DK156876B - Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk komposition indeholdende 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk komposition indeholdende 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol Download PDFInfo
- Publication number
- DK156876B DK156876B DK357588A DK357588A DK156876B DK 156876 B DK156876 B DK 156876B DK 357588 A DK357588 A DK 357588A DK 357588 A DK357588 A DK 357588A DK 156876 B DK156876 B DK 156876B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- propellant
- disodium
- composition
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
DK 156876 B
Den foreliggende opfindelse angâr en frem-gangsmâde til fremstilling af en hidtil ukendt farma-ceutisk komposition indeholdende 1-20 vægt% mikronise-ret dinatriumsalt af l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-5 propan-2-ol og et kondenseret drivmiddel ved blanding af de forskellige komponenter ved sâdan temperatur og sâdant tryk, at drivmidlet er i flydende fase, og di-natriumsaltet er i fast fase, og fremgangsmâden er ejen-dommelig ved, at der anvendes dinatriumsalt indeholden-10 de mindre end 3 vægt% vand.
Dinatriumcromoglycat (DSCG) har i en række âr været anvendt i blanding med lactose som et pulver til astmabehandling ved inhalering. Til sâdan anvendelse indeholder DSCG normalt mellem ca. 8 og 10 vægtprocent 15 vand. DSCG indeholdende denne mængde vand er stabilt i kontakt med atmosfærisk luft med normale fugtighedsgra- der.
Kendte kompositioner af nævnte type har imidler-tid ikke være egnede til brug i saedvanlige aerolsol-20 trykbeholdere, men har været forhandlet for eksempel som en pulverblanding indfort i hârdgelatinekapsler og beregnet til inhalering ved hjælp af specielt inhala-tionsudstyr.
Dinatriumcromoglycat indeholdende mindre end ca.
25 5 vægt% vand er meget hygroskopisk og kræver overhol- delse af strenge forholdsregler under bàde fremstilling, lagring og anvendelse, sâfremt vandoptagning fra omgivelserne skal undgàs. Der har derfor ikke været no-get incitament til at anvende mere vandfattigt dinatri-30 umcromoglycat i farmaceutiske præparater.
Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at dinatriumcromoglycat indeholdende mindre end 3 vægt% vand har visse fordelagtige egenskaber, der gor det vel-egnet til anvendelse i farmaceutiske kompositioner til 35 brug i aerosoltrykbeholdere, som demonstreret i neden-stâende eksempler.
DK 156876B
2
Den ved den omhandlede fremgangsmâde fremstille-de farmaceutiske komposition indeholder hensigtsmæssigt mindre end 1,0 vægt% vand, fortrinsvis mindre end 0,5 vægt% vand, endnu bedre mindre en 0,2 vægt% vand og al-5 lerhelst mindre end 0,1 vægt% vand. Kompositionen indeholder fortrinsvis fra 2 til 12 vægt% DSCG og navnlig fra 4 til 7 vægt% DSCG. Kompositionen er fortrinsvis i det væsentlige fuldstændigt vandfri.
Det har vist sig, at anvendelse af den ved den 10 foreliggende fremgangsmâde fremstillede farmaceutiske komposition fyldt pâ trykbeholdere har folgende forde-le. Beholderventilen fungerer bedre, der opnâs bedre spredning fra ventilen, og tab af drivmiddel er mindre. Procentmængden af vand i kompositionen, udtrykt som 15 vægtprocent af DSCG, ligger fortrinsvis under 2%.
Det til den foreliggende fremgangsmâde anvendte dinatriumsalt af l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan- 2-ol indeholdende mindre end 3 vægt% vand kan frem-stilles ved, at dinatriumsalt af l,3-bis(2-carboxy-20 chromon-5-yloxy)propan-2-ol med en gennemsnitlig parti-keldiameter pâ mindre end 20 mikron og indeholdende en storre mængde vand terres, indtil det indeholder mindre end 3 vægt% vand. Terringen gennemferes fortrinsvis, indtil dinatriumcromoglycatet indeholder mindre en 2 25 vægt% vand og navnlig mindre end 1 vægt% vand.
Dinatriumcromolycatet er sâledes findelt og har en gennemsnitlig partikeldiameter mindre end 20 mikron, fortrinsvis inden for omrâdet 0,01 til 10 mikron. Dinatriumcromoglycatet indeholder fortrinsvis 50 vægt-30 procent partikler med en diameter pâ 2 til 5 mikron.
Sâledes fremstillet dinatriumcromoglycat er pâ grund af dets lave vandindhold som allerede nævnt stærkt hygroskopisk, og der mâ derfor under dets frem-stilling, lagring og anvendelse træffes visse foran-35 staltninger for i videst muligt omfang at sikre, at det ikke optager vand fra omgivelserne.
3
DK 156876 B
Torringen af DSCG med h0jere vandindhold til DSCG med lavt vandindhold kan ske ved en varmebehand-ling, f.eks. ved temperaturer fra ca. 110 til 150 °C , en vakuumbehandling, en behandling med t0rremiddel el-5 1er en kombination af sâdanne behandlinger. Det fore-trækkes navnlig at t0rre det anvendte DSCG ved at un-derkaste det en kombination af varme og vakuum. Det er normalt vanskeligt, unden anvendelse af speciel og kostbar teknik, at vinde DSCG indeholdende mindre en 10 ca. 0,05 vægtprocent vand, og det fremstillede DSCG in-deholder derfor fortrinsvis mere end 0,05 vægtprocent vand.
