SE442267B - PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DINATRIUM SALT OF 1,3-BIS (2-CARBOXICROMON-5-YLOXI) PROPAN-2-OL - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DINATRIUM SALT OF 1,3-BIS (2-CARBOXICROMON-5-YLOXI) PROPAN-2-OLInfo
- Publication number
- SE442267B SE442267B SE8107278A SE8107278A SE442267B SE 442267 B SE442267 B SE 442267B SE 8107278 A SE8107278 A SE 8107278A SE 8107278 A SE8107278 A SE 8107278A SE 442267 B SE442267 B SE 442267B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- weight
- disodium cromoglycate
- compositions
- disodium
- surfactant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
-'och minst en fluoratom. De föredragna halogenerade,lågalkanerna har is1o727s-7 2 Sålunda framställt dinatriumkromoglykat är mycket hygrosko- piskt, och man måste därför vidtaga speciella försiktighetsåtgärder under dess framställning, lagring och användning för att i möjligas- te mån säkerställa att det icke tar upp vatten från omgivningen. and at least one fluorine atom. The preferred halogenated lower alkanes have iso727s-7 2 Thus disodium cromoglycate produced is very hygroscopic, and special precautions must therefore be taken during its preparation, storage and use to ensure that it does not absorb water from the environment as far as possible.
Dinatriumkromoglykat med låg vattenhalt framställes utgående från dinatriumkromoglykat med högre vattenhalt, varvid utgängsmate- rialet underkastas en värmebehandling, t.ex. vid temperaturer mellan 110 och 15000, en vakuumbehandling, en behandling med torkmedel el- ler en kombination av dessa behandlingar. Dinatriumkromoglykatet torkas företrädesvis genom en kombination av värmebehandling och vakuumbehandling. Utan att använda speciella och dyra metoder är det vanligen svårt att erhålla dinatriumkromoglykat innehållande mindre än ca 0,05 viktprocent vatten, och det framställda dínatrium- kromoglykatet innehåller därför företrädesvis mera än 0,05 viktpro- cent vatten.Low water disodium cromoglycate is prepared from higher water disodium cromoglycate, the starting material being subjected to a heat treatment, e.g. at temperatures between 110 and 15000, a vacuum treatment, a treatment with desiccant or a combination of these treatments. The disodium cromoglycate is preferably dried by a combination of heat treatment and vacuum treatment. Without the use of special and expensive methods, it is usually difficult to obtain disodium cromoglycate containing less than about 0.05% by weight of water, and the disodium chromoglycate produced therefore preferably contains more than 0.05% by weight of water.
Dinatriumkromoglykat med låg vattenhalt och fin partikelstor~ lek kan framställas genom malning eller finmalning av grövre dinat- riumkromoglykat med lämplig vattenhalt. På grund av dinatriumkromo- glykatets hygroskopiska natur och på grund av de elektrostatiska effekter, som uppträder vid mekanisk bearbetning av torrt dinatrium- kromoglykat, föredrager man emellertid att avlägsna vattnet efter det att dinatríumkromoglykatet har malts till önskad partikelstorlek.Disodium cromoglycates with a low water content and fine particle size can be prepared by grinding or finely grinding coarser disodium cromoglycates with a suitable water content. However, due to the hygroscopic nature of disodium chromoglycate and the electrostatic effects which occur during mechanical processing of dry disodium chromoglycate, it is preferred to remove the water after the disodium cromoglycate has been ground to the desired particle size.
Det framställda dinatriumkromoglykatet med låg vattenhalt kan användas i de farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen, särskilt i tryckbehållare, med hjälp av vilka pulverformigt dinat- riumkromoglykat kan inhaleras. I Vid framställningen av kompositionerna enligt uppfinningen väljer man företrädesvis ett sådant kondenserat drivmedel, att di- natriumkromoglykatet icke löser sig däri i någon större utsträckning.The low water content disodium cromoglycate produced can be used in the pharmaceutical compositions according to the invention, in particular in pressure vessels, by means of which powdered disodium cromoglycate can be inhaled. In preparing the compositions of the invention, a condensed propellant is preferably selected so that the disodium cromoglycate does not dissolve therein to any great extent.
Det kondenserade drivmedlet är företrädesvis en gas vid rumstem- peratur (c:a 2000) och atmosfärstryck (760 mm Hg), dvs det bör ha en kokpunkt lägre än 2006 vid atmosfärstryck. Det kondenscrade drivmed- let bör också vara ogiftigt. Såsom exempel på användbara drivmedel kan man nämna alkaner innehållande upp till 5 kolatomer, t.ex. butan eller pentan, och lâgalkylklorider, t.ex. metylklorid, etylklorid ele ler propylklorid. De lämpligaste drivmedlen är fluorerade och fluor- klorerade lågalkaner, t.ex. sådana som försäljes under varumärket Freon. Blandningar av de ovan nämnda drivmedlen kan också användas.The condensed fuel is preferably a gas at room temperature (approx. 2000) and atmospheric pressure (760 mm Hg), ie it should have a boiling point lower than 2006 at atmospheric pressure. The condensed fuel should also be non-toxic. Examples of useful propellants are alkanes containing up to 5 carbon atoms, e.g. butane or pentane, and lower alkyl chlorides, e.g. methyl chloride, ethyl chloride or propyl chloride. The most suitable propellants are fluorinated and fluorochlorinated lower alkanes, e.g. those sold under the Freon brand. Mixtures of the above-mentioned propellants can also be used.
De föredragna fluorerade lågalkanerna innehåller högst två kolatomer f _ så > i I 7 . . nä* J' ' f: 8107278-7 3. den allmänna formeln CmHnClyFZ, där m betecknar ett heltal mindre än 5, n betecknar O eller ett heltal, y betecknar O eller ett heltal, och z betecknar ett heltal, varvid n+y+z = 2 m+2. Såsom exempel på dyli- ka drivmedel kan man nämna diklordifluormetan (Freon 12), diklortetra- fluoretan CClF2-CClF2 (Freon llä), triklormonofluormetan (Freon ll), diklormonofluormetan (Freon 21), monoklordifluonnetan (Freon 22), tri- klortrifluoretan (Freon 115) och monoklortrifluormetan (Freon 15).The preferred fluorinated lower alkanes contain at most two carbon atoms. . nä * J '' f: 8107278-7 3. the general formula CmHnClyFZ, where m represents an integer less than 5, n represents 0 or an integer, y represents 0 or an integer, and z represents an integer, where n + y + z = 2 m + 2. Examples of such propellants are dichlorodifluoromethane (Freon 12), dichlorotetrafluoroethane CClF2-CClF2 (Freon IIa), trichloromonofluoromethane (Freon II), dichloromonofluoromethane (Freon 21), monochlorodifluoronethane (Freon 22), 115) and monochlorotrifluoromethane (Freon 15).
