CN117956983A

CN117956983A - 定量吸入器和溶液组合物

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Publication number: CN117956983A
Application number: CN202280060690.2A
Authority: CN
Inventors: 菲利普·科克斯; 亚历山大·斯洛韦; 本杰明·米亚特; 萨拉·里格尔斯沃思; 詹姆斯·利斯特; 劳伦·哈里森; 查德·哈拉德森; 约瑟夫·米勒; 詹姆斯·德雷克; 斯蒂芬·施泰因
Original assignee: Jindewa Drug Controlled Release Co ltd
Current assignee: Jindewa Drug Controlled Release Co ltd
Priority date: 2021-09-08
Filing date: 2022-09-08
Publication date: 2024-04-30
Also published as: CN117915894A; CN117979956A

Abstract

一种定量吸入器包括计量阀、罐以及包括致动器喷嘴的致动器，其中该罐包含制剂，该制剂包含大于70重量％的HFO‑1234ze(E)和至少一种溶解在制剂中以形成溶液的活性药物成分，所述活性药物成分优选地选自倍氯米松、福莫特罗或噻托铵。

Description

定量吸入器和溶液组合物

本申请要求于2021年9月8日提交的美国临时申请号63/241,677、于2022年3月1日提交的美国临时申请号63/315,337和于2022年4月6日提交的美国临时申请号63/328,120的优先权，将它们全部通过引用以其整体并入本文。

背景技术

可以使用例如加压定量吸入器(pMDI)、干粉吸入器(DPI)或雾化器来将雾化药物递送至呼吸道以治疗呼吸道疾病和其他疾病。pMDI对于许多患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者是熟悉的。pMDI装置可以包括含有药物制剂的用计量阀密封的铝罐。一般而言，典型的当前药物制剂包含存在于液化氢氟烷烃(HFA)推进剂中的一种或多种药用化合物。

从历史上看，大多数pMDI中的推进剂已是氯氟烃(CFC)。然而，20世纪90年代期间的环境问题导致CFC被作为pMDI中最常用推进剂的氢氟烷烃(HFA)替代。尽管HFA不引起臭氧消耗，但是它们确实具有所宣称的高的全球变暖潜力(GWP)，其是一种物质的排放相对于等量二氧化碳(CO₂)的排放的未来辐射效应的量度。pMDI中最常用的两种HFA推进剂是HFA-134a(CF₃CH₂F)和HFA-227(CF₃CHFCHF₃)，其所宣称的100年GWP值分别为1300至1430和3220至3350。

多年来已经提出了多种其他推进剂。它们之中，氢氟烯烃(HFO)和二氧化碳(CO₂)被提及为用于pMDI的潜在推进剂，但是尚未成功开发或商业化使用其中任一种作为推进剂的pMDI产品。

发明内容

现在已发现，尽管HFO-1234ze(E)与其他pMDI推进剂存在差异，但是可以使用HFO-1234ze(E)来制备实用的pMDI。这样的pMDI的一个优点是HFO-1234ze(E)的宣称的GWP小于1。

在一个实施方案中，提供了一种pMDI(本文也称为MDI或定量吸入器)，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂(即组合物)，该制剂包含按重量计大于70％的推进剂HFO-1234ze(E)和至少一种溶解在制剂中以形成溶液的活性药物成分(API)。在某些实施方案中，制剂还包含乙醇。在某些实施方案中，API选自β激动剂(短效或长效β激动剂)、皮质类固醇、抗胆碱能剂、酪氨酸激酶(TYK)抑制剂及其组合。

在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))和活性药物成分(包括倍氯米松(beclomethasone)或者其药用盐或酯(例如，二丙酸倍氯米松))，其中该倍氯米松或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))和活性药物成分(包括福莫特罗(formoterol)或者其药用盐或酯(例如富马酸福莫特罗))，其中该福莫特罗或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))和活性药物成分(包括福莫特罗或者其药用盐或酯和倍氯米松或者其药用盐或酯)，其中该福莫特罗或者其药用盐或酯和该倍氯米松或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

在一个实施方案中，提供了一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含推进剂(包括HFO-1234ze(E))和活性药物成分(包括噻托铵(tiotropium)或者其药用盐或酯，其中该噻托铵或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

本文中，“溶解在制剂中”或“溶解在组合物中”意指所述及的组分(例如API)溶解在推进剂中，或溶解在推进剂和其他组分如共溶剂中，以形成溶液。

本文中，术语“包含”及其变体在这些术语出现在说明书和权利要求中时不具有限制性含义。这样的术语将被理解为暗示包括宣称的步骤或要素、或者多个步骤或要素的组，但是不排除任何其他步骤或要素、或者多个步骤或要素的组。短语“由...组成”意指包括并限于该短语“由...组成”之后的内容。因此，短语“由......组成”表明所列出的要素是必需的或强制性的，并且没有其他要素可以存在。短语“基本上由......组成”意指包括在该短语之后列出的任何要素，并且限于不干扰或对本公开内容中针对所列出的要素规定的活性或作用有贡献的其他要素。因此，短语“基本上由......组成”表明所列的要素是必需的或强制性的，但是其他要素是任选的，并且可以存在也可以不存在，这取决于它们是否实质性地影响所列要素的活性或作用。在本说明书中以开放式语言(例如，包含及其派生词)叙述的任何元素或元素组合被认为额外以封闭式语言(例如，由其组成及其派生词)和以部分封闭式语言(例如，基本上由其组成及其派生词)叙述。

用语“优选的”和“优选地”提及在某些情况下可以提供某些益处的本公开内容的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着其他实施方案没有用，并且并不意图将其他实施方案排除在本公开内容的范围之外。

在这个公开内容通篇中，为方便起见，通常使用单数形式如“一种”、“一个”和“该”；除非单独的单数是明确规定的或由上下文清楚指明的，否则单数形式意在包括复数。

如本文所使用的，除非内容另外明确指出，否则术语“或”通常以其常规的含义使用，这包括“和/或”。

术语“和/或”是指所列要素中的一个或全部或者所列要素中的任意两个或更多个的组合。

如本文所使用的，短语“环境条件”是指室温(大约20℃至25℃)和30-60％相对湿度的环境。

此外在本文中，所有数字均假定由术语“约”修饰，并且在某些实施方案中，优选地由术语“精确地”修饰。如本文中与测量的量相关地使用的，术语“约”是指如由进行测量并采取与测量的目的和所使用的测量设备的精度相称的谨慎水平的技术人员所预期的测量的量的变化。本文中，“多至”一个数(例如，多至50)包括该数(例如，50)。本文中，“至少”一个数(例如，至少50)包括该数(例如，50)。本文中，“不超过”一个数(例如，不超过50)包括该数(例如，50)。

数值范围，例如“在x至y之间”或“从x到y”，包括x和y的端点值。此外在本文中，通过端点叙述的数值范围包括归入在该范围内的所有数以及端点(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。

本申请中使用的一些术语具有如本文所定义的特殊含义。所有其他术语对于本领域技术人员来说是已知的，并且应具有本领域技术人员在递交本发明时将会赋予它们的含义。

在本说明书中被称为“常见的”、“常用的”、“常规的”、“典型的”、“典型地”等的要素应当被理解为在组合物、制品(如吸入器和pMDI)以及本公开内容的方法的上下文中是常见的；这个术语并不用于表示这些特征是在现有技术中存在的，更不用说是在现有技术中常见的。除非另有说明，否则仅本申请的背景技术部分提及现有技术。

在本说明书通篇中对“一个实施方案”、“一种实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的提及意指，结合该实施方案描述的特定特征、配置、组成或特性包括在本公开内容的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇中的各个地方出现这样的短语不一定是指本公开内容的同一个实施方案。此外，特定特征、配置、组成或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。

