇产生在平均递送剂量方面的最显著改善，以及在罐和阀内丙酸氟替卡松沉积的相应降低。因此，认识到，在丙酸氟替卡松的HFO-1234ze(E)混悬液中，组合物中的为递送剂量以及在罐和阀上的沉积二者提供最大益处的乙醇的最有益水平为按重量计1％至2％的乙醇。
表6.
| 按重量计，乙醇(％) | 平均递送剂量(μg/致动) | 近似沉积(μg) |
| 0 | 38 | 2200-4200 |
| 0.5 | 63 | 1740-1870 |
| 1.0 | 84 | 1200-1220 |
| 2.0 | 88 | 800-900 |
实施例8：在有和没有添加的乙醇的HFO-1234ze(E)中的丙酸氟替卡松混悬液的空气动力学粒度测量。
在HFO-1234ze(E)中制备微粉化丙酸氟替卡松混悬液。每种混悬液中丙酸氟替卡松的标称浓度为2mg/mL。第一混悬液包含0％乙醇。第二混悬液包含按重量计2％的乙醇。第三混悬液包含按重量计5％的乙醇。第四混悬液包含按重量计10％的乙醇。
将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中并配有50μL阀。将混悬液超声处理10分钟以分散丙酸氟替卡松。混悬液使用具有0.5mm出口孔直径的KINDEVA致动器来测试。
对于每种混悬液，测量FPM、中值质量空气动力学直径(MMAD)、FPF、计量剂量(离开阀)和递送剂量(离开致动器)。这个测试的平均结果显示在表7中。
表7.
在这个实施例中观察到，丙酸氟替卡松在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出显著低于预期的离开致动器剂量和FPM。此外，将混悬液制剂中的乙醇重量从2％增加到10％导致在离开致动器剂量方面的相应增加，以及在FPM、FPF和MMAD方面的相应减小。
认识到，在不含乙醇的情况下，即使相应的FPF值高，但离开致动器递送剂量仍显著低于预期。值得注意的是，按重量计2％以上的乙醇水平导致适当且预期的离开致动器递送剂量。然而，将乙醇水平增加到按重量计超过5％在平均离开致动器递送剂量方面不会导致进一步的益处，同时导致在FPM和FPF方面的显著且不期望的减小。因此，认识到，在丙酸氟替卡松的HFO-1234ze(E)混悬液中，组合物中为递送剂量和FPM/FPF两者提供最大益处的乙醇的最有益水平为按重量计2％至5％的乙醇。
实施例9：包括丙酸氟替卡松的悬浮颗粒在HFO-1234ze(E)中的溶解度。
测量了微粉化丙酸氟替卡松当悬浮在含有按重量计在0％至10％范围内的乙醇且没有额外赋形剂的HFO-1234ze(E)中时的饱和溶解度。通过在过滤掉过量的未溶解药物后的含量测定来测量丙酸氟替卡松在每种混悬液中的溶解度。来自这个测试的数据显示在表8中。
观察到，在不包含乙醇的混悬液中，丙酸氟替卡松在HFO-1234ze(E)中表现出极低的溶解度。发现在混悬液制剂中的溶解度随着乙醇含量的增加而增大。如本文所述的，随着时间的推移，在5％以上的乙醇下升高的溶解度水平会导致混悬液制剂内不期望的丙酸氟替卡松颗粒生长。
表8.