DSCG med lavt vandinhold og fin partikelstorrel-se kan fremstilles ved at mikronisere, formale eller 15 rive grovere DSCG med passende vandindhold. Pâ grund af den hygroskopiske natur af DSCG og pâ grund af de elek-trostatiske effekter, der optræder ved mekanisk forar-bejdning af tort DSCG, foretrækkes det imidlertid at fjerne vandet, efter at DSCG'et er formalet til den 20 onskede partikelstorrelse.
Ved den omhandlede fremgangsmàde til fremstil-ling af en farmaceutisk komposition vælges fortrinsvis et sàdandt kondenseret drivmiddel, at DSCG ikke oploses deri i nogen væsentlig grad.
25 Det kondenserede drivmiddel er fortrinsvis en luftart ved stuetemperatur (ca. 20 °C) og atmosfæretryk (760 mm Hg), dvs. det skal hâve et kogepunkt under 20 °C ved atmosfæretryk. Det kondenserede drivmiddel skal ogsâ være ikke-toxisk. Blandt de egnede kondenserede 30 drivmidler, der kan anvendes, er alkaner med op til fem carbonatomer, f.eks. butan eller pentan, eller et lave-re alkylchlorid, f.eks. methyl-, ethyl- eller propylchlorider. De bedst egnede kondenserede drivmidler er de fluorerede og fluorchlorerede lavere alkaner, 35 sâsom de der sælges under det registrerede varemærke "Fréon". Blandinger af de ovennævnte drivmidler kan passende anvendes. De foretrukne fluorerede lavere al- 4
DK 1 56876 B
kaner indeholder h0j st to carbonatomer og mindst ét fluoratom. De foretrukne halogenerede lavere alkaner kan repræsenteres generelt ved formlen C^HjjClyFg, hvor m er et helt tal mindre end 3, n er et helt tal eller 5 nul, y er et helt tal eller nul, og z er et helt tal, sâledes at n + y + z = 2m + 2. Eksempler pâ disse driv-midler er dichlordifluormethan ("Fréon 12"), dichlor-tetrafluorethan ("Fréon 114") CC1F2.CC1F2, trichlor-monofluormethan ("Fréon 11"), dichlormonofluormethan 10 ("Fréon 21"), monochlordifluormethan ("Fréon 22"), trichlortrifluorethan ("Fréon 113") og monochlortri-fluormethan ("Fréon 13"). Drivmidler med forbedrede damptrykskarakteristika kan vindes ved at anvende visse blandinger af disse forbindelser, f.eks. "Fréon 11" med 15 "Fréon 12", eller "Fréon 12" med "Fréon 114". For eks-empel kan dichlordifluormethan, der har et damptryk pâ ca. 590 kPa ved 21 °C , og l,2-dichlor-l,l,2,2-tetra-fluorethan ("Fréon 114"), der har et damptryk pâ ca.
185 kPa ved 21 °C, blandes i forskellige forhold til 20 dannelse af et drivmiddel med et onsket mellemliggende damptryk. Der foretrækkes kompositioner, der ikke indeholder trichlormonofluormethan.
Det er onskeligt, at damptrykket af det anvendte drivmiddel ligger mellem 345 og 590 kPa ved 21 °C, for-25 tr ins vis mellem 450 og 555 kPa ved 21 °C. Et énkompo- nent-drivmiddel kan give en komposition med damptryk mellem 485 og 555 kPa ved 21 °C, hvilke tryk er sikre at anvende i metalbeholdere. Tokomponent-drivmidler, f.eks. visse blandinger af "Fréon 12" og "Fréon 11", 30 har vist sig at give damptryk mellem 240 og 380 kPa ved 21 °C. Sâdanne tryk er sikre at anvende i specielt forstærkede glasbeholdere.
Kompositionen kan ogsâ indeholde et overfladeak-tivt middel. Det overfladeaktive middel kan være et 35 flydende eller fast ikke-ionisk overfladeaktivt middel, eller det kan være et fast anionisk overfladeaktivt 5
DK 156876 B
middel valgt blandt alkalimetal-, ammonium- og amin-salte af dialkylsufosuccinat, hvor alkylgrupperne har 4-12 carbonatomer, og af alkylbenzensulfonsyre, hvor alkylgruppen har 8-14 carbonatomer. Det foretrækkes at 5 anvende det faste anioniske overfladeaktive middel i form af natriumsaltet, og dette omfatter fortrinsvis forbindelser med formlen ROOCCH2CH(S03Na)COOR, hvor R er butyl, iso-butyl, octyl eller nonyl, og natriumsaltet af dodecylbenzensulfonsyre eller af decylbenzensul-10 fonsyre.
Det foretrukne faste anioniske overfladeaktive middel er natriumdioctyl-sulfosuccinat.
