JP2015537025A - 音響混合技術を使用して集塊物を作製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つ、２つ、または３つの活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含むプロセスが、本明細書において記載される。【選択図】 なし

Description

複数の会社が、１９９４年７月７日に公開され、参照によってここに組み込まれる国際公開第９４／１４４９２号パンフレットにおいて記載されるものなどのような、粉末状の医薬を投与するためのドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）システムを開発してきた。そのような吸入器システムは、粉末状の医薬の厳密な用量を計量するようにデザインされる。ＤＰＩシステムは、活性医薬品（ＡＰＡ）を含みかつ１つ以上の賦形剤を含んでいてもよい集塊物またはペレットを利用することが多い。ＡＰＡを集塊する１つの方法は、１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９６１６号パンフレットにおいて記載される。

従来の集塊物製造プロセスは、以下のステップを含む：Ｖ型ブレンダーを使用して、微粒子化されたＡＰＡおよび微粒子化された無水乳糖ＮＦをブレンドして、均一なパウダーブレンドを作り、その後、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）ふるい振盪機においてパウダーブレンドを集塊し、コントロールされた温度および湿度下で、結果として生じた集塊物を硬化させる。続いて、結果として生じる集塊物は、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）デバイスなどのドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）中の貯蔵器に置かれてもよい。

集塊物は、本明細書において組み込まれる米国特許第４，１６１，５１６号明細書において記載される方法によって作製することができる。そのような方法は、経口吸入のための集塊物の産生のために、水を含むある種の結合剤を使用してもよい。そこに記載されるプロセスによれば、集塊に先立って、ある「自己集塊性」または吸湿性で微粒子化されたＡＰＡの含水量が上昇させられる。微粒子化された粉剤を所望の含水率レベルまで上昇させた後に、それを集塊する。非吸湿性の材料が、そこに記載されるように、より従来のバインダーと結合されてもよい。同様に、国際公開第９５／０５８０５号パンフレットは、集塊物を形成するプロセスを開示し、均一な微粒子化された材料の混合物は、後の時点で不安定になり得るあらゆる変換可能な無定形の内容物を排除するために、水蒸気により処理することができる。水蒸気による処置の後に、その時結晶性の材料が集塊される。

現在のＤＰＩシステムは、経口吸入療法において著しい進歩を示しているが、問題が残っているいくつかの状況がある。たとえば、あるＡＰＡまたは賦形剤を有するいくつかの製剤は、集塊物の形成が不十分であるまたは集塊物を全く形成しないこともあることが分かった。集塊物または集塊物形成に関する問題は、ドライパウダー吸入器デバイスにおけるＡＰＡの使用を制限するまたは妨げるであろう。

集塊の問題は、ＡＰＡの特性および集塊するためのその能力に集中することが多い。たとえば、あるＡＰＡは、「易流動性」ではないこともあるし、静電荷の問題を被ることもあり得るし、ふわふわしすぎていることもあるし、または容認できない程度の凝集力を示すこともあり得る。さらに、集塊の問題は、ＡＰＡが集塊物を形成することができなくなることもあるような、集塊物中のＡＰＡの再結晶、微粒子化、または高装填量に関係し得る。たとえば、大用量のＡＰＡは、統合性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）についての問題を有し、それによって、ＡＰＡをドライパウダー吸入器デバイスにおいて使用するのを妨げる集塊物をもたらし得る。従来の集塊プロセスはまた、乳糖などの単一のバインダーまたはキャリヤの使用に制限され得る。他の賦形剤／キャリヤは、問題を有するＡＰＡにより観察されたものに類似する問題を示し得る。

したがって、従来の集塊物プロセシング技術による問題を克服する、集塊物を調製するためのプロセスを提供することは有利であろう。より詳細には、高ＡＰＡ装填量および様々な賦形剤組成物を有する集塊物を調製するためのプロセスを提供することは有利であろう。