将结合实施方案并参考附图来描述本公开内容，但是本发明不限于此。所描述的附图仅是示意性的并且是非限制性的。在附图中，出于说明性目的，一些要素的尺寸可能被放大且未按比例绘制。

本公开内容的以上概述并不意图描述本公开内容的各个公开的实施方案或每种实施方式。下面的描述更特别地举例说明了说明性实施方案。在公开内容通篇的多个地方，通过示例的列表提供了指导，这些示例可以以各种组合来使用。在每种情况下，所叙述的列表仅用作代表性组，并且不应被解释为排他性或穷举性列表。因此，本公开内容的范围不应限于本文描述的具体说明性结构，而是至少延展至由权利要求的语言描述的结构以及那些结构的等同替换。在本说明书中明确叙述为备选方案的任何要素可以根据需要以任意组合明确地包括在权利要求中或从权利要求中排除。尽管本文中可能已经讨论了各种理论和可能的机制，但是在任何情况下这样的讨论都不应该用于限制可要求保护的主题。

附图说明

图1是根据本公开内容的包括含有阀的罐的吸入器的横截面侧视图。

图2是图1的吸入器的详细横截面侧视图。

图3是用于吸入器的计量阀的横截面侧视图。

具体实施方式

本公开内容的制剂是溶液(即，溶液制剂或溶液组合物)。也就是说，制剂包含溶解在该制剂中(即，溶解在推进剂和通常的共溶剂和/或其他组分中)的一种或多种API以形成溶液。本文中，“溶液”是不具有人裸眼可见的颗粒材料的均质溶液。

溶液和混悬液制剂是在根本上不同的pMDI配制方式。当进行使用这些配制方式中之一来开发产品时需要考虑不同的因素。因此，不可能将混悬液制剂的相同知识和理解应用于溶液制剂。在溶液中，API在推进剂和任选的共溶剂中的溶解性是关键的考虑因素。可以利用多种策略以经由使用额外的赋形剂(如聚乙二醇或水)来改善溶解性。典型地，溶液提供的气溶胶粒度分布比混悬液更小，并且通常比混悬液更有效，但是由于可以被溶解的API的量，总剂量可能受到限制。在溶液pMDI中使用共溶剂会影响液滴蒸发速率，并且还可能导致在肺中形成的所得固态粒子发生变化，这与来自混悬液的沉积API相比可能影响API的药理学吸收。此外，一些API在溶液制剂中处于较高的化学降解风险，并且通常需要特定的配制策略，如使用稳定化酸以及特定选择的容器封闭系统，以使化学稳定性最大化。这些问题是溶液特有的，并且任何混悬液特有的教导不一定能克服它们。

本文描述的制剂的各个实施方案可以与任何合适的吸入器一起使用。例如，图1示出了定量吸入器100的一个实施方案，其包括装配有定量计量阀10(显示为处于其休息位置)的气溶胶罐1。计量阀10典型地经由通常设置为阀组件的一部分的帽或箍环11(典型地由铝或铝合金制成)向罐1上固定(即弯边(crimped))。在罐和箍环之间，可以存在一个或多个密封件。在图1和图2所示的实施方案中，在罐1和箍环11之间存在两个密封件，包括例如O形环密封件和垫圈密封件。

如图1所示，罐/阀分配器典型地设置有致动器5，其包括适当的患者端口6，如嘴衔件。为了施用至鼻腔，通常以适当的形式(例如，较小直径的管，通常向上倾斜)提供患者端口以用于通过鼻子的递送。致动器通常由塑料材料如聚丙烯或聚乙烯制成。如从图1可以看出的，罐的内壁2和位于罐1内的计量阀10的一个或多个部分的外壁101限定了制剂室3，其中含有气雾剂制剂4。

图1和图2所示的阀10包括部分地由阀杆14穿过其中的内阀体13限定的计量室12。由压缩弹簧15向外偏置的阀杆14与内箱密封件16和外隔膜密封件17处于滑动密封接合。阀10还包括第二阀体20，其为瓶排空装置形式。内阀体13(也称为“主”阀体)部分地限定计量室12。除了用作瓶排空装置之外，第二阀体20(也称为“副”阀体)部分地限定预计量区域或室。

参考图2，气雾剂制剂4可以通过在副阀体20的凸缘23和主阀体13之间的环形空间21，从制剂室3进入设置在副阀体20和主阀体13之间的预计量室22中。为了致动(射击(fire))阀10，将阀杆14相对于罐1从其图1和2所示的休息位置向内推动，从而允许制剂从计量室12穿过阀杆中的侧孔19并穿过阀杆出口24到达致动器喷嘴7，然后流出至患者。当阀杆14被释放时，制剂通过环形空间21进入阀10中，特别是进入预计量室22中，并由此从预计量室通过阀杆中的凹槽18经过箱密封件16进入计量室12中。

图3示出了与图1和图2所示的实施方案不同的定量气雾剂计量阀102(处于其休息位置)的另一个实施方案。阀102具有部分地由计量箱113限定的计量室112，穿过计量箱的杆114被弹簧115向外偏置。杆114由在组装到阀102中之前被推入配合在一起的两部分制成。杆114具有围绕其设置并与计量箱113形成密封接触的内密封件116和外密封件117。弯边到箍环111中的阀体120将前述组件保持在阀中。在使用中，制剂经由孔口121和118进入计量室。当分配剂量时制剂从计量室112的向外路径是经由孔口119。

根据本公开内容的组合物(即制剂)的主要推进剂是HFO-1234ze(E)，也称为反式-1，1，1，3-四氟丙烯、反式-1，3，3，3-四氟丙烯或反式-1，3，3.3-四氟丙-1-烯。HFO-1234ze的反式和顺式异构体的化学结构极为不同。作为结果，这些异构体具有极为不同的物理和热力学性质。在环境条件下，相对于顺式(Z)异构体，反式(E)异构体的显著更低的沸点和更高的蒸气压使得该反式异构体成为用于实现高效pMDI雾化的热力学上显著更适合的推进剂。

在一些实施方案中，组合物中HFO-1234ze(E)的量按重量计大于70％、至少80％、大于80％、至少85％、大于85％、至少90％或大于90％。在一些实施方案中，HFO-1234ze(E)的量按重量计为在80％至99％之间、80％至98％之间、80％至95％之间或85％至90％之间。在一些实施方案中，HFO-1234ze(E)基本上是组合物中的唯一推进剂。也即是说，药物产品性能参数如放出剂量和放出粒度分布与HFO-1234ze(E)为组合物中的唯一推进剂的情况没有显著不同。在一些实施方案中，HFO-1234ze(E)的量按组合物中总推进剂的重量计大于95％、大于98％、大于99％、大于99.5％和大于99.8％。

推进剂HFO-1234ze(E)与备选的低GWP推进剂HFA-152a极为不同。这两种推进剂具有不同的物理、化学和热力学性质，如沸点、蒸气压、水溶性、液体密度、表面张力等。这些性质方面的差异使得将一种推进剂用另一种推进剂替代在没有显著损害或改变pMDI产品性能的情况下很难实现。例如，在推进剂沸点和蒸气压方面的热力学差异可以显著影响pMDI雾化效率，并导致在主要和次要雾化机制方面的差异。在推进剂之间的偶极矩和极性方面的差异可以影响制剂中的药物和赋形剂的溶解度。在推进剂之间的吸湿性方面的差异可以影响水分摄入，这对于溶液制剂来说可能是个问题，特别是在由于水分摄入或其中涉及水的化学降解所导致的物理稳定性是可能的情况下。不同推进剂与药物和赋形剂的化学相互作用也可能是显著不同的，这可能会影响产品在预期货架寿命内的长期化学稳定性。这两种推进剂与阀塑料和弹性体组分发生化学和物理相互作用，这可能会导致在可萃取物和可浸出物的类型和数量方面的差异，以及影响机械阀功能。推进剂的热力学性质可以由于不同的蒸发速率而产生不同的液滴粒度，并且还可以导致在喷雾特性(如喷雾力、温度和喷雾持续时间)方面的差异。从历史上看，从CFC到HFA推进剂的过渡需要付出巨大努力来开发新的途径，以重新配制以及开发功能强大的硬件，从而实现恰当的pMDI产品性能。也就是说，不可能简单地直接用一种推进剂替代另一种推进剂。由于以上突显的许多因素，在pMDI中将推进剂HFA-152a改变为HFO-1234ze(E)同样具有挑战性。