Den mængde af det overfladeaktive middel, der kræves, afhænger af suspensionens indhold af faste 15 stoffer og af de faste stoffers partikelstorrelse. I almindelighed er det kun nodvendigt at anvende 5-15 vægtprocent og fortrinsvis 5-8 vægtprocent af det faste anioniske overfladeaktive middel beregnet pâ suspensionens indhold af faste stoffer. Det har vist sig, at un-20 der visse betingelser giver anvendelse af et fast anio-nisk overfladeaktivt middel en bedre dispergering af medikamentet, nâr kompositionen frigives fra en trykbe-holder, end tilfældet er ved anvendelse af et flydende ikke-ionisk overfladeaktivt middel.
25 Nâr der anvendes et flydende ikke-ionisk over fladeaktivt middel, skal det hâve et hydrofil-lipofil-balance(HLB)-forhold pâ mindre end 10. HLB-forholdet er et empirisk tal, der er vejledende med hensyn til de overfladeaktive egenskaber hos et overfladeaktivt 30 middel. Jo lavere HLB-forholdet er, desto mere lipofilt er midlet, og omvendt, jo hojere HLB-forholdet er, desto mere hydrofilt er midlet. HLB-forholdet er et vel-kendt tal indenfor kolloid-kemien, og metoden til dets bestemmelse er beskrevet af W.C. Griffin i Journal of 35 the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 1, nr. 5, side 311-326 (1949). Det anvendte overfladeaktive middel
DK 156876 B
6 skal fortrinvis hâve et HLB-forhold pâ 1 til 5. Det er muligt at anvende blandinger af overfladeaktive midler, hvor blandingen har et HLB-forhold inden for det fores-krevne omrâde.
5 Sâdanne overfladeaktive midler, der er oploselige eller dispergerbare i drivmidlet, er effektive, og de mest drivmiddel-oploselige overfladeaktive midler er de mest effektive.
Det overfladeaktive middel skal naturligvis være 10 ikke-irriterende og ikke-toxisk.
Det foretrækkes, at det flydende ikke-ioniske overfladeaktive middel udger fra 1 til 7 og navnlig fra 4 til 6 vægtprocent af den totale komposition. Sâdanne kompositioner har en tendens til at være mere fysisk 15 stabile ved lagring.
Blandt de flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler, der kan anvendes, er estre og partielle estere af fede syrer med fra 6 til 22 carbonatomer, sâsom capron-, octan-, laurin-, palmitin-, stearin-, linol-, 20 linolen-, oleostearin- og olie-syrer med en aliphatisk polyvalent alkohol eller et cyclisk anhydrid deraf, sâsom ethylenglycol, glycerol, erythritol, arabitol, man-nitol, sorbitol eller hexitolanhydriderne afledt af sorbitol (sorbitanestre forhandles under det registrere-25 de varemærke "Span"), samt polyoxyethylen- og polyoxy-propylenderivaterne af disse estre. Blandede estre, sâsom blandede eller naturlige glycerider, f.eks. oli-venolie, kan anvendes. De foretrukne flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler er oleaterne af sorbi-30 tan, f.eks. de der er i handlen under de registrerede varemærker "Arlacel C" (sorbitansesguioleat), "Span 80" (sorbitanmonooleat) og "Span 85" (sorbitantrio- leat). Specifikke eksempler pâ andre flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler, der kan anvendes, er 35 sorbitanmonolaurat, polyoxyethylensorbitoltetraoleat, polyoxyethylensorbitolpentaoleat og polyoxypropylenman- 7
DK 156876 B
nitoldioleat. Et fast ikke-ionisk overfladeaktivt mid-del, der kan nævnes, er lecithin, f.eks. sojalecithin, der er et vegetabilsk lecithin ekstraheret fra sojabonner, men lecithin er ikke foretrukket.
5 Uonsket opdeling af suspensionen kan undgâs ved indforelse af en tilstrækkelig mængde af et yderligere findelt fast hjælpestof af en vægtfylde storre end vægtfylden af den flydende fase. Det faste hjælpestof skal være foreneligt med de andre bestanddele og uoplo-10 seligt i drivmidlet. For eksempel kan der anvendes en uorganisk forbindelse, sâsom natriumsulfat, calcium-chlorid eller natriumchlorid. Der kan ogsâ anvendes et organisk materiale, sâsom pulverformigt lactose eller sucrose. Det faste hjælpestof skal naturligvis være 15 ikke-toxisk og ikke-irriterende. Partikelstorrelsen af det faste hjælpestof skal være af samme storrelsesorden soin partikelstorrelsen af det anvendte DSCG. Hjælpe-pulveret kan ogsà fungere som et torremiddel, sâsom i tilfælde af vandfrit natriumsulfat eller calciumchlo-20 rid. Den onskede mængde af det faste hjælpestof kan beregnes ved velkendte metoder.
Det har ogsâ vist sig, at inkludering af en mindre mængde af et hojere kvaternært alkylhalogenid-salt af pyridin, eller et dermed ækvivalent produkt, 25 kan hjælpe til at undgà uonsket kagedannelse eller aflejring. Hojere kvaternære alkylhalogenidsalte af substituerede pyridiner med én eller flere substituen-ter, for eksempel lavere alkyl, pâ pyridinringen er for det foreliggende formâl fuldt ud ækvivalente med hojere 30 kvaternære alkylhalogenidsalte af pyridin. Blandt sær-ligt anvendelige hojere kvaternære alkylhalogenidsalte af pyridin og deres ækvivalente produkter er myristyl-gamma-picoliniumchlorid, cetylpyridiniumbromid og cetylpyridiniumchlorid. Sâdanne hojere kvaternære al-35 kylhalogenidsalte af pyridin kan, om onsket, anvendes i form af deres monohydrater. Kompositionerne indeholder
DK 156876 B
8 fortrinsvis mellem 0,01 og l vægtprocent af det hojere kvaternære alkylhalogenidsalt af pyridin eller dermed ækvivalent produkt.
