DE2703119C2

DE2703119C2 -

Info

Publication number: DE2703119C2
Application number: DE2703119A
Authority: DE
Inventors: Kenneth Brown; Neil Arthur Stevenson; William Francis Kirk; Clive Loughborough Leicestershire Gb Booles
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1976-01-30
Filing date: 1977-01-26
Publication date: 1990-10-25
Also published as: NZ183157A; IL51314A; DK357588D0; AU512593B2; IE44760L; DK357588A; DK154766C; SE442268B; SE8107278L; AU2162677A; DK38077A; NL185446B; SE7700888L; NO151860C; JPS5294411A; IL51314A0; SE442267B; ES455478A1; DE2703119A1; IE44760B1

Description

Dinatriumcromoglycat (im folgenden der Einfachheit halber als DNCG bezeichnet) wird seit vielen Jahren in Mischung mit Lactose als Pulver zur Inhalationstherapie von Asthma verwendet. Für diese Verwendung enthält das DNCG normalerweise etwa 8-10 Gew.-% Wasser; DNCG mit diesem Wasseranteil ist dabei in Berührung mit Luft normaler Feuchtigkeit stabil.

Das Dinatriumcromoglycat wird manchmal auch als Natriumcromoglycat oder Cromolynnatrium bezeichnet und ist das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol.

In J. pharm. sci. 60, 1971, ist eine wissenschaftliche Arbeit veröffentlicht, die sich mit den physikalischen Eigenschaften von Dinatriumcromoglycatkristallen befaßt. Dort wird unter anderem Natriumcromoglycat mit unterschiedlichen Wassergehalten untersucht. Dabei ist angegeben (S. 1460 unten), daß es sehr schwierig und langwierig ist, bei Dinatriumcromoglycat einen sehr niedrigen Wassergehalt zu erzielen. Ein derartiges Produkt ist darüberhinaus stark hydroskopisch und für die praktische Anwendung scheinbar nicht geeignet.

Während das oben erwähnte DNCG im Gemisch mit Lactose in Gelatinekapseln in den Handel kommt und mit Hilfe einer speziellen Vorrichtung inhaliert werden kann, treten bei der Verabreichung vn DNCG in Form von unter Druck stehenden pharmazeutischen Präparaten Schwierigkeiten auf. Insbesondere verstopft das Meßventil sehr leicht und es treten leicht Ungenauigkeiten bei der Dosierung ein.

Es ist Aufgabe der Erfindung, unter Druck stehende pharmazeutische Präparate für Inhalationszwecke zu entwickeln, die DNCG als Wirkstoff enthalten, das leicht und zuverlässig in genau festgelegten Mengen verabreicht werden kann und tief in die Lunge eindringen kann.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebenen Präparate. Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung des in den erfindungsgemäßen Präparaten enthaltenen speziellen Dinatriumcromoglycats ist in Anspruch 3 angegeben.

Das DNCG enthält vorzugsweise weniger als 2 Gew.-%, insbesondere weniger als 1 Gew.-% Wasser. Es ist fein zerteilt und hat einen mittleren Teilchendurchmesser < 20 µm, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 µm, und insbesondere haben mindestens 50 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von 2 bis 5 µm.

Das in den erfindungsgemäßen Präparaten enthaltene DNCG ist stark hygroskopisch, und während seiner Herstellung, Lagerung und Verwendung muß dafür gesorgt werden, daß es - soweit möglich - kein Wasser aus der Umgebung aufnimmt.

Es kann aus einem DNCG mit größeren Wasseranteilen durch Erhitzen, z. B. auf Temperaturen von etwa 110 bis 150°C, durch Vakuumbehandlung, durch Einwirkung eines Entwässerungsmittels oder durch eine Kombination solcher Behandlungen hergestellt werden. Erfindungsgemäß wird es bevorzugt, das DNCG einer Kombination aus Wärme und Vakuum zu unterwerfen. Normalerweise ist es ohne Verwendung außergewöhnlicher und kostspieliger Techniken schwer, DNCG mit weniger als etwa 0,05 Gew.-% Wasser zu erhalten, weshalb es erfindungsgemäß günstig ist, daß das DNCG mehr als 0,05 Gew.-% Wasser enthält.

