SE442267B - Forfarande for framstellning av en farmaceutisk komposition innehallande dinatriumsaltet av 1,3-bis (2-karboxikromon-5-yloxi)propan-2-ol - Google Patents

Description

-'och minst en fluoratom. De föredragna halogenerade,lågalkanerna har is1o727s-7 2 Sålunda framställt dinatriumkromoglykat är mycket hygrosko- piskt, och man måste därför vidtaga speciella försiktighetsåtgärder under dess framställning, lagring och användning för att i möjligas- te mån säkerställa att det icke tar upp vatten från omgivningen.

Dinatriumkromoglykat med låg vattenhalt framställes utgående från dinatriumkromoglykat med högre vattenhalt, varvid utgängsmate- rialet underkastas en värmebehandling, t.ex. vid temperaturer mellan 110 och 15000, en vakuumbehandling, en behandling med torkmedel el- ler en kombination av dessa behandlingar. Dinatriumkromoglykatet torkas företrädesvis genom en kombination av värmebehandling och vakuumbehandling. Utan att använda speciella och dyra metoder är det vanligen svårt att erhålla dinatriumkromoglykat innehållande mindre än ca 0,05 viktprocent vatten, och det framställda dínatrium- kromoglykatet innehåller därför företrädesvis mera än 0,05 viktpro- cent vatten.

Dinatriumkromoglykat med låg vattenhalt och fin partikelstor~ lek kan framställas genom malning eller finmalning av grövre dinat- riumkromoglykat med lämplig vattenhalt. På grund av dinatriumkromo- glykatets hygroskopiska natur och på grund av de elektrostatiska effekter, som uppträder vid mekanisk bearbetning av torrt dinatrium- kromoglykat, föredrager man emellertid att avlägsna vattnet efter det att dinatríumkromoglykatet har malts till önskad partikelstorlek.

Det framställda dinatriumkromoglykatet med låg vattenhalt kan användas i de farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen, särskilt i tryckbehållare, med hjälp av vilka pulverformigt dinat- riumkromoglykat kan inhaleras. I Vid framställningen av kompositionerna enligt uppfinningen väljer man företrädesvis ett sådant kondenserat drivmedel, att di- natriumkromoglykatet icke löser sig däri i någon större utsträckning.

Det kondenserade drivmedlet är företrädesvis en gas vid rumstem- peratur (c:a 2000) och atmosfärstryck (760 mm Hg), dvs det bör ha en kokpunkt lägre än 2006 vid atmosfärstryck. Det kondenscrade drivmed- let bör också vara ogiftigt. Såsom exempel på användbara drivmedel kan man nämna alkaner innehållande upp till 5 kolatomer, t.ex. butan eller pentan, och lâgalkylklorider, t.ex. metylklorid, etylklorid ele ler propylklorid. De lämpligaste drivmedlen är fluorerade och fluor- klorerade lågalkaner, t.ex. sådana som försäljes under varumärket Freon. Blandningar av de ovan nämnda drivmedlen kan också användas.

De föredragna fluorerade lågalkanerna innehåller högst två kolatomer f _ så > i I 7 . . nä* J' ' f: 8107278-7 3. den allmänna formeln CmHnClyFZ, där m betecknar ett heltal mindre än 5, n betecknar O eller ett heltal, y betecknar O eller ett heltal, och z betecknar ett heltal, varvid n+y+z = 2 m+2. Såsom exempel på dyli- ka drivmedel kan man nämna diklordifluormetan (Freon 12), diklortetra- fluoretan CClF2-CClF2 (Freon llä), triklormonofluormetan (Freon ll), diklormonofluormetan (Freon 21), monoklordifluonnetan (Freon 22), tri- klortrifluoretan (Freon 115) och monoklortrifluormetan (Freon 15).

Drivmedel med förbättrade ångtrycksegenskaper kan erhållas genom an- vändning av vissa blandningar av dessa föreningar, t.ex. en blandning av Freon 11 och Freon 12 eller en blandning av Freon 12 och Freon 114.