Drivmedel med förbättrade ångtrycksegenskaper kan erhållas genom an- vändning av vissa blandningar av dessa föreningar, t.ex. en blandning av Freon 11 och Freon 12 eller en blandning av Freon 12 och Freon 114.Fuels with improved vapor pressure properties can be obtained by using certain mixtures of these compounds, e.g. a mixture of Freon 11 and Freon 12 or a mixture of Freon 12 and Freon 114.
Diklordifluormetan, som har am ångtryck av cza 590 kPa vid 21°C, och 1,2-diklor-1,1,2,2-tetrafluoretan (Freon 114), som har ett ångtryck av cza 185 kPa vid 21°C, kan t.ex. blandas i olika proportioner för erhållande av drivmedel med ett önskat ångtryck mellan ovanstående värden. Man föredrager att använda kompositioner, vilka icke inne- haller triklormonofluormetan.Dichlorodifluoromethane, which has a vapor pressure of about 590 kPa at 21 ° C, and 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane (Freon 114), which has a vapor pressure of about 185 kPa at 21 ° C, can for example mixed in different proportions to obtain propellant with a desired vapor pressure between the above values. It is preferred to use compositions which do not contain trichloromonofluoromethane.
Det är lämpligt att det använda drivmedlets ångtryck är mellan EH5 och 590 kPa vid 2100, företrädesvis mellan 450 och 555 kPa vid 2100. Ett drivmedel bestående av en enda komponent kan ge en komposi- tion med ett ángtryck mellan H85 och 555 kPa vid 2100. Dylika tryck kan användas i metallbehållare. Drivmedel bestående av tvä komponen- ter, t.ex. vissa blandningar av Freon 12 och Freon 11, har visat sig ge ángtryck av mellan 240 och 380 kPa vid 21°C. Dylika tryck kan an vändas i speciellt armerade glasbehållare.It is suitable that the vapor pressure of the fuel used is between EH5 and 590 kPa at 2100, preferably between 450 and 555 kPa at 2100. A single component fuel can give a composition with a vapor pressure between H85 and 555 kPa at 2100. Such prints can be used in metal containers. Fuel consisting of two components, e.g. certain mixtures of Freon 12 and Freon 11, have been found to give a vapor pressure of between 240 and 380 kPa at 21 ° C. Such pressures can be used in specially reinforced glass containers.
Kompositionerna kan också innehålla ett ytaktivt ämne. Det ytak- _ tiva ämnet kan vara ett flytande eller fast, nonjoniskt ytaktivt ämne, eller det kan vara ett fast anjoniskt ytaktivt ämne valt bland alkali- metall-, ammonium- och aminsalter av dialkylsulfosuccinat, vari alkyl- grupperna innehåller Ä-12 kolatomer, och av alkylbensensulfonsyra, vari alkylgruppen innehåller 8-14 kolatomer. Man föredrager att an- vända det fasta anjoniska ytaktiva ämnet i form av natriumsalt. Såsom exempel på lämpliga natriumsalter kan man nämna föreningar med formeln RO0CCH2CH(SO3Na)COOR, där B betecknar butyl, isobutyl, oktyl eller nonyl, samt natriumsaltet av dodecylbensensulfonsyra och natriumsaltet av decylbensensulfonsyra. _ Det föredragna fasta anjoniska ytaktiva ämnet är natriumdioktyl- sulfosuccinat.The compositions may also contain a surfactant. The surfactant may be a liquid or solid, nonionic surfactant, or it may be a solid anionic surfactant selected from alkali metal, ammonium and amine salts of dialkyl sulfosuccinate, wherein the alkyl groups contain--12 carbon atoms, and of alkylbenzenesulfonic acid, wherein the alkyl group contains 8-14 carbon atoms. It is preferred to use the solid anionic surfactant in the form of sodium salt. Examples of suitable sodium salts which may be mentioned are compounds of the formula ROOCCH 2 CH (SO 3 Na) COOR, where B represents butyl, isobutyl, octyl or nonyl, and the sodium salt of dodecylbenzenesulfonic acid and the sodium salt of decylbenzenesulfonic acid. The preferred solid anionic surfactant is sodium dioctyl sulfosuccinate.
Den erforderliga mängden ytaktivt ämne beror på suspensionens halt av fasta ämnen och på de fasta ämnenas partikelstorlek. Vanligen "är det_endast_nödvändigt att använda 5-15 viktprocent, företrädesvis (v n Xw-hut 31,063? OUALIT* 8107278-7 4 5-8 viktprocent, fast anjoniskt ytaktivt ämne, räknat på vikten av suspensionens fasta ämnen. Man har funnit, att man under vissa be- tingelser ezhåller en bättre spridning av läkemedlet från en tryck- behållare vid användning av ett fast anjoniskt ytaktivt ämne än vid användning av ett flytande naüomskt ytaktivt ämne.The amount of surfactant required depends on the solids content of the suspension and on the particle size of the solids. Usually, it is only necessary to use 5-15% by weight, preferably (vn Xw-hut 31,063? OUALIT * 8107278-7 4 5-8% by weight, solid anionic surfactant, based on the weight of the solids of the suspension. It has been found that during Certain conditions require a better dispersion of the drug from a pressure vessel when using a solid anionic surfactant than when using a liquid Naumic surfactant.
När ett flytande, nonjoniskt ytaktivt ämne användes, bör detta ett HLB-förhållande mindre än 10 (HLB är lika med hydrofil-lipofil- -balans). HLB-förhållandet är ett empiriskt tal, som ger en vägled- ning angående ett ytaktivt ämnes ytaktiva egenskaper. Ju lägre HLB- -förhållandet är, desto mera lipofilt är det ytaktiva ämnet, och ju högre HLB-förhållandet är, demæ mera hydrofilt är det ytaktiva ämnet.When a liquid nonionic surfactant is used, it should have an HLB ratio of less than 10 (HLB is equal to hydrophilic-lipophilic balance). The HLB ratio is an empirical number, which provides guidance regarding the surfactant properties of a surfactant. The lower the HLB ratio, the more lipophilic the surfactant, and the higher the HLB ratio, the more hydrophilic the surfactant.
HLB-förhållandet är ett välkänt tal inom kolloidkemin, och dess be- stämning har beskrivits av w C Griffin i the Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol l, No 5, p. 311-326 (1949). Det enligt uppfin- ningen använda ytaktiva ämnet bör företrädesvis ha ett HLB-förhàllan- ha de av mellan l och 5. Det är möjligt att använda blandningar av yt- aktiva ämnen, om blandningarna har ett HLB-förhållande inom nämnda in- tervall.The HLB ratio is a well-known number in colloid chemistry, and its determination has been described by W. C. Griffin in the Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 1, No. 5, pp. 311-326 (1949). The surfactant used according to the invention should preferably have an HLB ratio of between 1 and 5. It is possible to use mixtures of surfactants, if the mixtures have an HLB ratio within said range.
Effektiva ytaktiva ämnen är sådana, vilka äro lösliga eller dis- pergerbara i drivmedlet. De ytaktiva ämnenas effektivitet ökar med ökad löslighet i drivmedlet. 7 Det ytaktiva ämnet bör naturligtvis vara icke-retande och ogif- tigt.Effective surfactants are those which are soluble or dispersible in the propellant. The efficiency of the surfactants increases with increased solubility in the fuel. 7 The surfactant should, of course, be non-irritating and non-toxic.