Das in der erfindungsgemäßen Präparate enthaltene feinteilige, trockene DNCG kann durch Feinstvermahlen oder Zerkleinern von gröberem DNCG des entsprechenden Wassergehaltes hergestellt werden. Aufgrund der hygroskopischen Natur des DNCG und wegen der elektrostatischen Erscheinungen bei der mechanischen Verarbeitung von trockenem DNCG wird es bevorzugt, das Wasser zu entfernen, nachdem das DNCG auf die gewünschte Teilchengröße gebracht worden ist.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten im allgemeinen weniger als 3 Gew.-% Wasser. Dabei sind Gehalte von weniger als 1,0 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-%, insbesondere weniger als 0,2 Gew.-% und ganz besonders weniger als 0,1 Gew.-% Wasser bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten vorzugsweise 2-12 Gew.-%, insbesondere 4-7 Gew.-% DNCG.

Es wurde festgestellt, daß die Verwendung von trockenem DNCG in den erfindungsgemäßen Präparaten einen freieren und leichteren Betrieb des Ventils, eine bessere Dispersion aus dem Ventil und einen geringeren Treibmittelverlust ermöglicht. Vorzugsweise liegt der Prozentsatz an Wasser in der Formulierung, ausgedrückt als Gew.-% des DNCG, unter 2.

Das verflüssigte Treibmittel und die gesamte Formulierung sind vorzugsweise so beschaffen, daß sich das DNCG darin nicht in wesentlichem Umfang löst.

Zweckmäßig ist das verflüssigte Treibmittel bei Zimmertemperatur (18°C) und Atmosphärendruck (1 bar) ein Gas, d. h. es sollte einen Siedepunkt unter 18°C bei Atmosphärendruck haben. Das verflüssigte Treibmittel sollte weiterhin nichttoxisch sein. Geeignete verflüssigte Treibmittel umfassen z. B. Alkane mit bis zu 5 C-Atomen, wie Butan oder Pentan, oder niedrige Alkylchloride, wie Methyl-, Ethyl- oder Propylchlorid. Besonders zweckmäßige verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten oder fluorchlorierten niedrigen Alkane, die unter dem Handelsnamen "Freon" verkauft werden. Zweckmäßig werden Mischungen der oben genannten Treibmittel verwendet. Die bevorzugten fluorierten niedrigen Alkane enthalten zweckmäßig nicht mehr als 2 C-Atome und mindestens ein Fluoratom. Die bevorzugten halogenierten niedrigen Alkane können durch die allgemeine Formel C_mH_nCl_yF_z dargestellt werden, in welcher m eine Zahl unter 3 ist, n eine ganze Zahl oder 0 ist, y eine ganze Zahl oder 0 ist und z eine ganze Zahl ist, so daß n + y + z = 2m + 2 ist. Beispiele dieser Treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12"), Dichlortetrafluoräthan ("Freon 114") CClF₂ · CClF₂, Trichlormonofluormethan ("Freon 11"), Dichlormonofluormethan ("Freon 21"), Monochlordifluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113") und Monochlortrifluormethan ("Freon 13"). Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckeigenschaften erhält man durch Verwendung bestimmter Mischungen dieser Verbindungen, z. B. "Freon 11" mit "Freon 12" oder "Freon 12" mit "Freon 114". So können z. B. Dichlordifluormethan mit einem Dampfdruck von etwa 4,8 bar und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan ("Freon 114") mit einem Dampfdruck von etwa 0,82 bar bei 21°C in verschiedenen Verhältnissen zu einem Treibmittel mit einem gewünschten mittleren Dampfdruck gemischt werden. Erfindungsgemäß werden Präparate, die kein Trichlormonofluorethan enthalten, bevorzugt.

Der Dampfdruck des verwendeten Treibmittels liegt zweckmäßig zwischen 2,4 und 4,8 bar, vorzugsweise zwischen 3,4 und 4,46 bar bei 21°C. Ein Treibmittel aus einer Komponente kann ein Präparat mit Drücken zwischen 3,78 und 4,46 bar bei 21°C liefern, das sicher in Metallbehältern verwendbar ist. Zwei- Komponenten-Treibmittel, z. B. bestimmte Mischungen aus "Freon 12" und "Freon 11" liefern Drücke zwischen 1,37 und 2,75 bar bei 21°C, die in besonders verstärkten Glasbehältern sicher verwendet werden können. (Die Dampfdrücke sind als Überdruck zu verstehen.)