Diklordifluormetan, som har am ångtryck av cza 590 kPa vid 21°C, och 1,2-diklor-1,1,2,2-tetrafluoretan (Freon 114), som har ett ångtryck av cza 185 kPa vid 21°C, kan t.ex. blandas i olika proportioner för erhållande av drivmedel med ett önskat ångtryck mellan ovanstående värden. Man föredrager att använda kompositioner, vilka icke inne- haller triklormonofluormetan.

Det är lämpligt att det använda drivmedlets ångtryck är mellan EH5 och 590 kPa vid 2100, företrädesvis mellan 450 och 555 kPa vid 2100. Ett drivmedel bestående av en enda komponent kan ge en komposi- tion med ett ángtryck mellan H85 och 555 kPa vid 2100. Dylika tryck kan användas i metallbehållare. Drivmedel bestående av tvä komponen- ter, t.ex. vissa blandningar av Freon 12 och Freon 11, har visat sig ge ángtryck av mellan 240 och 380 kPa vid 21°C. Dylika tryck kan an vändas i speciellt armerade glasbehållare.

Kompositionerna kan också innehålla ett ytaktivt ämne. Det ytak- _ tiva ämnet kan vara ett flytande eller fast, nonjoniskt ytaktivt ämne, eller det kan vara ett fast anjoniskt ytaktivt ämne valt bland alkali- metall-, ammonium- och aminsalter av dialkylsulfosuccinat, vari alkyl- grupperna innehåller Ä-12 kolatomer, och av alkylbensensulfonsyra, vari alkylgruppen innehåller 8-14 kolatomer. Man föredrager att an- vända det fasta anjoniska ytaktiva ämnet i form av natriumsalt. Såsom exempel på lämpliga natriumsalter kan man nämna föreningar med formeln RO0CCH2CH(SO3Na)COOR, där B betecknar butyl, isobutyl, oktyl eller nonyl, samt natriumsaltet av dodecylbensensulfonsyra och natriumsaltet av decylbensensulfonsyra. _ Det föredragna fasta anjoniska ytaktiva ämnet är natriumdioktyl- sulfosuccinat.

Den erforderliga mängden ytaktivt ämne beror på suspensionens halt av fasta ämnen och på de fasta ämnenas partikelstorlek. Vanligen "är det_endast_nödvändigt att använda 5-15 viktprocent, företrädesvis (v n Xw-hut 31,063? OUALIT* 8107278-7 4 5-8 viktprocent, fast anjoniskt ytaktivt ämne, räknat på vikten av suspensionens fasta ämnen. Man har funnit, att man under vissa be- tingelser ezhåller en bättre spridning av läkemedlet från en tryck- behållare vid användning av ett fast anjoniskt ytaktivt ämne än vid användning av ett flytande naüomskt ytaktivt ämne.

När ett flytande, nonjoniskt ytaktivt ämne användes, bör detta ett HLB-förhållande mindre än 10 (HLB är lika med hydrofil-lipofil- -balans). HLB-förhållandet är ett empiriskt tal, som ger en vägled- ning angående ett ytaktivt ämnes ytaktiva egenskaper. Ju lägre HLB- -förhållandet är, desto mera lipofilt är det ytaktiva ämnet, och ju högre HLB-förhållandet är, demæ mera hydrofilt är det ytaktiva ämnet.

HLB-förhållandet är ett välkänt tal inom kolloidkemin, och dess be- stämning har beskrivits av w C Griffin i the Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol l, No 5, p. 311-326 (1949). Det enligt uppfin- ningen använda ytaktiva ämnet bör företrädesvis ha ett HLB-förhàllan- ha de av mellan l och 5. Det är möjligt att använda blandningar av yt- aktiva ämnen, om blandningarna har ett HLB-förhållande inom nämnda in- tervall.

Effektiva ytaktiva ämnen är sådana, vilka äro lösliga eller dis- pergerbara i drivmedlet. De ytaktiva ämnenas effektivitet ökar med ökad löslighet i drivmedlet. 7 Det ytaktiva ämnet bör naturligtvis vara icke-retande och ogif- tigt.