在一些实施方案中，作为次要组分，可以包含其他推进剂，如氢氟烷烃，这包括HFA-134a、HFA-227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或HFA-152a。可以作为次要组分被包含的再其他的推进剂包括其他氢氟烯烃，这包括HFO-1234yf(2，3，3，3-四氟丙烯)和HFO-1234ze(Z)(即，顺式-HFO-1234ze)。因此，在一些实施方案中，可以通过使用少量的HFA-152a来有利地利用本文讨论的HFA-152a和HFO-1234ze(E)之间的差异。这样的次要推进剂的量可以包括按总组合物(即总制剂)的重量计0.1％至20％、0.1％至5％或0.1％至0.5％。

理想地对组合物的总量进行选择，以使得在已经递送了预定数量的药物剂量之后，罐中的推进剂的至少一部分作为液体存在。预定的剂量数量可以为5至200个、30至200个、60至200个、60至120个、60个、120个、200个或任何其他的剂量数量。罐中组合物的总量可以为1.0克(g)至30.0g、2.0g至20.0g、或5.0至10.0g。组合物的总量典型地选择为大于预定的剂量数量与计量阀的计量体积的乘积。在一些实施方案中，组合物的总量大于预定的剂量数量与计量阀的计量体积的乘积的1.1倍、大于1.2倍、大于1.3倍、大于1.4倍或大于1.5倍。这典型地确保了每个剂量的量在吸入器的整个寿命期保持相对恒定。

API可以是药物、疫苗、DNA片段、激素、其他治疗剂或者任意两种或更多种API的组合。在某些实施方案中，制剂可以包含溶液中的至少两种(在某些实施方案中，两种或三种，并且在某些实施方案中，两种)API。

API可以以任何适合用于配制为溶液的形式提供。在某些实施方案中，API可以作为固体如粉末或微粉化粉末提供，或作为液体如储备溶液提供。与溶液的制备相容的任何合适形式的API可以用于本公开内容的制剂。

示例性的API可以包括用于治疗呼吸系统疾病的那些，例如支气管扩张剂，如短效或长效β激动剂、抗炎剂(例如皮质类固醇)、抗过敏剂、抗哮喘剂、抗组胺剂、TYK抑制剂或抗胆碱能药物。示例性的API可以包括特布他林(terbutaline)、异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(oxitropium)、噻托铵(tiotropium)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、环索奈德(ciclesonide)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、奈多罗米钠(nedocromilsodium)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、麦角胺(ergotamine)、环孢菌素(cyclosporine)、阿地铵(aclidinium)、芜地铵(umeclidinium)、格隆铵(glycopyrronium)(即胃长宁(glycopyrrolate))、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、丙卡特罗(procaterol)、茚达特罗(indacaterol)、卡莫特罗(carmoterol)、米维特罗(milveterol)、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)、阿贝特罗(abediterol)、奥马珠单抗(omalizumab)、齐留通(zileuton)、胰岛素、喷他脒(pentamidine)、降钙素(calcitonin)、亮丙瑞林(leuprolide)、α-I-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙(triamcinolone)、尼达尼布(nintedanib)、任何所列药物的药用盐或酯、或任何所列药物的混合物、它们的药用盐或它们的药用酯。对于倍氯米松，示例性的酯是丙酸酯。

在所有实施方案中，一种或多种API溶解在制剂中(即，作为溶液)。在使用两种以上API的组合的情况下，所有的API都在溶液中。

在一个实施方案中，制剂具有倍氯米松或者其药用盐或酯作为唯一的API，更特别地是二丙酸倍氯米松。

在一个实施方案中，制剂具有福莫特罗或者其药用盐或酯作为唯一的API，更特别地是富马酸福莫特罗。

在一个实施方案中，制剂包括噻托铵或者其药用盐或酯作为唯一的API，更特别地是噻托溴铵(tiotropium bromide)。

在一个实施方案中，制剂包括倍氯米松和福莫特罗或者其药用盐或酯，更特别地是二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗，并且更特别地其中两种活性成分溶解在制剂中。

API的量可以由每次致动所需的剂量和pMDI计量阀尺寸(即计量室的尺寸)来确定，其可以在5微升(μL或mcl)至200微升之间、25微升至200微升之间、25微升至150微升之间、25微升至100微升之间、50微升至100微升之间、25微升至65微升之间、50微升至65微升之间、或50微升至63微升之间。每种API的浓度典型地为0.0008重量％至3.4重量％或0.01重量％至1.0重量％，有时为0.05重量％至0.5重量％，并且因此，药物占总组合物的较小的百分比。

在某些实施方案中，本公开内容的典型制剂包含每次致动至少0.001毫克(mg/致动)或至少0.001毫克/致动的量的API。在某些实施方案中，本公开内容的典型制剂包含小于0.5mg/致动的量的API。

在实施方案中，本公开内容的典型制剂包含至少1μg/致动、至少10μg/致动、至少50μg/致动、至少100μg/致动、至少150μg/致动、至少200μg/致动、至少300μg/致动或至少400μg/致动的量的API。在实施方案中，本公开内容的典型制剂包含量为小于500μg/致动、至多400μg/致动、至多300μg/致动或至多200μg/致动的API。在一些优选的实施方案中，本公开内容的制剂包含量为80μg/致动至120μg/致动的API。

在一些实施方案中，除了推进剂和API之外，还可以将另外的组分(例如赋形剂)添加到制剂中。这些组分可以具有各种用途和功能，包括但不限于有助于API或其他组分的溶解和/或有助于API或其他组分的化学稳定化。

在一些实施方案中，包含共溶剂。一种特别有用的共溶剂是乙醇。在一些实施方案中，乙醇用作溶液制剂(即其中API溶解在制剂中)中的共溶剂。在一个方面，乙醇可有助于溶解API，而API在不存在乙醇的情况下可能不溶于制剂。当用于溶液制剂中时，乙醇的量可以基于总制剂的重量百分比为至少0.5％、至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少15％。当用于溶液制剂中时，乙醇的量可以基于总制剂的重量百分比为多达20％或多达15％。

在某些实施方案中，当用于溶液制剂中时，乙醇的量可以基于总制剂的重量百分比为在0.5％至20％之间、1％至20％之间、2％至20％之间、2％至15％之间、5％至15％之间、10％至15％之间或15％至20％之间。在某些实施方案中，基于总制剂的重量百分比，乙醇含量为大于17％或至少17.5％。

在一些实施方案中，还可以使用酸以经由改变制剂中的氢离子浓度而促进API在制剂中的溶解和/或稳定化。然而，不含酸的制剂对于某些目的可以是有利的，并且除非另有说明，否则不要求酸。