Kompositionerna innehåller företrädesvis det flytande anjoniska ytaktiva ämnet i en mängd av l-7 viktprocent, företrädesvis Ä-6 vikt- procent. Dylika kompositioner är fysikaliskt stabila vid lagring.The compositions preferably contain the liquid anionic surfactant in an amount of 1-7% by weight, preferably--6% by weight. Such compositions are physically stable during storage.
Såsom exempel på användbara flytande nonjoniska ytaktiva medel kan man nämna estrar och partiella estrar av fettsyror innehållande 6-22 kolatomer, såsom kapronsyra, oktansyra, laurinsyra, palmitinsyra, stearinsyra, linolsyra, linolensyra, oleostearinsyra och oljesyra, med en alifatisk flervärd alkohol eller en cyklisk anhydrid därav, såsom etylenglykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol och hexitolanhydrider härrörande från sorbitol (sorbitanestrar försäljes under varumärket Span). Man kan även nämna polyoxietylenderivat och I polyoxipropylenderivat av dessa estrar. Man kan också använda blanda- de estrar, såsom blandade eller naturliga glycerider, t.ex. olivolja.Examples of useful liquid nonionic surfactants include esters and partial esters of fatty acids containing 6 to 22 carbon atoms, such as caproic acid, octanoic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, linolenic acid, oleostearic acid and oleic acid, with an aliphatic polyhydric alcohol or a cyclic polyhydric alcohol. anhydride thereof, such as ethylene glycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol and hexitol anhydrides derived from sorbitol (sorbitan esters are sold under the trademark Span). Mention may also be made of polyoxyethylene derivatives and polyoxypropylene derivatives of these esters. It is also possible to use mixed esters, such as mixed or natural glycerides, e.g. olive oil.
De föredragna flytande nonjoniska ytaktiva ämnena är sorbitanoleater, t.ex. de som försäljes under varumärkena Arlacel C (sorbitan-seskvio- leat), Span 80 (sorbitan-monooleat) och Span 85 (sorbitan-trioleat).The preferred liquid nonionic surfactants are sorbitanol ether, e.g. those sold under the brands Arlacel C (sorbitan sesquioleate), Span 80 (sorbitan monooleate) and Span 85 (sorbitan trioleate).
Såsom specifika exempel_Qä andraianvändbara flytande nonqoniskaïytakti-ñq 8107278-7 5 va ämnen kan man nämna sorbitan-monolaurat, polyoxietylensorbitoltetra- oleat, polyoxietylensorbitolpentaoleat och polyoxipropylenmanitoldiole- at. Såsom exempel på ett fast nonjoniskt ytaktivt ämne kan man nämna lecitin, t.ex. sojalecltin, som är ett vegetabiliskt lecitin extrahe- rat från sojabönor. Lecítin är emellertid icke ett föredraget nonjoniski ytaktivt ämne.Specific examples of other useful liquid nonconical surfactants include sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitol tetraoleate, polyoxyethylene sorbitol pentaoleate and polyoxypropylene mannitol diolate. Examples of a solid nonionic surfactant are lecithin, e.g. soy lecltin, which is a vegetable lecithin extracted from soybeans. However, lecithin is not a preferred nonionic surfactant.
Oönskad separation av suspensionen kan undvikas genom införande av en tillräcklig mängd av ett ytterligare hjälpmedel i form av ett finfördelat fast ämne, som har större densitet än den flytande fasen.Unwanted separation of the suspension can be avoided by introducing a sufficient amount of an additional excipient in the form of a finely divided solid which has a higher density than the liquid phase.
Det fasta hjälpmedlet bör vara kombinerbart med de andra beståndsdelar- na och olösligt i drivmedlet. Dessa hjälpmedel kan utgöras av oorga- niska föreningar, såsom natriumsulfat, kalciumklorid eller natriumklo- rid, eller organiska föreningar, såsom pulverformig laktos eller sacka- ros. Det fasta hjälpmedlet bör naturligtvis vara ogiftigt och icke-re- tande. Hjälpmedlet bör ha en partikelstorlek av samma storleksordning som dinatriumkromoglykatet. Det fasta hjälpmedlet kan också funktio- nera såsom torkmedel, vilket är fallet när man använder vattenfritt natriumsulfat eller vattenfri kalciumklorid. Den lämpliga mängden fast hjälpmedel kan beräknas enligt välkända metoder.The solid aid should be compatible with the other ingredients and insoluble in the propellant. These excipients may be inorganic compounds, such as sodium sulfate, calcium chloride or sodium chloride, or organic compounds, such as powdered lactose or sucrose. The solid aid should, of course, be non-toxic and non-corrosive. The excipient should have a particle size of the same order of magnitude as the disodium cromoglycate. The solid excipient can also function as a desiccant, which is the case when using anhydrous sodium sulfate or anhydrous calcium chloride. The appropriate amount of solid aid can be calculated according to well known methods.
Man har också funnit, att oönskad sammanbakning eller avsättning kan förhindras genom tillsättning av en mindre mängd av en kvaternär högalkylpyridiniumhalid eller en ekvivalent förening. Såsom exempel på ekvivalenta föreningar kan man nämna kvaternära högalkylhalidsalter av substituerade pyridiner, vilka innehåller en eller flera substitu- enter på pyridinringen, t.ex. lågalkylgrupper. Såsom specifika exem- pel på särskilt användbara kvaternära högalkylpyridiniumhalider och ekvivalenta föreningar kan man nämna myristyl-gamma-pikoliniumklorid, cetylpyridiniumbromid och cetylpyridiniumklorid.. Dylika kvaternära högalkylpyridiniumhalider kan eventuellt användas i form av sina mono- hydrat. Kompositionerna innehåller företrädesvis mellan 0,01 och 1 viktprocent kvaternär högalkylpyridiniumhalid eller ekvivalent före- ning.It has also been found that undesired caking or deposition can be prevented by adding a minor amount of a quaternary high alkylpyridinium halide or an equivalent compound. Examples of equivalent compounds which may be mentioned are quaternary high alkyl halide salts of substituted pyridines which contain one or more substituents on the pyridine ring, e.g. lower alkyl groups. Specific examples of particularly useful quaternary high alkylpyridinium halides and equivalent compounds include myristyl-gamma-picolinium chloride, cetylpyridinium bromide and cetylpyridinium chloride. Such quaternary high alkylpyridinium halides may optionally be used in the form of their monohydrides. The compositions preferably contain between 0.01 and 1% by weight of quaternary high alkylpyridinium halide or equivalent compound.
Kompositionen kan också innehålla ett lämpligt torkmedel oberoen- de av det fasta hjälpmedlet, t.ex. upp till cza 100 mg vattenfritt kal- ciumsulfat eller silikagel per 10 ml komposition.The composition may also contain a suitable desiccant independent of the solid excipient, e.g. up to about 100 mg of anhydrous calcium sulphate or silica gel per 10 ml of composition.