Komposisitonen kan ogsà indeholde et egnet tor-5 remiddel uafhængigt af det faste hjælpestof, f.eks. op til ca. 100 mg vandfrit calciumsulfat eller silicagel pr. 10 ml komposition.
Kompositionen kan indeholde andre medikamenter foruden DSCG. For eksempel kan kompositionen indeholde 10 et bronchodilatorisk middel, sâsom ephedrin, isoprena-lin eller et egnet sait deraf. Kompositionen indeholder fortrinsvis mellem ca. 0,1 og 1,0 vægtprocent af det bronchodilatoriske middel.
Kompositionen kan ogsâ indeholde en anti-15 oxidant, f.eks. ascorbinsyre, fortrinsvis i en mængde pâ fra 0,5 til 2,0 vægtprocent. Yderligere kan kompositionen indeholde en tilstrækkelig mængde af et egnet duft/smagsstof. Der foretrækkes kompositioner, der ikke indeholder éthanol.
20 Der foretrækkes pakninger indeholdende fra ca. 8 til 30 ml komposition, f.eks. en sædvanlig aerosoltryk-beholder pâ 10 ml. Beholderen har fortrinsvis en ven-til, der er indrettet til af afgive enhedsdoser af kompositionen pâ mellem 0,025 og 0,25 ml komposition. Be-25 holderen kan ogsâ indeholde et kugleleje, der skal med-virke til at hindre kagedannelse inden i beholderen.
Kompositionerne fremstilles ved at blande de forskellige komponenter ved en temperatur og et tryk, ved hvilke drivmidlet foreligger i flydende fase, og 30 DSCG foreligger i fast fase.
Et drivmiddel indeholdende findelt DSCG i suspension kan fyldes i en beholder, der er udstyret med en ventil. I beholderen kan forst indfores en afvejet mængde af tort DSCG, der er formalet til forudbestemt 35 partikelstorrelse, eller en opslæmning af DSCG-pulver i koldt flydende drivmiddel. Alternativt og fortrinsvis 9
DK 156876 B
bliver DSCG og det overfladeafctive middel f0rst revet eller homogeniseret til en ensartet pasta, for eksempel ved anvendelse af en kuglemolle. Homogeniseringen kan gennemfores i nærværelse af en egnet væske, f.eks. et-5 hanol, for at hindre agglomerering af partiklerne. Den-ne pasta dispergeres derefter i det afkolede kondense-rede drivmiddel. Denne metode medforer ensartet befugt-ning af pulverpartiklerne. En beholder kan ogsâ fyldes ved indf0ring af pulver og drivmiddel ved den normale 10 kolde indfyldningsmetode, eller en opslæmning af pul-veret i den komponent af drivmidler, der koger over stuetemperatur, kan anbringes i beholderen, hvorefter ventilen sættes pâ plads, og resten af drivmidlet ind-fores ved trykindfyldning gennem ventildysen. Ved at 15 af drivmiddel, der vil fordampe under tilvejebringelse af en aérosol af tort pulver. Under hele fremstillingen af produktet er det onskeligt at drage omsorg for, at absorption af fugtighed begrænses til et minimum. Dette kan ske ved at arbejde i en for fugtighed befriet at-20 mosfære under anvendelse af kun terre materialer og apparater. Under normale operationsbetingelser forven-tes, at fra ca. 50 til 100 ppm af fugtighed bliver in-korporeret i kompositionen under indfyldning.
Nàr det er nodvendigt at anvende et fast pulver-25 formigt hjælpestof for at hindre overfladeaflejring eller kagedannelse, er det enskeligt at indfore dette stof i kompositionen samtidigt med det pulverformige aktive faste stof. Alternativt kan det faste hjælpestof sættes til kompositionen efter forbefugtning af stoffet 30 med det overfladeaktive middel eller drivmidlet.
De ifolge opfindelsen fremstillede kompositioner kan anvendes ved behandling af en række allergiske til-stande hos pattedyr, f.eks. inhalationsbehandling af allergiske tilstande i luftvejene, sâsom astma eller 35 allergisk rhinitis (hofeber). Behandlingen foregàr for-trinsvis ved oral eller nasal inhalering, og der er fortrinsvis taie om behandling af mennesker.
DK 156876 B
10
Dinatriumcromoglycat betegnes undertiden natri-umcromoglycat eller cromolynnatrium og er som nævnt dinatriumsaltet af l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol.
5 Fremgangsmâden if0lge opfindelsen beskrives nær- mere gennem folgende eksempler, hvori dele og procenter er efter vægt.
