JP3468767B2 - 医薬品 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、吸入によって医薬品を服用する際に使用さ
れるエアゾール配合物に関する。
れるエアゾール配合物に関する。
医薬品を服用するのにエアゾールを用いることは、数
十年も前から知られている。このようなエアゾールは、
通常は医薬品、１種類以上のクロロフルオロカーボン噴
射剤および界面活性剤またはエタノールのような溶媒か
ら成っている。
十年も前から知られている。このようなエアゾールは、
通常は医薬品、１種類以上のクロロフルオロカーボン噴
射剤および界面活性剤またはエタノールのような溶媒か
ら成っている。
最も一般的に用いられる医薬品用のエアゾール噴射剤
は、Freon12（CCl2F2）とFreon114（CF2Cl・CF2Cl）と
が混合されたFreon11（CCl3F）であった。しかしなが
ら、これらの噴射剤は、成層圏のオゾンの分解を引き起
こすものと考えられており、したがって、いわゆる「オ
ゾンに優しい」噴射剤を用いている医薬品用のエアゾー
ル配合物を提供する必要がある。
は、Freon12（CCl2F2）とFreon114（CF2Cl・CF2Cl）と
が混合されたFreon11（CCl3F）であった。しかしなが
ら、これらの噴射剤は、成層圏のオゾンの分解を引き起
こすものと考えられており、したがって、いわゆる「オ
ゾンに優しい」噴射剤を用いている医薬品用のエアゾー
ル配合物を提供する必要がある。
従来のクロロフルオロカーボンと比較してオゾンを減
らす作用が極めて小さいと思われる噴射剤の種類は、含
水素クロロフルオロカーボンおよびフッ化炭素であり、
このような噴射剤系を用いる医薬用のエアゾール配合物
は例えば欧州特許第0372777号明細書に開示されてい
る。欧州特許第0372777号明細書に記載の方法では、1,
1,1,2−テトラフルオロエタンより極性が大きな補助溶
媒（例えば、アルコールまたは低級アルカン）と界面活
性剤とを組み合わせて用いて医薬品粉末の安定な配合物
を得る。特に、前記の明細書の第３頁７行目の「噴射剤
134a（1,1,1,2−テトラフルオロエタン）および薬物を
二成分混合物として、または、ソルビタントリオレエー
トのような従来の界面活性剤との組み合わせとして用い
ても、加圧吸入器で用いるのに好適な特性を有する配合
物は得られないことが見出されている」ということが注
目される。
らす作用が極めて小さいと思われる噴射剤の種類は、含
水素クロロフルオロカーボンおよびフッ化炭素であり、
このような噴射剤系を用いる医薬用のエアゾール配合物
は例えば欧州特許第0372777号明細書に開示されてい
る。欧州特許第0372777号明細書に記載の方法では、1,
1,1,2−テトラフルオロエタンより極性が大きな補助溶
媒（例えば、アルコールまたは低級アルカン）と界面活
性剤とを組み合わせて用いて医薬品粉末の安定な配合物
を得る。特に、前記の明細書の第３頁７行目の「噴射剤
134a（1,1,1,2−テトラフルオロエタン）および薬物を
二成分混合物として、または、ソルビタントリオレエー
トのような従来の界面活性剤との組み合わせとして用い
ても、加圧吸入器で用いるのに好適な特性を有する配合
物は得られないことが見出されている」ということが注
目される。
本発明者らは、意外にも、この教示とは対照的に、界
面活性剤が医薬の粒子上に乾式コーティングとして含ま
れる場合には、ある種の微細な粉末状にした医薬とある
種の界面活性剤とを、含水素フッ化炭素またはクロロフ
ルオロカーボン噴射剤中に安定に分散させたものを実際
に得ることが可能であることを見出した。更に詳細に
は、このような安定な分散液は、医薬品がサルメテロー
ル（salmeterol）、フルチカゾンエステル（fluticason
eester）、４−アミノ−3,5−ジクロロ−α−［［［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノールおよびそれらの生理学
的に許容可能な塩および溶媒和物から選択される場合に
形成させることができる。これは、噴射剤を加える前に
医薬と界面活性剤を、例えばエタノール中で同時にホモ
ジナイズする欧州特許第0372777号明細書の方法とは対
照的である。
面活性剤が医薬の粒子上に乾式コーティングとして含ま
れる場合には、ある種の微細な粉末状にした医薬とある