Kompositionerna innehåller företrädesvis det flytande anjoniska ytaktiva ämnet i en mängd av l-7 viktprocent, företrädesvis Ä-6 vikt- procent. Dylika kompositioner är fysikaliskt stabila vid lagring.

Såsom exempel på användbara flytande nonjoniska ytaktiva medel kan man nämna estrar och partiella estrar av fettsyror innehållande 6-22 kolatomer, såsom kapronsyra, oktansyra, laurinsyra, palmitinsyra, stearinsyra, linolsyra, linolensyra, oleostearinsyra och oljesyra, med en alifatisk flervärd alkohol eller en cyklisk anhydrid därav, såsom etylenglykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol och hexitolanhydrider härrörande från sorbitol (sorbitanestrar försäljes under varumärket Span). Man kan även nämna polyoxietylenderivat och I polyoxipropylenderivat av dessa estrar. Man kan också använda blanda- de estrar, såsom blandade eller naturliga glycerider, t.ex. olivolja.

De föredragna flytande nonjoniska ytaktiva ämnena är sorbitanoleater, t.ex. de som försäljes under varumärkena Arlacel C (sorbitan-seskvio- leat), Span 80 (sorbitan-monooleat) och Span 85 (sorbitan-trioleat).

Såsom specifika exempel_Qä andraianvändbara flytande nonqoniskaïytakti-ñq 8107278-7 5 va ämnen kan man nämna sorbitan-monolaurat, polyoxietylensorbitoltetra- oleat, polyoxietylensorbitolpentaoleat och polyoxipropylenmanitoldiole- at. Såsom exempel på ett fast nonjoniskt ytaktivt ämne kan man nämna lecitin, t.ex. sojalecltin, som är ett vegetabiliskt lecitin extrahe- rat från sojabönor. Lecítin är emellertid icke ett föredraget nonjoniski ytaktivt ämne.

Oönskad separation av suspensionen kan undvikas genom införande av en tillräcklig mängd av ett ytterligare hjälpmedel i form av ett finfördelat fast ämne, som har större densitet än den flytande fasen.

Det fasta hjälpmedlet bör vara kombinerbart med de andra beståndsdelar- na och olösligt i drivmedlet. Dessa hjälpmedel kan utgöras av oorga- niska föreningar, såsom natriumsulfat, kalciumklorid eller natriumklo- rid, eller organiska föreningar, såsom pulverformig laktos eller sacka- ros. Det fasta hjälpmedlet bör naturligtvis vara ogiftigt och icke-re- tande. Hjälpmedlet bör ha en partikelstorlek av samma storleksordning som dinatriumkromoglykatet. Det fasta hjälpmedlet kan också funktio- nera såsom torkmedel, vilket är fallet när man använder vattenfritt natriumsulfat eller vattenfri kalciumklorid. Den lämpliga mängden fast hjälpmedel kan beräknas enligt välkända metoder.

Man har också funnit, att oönskad sammanbakning eller avsättning kan förhindras genom tillsättning av en mindre mängd av en kvaternär högalkylpyridiniumhalid eller en ekvivalent förening. Såsom exempel på ekvivalenta föreningar kan man nämna kvaternära högalkylhalidsalter av substituerade pyridiner, vilka innehåller en eller flera substitu- enter på pyridinringen, t.ex. lågalkylgrupper. Såsom specifika exem- pel på särskilt användbara kvaternära högalkylpyridiniumhalider och ekvivalenta föreningar kan man nämna myristyl-gamma-pikoliniumklorid, cetylpyridiniumbromid och cetylpyridiniumklorid.. Dylika kvaternära högalkylpyridiniumhalider kan eventuellt användas i form av sina mono- hydrat. Kompositionerna innehåller företrädesvis mellan 0,01 och 1 viktprocent kvaternär högalkylpyridiniumhalid eller ekvivalent före- ning.