Eksempel l 10
Fremstillingsmetoder (a) Det eller de overfladeaktive midler oploses i drivmidlet 11, og der tilsættes mikroniseret 15 dinatriumcromolycat. Der dispergeres ved anven- delse af en blander med kraftige forskydnings-kræfter eller med en homogenisator. Der afkoles til -50 °C, og der tilsættes drivmidlerne 114 og 12, der ligeledes er afkolet til -50 °C. Der 20 blandes atter og indfyldes koldt i egnede behol- dere, ventiler anbringes og lukkes.
(b) Drivmidlet 114 afk0les til -15 °C, og det eller de overfladeaktive midler oploses deri. Der tilsættes mikroniseret dinatriumcromoglycat og 25 blandes med en blander med kraftige forskydningskræfter. Der afkoles til -50 °C, tilsættes drivmidlet 12 afkolet til -50 °C, og der blandes atter. Der indfyldes koldt i egnede beholdere, ventiler anbringes og lukkes.
30 Egnede kompostioner er anfort i tabel I, hvori tallene repræsenterer vægtprocenterne af de forskellige bestanddele.
Kompositionerne har vist sig at være stabile ved lagring i 3 mâneder, at hâve en h0j LD50 pâ rotter og 35 at tilvejebringe tilfredsstillende dispersioner af dinatriumcromoglycat .
11
DK 156876 B
Kompositioner 26 og 31 foretrækkes.
Kompositioner 6, 16, 29, 30 og 31 blev fremstil-let ved anvendelse af bàde torret og ikke-t0rret dinatriumcromoglycat. Nâr der anvendtes torret dinatri-5 umcromoglycat, var procenten af vand i kompositionerne, udtrykt som vægtprocent af dinatriumcromoglycat, mindre end 2. Nâr der anvendtes ikke-torret dinatriumcromoglycat, var procenten af vand, udtrykt pâ samme basis, fra 4 til 7.
10 15 20 25 30 35
DK 156876 B
10) 12 I I W Tl E h cr> o oi-hc-p <<<<<<<<<<<<<<<< P -P -rA 0) Üi B H ; vdctnoo·—icotNnr^nvoincnoA^vDvD H rofNr-^onininoOOr-tcN.-iiNfO^r I Φ ^ ^ \ >O(S] *J'00r"-OO'',3’<NCNCPiC0vOm<nO\00 00 •H ‘Ό _ n-TN*r'-'*Û*3'-J''*D't3,-TN1N<N'N'*3,*3*
U H
a S
(N<î5\«inwhinN'ir''TWNai'f <-Ι.Η00Τ<Ν<Ν<ΝσιΐηθΟ'£>ΐΓ>νθΓ-1(Ν Ί. ^ S *» v «k ^ vvvsv^^s fct
rj? iH(NCNrHrlCNCNjfH<N(N<N(NCM(NCN(N
> 2 Ξ h fl _ hî ‘d
s S
O'^chOO'^r^ _ ΟΗΟΟΟΟ^ΝίΝΟΟΟΟΟ^ΟίΠ'Χ'ΉΓΜ |rt^ — ****v — — — — — — — — — — — — >ΓΠ Ο,3,<10ΟΟ<ΝΉΟ'3',:ΓΓ0^>3·'5''ί''ί
*K Τ’ "“ r-iCN<NrH.H<N<Nr-l<NCN<NCN<NCN<NCN
Μ Ή ^
Q E
I I -P
ε <—i os 3 >i i c ο ο ο o
•H -P O -H (N H sr <N
M D'H ü llllllllllll---- -P 0 H U oooo CO -H 3 3 z τι w m
H
«H
0) c
Λ -H
(Ο *G
Et 1 -P OOOO
«5 H ld O O O
•nu - - - -
Ο Φ IIIIIIIIO<H<N<NIIII
GQ c-i Ό
I I I -H
H Tl E P ιΛ 00 LD ir>
>ι·Η 3θ Ο I Ο I I CN I <N I | | I I I | I
-PPHiH - - - - <u >i c x: ο ο ο ο u an υ = ooooocoo G ΟΟ^ηΟιηΟυΊΟ (0 LT) >*-----*.-11111111 &C0 H N rl 'f N Λ u 1/1 co
-P I <D 0 P
ΡΦΟ r-rovDnr-i-irOoofniOrHrnrorovovo M W U Ν’^τοοσιοοη^η'^'οοηΝ'Ν'Ν’σοοο •H Ή CO ----------------
SCO iHrH<NCNinLDrHiHrH<NLniH(—fr-i(NCN
I 1 !—< rH
U OH<Nro*5<ir)v£>
13 DK 156876 B
I (U I I W V
§·Ηβ'3 <<<<CQCQCQP3WCQCQCQ<3<I< d -P -d Φ UH g , r'<Ti'X'ChOOO'HOcri<vir^'d'U3vû 1,¾.. vovooooo^ehoocovnvooMtNvû.-id' ^^^Tjini/iinicuiininin'i'i'f
d "H
P B
—. ^σ'ι^ταΟζηΓ'-Γ-ΓΟι—(LO^rOiN
| 1) << ---------------
> fl r- roroHHcricyvoooor^i^-'fl’unnocN
rtHjr NMMMflfni'lrtClflfOflNNO
d *d
Q B
r-- γ— <· σ> ro <n ro 'T oo en cn oo oo H v - K - | i I I I i I I - - -
l(ü 00 OO H H OO O (N
^ 2 r (N N N OJ IN <N ΛΙ •H Ό i-_ d -d xr as <Ü
W
-P
d I l -P
O Ë H (T5 t] ] ^ ^ | £< —' -d -P O H oooooooooooo d O *W O cO'i(N®(Nrl^,(S®'îN'Î
H -POHU ------------I I I
m -d g g oohoooooooho H 2 ό Μ œ 0) Λ
(Q
Eh
G H -G I -P
Π5 -d I I l 1 I I 1 1 I I I I I I I
•n Q
0 d) en rd
rQ O
1 I I -d CN <N
HT3 g d - >,-d G O I I I I I I l I I I I I O O l •P d -d H <D >1 G JG U ird ü
ï O O O
c O O O
03 LD llllllllllll--- fii oo -J in in en 4-1 I Q)
Od rdHoooo'3,«3’cocot''r"d'''3,voroH
Sd QJ O r'tv,î^''a,'f®®estNiCii,icO'iis tn cJ --------------- •d-den ιίΟΐΠΗΗΗΗΟΊΟΊίΠΙΟ)ΗΗ(ΝΗΐη
g c Q HH HHH
d r-coir»OHOMoo'3'Lneor'COcnOH
g rHHHOMCNOsi OsJONjCNCNOvlCNCNOOOO
14
DK 156876 B
Eksempel 2 (a) Torring af mikroniseret dinatriumcromoqlycat.