種の界面活性剤とを、含水素フッ化炭素またはクロロフ
ルオロカーボン噴射剤中に安定に分散させたものを実際
に得ることが可能であることを見出した。更に詳細に
は、このような安定な分散液は、医薬品がサルメテロー
ル（salmeterol）、フルチカゾンエステル（fluticason
eester）、４−アミノ−3,5−ジクロロ−α−［［［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノールおよびそれらの生理学
的に許容可能な塩および溶媒和物から選択される場合に
形成させることができる。これは、噴射剤を加える前に
医薬と界面活性剤を、例えばエタノール中で同時にホモ
ジナイズする欧州特許第0372777号明細書の方法とは対
照的である。
したがって、（Ａ） 粒子状で且つ界面活性剤による
表面コーティングを有するサルメテロール、フルチカゾ
ンエステル、４−アミノ−3,5−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールおよびそれら
の塩および溶媒和物から成る群から選択される医薬品
と、（Ｂ） 含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカ
ーボン噴射剤とを含んで成るエアゾール配合物が提供さ
れる。
表面コーティングを有するサルメテロール、フルチカゾ
ンエステル、４−アミノ−3,5−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールおよびそれら
の塩および溶媒和物から成る群から選択される医薬品
と、（Ｂ） 含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカ
ーボン噴射剤とを含んで成るエアゾール配合物が提供さ
れる。
本発明に用いられる噴射剤は、それらが噴射剤として
の効果を発揮するのに十分な蒸気圧を有する任意の含水
素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボンあるいはそ
れらの混合物であることができる。このような噴射剤に
は、例えばCH2ClF、CClF2−CFClF、CF3−CHClF、CHF2−
CClF2、CHClF−CHF2、CF3−CH2Cl、CHF2−CHF2、CF3−C
H2F、CClF2−CH3、CHF2−CH3およびCF3CHFCF3のような
Ｃ１〜４の含水素フッ化炭素およびクロロフルオロカー
ボンがある。
の効果を発揮するのに十分な蒸気圧を有する任意の含水
素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボンあるいはそ
れらの混合物であることができる。このような噴射剤に
は、例えばCH2ClF、CClF2−CFClF、CF3−CHClF、CHF2−
CClF2、CHClF−CHF2、CF3−CH2Cl、CHF2−CHF2、CF3−C
H2F、CClF2−CH3、CHF2−CH3およびCF3CHFCF3のような
Ｃ１〜４の含水素フッ化炭素およびクロロフルオロカー
ボンがある。
含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボンの混
合物を用いる場合には、それらは前記の化合物またはそ
の混合物、好ましくは二成分混合物と、CHClF2、CH2F2
およびCF3CH3のような他の含水素フッ化炭素またはクロ
ロフルオロカーボンとの混合物であることができる。
合物を用いる場合には、それらは前記の化合物またはそ
の混合物、好ましくは二成分混合物と、CHClF2、CH2F2
およびCF3CH3のような他の含水素フッ化炭素またはクロ
ロフルオロカーボンとの混合物であることができる。
噴射剤は、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよび
イソペンタンのような揮発性の飽和炭化水素を含むこと
もできる。単一の含水素フッ化炭素またはクロロフルオ
ロカーボンを噴射剤として用いるのが好ましい。この噴
射剤は、医薬の非溶媒となるもののが好ましい。噴射剤
として特に好ましいものは、1,1,1,2−テトラフルオロ
エタン（CF3・CH2F）および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフル
オロ−ｎ−プロパン（CF3・CHF・CF3）である。