Die Präparate können auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Diese kann ein flüssiges oder festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel aus der Gruppe von Alkali-, Ammonium- und Aminsalzen von Dialkylsulfosuccinat sein, wobei die Alkylgruppen 4-12 C-Atome aufweisen, und Alkylbenzolsulfonsäure, wobei die Alkylgruppe 8-14 C-Atome enthält. Vorzugsweise wird ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel in Form des Natriumsalzes verwendet, das zweckmäßig Verbindungen der Formel ROOCCH₂CH(SO₃Na)COOR umfaßt, wobei R für Butyl, Isobutyl, Octyl oder Nonyl steht, oder das Natriumsalz von Dodecylbenzolsulfonsäure oder Decylbenzolsulfonsäure.

Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumdioctylsulfosuccinat.

Die erforderliche Menge an oberflächenaktivem Mittel steht mit dem Feststoffgehalt der Suspension und der Teilchengröße des Feststoffes in Beziehung. Gewöhnlich braucht man nur 5 bis 15%, vorzugsweise 5 bis 8%, festes anionisches oberflächenaktives Mittel, bezogen auf das Gewicht des Feststoffgehaltes der Suspension, zu verwenden. Es wurde gefunden, daß unter bestimmten Bedingungen die Verwendung eines festen anionischen oberflächenaktiven Mittels eine bessere Dispergierung des Arzneimittels ergibt, wenn das Präparat aus der unter Druck stehenden Packung abgegeben wird als im Fall einer Verwendung eines flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels.

Bei Verwendung eines flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels sollte dieses ein Hydrophil-hydrophoh-Gleichgewicht (HLB) unter 10 haben. Das HLB ist eine empirische Zahl, die eine Richtlinie für die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels liefert. Je niedriger der HLB-Wert, umso lipophiler ist das Mittel, und umgekehrt ist bei höherem HLB-Wert das Mittel hydrophiler. Das HLB-System ist bekannt und dem Kolloidchemiker geläuft, und sein Bestimmungsverfahren ist von W.C. Griffin in Journ. of the Soc. of Cosmet. Chemists, Bd. 1, No. 5, Seite 311-326 (1949) beschrieben. Das verwendete oberflächenaktive Mittel sollte vorzugsweise einen HLB-Wert von 1 bis 5 haben. Man kann auch Mischungen oberflächenaktiver Mittel verwenden, die einen HLB-Wert im angegebenen Bereich ergeben.

Wirksam sind solche oberflächenaktiven Mittel, die im Treibmittel löslich oder dispergierbar sind. Die stärker im Treibmittel löslichen oberflächenaktiven Mittel sind am wirksamsten.

Das oberflächenaktive Mittel sollte selbstverständlich nichtirritierend und nicht-toxisch sein.

Ein flüssiges, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel macht vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere 4 bis 6 Gew.-% des gesamten Präparates aus, wobei diese Präparate bei der Lagerung physikalisch stabiler sind.

Verwendbare flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit 6 bis 22 C- Atomen, wie Capron-, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostaerin- und Ölsäure mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol oder seinem cyclischen Anhydrid, wie z. B. Ethylenglykol, Glycerin Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit hergeleiteten Hextianhydride und die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester. Es können gemischte Ester, z. B. gemischte oder natürliche Glyceride, wie Olivenöl, verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen, nicht-ionischen oberfächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan. Weitere Beispiele verwendbarer flüssiger, nicht-ionischer oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan. Weitere Beispiele verwendbarer flüssiger, nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbittetroleat, Polyoxyethylensorbitpentaoleat und Polyoxypropylenmannitdioleat. Ein erwähnenswertes festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel ist Lecithin, z. B. Sojalecithin, ein von Sojabohnen extrahiertes Pflanzenlecithin, wobei Lecithin jedoch nicht bevorzugt wird.

Eine unerwünschte Trennung der Suspension kann durch Zusatz einer ausreichenden Menge eines zusätzlichen fein zerteilten festen Hilfsmittels größerer Dichte als die der flüssigen Phase vermieden werden. Das feste Hilfsmittel sollte mit den anderen Bestandteilen verträglich und im Treibmittel unlöslich sein. Verwendet werden kann z. B. eine anorganische Verbindung, wie Natriumsulfat, Calciumchlorid oder Natriumchlorid, sowie ein organisches Material, wie pulverisierte Lactose oder Sucrose. Das feste Hilfsmittel sollte selbstverständlich nicht-toxisch und nicht-irritierend sein. Seine Teilchengröße sollte in derselben Größenordnung wie die des DNCG liegen. Das pulverisierte Hilfsmittel kann auch als Trocknungsmittel dienen, wie im Fall von wasserfreiem Natriumsulfat oder Calciumchlorid. Der günstigste Anteil an Hilfsmittel kann nach bekannten Verfahren berechnet werden.