国際公開第９４／１４４９２号パンフレット 国際公開第９５／０９６１６号パンフレット 米国特許第４，１６１，５１６号明細書 国際公開第９５／０５８０５号パンフレット

本発明のプロセスは、集塊物の調製のための現在のプロセスにおいて存在する前述の未解決の必要性に取り組み、以下の詳細な説明から明らかになるであろう他の利点をもたらす。したがって、本発明の一態様は、集塊物を調製するためのプロセスであり、（ｉ）１つ、２つ、または３つの活性医薬品（ＡＰＡ）および少なくとも１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加えるステップ；ならびに（ｉｉｉ）前記ドライパウダー混合物から集塊物を産生するステップを含む。

本発明は、集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つ、２つ、または３つの活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含むプロセスを提供する。

本発明は、集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つまたは２つの活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含むプロセスを提供する。

本発明は、集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つの活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含むプロセスを提供する。

本発明は、集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つの活性医薬品および２つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含むプロセスを提供する。

本発明は、集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つの活性医薬品および１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含むプロセスを提供する。

一実施形態では、１または複数の活性医薬品が、コルチコステロイド、分離ステロイド（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｔｅｒｏｉｄ）、β−アゴニスト、抗コリン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、セロトニン作用薬、抗生物質、および吸入可能なタンパク質またはペプチドから選択される。他の実施形態では、１または複数の活性医薬品が、グリコピロレート、シクレソニド、インダカテロール、チオトロピウム、モメタゾンフロアート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、フォルモテロール、エホルモテロール、バンブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、ＴＡ−２００５、チプレダン、インスリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、トブロマイシン（ｔｏｂｒｏｍｙｃｉｎ）、および顆粒球コロニー刺激因子から選択される。他の実施形態では、１または複数の活性医薬品が、グリコピロレート、シクレソニド、インダカテロール、チオトロピウム、モメタゾンフロアート、ブデソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、サルメテロール、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、リザトリプタン、トブロマイシン、およびフォルモテロールから選択される。他の実施形態では、活性医薬品が、モメタゾンフロアートである。

他の実施形態では、賦形剤が、ポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンから選択される。好ましいポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンは、乳糖、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニトール、メレジトース、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、それらの誘導体、およびその他同種のものから選択される水和および無水サッカリドを含む。他の実施形態では、少なくとも１つの賦形剤が、乳糖、ソルビトール、キシリトール、およびマンニトールから選択される。好ましいポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンが、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニトール、メレジトース、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、それらの誘導体、およびその他同種のものから選択される水和および無水サッカリドを含む。他の実施形態では、少なくとも１つの賦形剤が、ソルビトール、キシリトール、およびマンニトールから選択される。

他の実施形態では、前記音響エネルギーが、低周波で加えられる。他の実施形態では、前記低周波が、約１０ヘルツ〜約１０００ヘルツの範囲にわたる。他の実施形態では、前記低周波が、約５０〜約２００ヘルツの範囲にわたる。他の実施形態では、前記低周波が、約５８ヘルツ〜約６４ヘルツの範囲にわたる。

他の実施形態では、前記音響エネルギーが、約５〜約３０分間、重力の約１０倍〜約１００倍の線加速度を供給する定常波として加えられる。他の実施形態では、前記線加速度が、約１０分間、重力の約４０倍〜約１００倍である。

他の実施形態では、前記音響エネルギーが、共鳴音響混合デバイスによって供給される。

他の実施形態では、前記音響エネルギーが、Ｒｅｓｏｄｙｎ（商標）音響ミキサーによって供給される。

他の実施形態では、集塊物が、ふるい振盪機を利用して形成される。他の実施形態では、前記ふるい振盪機が、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）ふるい振盪機である。

他の実施形態では、本発明のプロセスによって産生される集塊物が、約０．２〜約０．４ｇ／ｃｍ^３の容積密度を有する。他の実施形態では、本発明によって産生される集塊物が、約０．２３〜約０．３８ｇ／ｃｍ^３の容積密度を有する。