Kompositioncn kan även innehålla andra läkemedel förutom dinatrium- kromoglykat. Kompositionen kan t.ex. innehålla en bronkodilatator, såsom efedrin, isoprenalin eller ett lämpligt salt därav. Kompositio- nen innehåller företrädesvis mellan 0,1 och 1,0 viktprocent av en dy- 11keb;pnkoq11atator,_ ' u.. .4 ys1o727s-7 6 Kompositionen kan även innehålla en antioxidant, t.ex. askorbin- syra, företrädesvis i en mängd av 0,5~2,0 viktprocent. Dessutom kan kompositionen innehålla en tillräcklig mängd av ett lämpligt smakämne.The composition may also contain other drugs in addition to disodium chromoglycate. The composition can e.g. contain a bronchodilator, such as ephedrine, isoprenaline or a suitable salt thereof. The composition preferably contains between 0.1 and 1.0% by weight of a dipole catalyst, the composition may also contain an antioxidant, e.g. ascorbic acid, preferably in an amount of 0.5 ~ 2.0% by weight. In addition, the composition may contain a sufficient amount of a suitable flavoring.
Företrädesvis innehåller kompositionen icke någon etanol.Preferably the composition does not contain any ethanol.
Kompositionerna användes företrädesvis i behållare innehållande 8-50 ml komposition, t.ex. konventionella aerosolbehållare med volymen 10 ml. Aerosolbchållaren är företrädesvis försedd med en ventil, vil- ken ger enhetsdoser bestående av mellan 0,025 och 0,25 ml komposition.The compositions are preferably used in containers containing 8-50 ml of composition, e.g. conventional aerosol containers with a volume of 10 ml. The aerosol container is preferably provided with a valve, which provides unit doses consisting of between 0.025 and 0.25 ml of composition.
Behållaren kan också innehålla kulkroppar för förhindrande av samman- bakning inuti behållaren. A 0 Kompositionerna framställes enligt uppfinningen genom att man be- handlar de olika komponenterna vid sådan temperatur och sådant tryck, att drivmedlet är i flytande fas och dinatriumkromoglykatet är i fast fas.The container may also contain ball bodies to prevent backing up inside the container. The compositions are prepared according to the invention by treating the various components at such a temperature and pressure that the propellant is in the liquid phase and the disodium cromoglycate is in the solid phase.
Ett drivmedel innehållande finfördelat dinatriumkromoglykat 1 sus- pension kan fyllas på en behållare försedd med en ventil. I behållaren kan man först införa en uppvägd mängd torrt dinatriumkromoglykat, som har malts till förutbestämd partikelstorlek, eller en uppslamning av dinatriumkromoglykatpulver i kylt, flytande drivmedel. Alternativt och företrädesvis pxflveriseras eller honngeniseras först dinatr-iumkrgmgglykaiçet och det ytaktiva ämnet till en likformig pasta, t.ex. i en kulkvarn.A fuel containing finely divided disodium chromoglycate 1 suspension can be filled into a container fitted with a valve. A balanced amount of dry disodium cromoglycate, which has been ground to a predetermined particle size, or a slurry of disodium cromoglycate powder in chilled liquid propellant can first be introduced into the container. Alternatively and preferably, the disodium and glycemic acid and the surfactant are first verified or honeyed into a uniform paste, e.g. in a ball mill.
Homogeniseringen kan genomföras i närvaro av en lämplig vätska, t.ex. etanol, för att agglomerering av partiklarna skall förhindras. Den er- hållna pastan dispergeras sedan i det kylda, kondenserade drivmedlet.The homogenization can be carried out in the presence of a suitable liquid, e.g. ethanol, in order to prevent agglomeration of the particles. The resulting paste is then dispersed in the cooled, condensed fuel.
På detta sätt erhålles likformig vätning av pulverpartiklarna. En be- hållare kan också fyllas genom att pulver och drivmedel införes enligt normal kallfyllningsmetod, eller en uppslamning av pulvret i den kom- ponent av drivmedlet, som kokar över rumstemperatur, kan införas i be- hållaren, varefter ventilen sättes på plats och resten av drivmedlet in- förs genom tryckfyllning via ventilmunstycket. När man trycker på ven- tilen, utblåses pulver i en ström av drivmedel, vilket förångas och ger en aerosol av torrt pulver. Under hela framställningen av produkten bör man arbeta under sådana betingelser, att absorptionen av fuktighet nedbringas till_ett minimum. Detta kan ske genom att man arbetar i en avfuktad atmosfär och använder endast torra material och torr utrust- ning. Under normala betingelser kan man förvänta sig att c:a 50-100 ppm j - vatten inblandas i kompositionen under fyllning.In this way, uniform wetting of the powder particles is obtained. A container can also be filled by introducing powder and fuel according to the normal cold filling method, or a slurry of the powder in the component of the fuel boiling above room temperature can be introduced into the container, after which the valve is put in place and the rest of the fuel is introduced by pressure filling via the valve nozzle. When the valve is pressed, powder is blown out in a stream of fuel, which evaporates and gives an aerosol of dry powder. Throughout the manufacture of the product, one should work under such conditions that the absorption of moisture is reduced to a minimum. This can be done by working in a dehumidified atmosphere and using only dry materials and dry equipment. Under normal conditions it can be expected that about 50-100 ppm j - water will be mixed into the composition during filling.
När det är nödvändigt att använda ett pulverformigt hjälpmedel för att förhindra ytavsättning eller-sammanbakning, införes detta hjälpme- del lämpligen i kómpositionen samtidigt med det pulverformiga aktiva *I a ämnet. 'Alternativt kan det -fasta hjälpmedlet sättas till kompositio- n ___-, ___._.__.,_.,___.... _.. _.-- ..._.._._.._ . .___._._ ?-:----.-u..-..~e.-,,-.,.=,_.... . . _ __- ,_.__.. 8107278-7 7 nen efter det att det har förvätts med det ytaktiva ämnet eller driv- medlet.When it is necessary to use a powdered aid to prevent surface deposition or caking, this aid is suitably introduced into the composition at the same time as the powdered active substance. Alternatively, the solid aid can be added to the composition ___-, ___._.__., _., ___.... _ .. _.-- ..._.._._.._. .___._._? -: ----.- u ..- .. ~ e .- ,, -.,. =, _..... . _ __-, _.__ .. 8107278-7 7 nen after it has been pre-soaked with the surfactant or propellant.
De enligt uppfinningen framställda kompositioner-na kan användas för behandling av ett antal allergiska tillstànd hos däggdjur. Genom inhalering av kompositionerna kan man sålunda behandla allergiska till- stånd i luftvägarna, såsom astma eller allergisk rinit (hösnuva). Före- trädesvis användes kompositionerna för behandling av människor, varvid kompostionerna inhaleras genom näsa eller mun.The compositions prepared according to the invention can be used for the treatment of a number of allergic conditions in mammals. By inhaling the compositions, one can thus treat allergic conditions in the airways, such as asthma or allergic rhinitis (hay fever). The compositions are preferably used for the treatment of humans, the compositions being inhaled through the nose or mouth.