イソペンタンのような揮発性の飽和炭化水素を含むこと
もできる。単一の含水素フッ化炭素またはクロロフルオ
ロカーボンを噴射剤として用いるのが好ましい。この噴
射剤は、医薬の非溶媒となるもののが好ましい。噴射剤
として特に好ましいものは、1,1,1,2−テトラフルオロ
エタン（CF3・CH2F）および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフル
オロ−ｎ−プロパン（CF3・CHF・CF3）である。
本発明の配合物は、成層圏のオゾンの分解を引き起こ
す成分を含まないことが望ましい。特に、これらの配合
物は、CCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3のようなクロロフル
オロカーボンを実質的に含まないのが望ましい。
す成分を含まないことが望ましい。特に、これらの配合
物は、CCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3のようなクロロフル
オロカーボンを実質的に含まないのが望ましい。
本発明の配合物は、用いられる噴射剤より極性が高い
液状成分を実質的に含まないことも望ましい。特に、エ
タノールのようなアルコールを含まない配合物が好まし
い。
液状成分を実質的に含まないことも望ましい。特に、エ
タノールのようなアルコールを含まない配合物が好まし
い。
極性は、欧州特許出願公告第0327777号明細書に記載
の方法によって決定することができる。
の方法によって決定することができる。
本明細書に用いられる「実質的に含まない」とは、フ
ッ化炭素またはクロロフルオロカーボンに対して１％
（重量／重量）未満、特に0.5％未満、例えば0.1％未満
であることを意味する。
ッ化炭素またはクロロフルオロカーボンに対して１％
（重量／重量）未満、特に0.5％未満、例えば0.1％未満
であることを意味する。
特定の場合には、これらの医薬は、塩の形態で（例え
ば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加
塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエ
ステル）として用い、医薬の活性および／または安定性
を最適にしおよび／または噴射剤中での医薬の溶解度を
最少限にすることができる。
ば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加
塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエ
ステル）として用い、医薬の活性および／または安定性
を最適にしおよび／または噴射剤中での医薬の溶解度を
最少限にすることができる。
本発明の配合物に用いるには、サルメテロールは１−
ヒドロキシ−２−ナフトエート塩の形態となるのが好ま
しく、フルチカゾンエステルはプロピオネートとなるの
が好ましく、４−アミノ−３−ジクロロ−α−［［［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノールは（Ｒ）鏡像異性体の
形態をとるのが好ましい。
ヒドロキシ−２−ナフトエート塩の形態となるのが好ま
しく、フルチカゾンエステルはプロピオネートとなるの
が好ましく、４−アミノ−３−ジクロロ−α−［［［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノールは（Ｒ）鏡像異性体の
形態をとるのが好ましい。
本発明に用いられる界面活性剤は、噴射剤には全く親
和性がない（すなわち、これらの界面活性剤は噴射剤と
親和性を有する基を持たない）。
和性がない（すなわち、これらの界面活性剤は噴射剤と
親和性を有する基を持たない）。
界面活性剤は、吸入により服用する際には生理学的に
許容可能なものでなければならない。このような界面活
性剤には、塩化ベンザルコニウム、レシチン、オレイン
酸およびソルビタントリオレエート（SpanR85）のよう
な物質が挙げられる。
許容可能なものでなければならない。このような界面活
性剤には、塩化ベンザルコニウム、レシチン、オレイン
酸およびソルビタントリオレエート（SpanR85）のよう
な物質が挙げられる。
実質的に無極性の溶媒に適度な溶解度を有する実質的
に非イオン性の界面活性剤は、医薬の溶解度が限定され
ているかまたは非常に低い無極性溶媒中に界面活性剤を