Kompositionen kan också innehålla ett lämpligt torkmedel oberoen- de av det fasta hjälpmedlet, t.ex. upp till cza 100 mg vattenfritt kal- ciumsulfat eller silikagel per 10 ml komposition.

Kompositioncn kan även innehålla andra läkemedel förutom dinatrium- kromoglykat. Kompositionen kan t.ex. innehålla en bronkodilatator, såsom efedrin, isoprenalin eller ett lämpligt salt därav. Kompositio- nen innehåller företrädesvis mellan 0,1 och 1,0 viktprocent av en dy- 11keb;pnkoq11atator,_ ' u.. .4 ys1o727s-7 6 Kompositionen kan även innehålla en antioxidant, t.ex. askorbin- syra, företrädesvis i en mängd av 0,5~2,0 viktprocent. Dessutom kan kompositionen innehålla en tillräcklig mängd av ett lämpligt smakämne.

Företrädesvis innehåller kompositionen icke någon etanol.

Kompositionerna användes företrädesvis i behållare innehållande 8-50 ml komposition, t.ex. konventionella aerosolbehållare med volymen 10 ml. Aerosolbchållaren är företrädesvis försedd med en ventil, vil- ken ger enhetsdoser bestående av mellan 0,025 och 0,25 ml komposition.

Behållaren kan också innehålla kulkroppar för förhindrande av samman- bakning inuti behållaren. A 0 Kompositionerna framställes enligt uppfinningen genom att man be- handlar de olika komponenterna vid sådan temperatur och sådant tryck, att drivmedlet är i flytande fas och dinatriumkromoglykatet är i fast fas.

Ett drivmedel innehållande finfördelat dinatriumkromoglykat 1 sus- pension kan fyllas på en behållare försedd med en ventil. I behållaren kan man först införa en uppvägd mängd torrt dinatriumkromoglykat, som har malts till förutbestämd partikelstorlek, eller en uppslamning av dinatriumkromoglykatpulver i kylt, flytande drivmedel. Alternativt och företrädesvis pxflveriseras eller honngeniseras först dinatr-iumkrgmgglykaiçet och det ytaktiva ämnet till en likformig pasta, t.ex. i en kulkvarn.

Homogeniseringen kan genomföras i närvaro av en lämplig vätska, t.ex. etanol, för att agglomerering av partiklarna skall förhindras. Den er- hållna pastan dispergeras sedan i det kylda, kondenserade drivmedlet.

På detta sätt erhålles likformig vätning av pulverpartiklarna. En be- hållare kan också fyllas genom att pulver och drivmedel införes enligt normal kallfyllningsmetod, eller en uppslamning av pulvret i den kom- ponent av drivmedlet, som kokar över rumstemperatur, kan införas i be- hållaren, varefter ventilen sättes på plats och resten av drivmedlet in- förs genom tryckfyllning via ventilmunstycket. När man trycker på ven- tilen, utblåses pulver i en ström av drivmedel, vilket förångas och ger en aerosol av torrt pulver. Under hela framställningen av produkten bör man arbeta under sådana betingelser, att absorptionen av fuktighet nedbringas till_ett minimum. Detta kan ske genom att man arbetar i en avfuktad atmosfär och använder endast torra material och torr utrust- ning. Under normala betingelser kan man förvänta sig att c:a 50-100 ppm j - vatten inblandas i kompositionen under fyllning.

När det är nödvändigt att använda ett pulverformigt hjälpmedel för att förhindra ytavsättning eller-sammanbakning, införes detta hjälpme- del lämpligen i kómpositionen samtidigt med det pulverformiga aktiva *I a ämnet. 'Alternativt kan det -fasta hjälpmedlet sättas till kompositio- n ___-, ___._.__.,_.,___.... _.. _.-- ..._.._._.._ . .___._._ ?-:----.-u..-..~e.-,,-.,.=,_.... . . _ __- ,_.__.. 8107278-7 7 nen efter det att det har förvätts med det ytaktiva ämnet eller driv- medlet.