他の実施形態では、本発明のプロセスによって産生される集塊物が、少なくとも約４０重量パーセントの賦形剤を含有する。

他の実施形態では、前記ドライパウダー混合物が、１つ以上の賦形剤と１つ、２つ、または３つの活性医薬品をプロセシングすることによって集塊物を形成してもよい。

他の実施形態では、前記ドライパウダー混合物が、単一の活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤をプロセシングし、別途異なる活性医薬品を少なくとも１つの賦形剤と別々にプロセシングし、集塊物を形成し、集塊を互いにブレンドし、最終的な集塊を得ることによって、集塊物を形成してもよい。

本発明の他の実施形態は、集塊物を含む経口吸入療法による投与に有用な投薬形態を提供し、１または複数の活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤が、約１０μｍ以下の平均粒径を有し、１００：１〜１：５００の重量比で提供され、集塊物が、約３００〜約７００μｍの平均サイズ、約０．２〜約０．４ｇ／ｃｍ^３の容積密度、および約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの破砕強度を有する。

本発明のさらなる実施形態は、ドライパウダー吸入器および集塊物を含む医薬製品を提供する。本発明のさらなる実施形態は、集塊物を産生するための方法であって、１つ、２つ、または３つの活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤を含むパウダーをブレンドするステップ；ブレンドされたパウダーを音響混合デバイスにかけるステップ、ならびに次いで、パウダーを集塊して集塊物にするステップを含む方法を提供する。他の実施形態は、ドライパウダー吸入器およびこの方法によって産生される集塊物を含む医薬品製品を提供する。

最も好ましくは、本発明に従って、１または複数の活性医薬品は、肺を含む呼吸器系にドライパウダー形態で投与することができる材料である。たとえば、本発明に従う１または複数の活性医薬品は、それが肺によって吸収されるように投与することができる。しかしながら、より好ましくは、１または複数の活性医薬品は、直接および／または局所的に肺または呼吸器系のいくつかの状態を治療するのに有効なパウダーである。

当該プロセスが、約１００〜約１５００μｍのサイズの範囲にわたる集塊物を産生することが重要である。集塊物は、一般に、約３００〜約１，０００μｍの平均サイズを有する。より好ましくは、集塊物は、約４００〜約７００μｍの平均サイズを有する。最も好ましくは、集塊物は、約５００〜約６００μｍの平均サイズを有するであろう。結果として生じる集塊物はまた、約０．２〜約０．４ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは約０．２９〜約０．３８ｇ／ｃｍ^３の範囲にわたる容積密度を有するであろう。最も好ましくは、集塊物は、約０．３１〜約０．３６ｇ／ｃｍ^３の範囲にわたる容積密度を有するであろう。

集塊プロセスが比較的密な粒径分布をもたらすこともまた、１または複数の活性医薬品の投薬にとって重要である。この文脈では、粒径は、集塊物のサイズを指す。好ましくは、平均または目標集塊物サイズよりも７５％小さいまたは７５％大きい集塊物は、約１０％以下である。したがって、３００μｍの所望の集塊物については、約１００μｍよりも小さいまたは約５００μｍよりも大きい集塊物は、約１０％以下であろう。

音響ミキサー、たとえばＲｅｓｏｄｙｎ（商標）音響ミキサーは市販されている。この技術は、たとえば、Ｈｏｗｅ ｅｔ ａｌ．の米国特許第７，１８８，９９３号明細書において記載され、デバイスに付けられた容器内に存在する媒体、たとえば気体、液体、または固体に定常線形音波（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｌｉｎｅａｒ ａｃｏｕｓｔｉｃ ｗａｖｅ）を導入するために直線変位を用いる。音響混合を使用する、エネルギー性またはショック感受性材料を含む混和物の調製は、たとえば、米国特許出願公開第２０１０／０２９４１１３号明細書（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ）において記載されている。類似していないパウダーのブレンド、たとえば、フュームドシリカと砂の、音響ミキサーを使用したブレンドもまた、記載されている（Ｒｅｓｏｄｙｎ（商標）マーケティング資料）。