溶解したものを用いることで医薬粒子のコーティングを
促進させることができるので、この界面活性剤を用いる
ことは有利であることが多い。
に非イオン性の界面活性剤は、医薬の溶解度が限定され
ているかまたは非常に低い無極性溶媒中に界面活性剤を
溶解したものを用いることで医薬粒子のコーティングを
促進させることができるので、この界面活性剤を用いる
ことは有利であることが多い。
したがって、本発明のもう一つの態様によれば、界面
活性剤をコーティングした医薬の調製は、粒状の（例え
ば、微粒化した）医薬を、レシチンのような界面活性剤
を実質的に無極性の溶媒（例えば、イソペンタンのよう
な低級アルカンまたはトリクロロフルオロメタンのよう
なクロロフルオロカーボン）に溶解したものでスラリー
化し、所望によりスラリーを（例えば、音波処理によ
り）ホモジナイズし、溶媒を除去し、必要であれば生成
する固形物ケーキを同時におよび／または逐次的に実質
的に粉砕することによって行うことができる。
活性剤をコーティングした医薬の調製は、粒状の（例え
ば、微粒化した）医薬を、レシチンのような界面活性剤
を実質的に無極性の溶媒（例えば、イソペンタンのよう
な低級アルカンまたはトリクロロフルオロメタンのよう
なクロロフルオロカーボン）に溶解したものでスラリー
化し、所望によりスラリーを（例えば、音波処理によ
り）ホモジナイズし、溶媒を除去し、必要であれば生成
する固形物ケーキを同時におよび／または逐次的に実質
的に粉砕することによって行うことができる。
本発明の配合物は、前記のようにして得た表面をコー
ティングした医薬を、適当なエアゾール容器中で、例え
ば音波処理によって、選択された噴射剤中に分散させる
ことによって調製することができる。
ティングした医薬を、適当なエアゾール容器中で、例え
ば音波処理によって、選択された噴射剤中に分散させる
ことによって調製することができる。
微細な粉末状にした医薬の粒度は、エアゾール配合物
を投与する際に気管支系に医薬を実質的にすべて吸入す
ることができるようにすべきであり、したがって、100
ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満であり、好ま
しくは２〜10ミクロン、例えば２〜５ミクロンの範囲と
される。
を投与する際に気管支系に医薬を実質的にすべて吸入す
ることができるようにすべきであり、したがって、100
ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満であり、好ま
しくは２〜10ミクロン、例えば２〜５ミクロンの範囲と
される。
粒状の医薬をコーティングするのに用いられる界面活
性剤の量は、医薬に対して0.01〜10.0％（重量／重量）
の範囲にあるのが望ましく、好ましくは0.05〜5.0％
（重量／重量）であり、界面活性剤の実質的な単分子コ
ーティングが形成されるように選択するのが有利である
ことがある。最終的なエアゾール配合物は、配合物の総
重量に対してコーティングした医薬0.005〜5.0％（重量
／重量）を含むのが望ましく、0.01〜1.0％（重量／重
量）を含むのが好ましい。
性剤の量は、医薬に対して0.01〜10.0％（重量／重量）
の範囲にあるのが望ましく、好ましくは0.05〜5.0％
（重量／重量）であり、界面活性剤の実質的な単分子コ
ーティングが形成されるように選択するのが有利である
ことがある。最終的なエアゾール配合物は、配合物の総
重量に対してコーティングした医薬0.005〜5.0％（重量
／重量）を含むのが望ましく、0.01〜1.0％（重量／重
量）を含むのが好ましい。
下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（Ａ） レシチンをコーティングしたサルメテロールヒ
ドロキシナフトエートの調製 （ａ） レシチン（Epikuron 145V、3.65mg）を少量の
イソペンタンに溶解し、生成する溶液を微粒化したサル
メテロールヒドロキシナフトエート（0.5g）に加えた。
更にイソペンタン（総量7.0g）を加えてスラリーを形成
させ、これを３分間音波処理した。生成する懸濁液を、
通風室で室温においてイソペンタンを蒸発させることに
よって乾燥した後、生成する乾燥凝固物を粗く粉砕した
後、真空オーブン中で更に乾燥した。このようにして得
られた生成物を乳鉢と乳棒を用いて更に粉砕して、サル
メテロールヒドロキシナフトエートに対してレシチン0.
