DE2703119A1

DE2703119A1 - Dinatriumcromoglycat mit weniger als 5 % wasser und dieses umfassende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2703119A1
Application number: DE19772703119
Authority: DE
Inventors: Clive Booles; Kenneth Brown; William Francis Kirk; Neil Arthur Stevenson
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1976-01-30
Filing date: 1977-01-26
Publication date: 1977-08-04
Also published as: SE7700888L; DK156876C; DK357588A; NZ183157A; DE2703119C2; SE442267B; DK154766C; ES455478A1; NL7700911A; SE8107278L; NL185446B; FR2339604A1; JPS6129929B2; IE44760B1; IE44760L; AU512593B2; IL51314A0; FI770215A; FR2339604B1; DK154766B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dinatriumcromoglycat In einer neuen Form und auf eine neue, Dinatriumcromoglycat enthaltende pharmazeutische Formulierung.

Dinatriumcromoglycat (im folgenden der Einfachheit halber als DNCG bezeichnet) ist seit vielen Jahren in Mischung mit Lactose als Pulver zur Inhalationstherapie von Asthma verwendet worden. Für diese Verwendung enthält das DNCC normalerweise etwa 8-10 Gew.-jS Wasser; DNCG mit diesem Wasseranteil ist dabei in Berührung mit Luft einer normalen Feuchtigkeit stabil.

Es wurde nun gefunden, daß DNCG mit geringeren Wasseranteilen bestimmte vorteilhafte Eigenschaften hat.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Dinatriumcromoglycat mit weniger als 5 Gew.-% Wasser.

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Das DNCG enthält vorzugsweise weniger als 3 Gew.-#, insbesondere weniger als 2 Gew.-56 und ganz besonders weniger als 1 Gew.-^I Wasser. Es ist vorzugsweise fein zerteilt, z.B. mit einem durchschnittlichen Massendurchmesser unter 20 Micron, vorzugsweise zwischen 0,01-10 Micron,und insbesondere haben mindestens 50 Gew. % der Teilchen einen Durchmesser von 2-5 Micron.

Das erfindungsgemäße DNCG ist stark hygroskopisch, und während seiner Herstellung, Lagerung und Verwendung muß dafür gesorgt werden, daß es - soweit möglich - kein Wasser aus der Umgebung aufnimmt.

Das erfindungsgemäße DNCG kann aus einem DNCG mit größeren Wasseranteilen durch Erhitzen, z.B. auf Temperaturen von etwa 110-150 C, durch Vakuumbehandlung, durch Einwirkung eines Entuiässrungsmittels oder durch eine Kombination solcher Behandlungen hergestellt werden. Erfindungsgemäß wird es bevorzugt, das DNCG einer Kombination aus Wärme und Vakuum zu unterwerfen. Normalerweise ist es ohne Verwendung außergewöhnlicher und kostspieliger Techniken schwer, DNCG mit weniger als etwa 0,05 Gew.-^ Wasser zu erhalten, weshalb erfindungsgemäß bevorzugt wird, daß das DNCG mehr als 0,05 Gew.-% Wasser enthält.

Das erfindungsgemäße DNCG von feiner Teilchengröße kann durch Mikronisieren, Vermählen oder Zerkleinern von gröberem DNCG des entsprechenden Wassergehaltes hergestellt werden. Aufgrund der hygroskopischen Natur des DNCG und wegen der elektrostatischen Erscheinungen bei der mechanischen Verarbeitung von trockenem DNCG wird es bevorzugt, das Wasser zu entfernen, nachdem das DNCG auf die gewünschte Teilchengröße gebracht worden ist.

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Das erfindungsgemäße DNCC eignet sich zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere in unter Druck stehenden Formulierungen ("pressure pack formulations"), die zur Freigabe von pulverisiertem DNCC zur Inhalation geeignet sind.

erfindungsgemäß uiird daher weiterhin ein pharmazeu-tisches, DNCC umfassendes Präparat geschaffen, wobei die gesamte Formulierung weniger als 1,0 Gew.-$, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-56, insbesondere weniger als 0,2 Gew.-jG und ganz besonders weniger als 0,1 Gew.-% Wasser enthält.

Im einzelnen wird ein pharmazeutisches Präparat aus 1-20 Gew.-% fein zerteilten Dinatriumcromoglycat und einem verflüssigten Treibmittel geschaffen, wobei das Präparat weniger als 5 Gew.-^ Wasser enthält.

Erfindungsgemäß enthält das Präparat vorzugsweise 2-12 Gew.-jC, insbesondere 4-7 Gew.-% DNCG.