5 1. Anvendelse af alene varme.
1 kg Mikroniseret dinatriumcromoglycat med et fugtighedsindhold pà 5,8 vægtprocent blev spredt i lag med en tykkelse pà ca. 2 cm og opvarmet i 42 timer ved 10 120 °C. Efter fjernelse fra ovnen, afkoling under be- tingelser, der hindrede let adgang til atmosfærisk fug-tighed, og blanding var fugtighedsindholdet 0,35 vægtprocent .
2. Anvendelse af alene torremiddel.
15 10 g Mikroniseret dinatriumcromoglycat med et fugtighedsindhold pâ 6,3 vægtprocent blev spredt i et tyndt lag og anbragt i en lukket beholder, hvori der ogsâ var anbragt nyfremstillet phosphorpentoxid, lige-ledes i et tyndt lag. Efter 7 d0gn var fugtighedsind-20 holdet i det mikroniserede dinatriumcromoglycat faldet til 0,13 vægtprocent.
b) Bestemmelse af fugtighedsindhold i mikroniseret din- atriumcromoglycat._ 25
Vandindholdet i dinatriumcromoglycat kan bestem-mes ved mâling af vægttab ved torring eller ved titre-ring ifolge Karl-Fischer.
30 c) Mikronisering af dinatriumcromoglycat.
Ved udtrykket "mikroniseret dinatriumcromoglycat" skal forstâs dinatriumcromoglycat, der har været under-kastet en rivningsproces i en trykmediedreven kværn, for 35 eksempel den fabrikeret af Chrispro Limited, 3 St. Margaret' s Street, Canterbury, Kent, England.
DK 156876B
15
Eksempel 3
Der blev fremstillet to ensartede aerosol-kompositioner. Den eneste forskel mellem kompositioner-5 ne var, at den ene indeholdt dinatriumcromoglycat med et vandindhold pà 0,5 vægt%, og den anden indeholdt konventionelt dinatriumcromoglycat med et vandindhold pâ 9 vægt%. Kompositionerne havde folgende sammensæt-ning: 10
Dinatriumcromoglycat 2,86 vægt%
Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,20
Drivmiddel 11 24,24
Drivmiddel 114 24,24 15 Drivmiddel 12 48,46 100,00 vægt%
Det overfladeaktive stof (dioctylsulfosuccina-tet) blev oplost i drivmiddel 11, hvorefter der blev 20 tilsat mikroniseret dinatriumcromoglycat. Blandingen blev dispergeret med en homogenisator. Efter afkoling til -50 °C blev der tilsat drivmiddel 114 og 12, lige-ledes afkolet til -50 °C. Efter blanding fyldtes den vundne blanding i kold tilstand pâ passende beholdere, 25 der derefter blev forsynet med ventiler. Hver beholder indeholdt 14 g (il ml) komposition.