De enligt uppfinningen framställda kompositioner-na kan användas för behandling av ett antal allergiska tillstànd hos däggdjur. Genom inhalering av kompositionerna kan man sålunda behandla allergiska till- stånd i luftvägarna, såsom astma eller allergisk rinit (hösnuva). Före- trädesvis användes kompositionerna för behandling av människor, varvid kompostionerna inhaleras genom näsa eller mun.

Dinatriumkromoglykat, som ibland kallas natriumkromoglykat eller kromolynnatrium, är dinatriumsaltet av 1,3-bis(2-karboxikromcn-5-yl- oxi)propan-2-ol.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.

Exempel 1. Framställningsmetoder.

(A) Det ytaktiva ämnet eller de ytaktiva ämnena löses i drivme- del 11, varefter finmalt dinatriumkromoglykat tillsättes. Man disper- gerar med användning av en blandare arbetande med höga skjuvningspà- känningar eller med användning av en homogeniseringsmaskin. Man kyler till -5000 och tillsätter drivmedlen llü och 12, vilka också är kylda till -50°C. Man blandar och fyller den erhållna blandningen i kallt tillstånd på lämpliga behållare, vilka sedan förses med ventiler.

(B) Man kyler drívmedlet 114 till -1500 och löser det ytaktiva ämnet eller de ytaktiva ämnena däri. Man tillsätter finmalt dinatrium- kromoglykat och blandar i en blandare arbetande med höga skjuvningspå- känningar. Man kyler till -50°C och tillsätter drivmedel 12 kylt till -5000. Man blandar och fyller den erhållna blandningen i kallt till- stånd på lämpliga behållare, vilka förses med ventiler.

Ett antal kompositioner framställda enligt ovanstående metoder visas i nedanstående tabell. I tabellen anges de olika beståndsdelar- nas halter i viktprocent.

De framställda kompositionerna har visat sig vara stabila, när de lagras under 5 månader. Kompositionerna har vidare höga LDBO-värden vid administrering till råttor, och de ger tillfredsställande spridning av dinatriumkromoglykatet.

Kompositionerna 26 och 31 är de föredragna kompositionerna.