在其中包含酸的实施方案中，酸可以是有机酸、无机酸或其组合。在某些实施方案中，酸是无机酸。示例性的无机酸包括盐酸、硝酸、磷酸、硫酸及其组合。在某些实施方案中，酸是有机酸。示例性的有机酸包括柠檬酸、抗坏血酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、草酸、乳酸、乙醇酸及其组合。当使用时，基于总制剂的重量百分比，酸的量为在0.001％至1.0％之间、0.002％至0.5％之间、0.004％至0.4％之间或0.04％至0.4％之间。

在一些实施方案中，可以使用另外的赋形剂如聚乙二醇(例如，PEG 300或PEG1000)或水来增强溶解度。典型地，不超过1重量％(基于制剂的总重量)的水或聚乙二醇将用作本公开内容的制剂中的赋形剂。典型地，至少0.01重量％(基于制剂的总重量)的水或聚乙二醇将用作本公开内容的制剂中的赋形剂。

在某些实施方案中，本公开内容的组合物优选表现出物理稳定性，使得在典型的储存条件(例如，室温)下至少18个月并且通常18至36个月没有可见的颗粒。在某些实施方案中，本公开内容的组合物优选表现出化学稳定性，使得在典型的储存条件(例如，室温)下至少18个月并且通常18至36个月不形成降解产物。

返回到图1，在使用中，患者通过向下按压罐1来致动吸入器100。这将罐1移动到致动器5的体部中并将阀杆14压靠在致动器杆座8上，从而导致罐计量阀10打开并且释放定量的组合物，其经过致动器喷嘴7并离开嘴衔件6进入患者口腔中。应当理解，也可以使用其他模式的致动如呼吸致动，并且将如所描述的那样操作，只是用于按压罐的力将由装置例如由弹簧或电机驱动螺杆响应于触发事件如患者吸气而提供。

可以与本公开内容的药物组合物一起使用的装置包括在美国专利号6,032,836(Hiscocks等人)、美国专利号9,010,329(Hansen)和英国专利GB 2544128 B(Friel)中描述的那些装置。

定量吸入器可以包括用于对剂量的数量进行计数的剂量计数器。合适的剂量计数器是本领域已知的，并且描述于例如美国专利号8,740,014(Purkins等人)、8,479,732(Stuart等人)和8,814,035(Stuart)，以及美国专利申请公开号2012/0234317(Stuart)，将它们全部关于其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入。

在美国专利号8,740,014(Purkins等人，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)中详细描述的一种示例性剂量计数器具有固定棘齿元件和触发元件，该触发元件被构造并布置成经历与在吸入器中的致动元件和剂量计数器之间的往复运动协调一致的往复运动。往复运动可以包括向外冲程(向外是相对于吸入器)和返回冲程。返回冲程使触发元件返回到其在向外冲程之前的位置。这种类型的剂量计数器中还包括计数器元件。计数器元件被构造并布置以在每次分配剂量时经历预定的计数运动。计数器元件被偏置向固定棘齿和触发元件，并且能够对沿与触发元件的往复运动方向基本正交的方向上的运动进行计数。

上述剂量计数器中的计数器元件包括用于与触发构件相互作用的第一区域。第一区域包括至少一个倾斜表面，该倾斜表面在触发器构件的向外冲程期间与触发器构件接合。向外冲程期间的这种接合引起计数器元件经历计数运动。计数器元件还包括用于与棘齿构件相互作用的第二区域。第二区域包括至少一个倾斜表面，该倾斜表面在触发元件的返回冲程期间与棘齿元件接合，从而引起计数器元件经历进一步的计数运动，由此完成计数运动。计数器元件通常为计数环的形式，并且部分地在触发元件的向外冲程上前进，并且部分地在触发元件的返回冲程上前进。由于触发器的向外冲程可以对应于引起阀门射击的阀杆的压下(并且，在定量吸入器的情况下，还计量内容物)，并且返回冲程可以对应于阀杆返回至其休息位置，所以这种剂量计数器允许用于剂量的精确计数。

在美国专利号8,479,732(Stuart等人，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)中详细描述的另一种合适的剂量计数器特别适于与定量吸入器一起使用。这种剂量计数器包括具有第一标记承载表面的第一计数指示器。第一计数指示器可绕第一轴线旋转。剂量计数器还包括具有第二标记承载表面的第二计数指示器。第二计数指示器可绕第二轴线旋转。第一轴线和第二轴线被布置成使得它们形成钝角。以上提及的钝角可以是任何钝角，但有利地为125至145度。钝角允许第一和第二标记承载表面在共用观察区域处对准以共同呈现药物剂量计数的至少一部分。第一和第二标记承载表面中的一个或两个可以标有数字，使得当通过观察区域一起观察时，这些数字提供剂量计数。例如，第一和第二标记承载表面中的一个可以具有“百”和“十”位数字，而另一个具有“个”位数字，使得当一起读取时，两个标记承载表面提供在000和999之间的代表剂量计数的数字。

又一种合适的剂量计数器描述于美国专利申请公开号2012/0234317(Stuart，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)。这样的剂量计数器包括在每次分配剂量时经历预定计数运动的计数器元件。计数运动可以是竖直的或基本上竖直的。还包括计数器指示元件。在每次分配剂量时经历预定计数指示运动的计数器指示元件包括与计数器元件相互作用的第一区域。

计数器元件具有用于与计数器指示元件相互作用的区域。具体地，计数器元件包括与计数器指示元件相互作用的第一区域。第一区域包括至少一个表面，其与前述计数器指示元件的第一区域的至少一个表面接合。计数器元件的第一区域和计数感应元件的第一表面被设置成使得计数指示构件在计数器元件的移动期间完成与计数器元件的计数运动(由计数器元件的移动引起)配合的计数指示运动，计数感应元件经历旋转运动或基本上经历旋转运动。实际上，计数器元件或计数器指示元件的第一区域可以包括例如一个或多个通道。另一元件的第一区域可以包括适于与所述一个或多个通道接合的一个或多个突出部。

美国专利号8,814,035(Stuart，为了其剂量计数器的公开内容通过引用以其整体并入本文)中描述了又一种剂量计数器。这样的剂量计数器特别适于与具有沿第一轴线操作的往复致动器的吸入器一起使用。剂量计数器包括可绕第二轴线旋转的指示器元件。当分配一个或多个剂量时，指示器元件适于经历一种或多种预定的计数指示运动。第二轴线相对于第一轴线成钝角。剂量计数器还包含可绕蜗杆轴旋转的蜗杆。蜗杆适于驱动指示器元件。例如，它可以通过包含与指示器元件的区域相互作用并啮合的区域来完成这一点。蜗杆轴线和第二轴线不相交并且不以垂直方式对准。在大多数情况下，蜗杆轴线也不布置成与第一轴线同轴对准。然而，第一轴线和第二轴线可以相交。

如本文所描述的吸入器(如定量吸入器)的各种内部组件中的至少一个，如罐、阀、垫圈、密封件或O形环中的一个或多个，可以涂布有一种或多种涂层。这些涂层中的一些提供低表面能。这样的涂层不总是必需的，因为它们不总是对于所有吸入器的成功操作都必需的。因此，一些定量吸入器不包括涂布的内部组件。

可以使用的一些涂层描述于美国专利号8,414,956(Jinks等人)、美国专利号8,815,325(David等人)和美国专利申请公开号2012/0097159(Iyer等人)中，为了其用于吸入器和吸入器组件的涂层的公开内容将它们全部通过引用以其整体并入。其他涂层，如氟化乙烯丙烯树脂或FEP，也是合适的。FEP特别适合用于涂布罐。