Weiter wurde gefunden, daß die Mitverwendung einer geringen Menge eines höheren quaternären Alkylhalogenidsalzes von Pyridin oder eines Äquivalentes desselben ein unerwünschtes Zusammenbacken oder Absetzen verhindern kann. Höhere quaternäre Alkylhalogenidsalze substituierter Pyridine mit einem oder mehreren Substituenten, wie nieder-Alkyl, an dem Pyridinring sind für die erfindungsgemäßen Zwecke ebenso geeignet. Besonders zweckmäßige höhere quaternäre Alkylhalogenidsalze von Pyridin und ihre Äquivalente sind Myristyl-γ-picoliniumchlorid, Cetylpyridiniumbromid und Cetylpyridiniumchlorid. Diese können gegebenenfalls in Form ihrer Monohydrate verwendet werden. Die Präparate enthalten vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% des höheren quaternären Alkylhalogenidsalzes von Pyridin oder eines Äquivalentes desselben.

Die Präparate können auch unabhängig vom festen Hilfsmittel, ein geeignetes Trocknungsmittel, z. B. bis zu etwa 100 mg wasserfreies Calciumsulfat oder Kieselsäuregel pro 10 cm³ Präparat, enthalten.

Weiter können die Präparate ein Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Gew.-%, enthalten. Außerdem kann es eine geeignete Menge eines entsprechenden Geschmacksmittels enthalten. Die Präparate enthalten vorzugsweise kein Äthanol.

Erfindungsgemäß werden Packungen bevorzugt, die etwa bis 30 cm³ Präparat, z. B. in einem üblichen Aerosoldruckbehälter von 10 cm³, enthalten. Der Behälter hat ein Ventil zur Abgabe von Dosierungseinheiten des Präparates zwischen 0,025 und 0,25 cm³. Weiter kann er Kugeln zur besseren Verhütung eines Zusammenbackens im Behälter enthalten.

Die erfindungsgemäßen Präparate können durch Mischen der verschiedenen Komponenten bei einer Temperatur und einem Druck hergestellt werden, bei welchen das Treibmittel in der flüssigen Phase und das DNCG in der festen Phase vorliegen.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate und Packungen wird ein mit einem Ventil versehener Behälter mit einem Treibmittel gefüllt, das fein zerteiltes DNCG in Suspension enthält. Ein Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge an trockenem DNCG gefüllt werden, das auf eine vorherbestimmte Teilchengröße vermahlen worden ist, oder mit einer Aufschlämmung des Pulvers im gekühlten flüssigen Treibmittel. Vorzugsweise werden das DNCG und das oberflächenaktive Mittel zuerst zu einer einheitlichen Paste verrieben oder homogenisiert, z. B. in einer Kugelmühle. Die Homogenisierung kann in Anwesenheit einer geeigneten Flüssigkeit, wie Ethanol, erfolgen, um eine Agglomerierung der Teilchen zu vermeiden. Diese Paste wird dann im gekühlten, verflüssigten Treibmittel dispergiert. Dieses Verfahren begünstigt eine einheitliche Benetzung der Pulverteilchen. Weiterhin kann ein Behälter auch durch Einführung von Pulver und Treibmittel nach dem üblichen Kalt- Füllverfahren gefüllt werden; oder man gibt eine Aufschlämmung des Pulvers in der Treibmittelkomponente, die oberhalb Zimmertemperatur siedet, bei geschlossenem Ventil in den Behälter und füllt das restliche Treibmittel dann mittels Druckeinfüllung durch die Ventildüse ein. Durch Betätigen des Ventils wird das Pulver in einem Treibmittelstrom abgegeben, der verdampft und Aerosol des trockenen Pulvers liefert. Während der gesamten Herstellung des Produktes wird zweckmäßig dafür gesorgt, die Feuchtigkeitsabsorption auf einem Minimum zu halten. Dies kann durch Arbeiten in einer feuchtigkeitsfreien Atmosphäre mit trockenen Materialien und Vorrichtungen erreicht werden. Unter normalen Betriebsbedingungen ist zu erwarten, daß etwa 50 bis 100 ppm Feuchtigkeit während des Einfüllens in das Präparat gelangen. Ist die Verwendung eines festen Hilfsmittels oder Pulvers zur Verhütung eines Oberflächenniederschlages oder Zusammenbackens notwendig, wird dieses zweckmäßig zu dem Zeitpunkt zu dem Präparat zugesetzt, zu dem die pulverisierten aktiven Feststoffe eingeführt werden. Das feste Hilfsmittel kann dem Präparat auch nach dem Vorbenetzen mit dem oberflächenaktiven Mittel oder Treibmittel zugefügt werden.