73％（重量／重量）を含むレシチンをコーティングした
サルメテロールヒドロキシナフトエートを得た。
ドロキシナフトエートの調製 （ａ） レシチン（Epikuron 145V、3.65mg）を少量の
イソペンタンに溶解し、生成する溶液を微粒化したサル
メテロールヒドロキシナフトエート（0.5g）に加えた。
更にイソペンタン（総量7.0g）を加えてスラリーを形成
させ、これを３分間音波処理した。生成する懸濁液を、
通風室で室温においてイソペンタンを蒸発させることに
よって乾燥した後、生成する乾燥凝固物を粗く粉砕した
後、真空オーブン中で更に乾燥した。このようにして得
られた生成物を乳鉢と乳棒を用いて更に粉砕して、サル
メテロールヒドロキシナフトエートに対してレシチン0.
73％（重量／重量）を含むレシチンをコーティングした
サルメテロールヒドロキシナフトエートを得た。
（ｂ） レシチン6.10mgを用いたことを除き、前記の処
理を繰り返すことによって、サルメテロールヒドロキシ
ナフトエートに対してレシチン1.22％（重量／重量）を
含むコーティングされた生成物を得た。
理を繰り返すことによって、サルメテロールヒドロキシ
ナフトエートに対してレシチン1.22％（重量／重量）を
含むコーティングされた生成物を得た。
（ｃ） レシチン7.80mgを用いたことを除き、前記の処
理を繰り返すことによって、サルメテロールヒドロキシ
ナフトエートに対してレシチン1.56％（重量／重量）を
含むコーティングされた生成物を得た。
理を繰り返すことによって、サルメテロールヒドロキシ
ナフトエートに対してレシチン1.56％（重量／重量）を
含むコーティングされた生成物を得た。
（Ｂ） 1,1,1,2−テトラフルオロエタン中におけるレ
シチンをコーティングしたサルメテロールヒドロキシナ
フトエートの配合物 実施例1A（ａ）〜（ｃ）の生成物のそれぞれの試料
（9.1mg）を、エアゾール缶に秤量した。1,1,1,2−テト
ラフルオロエタン（総量:18.2g;総充填重量の99.5％
（重量／重量））をそれぞれの缶に加えた後、適当な計
量弁を缶に取り付け、缶をそれぞれ５分間音波処理し
た。生成するエアゾールは、作動当たり25μｇで240回
の作動に相当する量のサルメテロールを含んでいた。
シチンをコーティングしたサルメテロールヒドロキシナ
フトエートの配合物 実施例1A（ａ）〜（ｃ）の生成物のそれぞれの試料
（9.1mg）を、エアゾール缶に秤量した。1,1,1,2−テト
ラフルオロエタン（総量:18.2g;総充填重量の99.5％
（重量／重量））をそれぞれの缶に加えた後、適当な計
量弁を缶に取り付け、缶をそれぞれ５分間音波処理し
た。生成するエアゾールは、作動当たり25μｇで240回
の作動に相当する量のサルメテロールを含んでいた。
実施例２
（Ａ） レシチンをコーティングしたフルチカゾンプロ
ピオネートの調製 レシチン（Epikuron 145V、2.5mg）を少量のイソペン
タンに溶解し、生成する溶液を微粒化したフルチカゾン
プロピオネート（0.5g）に加えた。更にイソペンタン
（20ml）を加えてスラリーを形成させ、これを３分間音
波処理した。生成する懸濁液を、通風室で室温において
イソペンタンを蒸発させることによって乾燥した後、生
成する乾燥凝固物を粗く粉砕した後、真空オーブン中で
更に乾燥した。このようにして得られた生成物を乳鉢と
乳棒を用いて更に粉砕して、フルチカゾンプロピオネー
トに対してレシチン0.5％（重量／重量）を含むレシチ
ンをコーティングしたフルチカゾンプロピオネートを得
た。
ピオネートの調製 レシチン（Epikuron 145V、2.5mg）を少量のイソペン
タンに溶解し、生成する溶液を微粒化したフルチカゾン
プロピオネート（0.5g）に加えた。更にイソペンタン
（20ml）を加えてスラリーを形成させ、これを３分間音
波処理した。生成する懸濁液を、通風室で室温において
イソペンタンを蒸発させることによって乾燥した後、生
成する乾燥凝固物を粗く粉砕した後、真空オーブン中で
更に乾燥した。このようにして得られた生成物を乳鉢と
