ES2259447T3 - Formulaciones en aerosol medicinales que comprenden budesonida. - Google Patents

Formulaciones en aerosol medicinales que comprenden budesonida.

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ES2259447T3 ES97943453T ES97943453T ES2259447T3 ES 2259447 T3 ES2259447 T3 ES 2259447T3 ES 97943453 T ES97943453 T ES 97943453T ES 97943453 T ES97943453 T ES 97943453T ES 2259447 T3 ES2259447 T3 ES 2259447T3
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Abstract

FORMULACION PARA AEROSOL FARMACEUTICO, ADAPTADO A LA ADMINISTRACION POR VIA ORAL O POR INHALACION NASAL, CONTENIENDO UNA SUSPENSION DE BIDESONIDA DE PARTICULA, UN AGENTE PROPULSOR HIDROFLUORALCANO Y POSIBLEMENTE AGENTES PROPULSORES HIDROFLUORALCANO ADICIONALES, UN TENSIOACTIVO SELECCIONADO ENTRE EL ACIDO OLEICO, LOS OLEATOS DE SORBITANO Y LA LECITINA, ASI COMO UN ADYUVANTE, Y TENIENDO UN INDICE DE KAURI-BUTANOL DE, POR LO MENOS, 10.

Description

Formulaciones en aerosol medicinales que comprenden budesonida.
Esta invención se refiere a formulaciones en aerosol y en particular a formulaciones en aerosol que contienen budesonida que son adecuadas para administrar al sistema respiratorio de un paciente.
Se conocen formulaciones farmacéuticas en aerosol en suspensión que usan una mezcla de clorofluorocarbonos líquidos como propulsor. Fluorotriclorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano son los propulsores más comunmente usados en las formulaciones en aerosol para administrar por inhalación.
Sin embargo los clorofluorocarbonos (CFCs), han estado implicados en la destrucción de la capa de ozono y su producción está siendo retirada paulatinamente. Hidrofluoroalcanos, tales como hidrofluoroalcano 134a (HFA 134a, 1,1,1,2-tetrafluoroetano) e hidrofluoroalcano 227 (HFA 227, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano), se considera que respetan más la capa de ozono que muchos propulsores clorofluorocarbonados; además, tienen una toxicidad baja y presiones de vapor adecuadas para emplear en aerosoles.
Los documentos W091/04011, W091/11495, W091/11496, W093/11745, W093111747, W094/21228, W095/15
151, W096/9816, W096/9831, EP-A-0372777, EP-A-0384371, EP-A-0518600, ERA-0518601, EP-A-0550031, EP-A-O587790 y US-A-5492688 describen formulaciones en aerosol en las que el propulsor comprende un hidrofluoroalcano.
La patente europea EP-A-0605578 describe composiciones farmacéuticas en aerosol que comprenden un hidrofluoralcano licuado, un medicamento en polvo y un polímero, soluble en el hidrofluoroalcano, que tiene unidades estructurales repetitivas seleccionadas entre unidades que contienen amida y unidades que contienen éster de ácido carboxílico. Una formulación consiste en HFA 227, budesonida y un copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y una formulación adicional comprende además polietilenglicol.
La solicitud de patente internacional W093/18746 describe una formulación farmacéutica en aerosol que consiste en HFA 227, budesonida, 1% en peso de polioxietilen-25-gliceril-trioleato y 1% en peso de etanol.
La patente europea EP-A-0504112 describe entre otras una formulación que comprende 0,312% de budesonida, 0,039% de Myvacet 9-45, 1,171% de Tween 60, 11,50% de etanol y 86,978% de HFA 227. El contenido de etanol de esta formulación es suficiente para disolver una proporción sustancial de la budesonida y probablemente muestra crecimiento cristalino de las partículas de budesonida.
La solicitud de patente internacional W094/21229 describe formulaciones que comprenden 0,03% de budesonida en forma de partículas, 0,05% de coadyuvante de dispersión y 99,92% de propulsor que era o bien HFA 134a o bien HFA 227. Los coadyuvantes de dispersión eran derivados de ácidos acetil-oligo-L-lácticos. Los ingredientes se homogeneizaron usando ultrasonidos. Después del almacenamiento, cada formulación se agitó a mano y después se observó mientras se dejaba reposar. Se notó que cada una de las suspensiones flocculaba en menos de 5 segundos después de cesar la agitación.
La solicitud de patente internacional W096/19198 describe formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden un propulsor HFA; una cantidad fisiológicamente eficaz de un medicamento para inhalar; y un tensioactivo que es un ácido graso C_{8}-C_{16} o una sal del mismo, una sal biliar, un fosfolípido o un alquil sacárido.
Los ejemplos 2 y 11 describen formulaciones que comprenden budesonida micronizada, taurocolato de sodio micronizado e hidrofluoroalcano 134a. El ejemplo 11 comprende adicionalmente etanol.
La patente europea EP-A-633019 describe composiciones en aerosol que usan ésteres de ácidos grasos y polioxietilen glicerilo como estabilizantes de suspensiones y lubricantes de válvulas. La composición puede contener hidrofluoroalcano 134a ó 227, etanol y un fármaco tal como budesonida.