共鳴音響混合ユニットは、緊密なプロセシング、たとえば、複数の流動体の混合、たとえば、液体中の気体またはもう一つの液体中の液体または２つ以上の相の緊密な混合に使用されてきた。１つの適用は、特に固体を湿らすのが難しい液体中での固体および小さな粒子の混合および分散である。他の適用は、化学および医薬の適用のための乳剤の調製、精製および化学反応、物理的反応および化学反応の加速のための液体のガス化、ならびに流動体中での細かい粒子の懸濁を含む。本明細書において言及される流動体は、同伴する固体粒子を含んでいてもよいまたは含んでいなくてもよい。しかしながら、共鳴音響混合は、本発明の様々な態様において利用されるように、利用されたことがなかった。特に、共鳴音響混合は、プロセスの集塊段階に先立ってドライパウダーを混合するために利用される。共鳴音響ミキサーの利用は、本発明の様々な態様が、従来の集塊プロセス技術のいくつかの問題点を改善するのを可能にする。驚いたことに、本発明の様々な態様は、より高いＡＰＡ装填量を保持することができる集塊物を提供し、また、集塊プロセスの間に従来のブレンド技術を使用しても集塊しないまたは集塊の問題点を有する、分離ステロイドなどの、いくつかの「扱うのが困難な」ＡＰＡの集塊物を提供する。

本明細書において使用される用語として、音響エネルギーは、約１０ヘルツ〜約２０，０００ヘルツの周波数範囲内にある、有形の媒体を通しての線形または球状エネルギーの伝播である。本発明のプロセスのいくつかの実施形態では、約１０ヘルツ〜約１０００ヘルツまでの周波数の線形音響エネルギーを用いることが好ましく、より好ましくは、音響エネルギーは、約５０〜約２００ヘルツの周波数で供給され、最も好ましくは、音響エネルギーは、約５８〜約６４ヘルツの周波数で供給される。本発明のプロセスにおいて、既知の法則に従って、厳密な周波数は、ドライパウダー混合物中に定常波を提供するように選択されるであろうということが十分に理解されるであろう。定常波を実現するために必要とされる周波数は、音響エネルギーが加えられるドライパウダーの性質および寸法に依存して、既知の法則に従って変動するであろう。

音響エネルギーは、任意の既知の供給源を使用して、混合物に供給することができる；しかしながら、一般に、混和物により充填された容器の周期的な直線変位によってエネルギーを供給することが好ましい。本発明のプロセスにおいて、好ましくは、直線変位によって供給される音響エネルギーは、Ｇ力（ここで「Ｇ」は重力である）の約１０倍〜Ｇ力の約１００倍を発揮する。所望の周波数範囲内の所望のＧ力を生成するために必要とされる周期的な直線変位を供給するために多数の機械的または電子的トランスデューサー装置を利用することができることが十分に理解されるが、必要な音響エネルギーを供給するのに適した市販されている機器の１つの例は、Ｒｅｓｏｄｙｎ（商標）音響ミキサー（Ｒｅｓｏｄｙｎ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ，Ｉｎｃ．）であり、これは、機器を、ベンチスケール〜複数キログラム容量の一連の容量において利用可能にする。ブレンドの間に、システム全体（混合されている材料とＲＡＭ機械部品）は、共鳴状態で維持され、これは、機械から混合中の材料（この場合、製剤）への非常に効率的なエネルギー伝達を容易にする。材料は、重力の１００倍までの加速度にかけられる。これは、混合容器内の材料の流動体化およびランダム化をもたらす。