Dinatriumkromoglykat, som ibland kallas natriumkromoglykat eller kromolynnatrium, är dinatriumsaltet av 1,3-bis(2-karboxikromcn-5-yl- oxi)propan-2-ol.Disodium cromoglycate, sometimes called sodium cromoglycate or chromolyn sodium, is the disodium salt of 1,3-bis (2-carboxychromin-5-yloxy) propan-2-ol.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Exempel 1. Framställningsmetoder.Example 1. Preparation methods.
(A) Det ytaktiva ämnet eller de ytaktiva ämnena löses i drivme- del 11, varefter finmalt dinatriumkromoglykat tillsättes. Man disper- gerar med användning av en blandare arbetande med höga skjuvningspà- känningar eller med användning av en homogeniseringsmaskin. Man kyler till -5000 och tillsätter drivmedlen llü och 12, vilka också är kylda till -50°C. Man blandar och fyller den erhållna blandningen i kallt tillstånd på lämpliga behållare, vilka sedan förses med ventiler.(A) The surfactant or surfactants are dissolved in propellant 11, after which finely ground disodium cromoglycate is added. Dispersion is carried out using a mixer operating at high shear stresses or using a homogenizing machine. Cool to -5000 and add the propellants 11 and 12, which are also cooled to -50 ° C. The resulting mixture is mixed and filled in the cold state into suitable containers, which are then fitted with valves.
(B) Man kyler drívmedlet 114 till -1500 och löser det ytaktiva ämnet eller de ytaktiva ämnena däri. Man tillsätter finmalt dinatrium- kromoglykat och blandar i en blandare arbetande med höga skjuvningspå- känningar. Man kyler till -50°C och tillsätter drivmedel 12 kylt till -5000. Man blandar och fyller den erhållna blandningen i kallt till- stånd på lämpliga behållare, vilka förses med ventiler.(B) Cooling the propellant 114 to -1500 and dissolving the surfactant or surfactants therein. Finely ground disodium chromoglycate is added and mixed in a mixer working with high shear stresses. Cool to -50 ° C and add fuel 12 cooled to -5000. The resulting mixture is mixed and filled in a cold state into suitable containers, which are provided with valves.
Ett antal kompositioner framställda enligt ovanstående metoder visas i nedanstående tabell. I tabellen anges de olika beståndsdelar- nas halter i viktprocent.A number of compositions prepared according to the above methods are shown in the table below. The table indicates the contents of the various components in percentage by weight.
De framställda kompositionerna har visat sig vara stabila, när de lagras under 5 månader. Kompositionerna har vidare höga LDBO-värden vid administrering till råttor, och de ger tillfredsställande spridning av dinatriumkromoglykatet.The compositions prepared have been found to be stable when stored for 5 months. Furthermore, the compositions have high LDBO values when administered to rats, and they provide satisfactory dispersion of the disodium cromoglycate.
Kompositionerna 26 och 31 är de föredragna kompositionerna.Compositions 26 and 31 are the preferred compositions.
Kompositionerna 6, 16, 29, 30 och 31 framställdes med användning av både torkat och icke torkat dinatriumkromoglykat. När torkat di- natriumkromoglykat användes, var halten vatten i kompositionerna under 2 %, räknat på vikten av dinatriumkromoglykatet. När icke torkat dinatriumkromoglykat användes, var halten vatten i kompositionerna mel- lan 4 och 7 %, räknat på vikten av dinatriumkromoglykatet. 8107278-7 _ < 3.2 d .âsâ 3.3 86 - - - åä 2 W < 3.2 2:a mflä oio - - - 3.~ 2 _ < 2.3 ësâ 3:3 9.0 1 | - .QÅ E n < Ez? mfiâ âså 8.0 - - - .Sá 2 < 2.2 ëå EJN - SJ - - 2.2 S m < 2.3 Så . »GÅ - Sa - - Sá S < åxå 3.3 3.3 - BJ - - åá 2 w < moxë SJN Nmå - Sd - 1 Qå m à < Bš 3.2 8.3 - - 3.0 Sa 2,3 m * < 3.3 Så 2.3 - - - 8:.. wiü ß < Såå 3.2 3.3 - - mNd SJ Så ß i < wmš 3.2 8.3 - - - Så SJ m < mi: 2.2 8.3 - - - 8:. maa fi ï < ä? 2.2 äxfi - - woó 8:.. âæ m < mïä. 3.3 EJN - 1 l Sa 34 N < 3:2. 2.2 8.2 - I 8.0 8; S; H .Ršms NH _ :S 3 »mfiäømm :Éfimfl 3.253 mm øuwamhhz :mmcfifl armwmnšflnfl. .fimømšfinn flmvmëbfinn :omflßmfl .àwom IESÜHH .Emmy »HNE :SWE l Åškoä -UÉÉ -så -såm -ašhfiz -H38 .fiflwnmä poøn QUALIT? .._'__....-_.....__. 8107278-7 < 3:3 NQNN 3.3 1 1 1 8:... EJ ä < 8.3 3.2 .mig 1 1 36 8.... 2.3 om . < i? NfiN ...NJN 1 1 36 8... åä ä W m SJ W 3:3. 1 God 1 1 1 Eåfl 2 . m mmrm åxå 1 oNJ 1 1 1 ...fiï R m omßm _ 3.5 1 oïo 1 1 1 EJ 3 m 8.3 5.3 1 8.0 1 1 1 2:.. w... m 31% ßñwm 1 86 1 1 1 ää å m woam .ëæm 1 ...d 1 1 1 ää mm m Mödm wmâm 1 26 1 1 1 3.4 NN m Noßwm Eäm 1 2.0 1 1 1 3A ä < 2.2 3.3 8.1... Sd 1 1 1 2.3 ON < män. 3.3 šJN oNå 1 1 1 2.3 2 < 8.3 2.2 S12 oïo 1 1 1 2:... 2 < 2.5 5.2. _ 5.2 owó 1 1 1 Ed S øoumE NH 11 :i .HH ßmnfluoflm cflwwowà" ßwfhoflx mm uomnimz 1mwøflø .mmmmñb .ÉQW fimflmšflmmhfiwwmnrøflpfl 1o1u1mdm _ 1mwom :Ewcfifmfl vflmøm: _ »fififli Ümflmum _ xflhuxoflfl nu våra 1 ßfim. 1Eæhm 1 _ :Evwnuæz :Ümumu _ ^.mp»oMv flfiwnßa WWW” . . v 1' '¿ ...J-ß- .-_.....__.__-._....- wwæmfvwr av a Pfifflš. 8107278-7 10 Exemgel 2. (a) Torkning av finmalt dinatriumkromoglykat. (1) Användning av enbart värme. 7 1 kg finmalt dinatriumkromoglykat med en fukthalt av 5,8 vikt- procent utbreddes i c:a 2 cm tjocka skikt och upphettades i en ugn vid 12000 under 42 timmar. Efter uttagande ur ugnen, kylning under beå tingelser som utesluter kontakt med atmosfärisk fuktighet och blandning hade dinatriumkromoglykatet en fukthalt av 0,35 viktprocent. (2) Användning av enbart torkmedel. 