第一可接受涂层可以通过以下方法提供：

a)提供吸入器(如定量吸入器)的一个或多个组件，

b)提供包含硅烷的底漆组合物，该硅烷具有两个或更多个被有机连接基团分隔开的反应性硅烷基团，

c)提供包含至少部分氟化的化合物的涂层组合物，

d)将底漆组合物施加至组件的表面的至少一部分，

e)在施加底漆组合物之后，将涂层组合物施加至组件的表面的该部分。

至少部分氟化的化合物通常将包含一个或多个反应性官能团，其中至少一个反应性官能团通常是反应性硅烷基团，例如可水解硅烷基团或羟基硅烷基团。这样的反应性硅烷基团允许部分氟化的化合物与底漆的反应性硅烷基团中的一个或多个反应。通常这样的反应是缩合反应。

可以使用的一种示例性硅烷具有下式

X_3-m(R¹)_mSi-Q-Si(R²)_k X_3-k

其中R¹和R²独立地选择一价基团，X是可水解基团或羟基，m和k独立地为0、1或2，并且Q是二价有机连接基团。

这样的硅烷的有用实例包括1，2-双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1，6-双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1，8-双(三烷氧基甲硅烷基)辛烷、1，4-双(三烷氧基甲硅烷基乙基)苯、双(三烷氧基甲硅烷基)衣康酸酯和4，4′-双(三烷氧基甲硅烷基)-1，1′-二苯基中的一种或者两种以上的混合物，其中任何三烷氧基可以独立地是三甲氧基或三乙氧基。

涂层溶剂通常包括醇或氢氟醚。

如果涂层溶剂是醇，则优选的醇是C₁至C₄醇，特别是选自乙醇、正丙醇或异丙醇或者这些醇中的两种以上的混合物的醇。

如果涂层溶剂是氢氟醚，则优选涂层溶剂包括C₄至C₁₀氢氟醚。一般来说，氢氟醚具有下式

C_gF_2g+1OC_hH_2h+1

其中g为2、3、4、5或6，并且h为1、2、3或4。合适氢氟醚的实例包括选自由以下各项组成的组中的那些：甲基七氟丙基醚、乙基七氟丙基醚、甲基九氟丁基醚、乙基九氟丁基醚及其混合物。

多氟聚醚硅烷可以具有下式

R^fQ¹ _v[Q² _w-[C(R⁴)₂-Si(X)_3-x(R⁵)_x]_y]_z

其中：

R^f是多氟聚醚部分；

Q¹是三价连接基团；

每个Q²是独立选择的有机二价或三价连接基团；

每个R⁴独立地是氢或C_1-4烷基；

每个X独立地是可水解基团或羟基；

R⁵是C_1-8烷基或苯基；

v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、3或4。

多氟聚醚部分R^f可以包括选自由以下各项组成的组中的全氟化重复单元：-(C_nF_2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)C_nF_2nO)-、-(C_nF_2nCF(Z)O)-、-(CF₂CF(Z)O)-及其组合；其中n为1至6的整数，并且Z是全氟烷基、含氧全氟烷基、全氟烷氧基或者氧取代的全氟烷氧基，它们各自可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子和至多4个氧原子(当含氧或氧取代时)，并且其中对于包括Z的重复单元，连续的碳原子数至多为6。特别地，n可以为1至4、更特别地从1至3的整数。对于包括Z的重复单元，连续的碳原子数可以为至多四个，更特别地至多3个。通常，n为1或2并且Z是-CF₃基团，其中z为2，且R^f选自由以下各项组成的组-CF₂O(CF₂O)_m(C₂F₄O)_pCF₂-、-CF(CF₃)O(CF(CF₃)CF₂O)_pCF(CF₃)-、-CF₂O(C₂F₄O)_pCF₂-、-(CF₂)₃O(C₄F₈O)_p(CF₂)₃-、-CF(CF₃)-(OCF₂CF(CF₃))_pO-C_tF_2t-O(CF(CF₃)CF₂O)_pCF(CF₃)-，其中t为2、3或4并且其中m为1至50，并且p为3至40。

可以包含交联剂。示例性的交联剂包括四甲氧基硅烷；四乙氧基硅烷；四丙氧基硅烷；四丁氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧基-丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧基-丙基三乙氧基硅烷；3-氨基丙基-三甲氧基硅烷；3-氨基丙基-三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨基丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N-(2-氨基乙基)3-氨基丙基三甲氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯基丙基三甲氧基硅烷；3-巯基丙基三乙氧基硅烷；甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基-丙酯；甲基丙烯酸3-三乙氧基甲硅烷基丙酯；衣康酸双(三甲氧基甲硅烷基)酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-(N-烯丙氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷；及其混合物。

待涂布的组件可以在涂布之前进行预处理，如通过清洁。可以通过溶剂进行清洁，所述溶剂诸如氢氟醚，例如HFE-72DE，或70％w/w(即重量百分比)反式-二氯乙烯、30％w/w的甲基和乙基九氟丁基醚和九氟异丁基醚的混合物的共沸混合物。

上述第一可接受的涂层特别可用于涂布阀组件，包括阀杆、瓶排空装置、弹簧和箱中的一个或多个。这种涂层系统可以与本文描述的任何类型的吸入器和任何制剂一起使用。

在一些实施方案中，致动器喷嘴的尺寸被设计为优化罐内制剂的细颗粒分数(FPF)和/或可呼吸剂量递送。在一些实施方案中，致动器喷嘴的横截面形状为基本上圆形或圆形并且具有预定直径。在其中致动器喷嘴的横截面形状为非圆形(例如椭圆形)的一些实施方案中，有效直径可以通过对横跨开口的距离取平均值(例如，椭圆的长轴和短轴的平均值)来确定。

在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.08mm以上、0.10mm以上、0.12mm以上、0.15mm以上、0.175mm以上、0.225mm以上、0.3mm以上或0.4mm以上。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.5mm以下、0.4mm以下、0.3mm以下、0.225mm以下、0.175mm以下或0.15mm以下。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.12mm至0.5mm、0.12mm至0.4mm、0.12mm至0.3mm、0.12mm至0.225mm、0.12mm至0.175mm或0.12mm至0.15mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.15mm至0.5mm、0.15mm至0.4mm、0.15mm至0.3mm、0.15mm至0.225mm或0.15mm至0.175mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.175mm至0.5mm、0.175mm至0.4mm、0.175mm至0.3mm或0.175mm至0.225mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.12mm至0.5mm、0.14mm至0.4mm或0.18mm至0.3mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.12mm至0.3mm或0.18mm至0.22mm。在一些实施方案中，致动器喷嘴的出口孔(有效直径)可以为0.12mm至0.25mm。

本领域普通技术人员应当理解，给定的致动器喷嘴出口孔可能不是适合用于任何制剂的递送，并且为给定的制剂选择合适的致动器喷嘴出口孔涉及相当大的付出。

在一些实施方案中，MDI通过压力填充来制造。在压力填充中，在填充之前，将与一种或多种赋形剂(例如共溶剂)组合的液体或粉末药物放置在能够承受推进剂的蒸气压并配有计量阀的合适气雾剂容器(即罐)中。然后迫使推进剂作为液体通过阀门进入容器中。在压力填充的一种备选工艺中，颗粒状药物在工艺容器中与推进剂和一种或多种赋形剂(例如共溶剂)组合，并且将所得的药物溶液通过安装到合适的MDI容器的计量阀转移。

在一些实施方案中，MDI通过冷填充来制造。在冷填充中，将液体或粉末药物与一种或多种赋形剂(例如共溶剂)和推进剂(其被冷却至低于其沸点)组合，并且任选地，将一种或多种赋形剂添加到MDI容器中。此外，填充后将计量阀安装到容器上。

对于压力灌装和冷灌装工艺，可以任选地采用额外的步骤，如混合、声处理和匀化。

实施方案

实施方案1是一种定量吸入器，包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含大于70重量％的推进剂HFO-1234ze(E)和至少一种溶解在制剂中以形成溶液的活性药物成分。