Kompositionerna 6, 16, 29, 30 och 31 framställdes med användning av både torkat och icke torkat dinatriumkromoglykat. När torkat di- natriumkromoglykat användes, var halten vatten i kompositionerna under 2 %, räknat på vikten av dinatriumkromoglykatet. När icke torkat dinatriumkromoglykat användes, var halten vatten i kompositionerna mel- lan 4 och 7 %, räknat på vikten av dinatriumkromoglykatet. 8107278-7 _ < 3.2 d .âsâ 3.3 86 - - - åä 2 W < 3.2 2:a mflä oio - - - 3.~ 2 _ < 2.3 ësâ 3:3 9.0 1 | - .QÅ E n < Ez? mfiâ âså 8.0 - - - .Sá 2 < 2.2 ëå EJN - SJ - - 2.2 S m < 2.3 Så . »GÅ - Sa - - Sá S < åxå 3.3 3.3 - BJ - - åá 2 w < moxë SJN Nmå - Sd - 1 Qå m à < Bš 3.2 8.3 - - 3.0 Sa 2,3 m * < 3.3 Så 2.3 - - - 8:.. wiü ß < Såå 3.2 3.3 - - mNd SJ Så ß i < wmš 3.2 8.3 - - - Så SJ m < mi: 2.2 8.3 - - - 8:. maa fi ï < ä? 2.2 äxfi - - woó 8:.. âæ m < mïä. 3.3 EJN - 1 l Sa 34 N < 3:2. 2.2 8.2 - I 8.0 8; S; H .Ršms NH _ :S 3 »mfiäømm :Éfimfl 3.253 mm øuwamhhz :mmcfifl armwmnšflnfl. .fimømšfinn flmvmëbfinn :omflßmfl .àwom IESÜHH .Emmy »HNE :SWE l Åškoä -UÉÉ -så -såm -ašhfiz -H38 .fiflwnmä poøn QUALIT? .._'__....-_.....__. 8107278-7 < 3:3 NQNN 3.3 1 1 1 8:... EJ ä < 8.3 3.2 .mig 1 1 36 8.... 2.3 om . < i? NfiN ...NJN 1 1 36 8... åä ä W m SJ W 3:3. 1 God 1 1 1 Eåfl 2 . m mmrm åxå 1 oNJ 1 1 1 ...fiï R m omßm _ 3.5 1 oïo 1 1 1 EJ 3 m 8.3 5.3 1 8.0 1 1 1 2:.. w... m 31% ßñwm 1 86 1 1 1 ää å m woam .ëæm 1 ...d 1 1 1 ää mm m Mödm wmâm 1 26 1 1 1 3.4 NN m Noßwm Eäm 1 2.0 1 1 1 3A ä < 2.2 3.3 8.1... Sd 1 1 1 2.3 ON < män. 3.3 šJN oNå 1 1 1 2.3 2 < 8.3 2.2 S12 oïo 1 1 1 2:... 2 < 2.5 5.2. _ 5.2 owó 1 1 1 Ed S øoumE NH 11 :i .HH ßmnfluoflm cflwwowà" ßwfhoflx mm uomnimz 1mwøflø .mmmmñb .ÉQW fimflmšflmmhfiwwmnrøflpfl 1o1u1mdm _ 1mwom :Ewcfifmfl vflmøm: _ »fififli Ümflmum _ xflhuxoflfl nu våra 1 ßfim. 1Eæhm 1 _ :Evwnuæz :Ümumu _ ^.mp»oMv flfiwnßa WWW” . . v 1' '¿ ...J-ß- .-_.....__.__-._....- wwæmfvwr av a Pfifflš. 8107278-7 10 Exemgel 2. (a) Torkning av finmalt dinatriumkromoglykat. (1) Användning av enbart värme. 7 1 kg finmalt dinatriumkromoglykat med en fukthalt av 5,8 vikt- procent utbreddes i c:a 2 cm tjocka skikt och upphettades i en ugn vid 12000 under 42 timmar. Efter uttagande ur ugnen, kylning under beå tingelser som utesluter kontakt med atmosfärisk fuktighet och blandning hade dinatriumkromoglykatet en fukthalt av 0,35 viktprocent. (2) Användning av enbart torkmedel. 10 g finmalt dinatriumkromoglykat med en fukthalt av 6,5 viktpro- cent utbreddes i ett tunt skikt i en tillsluten behållare, i vilken man också utbredda ett tunt skikt av nyframställd fosforpentoxid. Efter 7 dygn hade dinatriumkromoglykatets fukthalt minskat till 0,13 vikt- procent. fb) Bestämning_av fukthalten i finmalt dinatriumkromoglykat.

Vattenhalten i dinatriumkromoglykat kan bestämmas genom mätning av viktförlusten vid torkning eller genom titrering enligt Karl-Fischer. (c) Finmalning av dinatriumkromoglykat.

Med termen "finmalt dinatriumkromoglykat" avses dinatriumkromo- glykat, som har underkastats en rivningsprocess i en tryckmediedriven kvarn, t.ex. en sådan som tillverkas av Chrispro Limited, 3 St Mar- garet's Street, Canterbury, Kent, England.

Exempel Q. Man framställde två liknande aerosolekompositioe ner. Den enda skillnaden mellan kompositionerna var att den ena innehöll dinatriumkromoglykat med en vattenhalt av 0,5 vikt-% och den andra innehöll konventionellt dinatriumkromoglykat med en vatten- halt av 9 vikt-%. Kompositionerna hade följande sammansättning: Dinatriumkromoglykat 2,86 vikt-% Dioktylnatriumsulfosuccinat 0,20 " Drivmedel 11 24,2U " Drivmedel llü 2Ä,2ü " Drivmedel 12 ü8,ü6 " Det ytaktiva ämnet (dioktylsulfosuccinatet) löstes i drivme- del 11, varpå finfördelat dinatriumkromoglykat tillsattes. Bland- ningen dispergerades medelst en homogeniseringsmaskin. Efter kyl- ning till -50°C tillsattes drivmedlen llü och 12, också kylda till -BOOC. Efter blandning fylldes den erhållna blandningen i kallt tillstånd på lämpliga behållare, vilka sedan försågs med ventiler.