10 g finmalt dinatriumkromoglykat med en fukthalt av 6,5 viktpro- cent utbreddes i ett tunt skikt i en tillsluten behållare, i vilken man också utbredda ett tunt skikt av nyframställd fosforpentoxid. Efter 7 dygn hade dinatriumkromoglykatets fukthalt minskat till 0,13 vikt- procent. fb) Bestämning_av fukthalten i finmalt dinatriumkromoglykat.Compositions 6, 16, 29, 30 and 31 were prepared using both dried and non-dried disodium cromoglycate. When dried disodium cromoglycate was used, the water content of the compositions was below 2% by weight of the disodium cromoglycate. When undried disodium cromoglycate was used, the water content of the compositions was between 4 and 7%, based on the weight of the disodium cromoglycate. 8107278-7 _ <3.2 d .âsâ 3.3 86 - - - åä 2 W <3.2 2: a m fl ä oio - - - 3. ~ 2 _ <2.3 ësâ 3: 3 9.0 1 | - .QÅ E n <Ez? m fi â âså 8.0 - - - .Sá 2 <2.2 ëå EJN - SJ - - 2.2 S m <2.3 Så. »GÅ - Sa - - Sá S <åxå 3.3 3.3 - BJ - - åá 2 w <moxë SJN Nmå - Sd - 1 Qå m à <Bš 3.2 8.3 - - 3.0 Sa 2,3 m * <3.3 Så 2.3 - - - 8: .. wiü ß <Såå 3.2 3.3 - - mNd SJ Så ß i <wmš 3.2 8.3 - - - Så SJ m <mi: 2.2 8.3 - - - 8 :. maa fi ï <ä? 2.2 äx fi - - woó 8: .. âæ m <mïä. 3.3 EJN - 1 l Sa 34 N <3: 2. 2.2 8.2 - I 8.0 8; S; H .Ršms NH _: S 3 »m fi äømm: É fi m fl 3,253 mm øuwamhhz: mmc fifl armwmnš fl n fl. .fi mømš fi nn fl mvmëb fi nn: om fl ßm fl .àwom IESÜHH .Emmy »HNE: SWE l Åškoä -UÉÉ -så -såm -ašh fi z -H38 .fifl wnmä poøn QUALIT? .._'__....-_.....__. 8107278-7 <3: 3 NQNN 3.3 1 1 1 8: ... EJ ä <8.3 3.2 .mig 1 1 36 8 .... 2.3 om. <i? N fi N ... NJN 1 1 36 8 ... åä ä W m SJ W 3: 3. 1 Good 1 1 1 Eå fl 2. m mmrm åxå 1 oNJ 1 1 1 ... fi ï R m omßm _ 3.5 1 oïo 1 1 1 EJ 3 m 8.3 5.3 1 8.0 1 1 1 2: .. w ... m 31% ßñwm 1 86 1 1 1 ää å m woam .ëæm 1 ... d 1 1 1 ää mm m Mödm wmâm 1 26 1 1 1 3.4 NN m Noßwm Eäm 1 2.0 1 1 1 3A ä <2.2 3.3 8.1 ... Sd 1 1 1 2.3 ON <men . 3.3 šJN oNå 1 1 1 2.3 2 <8.3 2.2 S12 oïo 1 1 1 2: ... 2 <2.5 5.2. _ 5.2 OWO 1 1 1 Ed S øoumE NH 11 in .HH ßmn fl uo fl m c al wwowà "ßwfho f x mm uomnimz 1mwø FLOW .mmmmñb .ÉQW fi et al ms al mmh fi wwmnrø fl p fl 1o1u1mdm _ 1mwom: EWC f sc al V al MOM _» fififl in Çm al mum _ x fl huxo flfl now our 1 ß f m. 1Eæhm 1 _: Evwnuæz : Ümumu _ ^ .mp »oMv flfi wnßa WWW”.. V 1 '' ¿... J-ß-.-_.....__.__-._....- wwæmfvwr av a P fi f fl š. 8107278 -7 10 Example gel 2. (a) Drying of finely ground disodium cromoglycate (1) Use of heat only 7 1 kg of finely ground disodium cromoglycate with a moisture content of 5.8% by weight was spread in about 2 cm thick layers and heated in an oven at 12000 for 42 hours After removal from the oven, cooling under conditions which exclude contact with atmospheric humidity and mixing, the disodium cromoglycate had a moisture content of 0,35% by weight (2) Use of desiccant only 10 g finely ground disodium cromoglycate with a moisture content of 6 5% by weight was spread in a thin layer in a closed container, in which a thin layer of freshly produced phosphorus pentoxide was also spread. the moisture content of rium cromoglycate decreased to 0.13% by weight. fb) Determination of the moisture content of finely ground disodium cromoglycate.
Vattenhalten i dinatriumkromoglykat kan bestämmas genom mätning av viktförlusten vid torkning eller genom titrering enligt Karl-Fischer. (c) Finmalning av dinatriumkromoglykat.The water content of disodium cromoglycate can be determined by measuring the weight loss on drying or by titration according to Karl-Fischer. (c) Fine grinding of disodium cromoglycate.
Med termen "finmalt dinatriumkromoglykat" avses dinatriumkromo- glykat, som har underkastats en rivningsprocess i en tryckmediedriven kvarn, t.ex. en sådan som tillverkas av Chrispro Limited, 3 St Mar- garet's Street, Canterbury, Kent, England.The term "finely ground disodium cromoglycate" refers to disodium cromoglycate which has been subjected to a tearing process in a pressure medium driven mill, e.g. one manufactured by Chrispro Limited, 3 St Margaret's Street, Canterbury, Kent, England.
Exempel Q. Man framställde två liknande aerosolekompositioe ner. Den enda skillnaden mellan kompositionerna var att den ena innehöll dinatriumkromoglykat med en vattenhalt av 0,5 vikt-% och den andra innehöll konventionellt dinatriumkromoglykat med en vatten- halt av 9 vikt-%. Kompositionerna hade följande sammansättning: Dinatriumkromoglykat 2,86 vikt-% Dioktylnatriumsulfosuccinat 0,20 " Drivmedel 11 24,2U " Drivmedel llü 2Ä,2ü " Drivmedel 12 ü8,ü6 " Det ytaktiva ämnet (dioktylsulfosuccinatet) löstes i drivme- del 11, varpå finfördelat dinatriumkromoglykat tillsattes. Bland- ningen dispergerades medelst en homogeniseringsmaskin. Efter kyl- ning till -50°C tillsattes drivmedlen llü och 12, också kylda till -BOOC. Efter blandning fylldes den erhållna blandningen i kallt tillstånd på lämpliga behållare, vilka sedan försågs med ventiler.Example Q. Two similar aerosol compositions were prepared. The only difference between the compositions was that one contained disodium cromoglycate with a water content of 0.5% by weight and the other contained conventional disodium cromoglycate with a water content of 9% by weight. The compositions had the following composition: Disodium cromoglycate 2.86% by weight Dioctyl sodium sulfosuccinate 0.20 "Fuel 11 24.2U" Fuel llü 2Ä, 2ü "Fuel 12 ü8, ü6" The surfactant (dioctyl sulfosuccinate) was dissolved in propellant 11, disodium cromoglycate was added. The mixture was dispersed by means of a homogenizing machine. After cooling to -50 ° C, the fuels llü and 12, also cooled to -BOOC, were added. After mixing, the resulting mixture was filled in the cold state into suitable containers, which were then fitted with valves.