实施方案2是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分选自β激动剂(短效或长效β激动剂)、皮质类固醇、抗胆碱能剂、TYK抑制剂及其组合。

实施方案3是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括皮质类固醇。

实施方案4是实施方案2或3的吸入器，其中皮质类固醇选自倍氯米松和环索奈德。

实施方案5是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括抗胆碱能剂。

实施方案6是实施方案2或5的吸入器，其中抗胆碱能剂选自异丙托铵、噻托铵、阿地铵、芜地铵和格隆铵(即胃长宁)。

实施方案7是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括β激动剂(短效或长效)。

实施方案8是实施方案2或7的吸入器，其中β激动剂(短效或长效β激动剂)选自福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗。

实施方案9是实施方案1的吸入器，其中活性药物成分包括TYK抑制剂(例如，尼达尼布)。

实施方案10是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂包含在溶液中的至少两种(在一些实施方案中为两种或三种，并且在一些实施方案中为两种)活性药剂。

实施方案11是实施方案10的吸入器，其中一种活性药物成分是β激动剂(短效或长效的)并且一种活性药物成分是皮质类固醇。

实施方案12是实施方案11的吸入器，其中制剂还包含在溶液中的抗胆碱能剂。

实施方案13是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括倍氯米松或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该倍氯米松或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

实施方案14是实施方案13的吸入器，其中倍氯米松或者其药用盐或酯是唯一的药物成分。

实施方案15是实施方案13或14的吸入器，其中倍氯米松或者其药用盐或酯是二丙酸倍氯米松。

实施方案16是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括环索奈德或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该环索奈德或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

实施方案17是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括福莫特罗或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该福莫特罗或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

实施方案18是实施方案17的吸入器，其中福莫特罗或者其药用盐或酯是唯一的活性药物成分。

实施方案19是实施方案17或18的吸入器，其中福莫特罗或者其药用盐或酯是富马酸福莫特罗。

实施方案20是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含：包括HFO-1234ze(E)的推进剂，和包括福莫特罗或者其药用盐或酯及倍氯米松或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该福莫特罗或者其药用盐或酯及该倍氯米松或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

实施方案21是实施方案20的吸入器，其中福莫特罗或者其药用盐或酯是富马酸福莫特罗并且倍氯米松或者其药用盐或酯是二丙酸倍氯米松。

实施方案22是一种定量吸入器，其包括：计量阀；罐；以及包括致动器喷嘴的致动器；其中该罐包含制剂，该制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括噻托铵或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中该噻托铵或者其药用盐或酯溶解在制剂中以形成溶液。

实施方案23是实施方案22的吸入器，其中噻托铵或者其药用盐或酯是唯一的活性药物成分。

实施方案24是实施方案22或23的吸入器，其中噻托铵或者其药用盐或酯是噻托溴铵。

实施方案25是任一前述实施方案的吸入器，其中HFO-1234ze(E)是唯一的推进剂。

实施方案26是实施方案1至24中任一个的吸入器，其中推进剂包括HFO-1234ze(E)和另一种氢氟烯烃或氢氟烷烃。

实施方案27是实施方案26的吸入器，其中制剂包含按总制剂的重量计0.1％至20％的量的另一种氢氟烯烃或氢氟烷烃。

实施方案28是实施方案27的吸入器，其中制剂包含按总制剂的重量计0.1％至5％的量的另一种氢氟烯烃或氢氟烷烃。

实施方案29是实施方案28的吸入器，其中制剂包含按总制剂的重量计0.1％至0.5％的量的另一种氢氟烯烃或氢氟烷烃。

实施方案30是任一前述实施方案的吸入器，其还包含聚乙二醇(例如，PEG 300或PEG 1000)或水。

实施方案31是实施方案30的吸入器，其中制剂包含按重量计0.01％至1％(基于制剂的总重量)的量的聚乙二醇或水。

实施方案32是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂包含浓度为按总组合物的重量计0.0008％至6.8％(或按重量计0.01％至1.0％、或按重量计0.05％至0.5％)的API。

实施方案33是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂还包含乙醇。

实施方案34是实施方案33的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量为在0.2％至20％之间。

实施方案35是实施方案34的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量为在0.5％至20％之间。

实施方案36是实施方案35的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量为在2％至20％之间。

实施方案37是实施方案36的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量为在2％至10％之间。

实施方案38是实施方案36的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量为在15％至20％之间。

实施方案39是任一前述实施方案的吸入器，其中制剂还包含有机酸、无机酸或其组合。

实施方案40是实施方案39的吸入器，其中酸是无机酸。

实施方案41是实施方案40的吸入器，其中无机酸选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸及其组合。

实施方案42是实施方案41的吸入器，其中酸是盐酸。

实施方案43是实施方案39的吸入器，其中酸是有机酸。

实施方案44是实施方案43的吸入器，其中有机酸选自柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、甲酸及其组合。

实施方案45是实施方案44的吸入器，其中酸是柠檬酸。

实施方案46是实施方案39至45中任一个的吸入器，其中按总制剂的重量计，酸的量为在0.001％至1.0％之间。

实施方案47是实施方案46的吸入器，其中按总制剂的重量计，酸的量为在0.004％至0.4％之间。

实施方案48是实施方案47的吸入器，其中按总制剂的重量计，酸的量为在0.04％至0.4％之间。

实施方案49是任一前述实施方案的吸入器，其中计量阀包括尺寸在25微升至200微升之间的计量室。

实施方案50是实施方案49的吸入器，其中计量阀的计量室的尺寸为25微升至100微升之间(或50微升至100微升之间、50微升至65微升之间、或50微升至63微升之间)。

实施方案51是实施方案13至50中任一个的吸入器，其中基于制剂的总重量，制剂包含大于70重量％的推进剂HFO-1234ze(E)。

实施方案52是任一前述实施方案的吸入器，其中基于制剂的总重量，制剂包含按重量计至少80％、大于80％、至少85％、大于85％、至少90％或大于90％的推进剂HFO-1234ze(E)。

实施方案53是任一前述实施方案的吸入器，其中HFO-1234ze(E)的量按制剂中总推进剂的重量计大于95％。

实施方案54是实施方案53的吸入器，其中HFO-1234ze(E)的量按制剂中总推进剂的重量计大于99％。

实施方案55是任一前述实施方案的吸入器，其中致动器出口孔直径为0.12mm至0.5mm。

实施方案56是实施方案56的吸入器，其中致动器出口孔直径为0.15mm至0.3mm。

实施方案57是实施方案56的吸入器，其中致动器出口孔直径为0.175mm至0.225mm。

实施方案58是任一前述实施方案的吸入器，其中罐中的制剂的量为1mL至30mL。

实施方案59是任一前述实施方案的吸入器，其中罐含有30至200个的预定数量的剂量。

实施方案60是任一前述实施方案的吸入器，其不包括经涂布的内部部件。

实施方案61是任一前述实施方案的吸入器，其中致动器喷嘴包括0.12mm至0.3mm的出口孔有效直径。

实施例

比较例1：噻托溴铵在HFA-134a和HFO-1234ze(E)中的溶解度。

在这个实施例中，通过添加过量的药物以确保达到饱和溶解度，在两种不同的推进剂中制备噻托溴铵(TB)的饱和溶液。制备了包含TB和推进剂HFO-1234ze(E)(1，3，3，3-四氟丙烯)的第一饱和溶液。制备了包含TB和推进剂HFA-134a(1，1，1，2-四氟乙烷)的第二饱和溶液。对于两种饱和溶液组合物，所添加的噻托溴铵一水合物(TBM)的浓度均为0.3750mg/mL。这些饱和溶液不含有任何其他添加的组分。在两种情况下，在以这个浓度添加TBM之后存在过量的未溶解药物。

使用每种推进剂来制备第二组饱和溶液，其中添加按重量计20％的乙醇和按重量计0.4％的柠檬酸。在过滤掉过量的未溶解药物后，通过含量测定来测量每种饱和溶液的TB溶解度。观察到，TB在HFO-1234ze(E)和HFA-134a二者中实际上是不可溶的。来自这个实施例的数据显示在表1中。

表1.