Varje behållare innehöll lä g (11 mlfkompositon. 3107278-7 M 15 behållare av varje typ lagrades vid 2000, och efter 90 dygn bestämdes den genomsnittliga viktförlusten, uttryckt i g förlust per år per behållare. Följande resultat erhölls: Genomsnittlig viktförlust Komposition innehållande dinatriumkromoglykat med en vattenhalt av 9 vikt-% O,766U g/år Komposition innehållande dinatriumkromoglykat med en vattenhalt av 0,5 vikt-% 0,1908 g/år De två kompositionerna fylldes också på behållare försedda antingen med ventiler med plastskaft eller med ventiler med metall- skaft. Man undersökte därefter ventílernas funktion, varvid föl- jande resultat erhölls: Plastskaft Metallskaft Komposition innehållande Tillfreds- Långsam återgång dinatriumkromoglykat med ställande den vattenhalt av 0,5 vikt-% Komposition innehållande Ojämn och Ventilen fastnar dinatriumkromoglykat med stötig efter några få en vattenhalt av 9 vikt-% funktion tryckningar Exemnel H. Man framställde aerosolkompositioner med föl- jande sammansättning: Finmalt dinatriumkromoglykat 1,H4 vikt-% Sorbitantrioleat 1,00 " Diklortetrafluoretan 39,02 " Diklordifluormetan 58,5U " Man använde dels dinatriumkromoglykat med en fukthalt av 5,0 vikt-% och dels dinatriumkromoglykat som hade torkats under 16 tim- mar vid 12000 till en fukthalt lägre än 1 vikt-%- Båda kompositione- typerna fylldes på identiska behållare försedda med identiska venti- ler. Efter lagring under 1 månad vid 25OC och vid omgivningens fukt- halt för att säkerställa att innehållet i behållarna skulle bringas i jämvikt genomfördes mätningar med en enstegs stoftmätningsanord- ning av anslagstvp. Denna anordning uppsamlar hela det moln som levereras av behållarens applikator och separerar det i två fraktio- ner genom tröghetsanslagning. Fraktionen med den mindre partikel- storleken har till övervägande del en partikelstorlek mindre än 8 pm och utgör material som kan tränga in i människors luftvägar och av- sättas i de nedre delarna därav. ' De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell.

Resultaten av varje bestämning anges såsom procent av den totala mängden dinatriumkromoglykat från 20 tryckningar på behållarventilen. mmm-n. ~,......,,,“ MÅ Lif-RT; s' \ .- \,_, 'ul- h e

Claims (2)

8107278-7 12 Natriumkromoglykatets fukthalt 5 Vikt-% <Ä1 Víkt'% Utvunnet från applikatorn, víkfi-% 8,1 ï0,1 10,2 15:5 Utvunnet från fraktionen med partikelstorleken > 8 pm, VíKÜ'% 72,2 71>0 57>5 55,5 Utvunnet från fraktionen med partike1stor1eken, Patentkrav Förfarande för framställning av en fa rmaceutisk komposition innehållande

1. -20 vikt-% finfördelat dinatriumsalt av 1,3-bis(

2. - karboxikromon-5-yloxi)propan-2-01 och ett kondenserat drivmedel genom blandning av de olika komponenterna vid sådan temperatur och sådant tryck, att drivmedlet är i flytande fas och dinatriumsaltet är i fast fas, k ä n n e t e c k n a t av att man använder di- ' natriumsalt innehållande mindre än 3 vikt-% vatten. di. Poongfifwfi ufl... __