La patente europea EP-A-0534731 describe una composición en aerosol presurizada que comprende un hidrofluoroalcano licuado, un medicamento en polvo dispersable en el mismo y un polímero soluble en el hidrofluoroalcano licuado, donde el polímero incluye unidades estructurales repetitivas, seleccionándose las unidades entre unidades que contienen amida y unidades que contienen éster de ácido carboxílico.
La solicitud de patente internacional W091/11495 describe mezclas de gas propulsor adecuadas para usar en preparaciones medicinales que comprenden dos o más componentes, al menos uno de los cuales es un alcano inferior parcialmente fluorado.
Las formulaciones de budesonida en suspensión son propensas a formar rápidamente flóculos gruesos tras la dispersión y redispersión que pueden perjudicar a la reproducibilidad de la dosificación. La budesonida en suspensión tiende además a depositarse en las paredes del recipiente.
El estado de la técnica no muestra ninguna solución que esté lista para solucionar estos problemas.
Según un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol en forma de suspensión adecuada para administrar a un paciente por inhalación oral o nasal que consiste en:
budesonida en forma de partículas,
un propulsor de tipo hidrofluoroalcano seleccionado entre HFA 134a, HFA 227 y sus mezclas,
de aproximadamente 1 a 2% en peso de un adyuvante que tiene un índice Kauri-butanol de al menos 10 y
opcionalmente de 0,0001 a 1% en peso de la formulación de uno o más tensioactivos seleccionados entre ácido oleico, oleatos de sorbitan y lecitina.
Se ha encontrado que es posible lograr suspensiones estables de budesonida en forma de partículas empleando hasta 2% de un adyuvante que tiene un índice Kauri-butanol superior a 10 veces el de p.ej. etanol. En tales formulaciones, la cantidad de adyuvante se selecciona para disminuir la propensión a la formación rápida de flóculos gruesos y a la deposición del fármaco en el equipo de fabricación y en las superficies internas del sistema de cierre del recipiente del inhalador. Sin embargo, las cantidades no son tan elevadas como para provocar una solubilización significativa del fármaco, que condujera a problemas de degradación química y aumento del tamaño de partículas en el almacenamiento.
Se ha encontrado que es posible lograr suspensiones estables de budesonida en forma de partículas empleando una mezcla de propulsores HFA, ajustando la densidad de la mezcla propulsora para que sea sustancialmente idéntica a la densidad de la budesonida. Tales formulaciones se denomirán en esta memoria de "densidad ajustada". Las partículas preferiblemente tienen un tamaño promedio en el intervalo de 1 a 10 \mum.
Además de su uso para el control del asma, la budesonida es particularmente adecuada para suministro nasal en el tratamiento de la rinitis alérgica. Las formulaciones de esta solicitud preferiblemente no contienen cantidades elevadas de etanol para evitar la irritación de la mucosa nasal. Se ha encontrado que cantidades de aproximadamente 1% en peso de etanol no producen irritación.
Las formulaciones de la invención no muestran sustancialmente crecimiento del tamaño de partículas o cambio de la morfología cristalina del fármaco durante un periodo prolongado, se pueden volver a dispersar de manera sustancial y fácil, y tras la redispersión no floculan tan rápidamente como para evitar la dosificación reproducible del fármaco.
Se ha encontrado que las partículas de budesonida se hunden cuando están suspendidas en HFA 134a al 100% pero flotan cuando están suspendidas en HFA 227 al 100%.
Se ha encontrado que es posible ajustar la densidad de la budesonida usando una mezcla propulsora de HFAs, particularmente una mezcla de HFA 134a y HFA 227. Mezclas propulsoras adecuadas comprenden de 15 a 35% de HFA 227 y el correspondiente 65 a 85% en peso de HFA 134a.
Aunque las mezclas de densidad ajustada de propulsores HFA proporcionan formulaciones mejoradas de budesonida suspendida comparadas con aquellas en que se usa un solo propulsor, tales mezclas no evitan necesariamente la formación de flóculos grandes o evitan la deposición del fármaco en las paredes del recipiente o del equipo usado para preparar la formulación. Se ha encontrado que la presencia de etanol puede mejorar las propiedades tanto de las formulaciones de densidad ajustada como de otras formulaciones de budesonida suspendida. El etanol puede estar presente en una proporción que no conduzca a crecimiento cristalino o produzca irritación cuando se inhale, particularmente cuando se inhale intranasalmente.
Además, pequeñas cantidades de tensioactivo, generalmente 0,0001 a 1%, preferiblemente de 0,0005 a 0,01% en peso pueden proporcionar una mejora de las propiedades, p.ej., evitar que las partículas se adhieran a las superficies y proporcionar lubricación a los componentes de la válvula que están en contacto con la formulación. El tensioactivo se selecciona entre ácido oleico, lecitina y oleatos de sorbitan, p.ej., monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan y trioleato de sorbitan. El tensioactivo preferido es ácido oleico.