乳棒を用いて更に粉砕して、フルチカゾンプロピオネー
トに対してレシチン0.5％（重量／重量）を含むレシチ
ンをコーティングしたフルチカゾンプロピオネートを得
た。
（Ｂ） 1,1,1,2−テトラフルオロエタン中におけるレ
シチンをコーティングしたフルチカゾンプロピオネート
の配合物 実施例2Aの生成物の試料（9.1mg）を、エアゾール缶
に秤量し、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（総量:18.2
g;総充填重量の99.5％（重量／重量））をそれぞれの缶
に加えた後、適当な計量弁を缶に取り付け、缶をそれぞ
れ５分間音波処理した。生成するエアゾールは、作動当
たり25μｇで240回の作動に相当する量のフルチカゾン
プロピオネートを含んでいた。
シチンをコーティングしたフルチカゾンプロピオネート
の配合物 実施例2Aの生成物の試料（9.1mg）を、エアゾール缶
に秤量し、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（総量:18.2
g;総充填重量の99.5％（重量／重量））をそれぞれの缶
に加えた後、適当な計量弁を缶に取り付け、缶をそれぞ
れ５分間音波処理した。生成するエアゾールは、作動当
たり25μｇで240回の作動に相当する量のフルチカゾン
プロピオネートを含んでいた。
実施例３
（Ａ） オレイン酸をコーティングしたサルメテロール
ヒドロキシナフトエートの調製 オレイン酸（10mg）を少量のイソペンタンに溶解し、
生成する溶液を微粒化したサルメテロールヒドロキシナ
フトエート（1.0g）に加えた。更にイソペンタン（総量
25ml）を加えてスラリーを形成させ、これを３分間音波
処理した。生成する懸濁液を、通風室で室温においてイ
ソペンタンを蒸発させることによって乾燥した後、生成
する乾燥凝固物を粗く粉砕した後、真空オーブン中で更
に乾燥した。このようにして得られた生成物を乳鉢と乳
棒を用いて更に粉砕して、サルメテロールヒドロキシナ
フトエートに対してオレイン酸1.0％（重量／重量）を
含むオレイン酸をコーティングしたサルメテロールヒド
ロキシナフトエートを得た。
ヒドロキシナフトエートの調製 オレイン酸（10mg）を少量のイソペンタンに溶解し、
生成する溶液を微粒化したサルメテロールヒドロキシナ
フトエート（1.0g）に加えた。更にイソペンタン（総量
25ml）を加えてスラリーを形成させ、これを３分間音波
処理した。生成する懸濁液を、通風室で室温においてイ
ソペンタンを蒸発させることによって乾燥した後、生成
する乾燥凝固物を粗く粉砕した後、真空オーブン中で更
に乾燥した。このようにして得られた生成物を乳鉢と乳
棒を用いて更に粉砕して、サルメテロールヒドロキシナ
フトエートに対してオレイン酸1.0％（重量／重量）を
含むオレイン酸をコーティングしたサルメテロールヒド
ロキシナフトエートを得た。
（Ｂ） 1,1,1,2−テトラフルオロエタン中におけるオ
レイン酸をコーティングしたサルメテロールヒドロキシ
ナフトエートの配合物 実施例3Aの生成物の試料（9.1mg）を、エアゾール缶
に秤量した。1,1,1,2−テトラフルオロエタン（総量:1
8.2g;総充填重量の99.5％（重量／重量））をそれぞれ
の缶に加えた後、適当な計量弁を缶に取り付け、缶をそ
れぞれ５分間音波処理した。生成するエアゾールは、作
動当たり25μｇで240回の作動に相当する量のサルメテ
ロールを含んでいた。
レイン酸をコーティングしたサルメテロールヒドロキシ
ナフトエートの配合物 実施例3Aの生成物の試料（9.1mg）を、エアゾール缶
に秤量した。1,1,1,2−テトラフルオロエタン（総量:1
8.2g;総充填重量の99.5％（重量／重量））をそれぞれ
の缶に加えた後、適当な計量弁を缶に取り付け、缶をそ
れぞれ５分間音波処理した。生成するエアゾールは、作
動当たり25μｇで240回の作動に相当する量のサルメテ
ロールを含んでいた。
実施例４
（Ａ） ソルビタントリオレエートをコーティングした