15 Beholdere af hver type blev lagret ved 20 °C, og efter 90 dogn bestemtes det gennemsnitlige vægttab, udtrykt i gram tab pr. âr pr. beholder. Der blev opnâet 30 folgende resultater: 35 16
DK 156876 B
Gennemsnitligt væqttab
Komposition indeholdende 5 dinatriumcromoglycat med et vandindhold pâ 9 vægt% 0,7664 g/âr
Komposition indeholdende dinatriumcromoglycat med et 10 . vandindhold pâ 0,5 vægt% 0,1908 g/âr
De to kompositioner fyldtes ogsâ pâ beholdere forsynet enten med ventiler med formstofspindel eller med ventiler med metalspindel. Derefter undersogtes 15 ventilernes funktion, hvorved der blev opnâet folgende resultater:
Formstofspindel Metalspindel 20 Komposition indeholdende dinatriumcromoglycat med et vandindhold pâ 0,5 vægt% tilfredsstillende langsom re- 25 turnering
Komposition indeholdende dinatriumcromoglycat med et vandindhold pâ 30 9 vægt% ujævn og stodag- ventil op- tig funktion horer at fungere efter fà trykpâ-virkninger 35
DK 156876 B
17
Eksempel 4
Der blev fremstillet aerosolkompositioner med f0lgende sammensætning: 5
Dinatriumcromoglycat, mikroniseret 1,44 vægt%
Sorbitantrioleat 1,00
Dichlortetraflourethan 39,02
Dichlordifluormethan 58,54 10
Der anvendtes dels dinatriumcromoglycat med et fugtighedsindhold pâ 5,0 vægt% og dels dinatriumcromoglycat, som var torret gennem 16 timer ved 120 °C til et fugtighedsindhold lavere end 1 vægt%. De to komposi-15 tionstyper fyldtes pâ identiske beholdere forsynet med identiske ventiler. Efter lagring i en mâned ved 25 °C og ved omgivelsernes fugtighedsindhold for at sikre, at indholdet i beholderne blev ækvilibreret, gennemfortes mâlinger med et éttrins-stovmâlingsapparat af 20 anslagstype. Dette apparat opsamler hele den sky, der leveres af beholderens applikator, og separerer den i to fraktioner ved inertianslag. Fraktionen med den mindre partikelstorrelse har overvejende en partikel-storrelse mindre end 8 pm og udgor materiale, som kan 25 trænge ind i menneskers luftveje og afsættes i de nedre dele deraf.
De opnâede resuitater er samlet i nedenstâende tabel. Resultaterne fra hver bestemmelse angives som procent af den totale mængde dinatriumcromoglycat fra 30 20 trykpâvirkninger pâ beholderventilen.
35 18
DK 156876 B
Natriumcromoglycatets fugtighedsindhold 5,0 vægt% <1 vægt%
Udvundet fra applikatoren, 5 vægt% 8,1 10,1 10,2 13,5
Udvundet fra fraktionen med partikelstorrelsen >8 ym, vægt% 72,2 71,0 57,3 55,5
Udvundet fra fraktionen med 10 partikelstorrelsen <8 ym, vægt% 19,7 18,9 32,9 31,0 15 20 25 30 35
Claims (1)
- 5 Fremgangsmâde til fremstilling af en farmaceu- tisk komposition indeholdende 1-20 vægt% mikroniseret dinatriumsalt af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pro-pan-2-ol og et kondenseret drivmiddel ved blanding af de forskellige komponenter ved sâdan temperatur og sâ-10 dant tryk, at drivmidlet er i flydende fase, og din-atriumsaltet er i fast fase, kendetegnet ved, at der anvendes dinatriumsalt indeholdende mindre end 3 vægt% vand. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3672/76A GB1562901A (en) | 1976-01-30 | 1976-01-30 | Disodium cromoglycate |
GB367276 | 1976-01-30 | ||
GB5113676 | 1976-12-08 | ||
GB5113676 | 1976-12-08 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK357588D0 DK357588D0 (da) | 1988-06-29 |
DK357588A DK357588A (da) | 1988-06-29 |
DK156876B true DK156876B (da) | 1989-10-16 |
DK156876C DK156876C (da) | 1990-03-12 |
Family
ID=26238506
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK038077A DK154766C (da) | 1976-01-30 | 1977-01-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol i specifik form |
DK357588A DK156876C (da) | 1976-01-30 | 1988-06-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk komposition indeholdende 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK038077A DK154766C (da) | 1976-01-30 | 1977-01-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol i specifik form |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5294411A (da) |
AU (1) | AU512593B2 (da) |
DE (1) | DE2703119A1 (da) |
DK (2) | DK154766C (da) |
ES (1) | ES455478A1 (da) |
FI (1) | FI770215A (da) |
FR (1) | FR2339604A1 (da) |
IE (1) | IE44760B1 (da) |
IL (1) | IL51314A (da) |
LU (1) | LU76661A1 (da) |
NL (1) | NL185446C (da) |
NO (2) | NO151860C (da) |
NZ (1) | NZ183157A (da) |
SE (2) | SE442268B (da) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU522792B2 (en) * | 1977-07-19 | 1982-06-24 | Fisons Plc | Pressure pack formulation |
ZA812811B (en) * | 1980-04-30 | 1982-06-30 | Fisons Ltd | Mixtures and salts of beta-2 selective bronchodilators with cromoglycic acid and salts thereof |
GB2077100B (en) * | 1980-04-30 | 1985-04-24 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing cromoglycates |
JPS63138228U (da) * | 1987-03-05 | 1988-09-12 | ||
JPS63138229U (da) * | 1987-03-05 | 1988-09-12 | ||
GB8819490D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Fisons Plc | Pharmaceutical devices |
EP0338670B1 (en) * | 1988-03-22 | 1994-05-11 | FISONS plc | Pharmaceutical Compositions |
GB8829478D0 (en) * | 1988-12-16 | 1989-02-01 | Harris Pharma Ltd | Formulations |
DE4003270A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
US5653962A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-05 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