Die erfindungsgemäßen Präparate können bei der Behandlung zahlreicher allergischer Erkrankungen bei Mensch und Tier, z. B. bei der Inhalationsbehandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege, wie Asthma oder allergischer Rhinitis (Heuschnupfen) verwendet werden. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise durch orale oder nasale Inhalation beim Menschen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Alle Teile und Prozentangaben sind Gew.-Teile und Gew.-%.

Beispiel 1

Herstellungsverfahren -

(a) Das oder die oberflächenaktive(n) Mittel wurde(n) in Treibmittel 11 gelöst und mikronisiertes DNCG zugefügt, worauf mittels eines Mischers hoher Scherkraft oder einer Homogenisierungsvorrichtung dispergiert wurde. Nach Abkühlen auf -50°C wurden die ebenfalls auf -50°C abgekühlten Treibmittel 114 und 12 zugefügt, worauf erneut gemischt, kalt in geeignete Behälter gefüllt, die Ventile aufgesetzt und verschlossen wurden.
(b) das Treibmittel 114 wurde auf -15°C abgekühlt und das oder die oberflächenaktive(n) Mittel darin gelöst. Nach Zugabe von mikronisiertem DNCG wurde mit einem Mischer hoher Scherkraft gemischt. Nach Abkühlen auf -50°C wurde das auf -50°C abgekühlte Treibmittel 12 zugefügt und erneut gemischt. Geeignete Behälter wurden kalt gefüllt, die Ventile wurden aufgesetzt und verschlossen.

Geeignete Formulierungen sind in Tabelle 1 gezeigt, in welcher die Zahlen den Gewichtsprozentsatz der verschiedenen Bestandteile angeben.

Wie festgestellt wurde, waren die Formulierungen bei 3monatiger Lagerung stabil, hatten bei Ratten eine hohe LD₅₀ und lieferten zufriedenstellende Dispersionen des DNCG.

Die Präparate 26 und 31 werden bevorzugt.

Beispiel 2 (a) Trocknung von mikronisiertem DNCG 1. Verwendung nur von Wärme

1 kg mikronisiertes DNCG mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,8 Gew.-% wurde in Schichten von etwa 2 cm Dicke ausgebreitet und 42 Stunden bei 120°C getrocknet. Nach Entfernung aus dem Ofen, Abkühlen unter Bedingungen, die einen Zugang atmosphärischer Feuchtigkeit vermeiden, und Mischen betrug der Feuchtigkeitsgehalt 0,35 Gew.-%.

2. Verwendung nur eines Trocknungsmittels

10 g mikronisiertes DNCG mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,3 Gew.-% wurde in einer dünnen Schicht ausgebreitet und in einen geschlossenen Behälter gegeben, in den auch frisches Phosphorpentoxid, ebenfalls in einer dünnen Schicht, gegeben wurde. Nach 7 Tagen war der Feuchtigkeitsgehalt des mikronisierten DNCG auf 0,13 Gew.-% gefallen.

(b) Bestimmung des Feuchtigkeitsgehaltes des mikronisierten DNCG

Der Wassergehalt des DNCG wurde durch Verlust beim Trocknen oder durch Karl-Fischer-Titrierung bestimmt.

(c) Mikronisieren von DNCG

Die Bezeichnung "mikronisiertes DNCG" bedeutet ein DNCG, das z. B. in einer Wirbelenergiemühle einem Zerkleinerungsverfahren unterworfen worden ist.

Tabelle 1

Beispiel 3

Unter Anwendung der gleichen Glasgefäße und Ventile bzw. Zerstauberdüsen wurden zwei ähnliche unter Druck stehende Aerosolzubereitungen nach dem unten angegebenen Verfahren hergestellt.

Der einzige Unterschied zwischen den beiden Zubereitungen bestand darin, daß bei einer Dinatriumcromoglycat, enthaltend 0,5 Gew.-% Wasser verwendet wurde und in der anderen übliches Dinatriumcromoglycat enthaltend 9 Gew.-% Wasser.