| 按重量计，乙醇(％) | 平均丙酸氟替卡松溶解度(mg/mL) |
| 0％ | 0.0032 |
| 1％ | 0.0124 |
| 2％ | 0.0303 |
| 5％ | 0.1349 |
| 10％ | 0.3675 |
根据这个实施例认识到，丙酸氟替卡松在HFO-1234ze(E)混悬液制剂中的溶解度随着乙醇浓度的增加而增大。丙酸氟替卡松的这种溶解度在含有按重量计5％或10％乙醇的HFO-1234ze(E)丙酸氟替卡松混悬液制剂中更为明显。
实施例10：在有和没有添加的乙醇的HFO-1234ze(E)中的糠酸莫米松混悬液的递送剂量测量以及寿命期结束时罐和阀沉积。
在HFO-1234ze(E)中制备微粉化糠酸莫米松混悬液。每种混悬液中糠酸莫米松的标称浓度为2mg/mL。第一混悬液包含0％的乙醇。第二混悬液包含按重量计0.5％的乙醇。第三混悬液包含按重量计1.0％的乙醇。第四混悬液包含按重量计2.0％的乙醇。
将每种混悬液填充到FEP涂布的罐中并配有50μL阀。将混悬液超声处理10分钟以分散糠酸莫米松。混悬液使用具有0.5mm出口孔直径的KINDEVA致动器来测试。
对于每种混悬液，测量整个寿命期递送剂量均匀性，并得出平均值。对于含有按重量计0％和1％乙醇的混悬液，在单元寿命期测试结束后，测量罐和阀上的总药物沉积。这个测试的结果显示在表9中。
表9.
观察到，糠酸莫米松在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液表现出低于预期的平均递送剂量以及在罐和阀内的高水平的糠酸莫米松沉积。将混悬液制剂中的乙醇增加到按重量计0.5重量％以上导致在平均递送剂量方面的相应增加。还观察到，当与糠酸莫米松在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液相比时，混悬液制剂中按重量计1％的乙醇导致在罐和阀内的糠酸莫米松沉积方面的降低。
根据这个实施例认识到，在糠酸莫米松的HFO-1234ze(E)混悬液中包含按重量计1％和2％的乙醇导致增大的递送剂量，并且更接近预期平均值。还认识到，当与糠酸莫米松在不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的混悬液相比时，在糠酸莫米松的HFO-1234ze(E)混悬液中包含按重量计1％的乙醇导致在罐和阀内的糠酸莫米松沉积方面的降低。
因此，认识到，在糠酸莫米松的HFO-1234ze(E)混悬液中，组合物中为递送剂量以及罐和阀上的沉积二者提供最大益处的乙醇的最有益水平为按重量计1％至2％。相对于无乙醇，在按重量计1％的乙醇下，莫米松的溶解度有小幅度增大。
实施例11：糠酸莫米松在HFO-1234ze(E)中的混悬液。
在HFO-1234ze(E)中制备微粉化糠酸莫米松混悬液。糠酸莫米松的标称浓度为2mg/mL。第一混悬液包含0％的乙醇。第二混悬液包含按重量计0.5％的乙醇。第三混悬液包含按重量计1％的乙醇。第四混悬液包含按重量计2％的乙醇。
通过在配有50μL阀、Mk6s致动器和剂量计数器的FEP涂布的罐中称量糠酸莫米松来制备装置。将阀弯边，并通过该阀加压填充推进剂。将这些单元超声处理10分钟以完全分散糠酸莫米松。利用具有0.5-mm出口孔和0.8-mm喷射长度的Mk6s致动器，对每种混悬液3个单元，测试整个寿命期递送剂量。对每种混悬液，还测量了饱和溶解度。结果显示在实施例10中。
表10.
| 乙醇(％) | 平均递送剂量(μg/致动) | 饱和溶解度(mg/mL) | 沉积(μg) |
| 0 | 78 | 0.0008 | 1580 |
| 0.5 | 77 | 未测得 | 未测得 |
| 1 | 88 | 未测得 | 2030 |
| 2 | 92 | 0.0076 | 未测得 |
观察到，相对于不含乙醇的制剂，在HFO-1234ze(E)中的糠酸莫米松混悬液制剂中包含乙醇导致改善的平均递送剂量以及更低的阀和罐莫米松沉积。
实施例12：在含有乙醇和不含乙醇的HFO-1234ze(E)中的布地奈德混悬液的递送剂量测量。
在HFO-1234ze(E)中制备平均几何d50粒度为2.2μm的微粉化布地奈德的混悬液。对于所有的混悬液，对布地奈德的浓度(2mg/mL)进行选择以从50μL阀递送100μg/致动的标称剂量。第一混悬液包含0％的乙醇。第二混悬液包含按重量计1.0％的乙醇。第三混悬液包含按重量计2.0％的乙醇。将每种混悬液高剪切混合15分钟以分散悬浮的布地奈德，然后填充到FEP涂布的罐中并耦接至50μL阀。
使用出口孔直径为0.4mm的KINDEVA致动器，对制备的每种混悬剂制剂，一式三份地测量整个单元寿命(TUL)递送剂量均匀性。结果呈现在表11中。
表11.