根据这个实施例认识到，TB实际上不溶于仅包含TB和推进剂的组合物。还认识到，TB部分可溶于每种含有20％乙醇和0.4％柠檬酸的推进剂的组合物中。

实施例2：噻托溴铵在包含HFO-1234ze(E)、乙醇和不同酸的组合物中的溶解度和物理稳定性。

在这个实施例中，测试了TB在HFO-1234ze(E)中的溶液(包含不同量的乙醇和不同的酸)。

制备0.1204mg/mL的TBM在具有按重量计10％、12.5％、15％、17.5％、20％或22.5％的乙醇的HFO-1234ze(E)中的溶液。向每种溶液中添加酸以测试在TB、给定重量百分比的乙醇和酸之间的相互作用。在不同系列的乙醇和酸浓度水平的溶液中总共测试了六种酸。所测试的酸包括柠檬酸、乙酸、盐酸(HCl)、琥珀酸、抗坏血酸和硫酸。在室温下，对TB在每种溶液中的溶解度和物理稳定性进行长达21天的目视检查。

观察到，除柠檬酸外，在所有0.004％至0.4％的有机酸以及所有0.004％至0.04％的无机酸的情况下，都会引起TB从溶液中沉淀出来。制备了具有按重量计在0.04％至0.4％之间的柠檬酸的柠檬酸浓度和六种乙醇测试重量百分比中的每一个的0.1250mg/mL的TB溶液，并进行七天的目视分析。观察到，包含小于17.5％乙醇和各个浓度的酸的组合物，TB从溶液中沉淀出来。

根据这个实施例认识到，具有至少17.5重量％乙醇和大于0.04重量％柠檬酸的TB在HFO-1234ze(E)中的制剂在视觉上稳定，并且在制备后七天仍保持在溶液中。

实施例3：噻托溴铵在包含HFO-1234ze(E)、乙醇和柠檬酸的组合物中的化学稳定性。

制备包含TB、乙醇、柠檬酸和推进剂HFO-1234ze(E)的三种溶液。对于所有三种溶液，乙醇浓度均为20重量％并且TBM的浓度为0.1250mg/mL。第一溶液包含0.04重量％的柠檬酸。第二溶液包含0.22重量％的柠檬酸。第三溶液包含0.4重量％的柠檬酸。将每种溶液压力填充到FEP涂布的罐中，并配有50μL BESPAK阀。将填充的罐在40℃和75％相对湿度下储存两周以模拟老化。制备、包装和储存每种溶液的总共三个副本。

在初始制备后以及两周储存后，分析每个填充罐的TB含量和杂质/降解物的存在。观察到相对于初始测量的TB含量，在两周储存后，每种溶液的TB含量仅稍有下降，如表2中所显示的。还观察到每种溶液具有低水平的总杂质和已知的噻托铵降解物(其中所有的杂质/降解物小于0.2重量％)，如表3中所显示的。

表2：

表3：

根据这个实施例认识到，TB在HFO-1234ze(E)、20％乙醇和在0.04％至0.4％柠檬酸之间水平的柠檬酸中的组合物在40℃和75％相对湿度下储存两周后是相对化学稳定的。

实施例4：用于递送在HFO-1234ze(E)、乙醇和柠檬酸的组合物中的噻托溴铵的致动器出口孔尺寸的比较。

制备包含在HFO-1234ze(E)中的0.125mg/mL TBM、0.22重量％柠檬酸和20重量％乙醇的溶液组合物。将溶液压力填充到装配有50εL BESPAK阀的FEP涂布的罐中。总共制备了三个单元。一个单元利用带有0.3-mm出口孔的KINDEVA药物递送(KDD)致动器进行测试，一个单元利用带有0.22mm出口孔的KDD致动器进行测试，并且一个单元利用带有0.18mm出口孔的KDD致动器进行测试。

对于每个所测试的单元，测量每次致动小于5μm的细颗粒质量(FPM)、中值质量空气动力学直径(MMAD)、递送剂量(离开致动器(ex-act))和几何标准偏差(GSD)。这些测量结果显示在表4中。

表4.

根据这个实施例观察到，当使用渐进更小的致动器出口孔来递送制剂时，FPM增大。认识到，优选在0.18mm至0.22mm之间的致动器出口孔用于递送TBR在HFO-1234ze(E)中的溶液(具有按重量计20％乙醇和按重量计0.04％至0.4％柠檬酸)的预期适当的FPM。

实施例5：二丙酸倍氯米松在含有乙醇的HFO-1234ze(E)中的溶液。

制备两种不同的在HFO-1234ze(E)中的二丙酸倍氯米松(BDP)和乙醇的溶液。第一种溶液包含浓度为1mg/mL的BDP。第二种溶液包含浓度为2mg/mL的BDP。两种溶液均包含浓度为8.0重量％的乙醇。对每种溶液中的BDP的量(1mg/mL和2mg/mL)进行选择，以从50-μL阀分别提供50μg/致动和100μg/致动的标称剂量。将这些溶液冷填充到未涂布的铝罐和FEP涂布的铝罐中。

对于1mg/mL溶液，利用致动器出口孔直径为0.3mm的致动器的递送剂量为42.3μg/致动。细颗粒质量为27μg/致动。

对于2mg/mL溶液，用致动器出口孔直径为0.3mm的致动器的递送剂量为80.3μg/致动。细颗粒质量为54μg/致动。

根据这个实施例认识到，在HFO-1234ze(E)中的1mg/mL和2mg/mL BDP以及8％乙醇的溶液导致与所期望的适当剂量一致的实测递送剂量和细颗粒剂量。

实施例6：富马酸福莫特罗在HFO-1234ze(E)中的溶液。

在HFO-1234ze(E)中制备富马酸福莫特罗(FF)、HCl和乙醇的溶液。1克分子浓度(M)HCl的浓度为0.024重量％。乙醇的浓度为12.0重量％。选择FF的量(0.114mg/mL)以从50-εL阀提供6μg/致动的标称致动剂量。将制剂压力填充或冷填充到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)小瓶中以允许进行目视观察。所有组分在初始和在环境条件下储存长达5周观察时均目视观察是可溶的且物理稳定的。由于FF的制剂典型地在储存期间被冷藏，所以这个环境储存期模拟了加速老化。

根据这个实施例认识到，当在环境条件下冷填充或压力填充长达五周时，0.114mg/mL的FF在12.0％乙醇、0.024％HCl和HFO-1234ze(E)的溶液中是可溶的并且物理稳定的。

实施例7：在HFO-1234ze(E)中的包含二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗的溶液。

在这个实施例中，制备并测试了包含BDP和FF的溶液。通过五周内的目视评估来确定溶液的溶解度和物理稳定性。对药物产品性能指标进行测定以证实在整个单元寿命期(through unit life)的递送剂量的均匀性以及致动器出口孔直径对细颗粒分数的影响。

在HFO-1234ze(E)中制备BDP、FF、HCl和乙醇的溶液。1M盐酸的浓度为0.024重量％。乙醇的浓度为12重量％。选择BDP的量(2mg/mL)以从50-μL阀提供100μg/致动的标称剂量。选择FF的量(0.114mg/mL)以从50-μL阀提供6μg/致动的标称剂量。

将用于视觉评估的制剂压力填充或冷填充到PET小瓶中。所有组分都是可溶的，并且所得的溶液在初始和在环境条件下观察长达5周时都是物理稳定的。

将用于药物产品性能测试的配方冷填充到FEP涂布的铝罐中。每个罐都配有50-μLBESPAK阀。对于递送剂量的均匀性测试，使用了具有0.3-mm出口孔直径的KDD致动器。对于细颗粒分数(FPF)测试，使用了具有如表3中所述的一系列出口孔直径的KDD致动器。

对于BDP和FF二者，所制备的单元的含量测定在目标值的+/-10％内。递送剂量的均匀性测试(离开致动器(ex-actuator))在单元寿命期的开始、中期和结束之间未显示趋势。使用与OPC EMMACE解剖喉部模型耦合的快速筛选冲击器(FSI)来测量在一系列致动器出口孔直径上的FPF。对于BDP和FF的FPF结果显示在下表5中。

表5.