上記に言及されるように、Ｒｅｓｏｄｙｎ（商標）音響ミキサーなどの音響ミキサーは、ドライパウダー材料を効率的に混合するために使用することができることは以前に知られていたが、音響混合は、大量の粉末状の固体材料から集塊物を調製するために以前に用いられていなかった。驚いたことに、本発明者らは、集塊物を調製するための音響エネルギーの使用が、従来の製造プロセスを使用して産生することができなかった材料を使用する集塊産物をもたらすことが分かった。

「１または複数の活性医薬品（ＡＰＡ）」は、薬剤製品において活性成分になる、薬剤製品の製造において使用されることが意図される任意の物質を意味する。活性医薬品は、コルチコステロイド、分離ステロイド、β−アゴニスト、抗コリン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、セロトニン作用薬、抗生物質、および吸入可能なタンパク質またはペプチドを含むが、これらに限定されない。１または複数の活性医薬品は、グリコピロレート、シクレソニド、インダカテロール、チオトロピウム、モメタゾンフロアート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、フォルモテロール、エホルモテロール、バンブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、ＴＡ−２００５、チプレダン、インスリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、トブロマイシン、および顆粒球コロニー刺激因子からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含んでいてもよい。１または複数の活性医薬品の他の実施形態は、グリコピロレート、シクレソニド、インダカテロール、チオトロピウム、モメタゾンフロアート；ブデソニド；フルチカゾン；トリアムシノロン；サルメテロール；モンテルカスト；ザフィルルカスト；プランルカスト；リザトリプタン；トブロマイシン；およびフォルモテロールからなる群から選択される少なくとも１つ以上のメンバーを含んでいてもよい。そのうえ、１つ、２つ、または３つのＡＰＡにより集塊物を形成することができることが企図される。そのような組み合わせの例は、モメタゾンフロアートおよびチオトロピウム；モメタゾンフロアートおよびグリコピロレート；モメタゾンフロアート、グリコピロレート、およびフォルモテロール；モメタゾンフロアートおよび吸入脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤；ならびにサルメテロールおよびフルチカゾンである。

「集塊物」は、小さな粒子が結合した塊を意味する。集塊は、集塊物を産生するためのプロセスを指す。集塊物は、少なくとも１つの第１の材料および少なくとも１つの固体バインダーを含む。本発明に従う第１の材料は、実際に、本発明が、薬、化粧品、食品、および調味料ならびにその他同種のものを含む、任意の適用のための易流動性の集塊物を作製するために広く使用することができるように、任意のものとすることができる。しかしながら、好ましくは、第１の材料は、いくらかの治療過程を必要とする患者に投与される１または複数の活性医薬品である。当該１または複数の活性医薬品は、予防法として予防的にまたは治療もしくは治療法として医学的状態の経過の間に投与されてもよい。適した集塊物は、ＡＳＭＡＮＥＸにおいて使用されるＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）などのドライパウダー吸入器システムにおいて使用されてもよい集塊物を指す。

「乾燥粉末状の混合物」は、乾燥形態をした、細かく分けられた活性医薬品および／または化学物質の混合物を意味する。

「賦形剤」は、活性医薬品ではない医薬投薬形態をした任意の不活性物質を意味する。賦形剤は、適したコンシステンシーを与えるためにまたは薬剤製品を形成するように薬剤に追加されるバインダー、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング、バリヤー層構成要素、滑剤、および他の構成要素を含む。賦形剤は、乳糖、ソルビトール、キシリトール、およびマンニトールを含むが、これらに限定されない。

本発明は、以下の実施例からさらに理解されるであろう。これらの実施例は本発明を限定するのではなく、例証することが目的である。

［実施例］
製剤作業の間に、乳糖に対する代替の賦形剤（キシリトール、マンニトール、およびソルビトールなど）を、集塊物を作製するために調査した。これらの賦形剤を、それらのメジアンサイズが２ミクロン未満となるように微粒子化した。これらの代替の賦形剤を、モメタゾンフロアート（ＭＦ）製剤を作製するために使用した。上記に記載されるような従来の集塊物製造プロセスを使用し、これはまた、両方とも本明細書において組み込まれる米国特許第６，５０３，５３７号明細書および米国特許第６，６２３，７６０号明細書においても記載されている。従来のプロセスを使用すると、代替の賦形剤により作製したこれらの製剤のいずれも、測定できる程度まで集塊しなかったことが観察された。