サルメテロールヒドロキシナフトエートの調製 （ａ） ソルビタントリオレエート（Span 85、10mg）
を少量のイソペンタンに溶解し、生成する溶液を微粒化
したサルメテロールヒドロキシナフトエート（1.0g）に
加えた。更にイソペンタン（総量25ml）を加えてスラリ
ーを形成させ、これを３分間音波処理した。生成する懸
濁液を通風室で室温においてイソペンタンを蒸発させる
ことによって乾燥した後、生成する乾燥凝固物を粗く粉
砕した後、真空オーブン中で更に乾燥した。このように
して得られた生成物を乳鉢と乳棒を用いて更に粉砕し
て、サルメテロールヒドロキシナフトエートに対してソ
ルビタントリオレエート1.0％（重量／重量）を含むソ
ルビタントリオレエートをコーティングしたサルメテロ
ールヒドロキシナフトエートを得た。
サルメテロールヒドロキシナフトエートの調製 （ａ） ソルビタントリオレエート（Span 85、10mg）
を少量のイソペンタンに溶解し、生成する溶液を微粒化
したサルメテロールヒドロキシナフトエート（1.0g）に
加えた。更にイソペンタン（総量25ml）を加えてスラリ
ーを形成させ、これを３分間音波処理した。生成する懸
濁液を通風室で室温においてイソペンタンを蒸発させる
ことによって乾燥した後、生成する乾燥凝固物を粗く粉
砕した後、真空オーブン中で更に乾燥した。このように
して得られた生成物を乳鉢と乳棒を用いて更に粉砕し
て、サルメテロールヒドロキシナフトエートに対してソ
ルビタントリオレエート1.0％（重量／重量）を含むソ
ルビタントリオレエートをコーティングしたサルメテロ
ールヒドロキシナフトエートを得た。
（Ｂ） 1,1,1,2−テトラフルオロエタン中におけるソ
ルビタントリオレエートをコーティングしたサルメテロ
ールヒドロキシナフトエートの配合物 実施例4Aの生成物の試料（9.1mg）を、エアゾール缶
に秤量した。1,1,1,2−テトラフルオロエタン（18.2g;
総充填重量の99.5％（重量／重量））をそれぞれの缶に
加えた後、適当な計量弁を缶に取り付け、缶をそれぞれ
５分間音波処理した。生成するエアゾールは、作動当た
り25μｇで240回の作動に相当する量のサルメテロール
を含んでいた。
ルビタントリオレエートをコーティングしたサルメテロ
ールヒドロキシナフトエートの配合物 実施例4Aの生成物の試料（9.1mg）を、エアゾール缶
に秤量した。1,1,1,2−テトラフルオロエタン（18.2g;
総充填重量の99.5％（重量／重量））をそれぞれの缶に
加えた後、適当な計量弁を缶に取り付け、缶をそれぞれ
５分間音波処理した。生成するエアゾールは、作動当た
り25μｇで240回の作動に相当する量のサルメテロール
を含んでいた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12
47/14 47/14
47/18 47/18
47/24 47/24
(72)発明者 バーネル，パトリシア クウォン フュ
ー
イギリス国ハートフォードシャー、ウェ
アー、パーク、ロード（番地なし）、グ
ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ
ド内
(56)参考文献 特開 昭59−199659（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−138200（ＪＰ，Ａ)
特開 昭53−40693（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−130891（ＪＰ，Ａ)
特開 昭54−35209（ＪＰ，Ａ)
特公 昭36−14397（ＪＰ，Ｂ１)
特表 平６−501700（ＪＰ，Ａ)
国際公開90／007333（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/138
A61K 9/12
A61K 9/50
A61K 31/565
A61K 31/4402
A61K 47/06
A61K 47/12
A61K 47/14