El etanol generalmente está presente en una cantidad de 1 a 2% en peso. La budesonida generalmente está presente para proporcionar una dosis de 1 a 8 mg/ml de formulación. Dosis ejemplares son 1, 2, 4 y 8 mg/ml. Tales dosis se consiguen empleando una concentración de budesonida de aproximadamente 0,075 a 0,66% en peso de la formulación dependiendo de la formulación precisa.
Una formulación preferida según la invención consiste en:
budesonida en forma de partículas
ácido oleico
etanol
HFA 134a
HFA 227
Una práctica convencional al preparar formulaciones en aerosol es mezclar el fármaco con el material de mayor punto de ebullición y después mezclarlo con el propulsor.
Sin embargo, cuando se preparan las formulaciones de la presente invención es importante asegurar que la budesonida no entra en contacto con concentraciones elevadas, p.ej., por encima de 5% p/p, de etanol ya que el fármaco se disolvería dando lugar a problemas de inestabilidad y crecimiento cristalino en la formulación final. Preferiblemente la concentración máxima de etanol mientras se formula es inferior a 1%.
Cuando se preparan las formulaciones de la invención con un contenido de hasta 1% p/p de etanol, en cualquier fase en presencia de budesonida se debe mantener la concentración de etanol no superior a esta cantidad. Un procedimiento para preparar una formulación en suspensión de budesonida mediante llenado en frío es como sigue:
a)
Añadir la cantidad total de HFA 134a de la formulación y la mitad de la cantidad de HFA 227 de la formulación a un recipiente para trabajar en discontinuo.
b)
Preparar un primer concentrado que contiene cualquier tensioactivo y al menos 85% de la cantidad de etanol de la formulación. Añadir esto al recipiente para trabajar en discontinuo.
c)
Preparar un segundo concentrado que contiene la otra mitad de la cantidad de HFA 227 de la formulación y el resto del etanol (esto es, no más de 1% p/p del segundo concentrado), y añadir el fármaco micronizado mientras se mezcla con cizalla elevada. Añadir el segundo concentrado al recipiente para trabajar en discontinuo.
Ahora se describirá la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos que emplearon budesonida micronizada.
Ejemplos 1 a 3
Se prepararon formulaciones usando HFA 134a como propulsor. La budesonida en forma de partículas estaba presente en un 0,33% en peso opcionalmente con etanol y tensioactivo como se expresa en la siguiente tabla.
Ejemplo Tensioactivo
% Etanol % Ácido oleico % Span 85
1 1 0 0
2 1 0,01 0
3 1 0,05 0
Todas las formulaciones sedimentaron gradualmente.
Ejemplos 4 a 11
Se prepararon las formulaciones descritas en las siguientes tablas en las que las cantidades se expresan en % p/p:
Ejemplo 4 5 6
Budesonida 0,316 0,660 0,660
Ácido oleico 0,005 0,010 0,005
Etanol 1,000 1,000 1,000
HFA 227 29,902 - -
HFA 134a 68,777 98,330 98,335
Ejemplo 7 8 9 10 11
Budesonida 0,632 0,632 0,329 0,316 0,316
Ácido oleico - 0,005 0,005 0,001
Etanol 0,994 1,000 1,000 1,000 1,000
HFA 227 29,810 29,807 - 29,605 29,605
HFA 134a 68,564 68,556 98,666 69,079 69,078
Las partículas de budesonida de las formulaciones 5, 6 y 9 sedimentaban.
El ejemplo 4 es una formulación estable de densidad ajustada.
Los ejemplos 7, 8, 10 y 11 son formulaciones de densidad ajustada. El ejemplo 11 mostró menor deposición del fármaco que el ejemplo 10.
Ejemplos 12 a 16
Se prepararon las formulaciones descritas en la siguiente tabla en la que las cantidades se expresan en % p/p.
Ejemplo 12 13 14 15 16
Budesonida 0,079 0,079 0,079 0,079 0,158
Ácido oleico 0,001 0,004 0,008 0,001
Etanol 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
HFA 227 29,676 29,676 29,675 29,674 29,652
HFA 134a 69,245 69,244 69,242 69,239 69,189
Los ejemplos 12 a 16 son formulaciones de densidad ajustada. En las formulaciones de densidad ajustada la matriz de flóculos permanece dispersa de manera más uniforme en la formulación que en las formulaciones que contienen HFA 134a y HFA 227 como único propulsor. Los ejemplos 13 y 14 mostraron menos deposición del fármaco que los ejemplos 12 y 15.
Ejemplos 17 a 20
Se prepararon las formulaciones descritas en la siguiente tabla en la que las cantidades se expresan en % p/p.
Ejemplo 17 18 19 20
Budesonida 0,328 0,323 0,321 0,318
Ácido oleico 0,001 0,001 0,001 0,001
Etanol 1,000 1,000 1,000 1,000
HFA 227 - 9,868 14,802 19,736
HFA 134a 98,671 88,808 83,877 78,945
Las formulaciones se compararon con el ejemplo 11. Se encontró que el ejemplo 11 proporcionaba la menor velocidad de sedimentación. Cantidades decrecientes de HFA 227 dieron como resultado mayores velocidades de sedimentación.
Ejemplo 21
Se preparó la formulación descrita en la siguiente Tabla en la que todas las partes son en peso.
Ejemplo 21
Budesonida 0,280
Etanol 1,000
Ácido oleico 0,050
HFA 227 98,670
HFA 134a -
La formulación del ejemplo 21 formó una crema.