代替の製造プロセスにより、従来のプロセスに使用したものと同じ製剤組成を有する、代替賦形剤バッチのすべてから、集塊物を産生することに成功した（表２）。この改良プロセスは、Ｖ型ブレンダーの代わりに、ブレンド装置として共鳴音響ミキサー（ＲＡＭ）を使用した。その他の製造ステップは、従来の製造プロセスと同一とした。製剤を、重力の１００倍まででＲＡＭを使用して混合した。次いで、混合したパウダーを、従来の集塊物製造プロセスの集塊段階に移した。驚いたことに、代替のキャリヤと音響でブレンドしたパウダー混合物は集塊した。この経験は、従来のＤＰＩ製造プロセスを使用する同じ材料による以前の作業とは明白に全く異なっていた。ＡＰＡおよび代替の賦形剤／キャリヤのそれぞれの組み合わせごとに回収した集塊物を、それらの物理的特性について特徴付けし（粒径分布および密度）、概略のデータを表２において下記に示す。この予想外で驚くべき結果は、製剤の集塊傾向に影響を及ぼすのに有効な手段となる。この技術は、集塊物の形態で患者に治療剤を送達することが意図される現在および未来の開発プロジェクトにとって用途の広い技術となることが予想される。

以下の実施例は、本発明のプロセスおよび本発明に従って提供される集塊物によって利用可能となる利点を実証する。

以下の実施例では、本発明の集塊物は、Ｒｅｓｏｄｙｎ（商標）Ｒｅｓｏｎａｎｔ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｒ（登録商標）（ＬａｂＲＡＭ（商標））を使用して供給される音響パワーおよび示されるパワー設定により調製した。実施例では、比較集塊物サンプルは、強化バーを装備したＶ型ブレンダー装置を使用して調製した。

実施例の集塊物を、ＧＲＡＤＩＳ（重量分散）ドライパウダー分散機および振動フィーダーを装備したＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回析粒径分析器を使用して、粒径および粒径分布について評価した。粒径分析について報告された結果（Ｄ５０およびＤ９０）は、粒径分析の技術分野において理解されるそれらの通常の意味を有する。別段の指示がない限り、Ｄ５０およびＤ９０についての値はマイクロメートル（μｍ）で報告する。

実施例において使用されるように、賦形剤はすべて、特に断りのない限り販売品である。

実施例１：従来のプロセスを使用して集塊物を形成しなかったＡＰＡについて代わりとなるプロセスを使用する集塊物の調製
分離ステロイドＡＰＡの３つのバッチを、ＡＰＡ製造のためのプロセス最適化研究の一部として製造した（ＡＰＡロット番号Ａ、Ｂ、およびＣ）。分離ステロイドのこれらのＡＰＡバッチは、続いて、Ｖ型ブレンダーを使用して、微粒子化されたＡＰＡおよび微粒子化された賦形剤をブレンドして、均一なパウダーブレンドを作り、その後、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）ふるい振盪機においてパウダーブレンドを集塊し、コントロールされた温度および湿度下で、結果として生じた集塊物を硬化させることを含む、典型的な混合および集塊プロセスを使用して、より高い活性医薬品装填量の分離ステロイド製剤（１０００ｍｃｇ／吸入、製剤の詳細 表１）を製剤するために使用した。この従来のプロセスはまた、両方とも本明細書において組み込まれる米国特許第６５０３５３７号明細書および米国特許第６６２３７６０号明細書においても記載されている。これらのバッチのいずれも、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）において集塊物を産生しなかった。