A61K 47/18
A61K 47/24
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】（Ａ） 噴射剤としての1,1,1,2−テトラ
フルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオ
ロプロパンまたはそれらの混合物と、 （Ｂ） サルメテロール、フルチカゾンエステルおよび
それらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物から成
る群から選択される、粒子状の形態の医薬であって、粒
度が100ミクロン未満であり、かつ界面活性剤による表
面コーティングを有する医薬と を含んで成るエアゾール配合物であって、 界面活性剤が噴射剤に親和性を持たないものであり、か
つ界面活性剤が塩化ベンザルコニウム、レシチン、オレ
イン酸、およびソルビタントリオレエートから選択され
るものである、エアゾール配合物。 - 【請求項２】噴射剤が1,1,1,2−テトラフルオロエタン
または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンであ
る、請求項１に記載の配合物。 - 【請求項３】噴射剤が1,1,1,2−テトラフルオロエタン
である、請求項１に記載の配合物。 - 【請求項４】クロロフルオロカーボンを実質的に含まな
い、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合物。 - 【請求項５】噴射剤より極性が高い液状成分を実質的に
含まない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合
物。 - 【請求項６】界面活性剤を、医薬に対して0.01〜10％
（重量／重量）の量で含む、請求項１〜５のいずれか一
項に記載の配合物。 - 【請求項７】界面活性剤がレシチンである、請求項１〜
６のいずれか一項に記載の配合物。 - 【請求項８】界面活性剤でコーティングされた医薬を、
配合物の総重量に対して0.005〜５％（重量／重量）の
量で含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合
物。 - 【請求項９】医薬が１−ヒドロキシ−２−ナフトエート
塩の形態のサルメテロールである、請求項１〜８のいず
れか一項に記載の配合物。 - 【請求項１０】医薬がフルチカゾンプロピオネートであ
る、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合物。 - 【請求項１１】サルメテロール、フルチカゾンエステ
ル、およびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒
和物から成る群から選択される、界面活性剤によりコー
ティングされた医薬を、エアゾール容器中で噴射剤とし
ての1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,
3,3,3−ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの混合物
に分散することを含んでなるエアゾール配合物の調製法
であって、医薬の粒度が100ミクロン未満であり、界面
活性剤が噴射剤に親和性を持たないものであり、かつ界
面活性剤が塩化ベンザルコニウム、レシチン、オレイン
酸、およびソルビタントリオレエートから選択されるも
のである、エアゾール配合物の調製法。 - 【請求項１２】界面活性剤によりコーティングされた医
薬が、界面活性剤を溶解した実質的に無極性の溶媒で粒
状医薬をスラリー化した後、溶媒を除去することによっ
て得られたものである、請求項11に記載の方法。
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|---|---|
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