Das Präparat ist vorzugsweise praktisch wasserfrei. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verwendung von trockenem DNCG im Präparat einen freieren und leichteren Betrieb des Ventils, eine bessere Dispersion aus dem Ventil und einen geringeren Treibmittelverlust ermöglicht, wenn das Präparat in unter Druck stehende Verpackungen gefüllt worden ist. Vorzugsweise liegt der Prozentsatz an Wasser in der Formulierung, ausgedrückt als Gew.-jC des DNCG, unter 2.

Das verflüssigte Treibmittelmedium und die gesamte Formulierung sind vorzugsweise so beschaffen, daß sich das DNCG darin nicht in wesentlichem Umfang löst.

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Zweckmäßig ist das verflüssigte Treibmittel bei Zimmertemperatur (18°C.) und atmosphärischem Druck C?60 mm Hg) ein Gas, d.h. es sollte einen Siedepunkt unter 18 C. bei atmosphärischem Druck haben. Das verflüssigte Treibmittel sollte weiterhin nicht-toxisch sein. Geeignete verflüssigte Treibmittel umfassen z.B. Alkane mit bis zu 5 C-Atomen, wie Butan oder Pentan, oder niedrige Alkylchloride, uiie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Besonders zweckmäßige verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten oder fluorchlorierten niedrigen Alkane, die unter dem Handelsnahmen "Freon" verkauft werden. Zweckmäßig werden Mischungen der oben genannten Treibmittel verwendet. Die bevorzugten fluorierten niedrigen Alkane enthalten zweckmäig nicht mehr als 2 C-Atome und mindeetens ein Fluoratom. lie bevorzugten halogenierten niedrigen Alkane können durch die allgemeine Formel C H Cl F dargestellt werden, in welcher m eine Zahl unter 3 ist, η eine ganze Zahl oder 0 ist, y eine ganze Zahl oder 0 ist und ζ eine ganze Zahl ist, so daO n+y+z=2m+2 ist. Beispiele dieser Treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12"), Dichlortetrafluoräthan ("Freon 114") CCIF-,CClF₂, Trichlormonofluormethan ("Freon 11")» Dichlormonoriuormethan ("Freon 21"), Monochlordifluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113") und Monochlortrifluormethan ("Freon 13"). Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckeigenschaften erhält man durch Verwendung bestimmter Mischungen dieser Werbindungen, z.B. "Freon 11" mit "Freon 12" oder "Freon 12" mit

Treon 114". So können z.B. Dichlordifluormethan mit einem Dampf-

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druck von etwa 4,9 kg/cm /und 1,2-Dichlor-1,1_f2,2-tetrafluoräthan

2 ^(atü) ο ("Freon 114") mit einem Dampfdruck von etwa 0,84 kg/cm / bei 21 C.

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in verschiedenen Verhältnissen zu einem Treibmittel mit einem gewünschten mittleren Dampfdruck gemischt werden. Erfindungsgemäß werden Präparate, die kein Trichlormonofluormethan enthalten, bevorzugt.

Der Dampfdruck des verwendeten Treibmittels liegt zweckmäßig zwischen 2,45-4,90, vorzugsweise zwischen 3,50-4,55 kg/cm bei 21°C. Ein Treibmittel aus einer Komponente kann ein Präparat mit Drucken zwischen 3,85-4,55 kg/cm bei 21 C. liefern, das in sicherer Weise in Metallbehältern verwendbar ist. Zwei-Komponenten-Treibmittel, z.B. bestimmte Mischungen aus "Freon 12" und "Freon 11" liefern Drucke zwischen 1,40-2,80 kg/cm bei 21C, die in besonders verstärkten Glasbehälter^ sicher verwendet werden können. (Die Dampfdrucke sind als Überdrucke "atü" (psig) zu verstehen.)

Das Präparat kann auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten* Diese kann ein 'flüssiges oder festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel aus der Gruppe von Alkalimetall-, Ammonium- und Aminsalzen von Dialkylsulfosuccinat sein, wobei die Alkylgruppen 4-12 C-Atome aufweisen, und Alkylbenzolsulfonsäure, wobei die Alkylgruppe Θ-14 C-Atome enthält. Vorzugsweise wird ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel in Form das Natriumsalzes verwendet, das zweckmäßig Verbindungen der Formel ROOCCH₂CH(SO₃Na)COOR umfaßt, wobei R für Butyl, Isobutyl, Octyl oder Nonyl steht, oder das Natriumsalz von Dodecylbenzolsulfonsäure oder Decylbenzolsulfonsäure.

Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist NatriumdioctylsuIfosuccinat.

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Die erforderliche Menge an oberflächenaktivem Mittel steht mit dem Feststoffgehalt der Suspension und der Teilchengröße des Feststoffes in Beziehung. Gewöhnlich muO man nur 5-15 %, vorzugsweise 5-8 %, festes anionisches oberflächenaktives Mittel, bezogen auf das Gewicht des Feststoffgehaltes der Suspension,verwenden. Es wurde gefunden, daG unter bestimmten Bedingungen die Verwendung eines festen anionischen oberflächenaktiven Mittels eine bessere Diepergierung des Arzneimittels ergibt, wenn das Präparat aus der unter Druck stehenden Packung abgegeben wird als im Fall einer Verwendung eines flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels.

Bei Verwendung eines flüssigen, nicht-ioniechen oberflächenaktiven Mittels sollte dieses einen hydrophilen-lipophilen Ausgleich (HLB = hydrophile-lipophile balance) unter 10 haben. Das HLB Verhältnis ist eine empirische Zahl, die eine Richtlinie für die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels liefert. Deniedriger das HLB Verhältnis, umso lipophiler ist das Mittel, und umgekehrt ist bei höherem HLB Verhältnis das Mittel hydrophiler. Das HLB Verhältnis ist bekannt und dem Kolloidchemiker geläuft, und sein Bestimmungsverfahren ist von W.C.Griffin in Dourn.of the Soc. of Cosmet.Chemists, Bd. 1, No. 5, Seite 311-326 (1949) beschrieben. Das verwendete oberflächenaktive Mittel sollte vorzugsweise ein HLB Verhältnis von 1-5 haben. Man kann auch Mischungen oberflächenaktiver Mittel verwendet, die •in HLB Verhältnis im angegebenen Bereich haben.

Wirksam sind solche oberflächenaktiven Mittel, die im Treibmittel löslich oder dispergierbar sind. Die stärker im Treibmittel löslichen oberflächenaktiven Mittel sind am wirksamsten.

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Das oberflächenaktive Mittel sollte selbstverständlich nichtirritierend und nicht-toxisch sein.

Ein flüssiges, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel umfaßt vorzugsweise 1-7, insbesondere 4-6 Ge\u.-% des gesamten Präparates, wobei diese Präparate bei der Lagerung physikalisch stabiler sind.

Verwendbare flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit 6-22 C-Atomen, wie Capron-, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostaerin- und Ölsäure mit einem aliphatischen merhwertigen Alkohols oder seinem cyclischen Anhydrid, wie z.B. Äthy lenglykol,

Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit herge-

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leiteten Hextianhydride (wobei Sorbit/ester unter dem Handelsnamen "Span" verkauft werden) und die PolyoxyMthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester. Es können gemischte Ester, z.B. gemischte oder natürliche Glyceride, z.B. Olivenöl, verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan, die z.B. als "Arlacel C^S-) (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) im Handel sind. Weitere Beispiele verwendbarer flüssiger, nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbittetraoleat, Polyoxyäthylensorbitpentaoleat und Polyoxypropylenmannitdioleat. Ein erwähnenswertes festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel ist Lecithin, z.B. Sojalecithin, ein von Sojabohnen extrahiertes Pflanzenlecithin, wobei Lecithin jedoch nicht bevorzugt wird.

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Eine unerwünschte Trennung der Suspension kann durch Einführung einer ausreichenden Menge eines zusätzlichen fein zerteilten festen Hilfsmittels von größerer Dichte als die der flüssigen Phase vermieden werden. Das feste Hilfsmittel sollte mit den anderen Bestandteilen verträglich und im Treibmittel unlöslich sein. Verwendet werden kann z.B. eine anorganische Verbindung, uiie Natriumsulfat, Calciumchlorid oder Natriumchlorid, sowie ein organisches Material, wie pulverisierte Lactose oder Sucrose. Das feste Hilfsmittel sollte selbstverständlich nichfc-toxisch und nicht-irritierend sein. Seine Teilchengröße sollte in derselben Größenordnung wie die der DNCG liegen. Das pulverisierte Hilfsmittel kann auch als Trocknungsmittel dienen, wie im Fall von wasserfreiem Natriumsulfat oder Calciumchlorid. Die gewünschte Anteil an Hilfsmittel kann nach bekannten V/erfahren berechnet werden.