代替の製造プロセスにより、同じ製剤組成を有するこれらのすべてのＡＰＡバッチから集塊物を産生することに成功した（表１）。この改良プロセスは、Ｖ型ブレンダーの代わりに、ブレンド装置として共鳴音響ミキサー（ＲＡＭ）を使用した。その他の製造ステップは、典型的な製造プロセスと同一とし、下記に記載する。集塊物の粒径分布を、ＧＲＡＤＩＳ（重量分散）ドライパウダー分散機および振動フィーダーを装備したＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回析粒径分析器を使用して測定した。

共鳴音響混合は、低周波（５８〜６４Ｈｚ）高強度音響エネルギーに依存する技術である。ブレンドされることになっている５０ｇの材料を計量して容器の中に入れ、ＬａｂＲＡＭ（商標）機械にしっかりと取りつけた。ＬａｂＲＡＭ（商標）音響ミキサーは１０分間、１００％のパワーで実行した。発明者らの結果は、このブレンドプロセスが、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）における製剤の集塊を誘発することを実証する。この現象の厳密な性質については現在調査中である。

音響混合の後に、パウダーブレンドを、次いで、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）ふるい振盪機（Ｔｙｌｅｒ ＲＸ−３０）を使用して集塊させる。使用するＲｏ−Ｔａｐ（登録商標）は、ブレンダーと同じ温度および湿度条件下（７０±５°Ｆ｛２１±３℃｝および２０％±５％ ＲＨ）で保った、直径１２インチ（およそ３０ｃｍ）のふるい振盪機である。＃３０メッシュスクリーン（ＡＳＴＭ）／パンの組み合わせの４セットの集合体を使用する。パウダーブレンドを＃３０メッシュスクリーン上にあける。４つのセットを互いの上に積み重ね、一番上のスクリーンにカバーを取りつける。次いで、セット全体をふるい振盪機上に置く。次いで、該セットを、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）による、同時に行われるタッピングおよび回転にかける。タッピングによる振動により、パウダーがメッシュを通ってパン上に移動し、ここで集塊物が偏心回転により形成される。Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）実行の後に、結果として生じる集塊物を、＃２０メッシュスクリーンにて手動でふるいにかけ、最終的な保存および充填の前に２４時間の期間、硬化チャンバー（２５℃／５０％ ＲＨ）の内部に置く。

実施例２：従来のプロセスを使用して集塊物を形成しなかった様々な賦形剤について代替のプロセスを使用する集塊物の調製
製剤作業の間に、乳糖に対する代替の賦形剤（キシリトール、マンニトール、およびソルビトールなど）を調査した。これらの賦形剤を、それらのメジアンサイズが２ミクロン未満となるように微粒子化した。これらの賦形剤を、モメタゾンフロアート（ＭＦ）製剤を作製するために使用した。Ｖ型ブレンダーを使用して、微粒子化されたＡＰＡおよび微粒子化された賦形剤をブレンドして、均一なパウダーブレンドを作り、その後、Ｒｏ−Ｔａｐ（登録商標）ふるい振盪機においてパウダーブレンドを集塊し、コントロールされた温度および湿度下で、結果として生じた集塊物を硬化させることを含む従来の集塊物製造プロセスを、バッチを製造するために使用した。これらの製剤のいずれも、測定できる程度まで集塊しなかったことが観察された（バッチ番号Ａ、Ｂ、およびＣ）。

代替の製造プロセスにより、同じ製剤組成を有するすべての代替賦形剤バッチから、集塊物を産生することに成功した（表２）。この改良プロセスは、Ｖ型ブレンダーの代わりに、ブレンド装置として共鳴音響ミキサー（ＲＡＭ）を使用した。その他の製造ステップは、典型的な製造プロセスと同一とした。５０ｇの製剤を、１０分間、１００％のパワーでＬａｂＲＡＭ（商標）音響混合ユニットで混合した。次いで、混合したパウダーを、従来の集塊物製造プロセスの集塊段階に移した。それぞれの集塊についての容積密度およびタップ密度ならびに粒径分布を測定した。容積密度を、９〜１０ｍＬの集塊物を１０ｍＬメスシリンダーに移し、移した集塊物の通気／非圧縮体積および質量を読み取り、質量（ｇ）／体積（ｍＬ）として密度を計算することによって決定した。次いで、タップ密度を、シリンダーを２度タッピングし、新たに整えた体積を読み取り、質量（ｇ）／体積（ｍＬ）として密度を計算することによって決定した。集塊物の粒径分布を、ＧＲＡＤＩＳ（重量分散）ドライパウダー分散機および振動フィーダーを装備したＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回析粒径分析器を使用して測定した。