Varje behållare innehöll lä g (11 mlfkompositon. 3107278-7 M 15 behållare av varje typ lagrades vid 2000, och efter 90 dygn bestämdes den genomsnittliga viktförlusten, uttryckt i g förlust per år per behållare. Följande resultat erhölls: Genomsnittlig viktförlust Komposition innehållande dinatriumkromoglykat med en vattenhalt av 9 vikt-% O,766U g/år Komposition innehållande dinatriumkromoglykat med en vattenhalt av 0,5 vikt-% 0,1908 g/år De två kompositionerna fylldes också på behållare försedda antingen med ventiler med plastskaft eller med ventiler med metall- skaft. Man undersökte därefter ventílernas funktion, varvid föl- jande resultat erhölls: Plastskaft Metallskaft Komposition innehållande Tillfreds- Långsam återgång dinatriumkromoglykat med ställande den vattenhalt av 0,5 vikt-% Komposition innehållande Ojämn och Ventilen fastnar dinatriumkromoglykat med stötig efter några få en vattenhalt av 9 vikt-% funktion tryckningar Exemnel H. Man framställde aerosolkompositioner med föl- jande sammansättning: Finmalt dinatriumkromoglykat 1,H4 vikt-% Sorbitantrioleat 1,00 " Diklortetrafluoretan 39,02 " Diklordifluormetan 58,5U " Man använde dels dinatriumkromoglykat med en fukthalt av 5,0 vikt-% och dels dinatriumkromoglykat som hade torkats under 16 tim- mar vid 12000 till en fukthalt lägre än 1 vikt-%- Båda kompositione- typerna fylldes på identiska behållare försedda med identiska venti- ler. Efter lagring under 1 månad vid 25OC och vid omgivningens fukt- halt för att säkerställa att innehållet i behållarna skulle bringas i jämvikt genomfördes mätningar med en enstegs stoftmätningsanord- ning av anslagstvp. Denna anordning uppsamlar hela det moln som levereras av behållarens applikator och separerar det i två fraktio- ner genom tröghetsanslagning. Fraktionen med den mindre partikel- storleken har till övervägande del en partikelstorlek mindre än 8 pm och utgör material som kan tränga in i människors luftvägar och av- sättas i de nedre delarna därav. ' De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell.Each container contained low (11 mlf composition. 3107278-7 M 15 containers of each type were stored at 2000, and after 90 days the average weight loss was determined, expressed in g per year per container. The following results were obtained: Average weight loss Composition containing disodium cromoglycate with a water content of 9% by weight 0.66U g / year Composition containing disodium cromoglycate with a water content of 0.5% by weight 0.1908 g / year The two compositions were also filled into containers fitted either with valves with plastic shafts or with valves with metal The function of the valves was then examined, and the following results were obtained: Plastic shaft Metal shaft Composition containing Satisfactory slow return disodium cromoglycate with setting the water content of 0.5% by weight Composition containing Uneven and The valve sticks disodium cromoglycate with bumpy after a few a water content of 9% by weight function printing Exemnel H. Aerosol compositions were prepared with the following Composition: Finely ground disodium cromoglycate 1, H4% by weight Sorbitan trioleate 1.00 "Dichlorotetrafluoroethane 39.02" Dichlorodifluoromethane 58.5U "Disodium cromoglycate with a moisture content of 5.0% by weight and disodium cromoglycate with mar at 12000 to a moisture content lower than 1% -% - Both types of compositions were filled into identical containers fitted with identical valves. After storage for 1 month at 25 ° C and at the ambient moisture content to ensure that the contents of the containers would be brought into equilibrium, measurements were carried out with a single-stage dust measuring device of impact tape. This device collects the entire cloud supplied by the container applicator and separates it into two fractions by inertia. The fraction with the smaller particle size predominantly has a particle size of less than 8 μm and constitutes material that can penetrate into human airways and be deposited in the lower parts thereof. The results obtained are summarized in the table below.
Resultaten av varje bestämning anges såsom procent av den totala mängden dinatriumkromoglykat från 20 tryckningar på behållarventilen. mmm-n. ~,......,,,“ MÅ Lif-RT; s' \ .- \,_, 'ul- h eThe results of each determination are expressed as a percentage of the total amount of disodium cromoglycate from 20 pressures on the container valve. mmm-n. ~, ...... ,,, “MUST Lif-RT; s '\ .- \, _,' ul- h e
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3672/76A GB1562901A (en) | 1976-01-30 | 1976-01-30 | Disodium cromoglycate |
| GB5113676 | 1976-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8107278L SE8107278L (en) | 1981-12-04 |
| SE442267B true SE442267B (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=26238506
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7700888A SE442268B (en) | 1976-01-30 | 1977-01-27 | PROCEDURE FOR PREPARING THE DINATRIUM SALT OF 1,3-BIS (2-CARBOXICROMON-5-YLOXY) PROPAN-2-OLS IN SPECIFIC FORM |
| SE8107278A SE442267B (en) | 1976-01-30 | 1981-12-04 | PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DINATRIUM SALT OF 1,3-BIS (2-CARBOXICROMON-5-YLOXI) PROPAN-2-OL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7700888A SE442268B (en) | 1976-01-30 | 1977-01-27 | PROCEDURE FOR PREPARING THE DINATRIUM SALT OF 1,3-BIS (2-CARBOXICROMON-5-YLOXY) PROPAN-2-OLS IN SPECIFIC FORM |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5294411A (en) |
| AU (1) | AU512593B2 (en) |
| DE (1) | DE2703119A1 (en) |
| DK (2) | DK154766C (en) |
| ES (1) | ES455478A1 (en) |
| FI (1) | FI770215A (en) |
| FR (1) | FR2339604A1 (en) |
| IE (1) | IE44760B1 (en) |
| IL (1) | IL51314A (en) |
| LU (1) | LU76661A1 (en) |
| NL (1) | NL185446C (en) |
| NO (2) | NO151860C (en) |
| NZ (1) | NZ183157A (en) |
| SE (2) | SE442268B (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU522792B2 (en) * | 1977-07-19 | 1982-06-24 | Fisons Plc | Pressure pack formulation |
| GB2077100B (en) * | 1980-04-30 | 1985-04-24 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing cromoglycates |
| ZA812811B (en) * | 1980-04-30 | 1982-06-30 | Fisons Ltd | Mixtures and salts of beta-2 selective bronchodilators with cromoglycic acid and salts thereof |
| JPS63138229U (en) * | 1987-03-05 | 1988-09-12 | ||
| JPS63138228U (en) * | 1987-03-05 | 1988-09-12 | ||