致动器出口孔直径(mm)	FF FPF(％)	BDPFPF(％)
			0.12	76.5	76.2
0.15	73.2	72.8
			0.18	68.7	68.8
0.22	58.3	58.5
			0.30	44.7	45.1

从这个实施例认识到，在2mg/mL BDP、0.114mg/mL FF、12％乙醇、0.024％HCl和HFO-1234ze(E)的溶液中的所有成分都是可溶的，并且所得的溶液在初始以及当冷填充或压力填充到PET小瓶中时在环境条件下观察长达5周时都是物理稳定的。

还认识到，这个溶液表现出整个单元寿命期的递送剂量的一致均匀性。还认识到，对于BDP和FF二者，可以使用具有不同出口孔直径的致动器来操控溶液气雾剂的粒度，以实现宽范围的细颗粒分数，并且因此实现细颗粒剂量。

实施例8：二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗在HFO-1234ze(E)中的溶液的稳定性。

在HFO-1234ze(E)中制备BDP、FF、HCl和乙醇的低强度和高强度溶液。在两种溶液中，乙醇的浓度均为12.0重量％。

低强度溶液。BDP的量为2mg/mL并且FF的量为0.114mg/mL。1M HCl的浓度为0.024重量％。

高强度溶液。BDP的量为3.1746mg/mL并且FF的量为0.0903mg/mL。1M HCl的浓度为0.019重量％。

对于两种溶液，组合物的余量为HFO-1234ze(E)。

使用的罐是10mL普通铝罐，对低强度溶液配有50-μL BESPAK阀，而对高强度溶液配有63-μL BESPAK阀，以及具有0.3-mm出口孔直径和0.65-mm喷射长度的KDD致动器，带有剂量计数器。为了提供120次致动，罐的填充重量对于低强度溶液为10.2g(+/-0.2g)，而对于高强度溶液为12.1g(+/-0.2g)。

在玻璃广口瓶中制备BDP、FF、HCl和乙醇的浓缩物，并进行超声处理，直至获得视觉上澄清的溶液。然后将所需量的浓缩物添加到打开的各个罐中。将BESPAK阀放置在已填充的罐上并弯边(无真空吹扫)。然后通过该阀加压填充HFO-1234ze(E)推进剂，以达到总体目标单位填充重量。

将两种溶液的单元阀门朝下放置在25℃/60％相对湿度稳定性柜中，以在6周或13周时进行测试。匹配的安慰剂单元以相同的方式制造并放置在稳定性柜中。

对于两种溶液中的BDP和FF，平均递送剂量、平均细颗粒质量和平均总杂质的结果显示在表6中。

表6.

*＜5μm

根据这个实施例认识到，在HFO-1234ze(E)中的两种BDP/FF溶液产品强度都是物理稳定的，如通过它们的一致药物产品性能所证实的(测量的递送剂量和细颗粒质量/剂量与所期望的适当剂量一致)，并且是化学稳定的，如通过在13-周加速老化期间内的低水平杂质分布所证实的。

在HFO1234ze(E)中的两种BDP/FF溶液产品强度也导致与所期望的pMDI适当剂量一致的所测得的递送剂量和细颗粒质量/剂量。

以上描述的和附图中例示的实施方案仅以示例方式呈现，并不意图限制本公开内容的构思和原理。因此，本领域普通技术人员将理解，在不背离本公开内容的精神和范围的情况下，在要素及其配置和布置方面的各种改变是可能的。本文所引述的所有参考文献和出版物均明确地在本文中通过引用以其整体并入本公开内容中。本公开内容的各种特征和方面在所附权利要求中阐述。

Claims

1.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：

计量阀；

罐；以及

致动器，其包括致动器喷嘴；

其中所述罐包含制剂，所述制剂包含大于70重量％的推进剂HFO-1234ze(E)和至少一种溶解在所述制剂中以形成溶液的活性药物成分。

2.根据权利要求1所述的吸入器，其中所述活性药物成分选自β激动剂(短效或长效β激动剂)、皮质类固醇、抗胆碱能剂、TYK抑制剂及其组合。

3.根据权利要求2所述的吸入器，其中所述皮质类固醇选自倍氯米松和环索奈德。

4.根据权利要求2所述的吸入器，其中所述抗胆碱能剂选自异丙托铵、噻托铵、阿地铵、芜地铵和格隆铵。

5.根据权利要求2所述的吸入器，其中所述β激动剂(短效或长效β激动剂)选自福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗。

6.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述制剂包含溶液中的至少两种活性药物成分。

7.根据权利要求6所述的吸入器，其中一种活性药物成分是短效或长效β激动剂并且一种活性药物成分是溶液中的皮质类固醇。

8.根据权利要求7所述的吸入器，其中所述制剂还包含溶液中的抗胆碱能剂。

9.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：

计量阀；

罐；以及

致动器，其包括致动器喷嘴；

其中所述罐包含制剂，所述制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括倍氯米松或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中所述倍氯米松或者其药用盐或酯溶解在所述制剂中以形成溶液。

10.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：

计量阀；

罐；以及

致动器，其包括致动器喷嘴；

其中所述罐包含制剂，所述制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括福莫特罗或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中所述福莫特罗或者其药用盐或酯溶解在所述制剂中以形成溶液。

11.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：

计量阀；

罐；以及

致动器，其包括致动器喷嘴；

其中所述罐包含制剂，所述制剂包含：

包括HFO-1234ze(E)的推进剂，和

活性药物成分，其包括福莫特罗或者其药用盐或酯和倍氯米松或者其药用盐或酯，其中所述福莫特罗或者其药用盐或酯和所述倍氯米松或者其药用盐或酯溶解在所述制剂中以形成溶液。

12.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：

计量阀；

罐；以及

致动器，其包括致动器喷嘴；

其中所述罐包含制剂，所述制剂包含包括HFO-1234ze(E)的推进剂和包括噻托铵或者其药用盐或酯的活性药物成分，其中所述噻托铵或者其药用盐或酯溶解在所述制剂中以形成溶液。

13.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中HFO-1234ze(E)是唯一的推进剂。

14.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述制剂还包含乙醇。

15.根据权利要求14所述的吸入器，其中按总制剂的重量计，乙醇的量为在5％至20％之间。

16.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述制剂还包含有机酸、无机酸或其组合。

17.根据权利要求16所述的吸入器，其中所述制剂包含按总制剂的重量计0.04％至0.4％的酸。

18.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述计量阀包括尺寸在25微升至200微升之间的计量室。

19.根据任一前述权利要求所述的吸入器，所述吸入器不包括经涂布的内部组件。

20.根据任一前述权利要求所述的吸入器，其中所述致动器喷嘴包括0.12mm至0.3mm的出口孔有效直径。