驚いたことに、代替のキャリヤとのパウダー混合物は、音響ミキサーにより混合した場合に集塊した。この経験は、従来のＤＰＩ製造プロセスを使用する同じ材料による以前の作業とは明白に全く異なっていた。ＡＰＡおよび代替の賦形剤／キャリヤのそれぞれの組み合わせごとに回収した集塊物を、それらの物理的特性について特徴付けし（粒径分布および密度）、概略のデータを表２において上記に示す。この予想外で驚くべき結果は、製剤の集塊傾向に影響を及ぼすのに有効な手段となる。

Claims (16)

1. 集塊物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）１つ、２つ、または３つの活性医薬品および少なくとも１つの賦形剤のドライパウダー混合物を提供するステップ；ならびに（ｉｉ）前記ドライパウダー混合物に音響エネルギーを加え、集塊物を形成するステップを含む、前記プロセス。
2. １または複数の前記活性医薬品、１または複数の活性医薬品が、コルチコステロイド、分離ステロイド、β−アゴニスト、抗コリン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、セロトニン作用薬、抗生物質、および吸入可能なタンパク質またはペプチドから選択される、請求項１に記載のプロセス。
3. １または複数の前記活性医薬品が、グリコピロレート、シクレソニド、インダカテロール、チオトロピウム、モメタゾンフロアート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、フォルモテロール、エホルモテロール、バンブテロール、フェノテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、ＴＡ−２００５、チプレダン、インスリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、トブロマイシン、および顆粒球コロニー刺激因子から選択される、請求項２に記載のプロセス。
4. １または複数の前記活性医薬品が、グリコピロレート、シクレソニド、インダカテロール、チオトロピウム、モメタゾンフロアート、ブデソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、サルメテロール、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、リザトリプタン、トブロマイシン、およびフォルモテロールから選択される、請求項３に記載のプロセス。
5. 前記賦形剤が、ポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンから選択される、請求項１に記載のプロセス。
6. 前記賦形剤が、乳糖、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニトール、メレジトース、デンプン、キシリトール、マンニトール、およびミオイノシトールから選択される、請求項５に記載のプロセス。
7. 前記賦形剤が、乳糖、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールから選択される、請求項６に記載のプロセス。
8. 前記音響エネルギーが、低周波である、請求項１に記載のプロセス。
9. 前記低周波が、約１０ヘルツ〜約１０００ヘルツの範囲にわたる、請求項８に記載のプロセス。
10. 前記低周波が、約５０ヘルツ〜約２００ヘルツの範囲にわたる、請求項９に記載のプロセス。
11. 前記低周波が、約５８ヘルツ〜約６４ヘルツの範囲にわたる、請求項１０に記載のプロセス。
12. 前記音響エネルギーが、約５〜約３０分間の、重力の約９倍〜約１００倍の線加速度を供給する定常波である、請求項１に記載のプロセス。
13. 前記線加速度が、１０分間、重力の約４０倍〜約１００倍である、請求項１２に記載のプロセス。
14. 前記音響エネルギーが、共鳴音響混合デバイスによって供給される、請求項１に記載のプロセス。
15. 請求項１に記載のプロセスによって産生される集塊物を含む医薬品製品。
16. ドライパウダー吸入器および請求項１に記載のプロセスによって産生される集塊物を含む医薬品製品。