观察到，按重量计包含1.0％或2.0％的乙醇改善了整个单元寿命期递送剂量的一致性，如通过在平均整个单位递送剂量的标准偏差方面的减小所证实的。相比于不含乙醇的混悬液，包含按重量计2.0％乙醇的布地奈德混悬液表现出更小的整个寿命期递送剂量变异性。根据这个实施例认识到，HFO-1234ze(E)中的布地奈德混悬液受益于包含按重量计1.0％和2.0％的乙醇，因为相对于不含乙醇的混悬液，整个单元寿命期递送剂量的变异性减小。
以上描述的和附图中例示的实施方案仅以示例方式呈现，并不意图限制本公开内容的构思和原理。因此，本领域普通技术人员将理解，在不背离本公开内容的精神和范围的情况下，在要素及其配置和布置方面的各种改变是可能的。本文所引述的所有参考文献和出版物均明确地在本文中通过引用以其整体并入本公开内容中。本公开内容的各种特征和方面在所附权利要求中阐述。
Claims (20)
1.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：
计量阀；
罐；以及
致动器，其包括致动器喷嘴；
其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：
大于70重量％的推进剂HFO-1234ze(E)；
乙醇；和
至少一种悬浮在所述制剂中以形成混悬液的活性药物成分。
2.根据权利要求1所述的吸入器，其中所述活性药物成分选自β激动剂(短效或长效β激动剂)、皮质类固醇、抗胆碱能剂、TYK抑制剂及其组合。
3.根据权利要求2所述的吸入器，其中所述皮质类固醇选自倍氯米松、布地奈德、莫米松、环索奈德、氟尼缩松和氟替卡松。
4.根据权利要求2所述的吸入器，其中所述抗胆碱能剂选自异丙托铵、噻托铵、阿地铵、芜地铵和格隆铵。
5.根据权利要求2所述的吸入器，其中所述β激动剂(短效或长效β激动剂)选自沙丁胺醇、左沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗。
6.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述制剂包含至少两种活性药物成分。
7.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：
计量阀；
罐；以及
致动器，其包括致动器喷嘴；
其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：
推进剂，其包括HFO-1234ze(E)；
乙醇；和
活性药物成分，其包括氟替卡松或者其药用盐或酯，其中所述氟替卡松或者其药用盐或酯悬浮在所述制剂中以形成混悬液。
8.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：
计量阀；
罐；以及
致动器，其包括致动器喷嘴；
其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：
推进剂，其包括HFO-1234ze(E)；
乙醇；和
活性药物成分，其包括沙丁胺醇或者其药用盐或酯，其中所述沙丁胺醇或者其药用盐或酯悬浮在所述制剂中以形成混悬液。
9.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：
计量阀；
罐；以及
致动器，其包括致动器喷嘴；
其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：
推进剂，其包括HFO-1234ze(E)；
乙醇；和
活性药物成分，其包括莫米松或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中所述莫米松或者其药用盐或酯悬浮在所述制剂中以形成混悬液。
10.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量在0.2％至15％之间。
11.根据权利要求10所述的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量在2％至5％之间。
12.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述制剂包含所述活性药物成分以递送大于0.001mg/致动的量。
13.根据权利要求12所述的吸入器，其中所述制剂包含所述活性药物成分以递送小于0.5mg/致动的量。
14.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中HFO-1234ze(E)是唯一的推进剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的吸入器，其中所述推进剂包括HFO-1234ze(E)和另一种氢氟烯烃或氢氟烷烃。
16.根据权利要求15所述的吸入器，其中所述制剂包含以按所述制剂的重量计为10％至20％的量的氢氟烷烃。
17.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述制剂还包含表面活性剂。
18.根据权利要求17所述的吸入器，其中所述表面活性剂选自油酸、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
19.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述计量阀包括尺寸在25微升至200微升之间的计量室。
20.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中按所述制剂中的总推进剂的重量计，HFO-1234ze(E)的量大于95％。
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2022
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