Weiter wurde gefunden, daß die Mitverwendung einer geringen Menge eines höheren quaternären Alkylhalogenidsalzes von Pyridin oder eines Äquivalentes desselben die Überwindung eines unteruiünschten Zusammenbackens oder Abscheidens unterstützen kann. Höhere quaterna're Alkylhalogenidsalze substituierter Pyridine mit einem oder mehreren Substituenten, wie niedrig Alkyl, auf dem Pyridinring sind für die erfindungsgemäOen Zwecke das volle Äquivalent höherer quaternärer Alkylhalogenidsalze von Pyridin. Besonders zweckmäßige höherer quaternäre Alkylhalogenidsalze von Pyridin und ihre Äquivalente sind Myristyl-lf-picoliniumchlorid, Cetylpyridiniumbromid und Cetylpyridiniumchlorid. Diese höheren quaternären Alkylhalogenidsalze von Pyridin können gegebenenfalls in Form ihrer Monohydrate verwendet werden. Die Präparate enthalten vor-

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zugsweise 0,01-1 Gew.-% des höheren quaternären Alkylhalogenidealzes von Pyridin oder eines Äquivalentes desselben.

Das Präparat kann auch unabhängig vom festen Hilfsmittel, ein geeignetes Trocknungsmittel, z.B. bis zu etwa 100 mg wasserfreies Calciumsulfat oder Kieselsäuregel pro 10 ecm Präparat, enthalten.

Weiter kann das Präparat neben dem DNCG andere Arzneimittel enthalten, ujie z.B. einen Bronchodilator, wie Ephidrin, Isoprenalin oder ein geeignetes Salz derselben; es enthält vorzugsweise etwa 0,1-1,0 Gew.-% des Bronchodilator.

Weiter kann das Präparat ein Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure, vorzugsweise in einem Anteil von 0,5-2,0 G«w.-j£, enthalten. Außerdem kann es eine geeignete Menge eines entsprechenden Geschmacksmittels enthalten. Die Präparate enthalten vorzugsweise kein Äthanol.

ErfindungsgemäG werden Packungen bevorzugt, die etwa 8-30 ecm PrS-parat, z.B. in einem üblichen Aerosoldruckbehälter von 10 ecm, enthalten. Der Behälter hat vorzugsweise ein Ventil zur Abgabe von Dosierungseinheiten des Präparates zwischen 0,025-0,25 ecm Präparat. Weiter kann er ein Kugellager zur besseren Verhütung eines Zusammenbackens im Behälter enthalten.

Die erfindungsgemäOen Präparate können durch Mischen der verschiedenen Komponenten bei einer Temperatur und einem Druck hergestellt werden, bei welchen das Treibmittel in der flüssigen Phase und daβ DNCG in der festen Phase sind.

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Bei der Herstellung der erfindungsgemäGen Präparate und Packungen wird ein mit einem Ventil versehener Behälter mit einem Treibmittel gefüllt, das fein zerteiltes DNCC in Suspension enthält. Ein Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Mengen an trockenem ONCG gefüllt werden, das auf eine vorherbestimmte Teilchengröße vermählen worden ist, oder mit einer Aufschlämmung des Pulvers im geküiten flüssigen Treibmittel. Vorzugsweise werden das DNCC und und oberflächenaktive Mittel zuerst zu einer einheitlichen Paste verrieben oder homogenisiert, z.B. in einer Kugelmühle. Die Homogenisierung kann in Anwesenheit einer geeigneten Flüssigkeit, wie Äthanol, erfolgen, um eine Agglomerierung der Teilchen zu vermeiden. Diese Paste wird dann im gekühlten, verflüssigten Treibmittel disp ergiert. Dieses V/erfahren begünstigt eine einheitliche Benetzung der Pulverteilchen. Weiterhin kann ein Behälter auch durch Einführung von Pulver und Treibmittel nach dem üblichen Kalt-Füllverfahren gefüllt werden; oder man gibt eine Aufschlämmung des Pulver in der Treibmittelkomponente, die oberhalb Zimmertemperatur siedet, bei geschlossenem Ventil in den Behälter und füllt das restliche Treibmittel dann mittels Druckein füllung durch die Ventildüse ein. Durch Betreiben des Ventils wird das Pulver in einem Treibmittelstrom abgegeben, der verdampft und ein Aerosol des trockenen Pulvers liefert. Während der gesamten Herstellung des Produktes wird zweckmäßig dafür gesorgt, die Feuchtigkeitsabsorption auf einem Minimum- zu-ha It en. Dies kann durch Arbeiten in einer von Feuchtigkeit befreiten Atmosphäre nur mit trockenen Materialien und Vorrichtungen erreicht werden. Unter normalen Betriebsbedingungen ist zu erwarten, dafl etwa 50-100 ppm Feuchtigkeit während des Einfüllens in das Präparat einverleibt werden·

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Ist die Verwendung eines festen Hilfsmittels oder Pulvers zur Verhütung eines Dberflächenniaderschlages oder Zusammenbackens notuiendung, wird dieses zweckmäßig zu dem Zeitpunkt in das Präparat einverleibt, an dem die pulverisierten aktiven Feststoffe eingeführt werden. Das feste Hilfsmittel kann dem Präparat auch nach dem Vorbenetzen mit dem oberflächenaktiven Mittel oder Treibmittel zugefügt werden.