Zusammensetzung
Gew.-%
Dinatriumcromoglycat
2,86
Natriumdioctyl-sulfosuccinat	0,20
Treibmittel A	24,24
Treibmittel B	24,24
Treibmittel C	48,46\|	100,00

Verfahren zur Herstellung

Das oberflächenaktive Mittel Dioctyl-sulfosuccinat wurde in dem Treibmittel A gelöst und das feinstteilige Dinatriumcromoglycat zugegeben. Es wurde unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft oder eines Homogenisators dispergiert. Dann wurde auf -50°C gekühlt und die Treibmittel B und C, die ebenfalls auf -50°C gekühlt waren, wurden zugegeben. Es wurde erneut gemischt und kalt in geeignete Dosen (Füllmenge 11 ml, Füllgewicht 14 g) gegeben und Sprühdüsen aufgesetzt und der Rand umgebogen.

Proben von jeweils 15 der oben erwähnten Dosen wurden bei 20°C gelagert und nach 90 Tagen der mittlere Gewichtsverlust bestimmt und umgerechnet in Werte für Verlust in Gramm je Jahr und Dose. Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
Mittel, enthaltend Dinatriumcromoglycat mit 9 Gew.-% Wasser:
mittlerer Gewichtsverlust 0,7664 g/Jahr.
Mittel, enthaltend Dinatriumcromoglycat mit 0,5 Gew.-% Wasser:
mittlerer Gewichtsverlust 0,1908 g/Jahr.

Diese beiden Zubereitungen wurden auch in Dosen eingefüllt, die jeweils mit Ventilen bzw. Sprühdüsen versehen war, die Stäben aus Kunststoff oder aus Metall aufwiesen. Die Sprühdüsen wurden dann bestätigt und die Funktion der Düsen untersucht. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Beispiel 4

Es wurden Aerosole der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

feinstteiliges Dinatriumcromoglycat
1,44 Gew.-%
Sorbit-trioleat	1,00 Gew.-%
Dichlortetrafluorethan	39,02 Gew.-%
Dichlordifluormethan	58,54 Gew.-%

Es wurden zwei Reihen von Aerosolen hergestellt unter Anwendung genau des gleichen Verfahrens, wobei jedoch bei einer Reihe Dinatriumcromoglycat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,0 Gew.-% und bei der anderen Reihe Dinatriumcromoglycat, das 16 h bei 120°C getrocknet worden war (Feuchtigkeitsgehalt weniger als 1 Gew.-%) verwendet wurde. Beide Anteile wurden in gleiche Dosen gefüllt und mit gleichen Düsen versehen. Nach 1monatiger Lagerung bei 25°C (normale Atmosphärenfeuchtigkeit) um ein vollständiges Gleichgewicht der Doseninhalte zu gewährleisten, wurden die Einheiten untersucht unter Anwendung eines einstufigen Flüssigkeitsstoßes. Eine Vorrichtung sammelt die gesamte Wolke, die durch den Aerosolapplikator abgegeben worden ist, und trennt sie in 2 Fraktionen durch Absetzen-lassen (s. J. Pharm. Pharmac. 25, Suppl. 32P-36P (1973)). Die Fraktion mit kleinerer Teilchengröße ist überwiegend kleiner als 8 µm und stellt das Material dar, das leicht imstande ist, durch die menschlichen Luftwege hindurchzugehen und sich in deren unteren Bereichen abzusetzen.

Man erhielt die folgenden Ergebnisse, wobei jede Bestimmung den Gewichtsprozentsatz und die Verteilung des gesamten Dinatriumcromoglycats aus 20 Stößen des Aerosols angibt, das an den Stellen gewonnen werden könnte.

Der Vergleich zeigt, daß im Präparat mit dem erfindungsgemäßen geringen Wassergehalt der Anteil der Fraktion < 8 µm stark erhöht ist.

Claims

1. Unter Druck stehende pharmazeutische Präparate für Inhalationszwecke, umfassend 1 bis 20 Gew.-% Dinatriumcromoglycat- Pulver, das weniger als 3 Gew.-% Wasser enthält und dessen mittlerer Teilchendurchmesser <20 µm ist, zusammen mit einem verflüssigten Treibmittel und gegebenenfalls einem oberflächenaktiven Mittel.

2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dinatriumcromoglycat weniger als 1 Gew.-% Wasser enthält.

3. Verfahren zur Herstellung der Dinatriumcromoglycat-Pulver, die in den Präparaten nach Anspruch 1 oder 2 enthalten sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Dinatriumcromoglycat mit einem höheren Wassergehalt zunächst auf die gewünschte Größe zerkleinert und anschließend in der Wärme und/oder unter Vakuum und/oder durch Einwirkung eines Trocknungsmittels trocknet.