| GB8819490D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Fisons Plc | Pharmaceutical devices |
| GB2216794B (en) * | 1988-03-22 | 1991-11-20 | Fisons Plc | Pharmaceuticals compositions |
| GB8829478D0 (en) * | 1988-12-16 | 1989-02-01 | Harris Pharma Ltd | Formulations |
| DE4003270A1 (en) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | NEW SPEED GASES AND THEIR USE IN MEDICINE PREPARATIONS |
| US5916540A (en) | 1994-10-24 | 1999-06-29 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament |
| US5674471A (en) * | 1991-12-12 | 1997-10-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and salbutamol |
| US5653962A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-05 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| US5736124A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
| DK0616524T3 (en) * | 1991-12-12 | 1999-06-21 | Glaxo Group Ltd | drugs |
| WO1993011745A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US5744123A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| ATE150296T1 (en) | 1991-12-18 | 1997-04-15 | Minnesota Mining & Mfg | AEROSOL COMPOSITIONS FOR MEDICINAL SUSPENSIONS |
| US7101534B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
| ATE283033T1 (en) | 1998-07-24 | 2004-12-15 | Jago Res Ag | MEDICAL AEROSOL FORMULATIONS |
| CA2338680C (en) * | 1998-08-04 | 2008-10-14 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| KR20090129998A (en) | 2007-02-11 | 2009-12-17 | 맵 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE555319A (en) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| BE556587A (en) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1063512A (en) * | 1962-11-30 | 1967-03-30 | Benger Lab Ltd | Aerosols |
| US3282791A (en) * | 1965-08-17 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalation aerosol suspension of anhydrous disodium dexamethasone phosphate, propellents, and sorbitan trioleate |
| GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| IL44022A0 (en) * | 1973-01-23 | 1974-05-16 | Fisons Ltd | Novel salts of anti-inflammatory quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1977
- 1977-01-24 IL IL51314A patent/IL51314A/en unknown
- 1977-01-24 FI FI770215A patent/FI770215A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-01-25 AU AU21626/77A patent/AU512593B2/en not_active Expired
- 1977-01-25 NZ NZ183157A patent/NZ183157A/en unknown
- 1977-01-26 DE DE19772703119 patent/DE2703119A1/en active Granted
- 1977-01-27 SE SE7700888A patent/SE442268B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 NO NO770286A patent/NO151860C/en unknown
- 1977-01-28 FR FR7702361A patent/FR2339604A1/en active Granted
- 1977-01-28 JP JP793677A patent/JPS5294411A/en active Granted
- 1977-01-28 DK DK038077A patent/DK154766C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 LU LU76661A patent/LU76661A1/xx unknown
- 1977-01-28 NL NLAANVRAGE7700911,A patent/NL185446C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 IE IE183/77A patent/IE44760B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-29 ES ES455478A patent/ES455478A1/en not_active Expired
-
1978
- 1978-01-18 NO NO780183A patent/NO780183L/en unknown
-
1981
- 1981-12-04 SE SE8107278A patent/SE442267B/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-29 DK DK357588A patent/DK156876C/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ183157A (en) | 1979-08-31 |
| ES455478A1 (en) | 1978-02-01 |
| DK357588A (en) | 1988-06-29 |
| DE2703119C2 (en) | 1990-10-25 |
| IL51314A0 (en) | 1977-03-31 |
| LU76661A1 (en) | 1977-08-03 |
| FI770215A (en) | 1977-07-31 |
| DE2703119A1 (en) | 1977-08-04 |
| FR2339604A1 (en) | 1977-08-26 |
| FR2339604B1 (en) | 1980-12-05 |
| DK154766B (en) | 1988-12-19 |
| AU2162677A (en) | 1978-08-03 |
| NL185446C (en) | 1990-04-17 |
| NO151860B (en) | 1985-03-11 |
| NO151860C (en) | 1985-06-19 |
| AU512593B2 (en) | 1980-10-16 |
| NO780183L (en) | 1977-08-02 |
| JPS6129929B2 (en) | 1986-07-10 |
| DK156876B (en) | 1989-10-16 |
| NO770286L (en) | 1977-08-02 |
| JPS5294411A (en) | 1977-08-09 |
| DK357588D0 (en) | 1988-06-29 |
| IE44760L (en) | 1977-07-30 |
| SE442268B (en) | 1985-12-16 |
| NL7700911A (en) | 1977-08-02 |
| SE7700888L (en) | 1977-07-31 |
| IL51314A (en) | 1980-03-31 |
| IE44760B1 (en) | 1982-03-24 |
| NL185446B (en) | 1989-11-16 |
| DK38077A (en) | 1977-07-31 |
| DK156876C (en) | 1990-03-12 |
| SE8107278L (en) | 1981-12-04 |
| DK154766C (en) | 1989-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE442267B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DINATRIUM SALT OF 1,3-BIS (2-CARBOXICROMON-5-YLOXI) PROPAN-2-OL | |
| US4405598A (en) | Composition for treating asthma | |
| EP0162556B1 (en) | Novels forms and formulations of nedocromil sodium | |
| US4352789A (en) | Aerosol compositions containing finely divided solid materials | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP3497161B2 (en) | New propellant mixtures and their use in pharmaceutical formulations | |
| US5292499A (en) | Method of preparing medical aerosol formulations including drug dissolved in reverse micelles | |
| US3169095A (en) | Self-propelling powder-dispensing compositions | |
| EP0536250A4 (en) | Aerosol drug formulations | |
| PT96639B (en) | PROCESS FOR PREPARING A PROPULSIVE COMPOSITION CONTAINING HYDRO-FLUORO-CARBONETES | |
| JPH07509475A (en) | medicine | |
| JPH01502979A (en) | Compositions and methods | |
| US4268501A (en) | Suppositories containing a compound having bronchodilator activity | |
| KR101066801B1 (en) | HFA-Suspension formulations containing an anticholinergic | |
| KR101005717B1 (en) | HFA-Suspension formulation of an anhydrate | |
| GB1562901A (en) | Disodium cromoglycate | |
| CA1176171A (en) | Compositions containing the disodium salt of 1,3- bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol | |
| JPS6411615B2 (en) | ||
| GB2196254A (en) | Nedocromil sodium formation | |
| CA1120401A (en) | Composition containing the disodium salt of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol | |
| HU211496A9 (en) | Aerosol composition and a process for preparing same | |
| KR0175164B1 (en) | Aerosol drug formulations | |
| JPH0246020B2 (en) | ||
| TH19752B (en) | Process for pretreatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8107278-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8107278-7 Format of ref document f/p: F |