US5674471A (en) * | 1991-12-12 | 1997-10-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and salbutamol |
IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
US5736124A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
EP0616525B1 (en) * | 1991-12-12 | 1995-09-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
US5916540A (en) | 1994-10-24 | 1999-06-29 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament |
CA2381329C (en) | 1991-12-12 | 2003-04-15 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5744123A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
DE69233319T2 (de) | 1991-12-18 | 2005-02-17 | Minnesota Mining & Manufacturing Company, St. Paul | Aerosolzusammensetzungen für Arzneimittelsuspensionen |
US7101534B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
ES2234266T3 (es) | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
DE59904648D1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-24 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
PL2425820T3 (pl) | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (da) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
BE556587A (da) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
GB1063512A (en) * | 1962-11-30 | 1967-03-30 | Benger Lab Ltd | Aerosols |
US3282791A (en) * | 1965-08-17 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalation aerosol suspension of anhydrous disodium dexamethasone phosphate, propellents, and sorbitan trioleate |
GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
IL44022A0 (en) * | 1973-01-23 | 1974-05-16 | Fisons Ltd | Novel salts of anti-inflammatory quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1977
- 1977-01-24 FI FI770215A patent/FI770215A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-01-24 IL IL51314A patent/IL51314A/xx unknown
- 1977-01-25 AU AU21626/77A patent/AU512593B2/en not_active Expired
- 1977-01-25 NZ NZ183157A patent/NZ183157A/xx unknown
- 1977-01-26 DE DE19772703119 patent/DE2703119A1/de active Granted
- 1977-01-27 SE SE7700888A patent/SE442268B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 JP JP793677A patent/JPS5294411A/ja active Granted
- 1977-01-28 NO NO770286A patent/NO151860C/no unknown
- 1977-01-28 IE IE183/77A patent/IE44760B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 FR FR7702361A patent/FR2339604A1/fr active Granted
- 1977-01-28 DK DK038077A patent/DK154766C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 NL NLAANVRAGE7700911,A patent/NL185446C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 LU LU76661A patent/LU76661A1/xx unknown
- 1977-01-29 ES ES455478A patent/ES455478A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-18 NO NO780183A patent/NO780183L/no unknown
-
1981
- 1981-12-04 SE SE8107278A patent/SE442267B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-29 DK DK357588A patent/DK156876C/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK156876C (da) | 1990-03-12 |
DK154766C (da) | 1989-05-22 |
NO151860B (no) | 1985-03-11 |
SE442268B (sv) | 1985-12-16 |
DK38077A (da) | 1977-07-31 |
NL185446C (nl) | 1990-04-17 |
IE44760B1 (en) | 1982-03-24 |
SE8107278L (sv) | 1981-12-04 |
DK357588D0 (da) | 1988-06-29 |
ES455478A1 (es) | 1978-02-01 |
JPS5294411A (en) | 1977-08-09 |
NL185446B (nl) | 1989-11-16 |
AU512593B2 (en) | 1980-10-16 |
DK154766B (da) | 1988-12-19 |
IL51314A (en) | 1980-03-31 |
IE44760L (en) | 1977-07-30 |
DE2703119A1 (de) | 1977-08-04 |
JPS6129929B2 (da) | 1986-07-10 |
DK357588A (da) | 1988-06-29 |
DE2703119C2 (da) | 1990-10-25 |
SE442267B (sv) | 1985-12-16 |
NO780183L (no) | 1977-08-02 |
NO770286L (no) | 1977-08-02 |
FI770215A (da) | 1977-07-31 |
SE7700888L (sv) | 1977-07-31 |
FR2339604A1 (fr) | 1977-08-26 |
FR2339604B1 (da) | 1980-12-05 |
AU2162677A (en) | 1978-08-03 |
NZ183157A (en) | 1979-08-31 |
NL7700911A (nl) | 1977-08-02 |
IL51314A0 (en) | 1977-03-31 |
NO151860C (no) | 1985-06-19 |
LU76661A1 (da) | 1977-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK156876B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk komposition indeholdende 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol | |
EP0162556B1 (en) | Novels forms and formulations of nedocromil sodium | |
US4405598A (en) | Composition for treating asthma | |
US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
JP3497161B2 (ja) | 新規噴射ガス混合物及び医薬製剤におけるそれらの使用 | |
AU755066B2 (en) | Pharmaceutical aerosol formulation | |
EP0006724B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing urea | |
US5334374A (en) | Pharmaceutical compositions containing pentamidine | |
US5204113A (en) | Pharmaceutical compositions containing pentamidine | |
WO1993004671A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
JP2011506399A (ja) | 有機化合物 | |
EP0047122A2 (en) | Intranasal formulation | |
CA1176171A (en) | Compositions containing the disodium salt of 1,3- bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol | |
CA1112567A (en) | Disodium cromoglycate self-propelling compositions | |
GB1562901A (en) | Disodium cromoglycate | |
CA1120401A (en) | Composition containing the disodium salt of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol | |
GB2196254A (en) | Nedocromil sodium formation | |
CA1083963A (en) | Use of flunisolide to treat respiratory diseases | |
KR100468226B1 (ko) | 순간소포생성물 | |
CN1014521B (zh) | 新型那多克罗眠耳纳盐及其药剂的制备方法 | |
IE49890B1 (en) | Beclomethasone ester solvates |