Claims (11)

1. Una formulación farmacéutica en aerosol en forma de suspensión adecuada para administrar a un paciente por inhalación oral o nasal que consiste en:
budesonida en forma de partículas,
un propulsor de tipo hidrofluoroalcano seleccionado entre HFA 134a, HFA 227 y sus mezclas,
de aproximadamente 1 a 2% en peso de un adyuvante que tiene un índice Kauri-butanol de al menos 10 y
opcionalmente de 0,0001 a 1% en peso de la formulación de uno o más tensioactivos seleccionados entre ácido oleico, oleatos de sorbitan y lecitina.
2. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1, en la que la mezcla líquida tiene una densidad a 20ºC sustancialmente igual a la densidad de la budesonida en forma de partículas.
3. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, que contiene HFA 134a como propulsor de tipo hidrofluoroalcano.
4. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, que contiene HFA 227 como propulsor de tipo hidrofluoroalcano.
5. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación precedente, que contiene una mezcla propulsora de 15 a 35% en peso de HFA 227 y de 65 a 85% en peso de HFA 134a.
6. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación precedente, en la que la budesonida está presente en una cantidad de 1 a 8 mg/ml de la formulación.
7. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación precedente, que contiene de 0,0005 a 0,01% en peso de tensioactivo.
8. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación precedente, en la que el tensioactivo es ácido oleico.
9. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación precedente, en la que el adyuvante es etanol.
10. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 10, que comprende aproximadamente 1% en peso de etanol.
11. Un producto farmacéutico que comprende un recipiente aerosol equipado con una válvula que dispensa una dosis medida, conteniendo el recipiente una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación precedente.
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