Die erfindungsgemäQen Präparate können bei der Behandlung zahlreicher allergischer Erkrankungen bei Mensch und Tier, z.B. bei der Inhalationsbehandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege, wie Asthma oder allergische Rhinitis (Heuschnupfen) verwendet werden. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise durch orale oder nasale Inhalation beim Menschen.

Das Dinatriumcromoglycat ist manchmal auch als Natriumcromoglycat oder Cromolynnatrium bekannt und ist das Dinatriumsalz von 1,3-Bi8-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Teile und Prozentangaben sind Geui.-Teile und Gew.-^.

Beispiel 1 Herstellungsverfahren-

(a) Das oder die oberflächenaktive(n) Mittel wurde im Treibmittel 11 gelöst und mikronisierte DNCG zugefügt, worauf mittels eines Mischers hoher Scherkraft oder einer Homogenisierungsvorrichtung dispergiert wurde. Nach Abkühlen auf -50⁰C. wurden die ebenfalls auf -5O⁰C. abgekühlten Treibmittel 114 und 12 zugefügt,

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worauf erneut gemischt, kalt in geeignete Behälter gefüllt, die Ventile aufgesetzt und verschlossen wurden.

(b) das Treibmittel 114 wurde auf -15⁰C. abgekühlt und das oder die oberflächenaktive^) Mittel darin gelöst. Nach Zugabe von mikronisiertem DNCG wurde mit einem Mischer hoher Scherkraft gemischt. Nach Abkühlen auf -50⁰C. wurde das auf -50⁰C. abgekühlte Treibmittel 12 zugefügt und erneut gemischt. Geeignete Behälter wurden kalt gefüllt, die Ventile wurden aufgesetzt und verschlossen.

Geeignete Formulierungen sind in Tabelle 1 gezeigt, in welcher die Zahlen den Gewichtsprozentsatz der verschiedenen Bestandteile angeben.

Wie festgestellt wurden, waren die Formulierungen bei 3-monatiger Lagerung stabil, hatten bei Ratten eine hohe LD₅₀ und lieferten zufriedenstellende Dispersionen des DNCG.

Die Präparate 26 und 31 wurden bevorzugt.

Die Präparate 6, 16, 29, 30 und 31 wurden unter Verwendung von getrocknetem und ungetrocknetem DNCG hergestellt. Bei Verwendung von getrocknetem DNCG lag der Prozentsatz an Wasser in der Formulierung, ausgedrückt als Gew.-% des DNCG, unter 2. Bei Verwendung von ungetrocknetem DNCG betrug der Prozentsatz an Wasser, aufgedrückt auf drselben Grundlage, zwischen 4-7. Beispiel 2

(a) Trocknung von mikronisiertem DNCG 1. Verwendung nur von Wärme

1 kg mikronisiertes DNCG mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,8 % Gern.-% wurde in Schichten von etwa 2 cn» Dicke ausgebreitet und

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42 Stunden bei 120⁰C. getrocknet. Nach Entfernung aus dem Ofen, Abkühlen unter Bedingungen, die einen leichten Zugang atmosphärischer Feuchtigkeit vermeiden, und Mischen betrug der Feuchtigkeitsgehalt 0,35 % Geui./Geui.

2. Verwendung nur eines Trocknungsmittels

10 g mikronisiertes DNCC mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,3 % Gew./Gew. wurde in einer dünnen Schicht ausgebreitet und in einen geschlossenen Behälter gegeben, in den auch frisches Phosphorpentoxid, ebenfalls in einer dünnen Schicht, gegeben wurde. Nach 7 Tagen war der Feuchtigkeitsgehalt des nikronisierten ONCC auf 0,13 % Gew./Gew. gefallen.

(b) Bestimmung des Feuchtigkeitsgehaltes des mikronisierten ONCG Der Wassergehalt des DNCG wurde durch Verlust beim Trocknen oder durch Kai-Fischer-Titrierung bestimmt.

(c) Mikronisieren von DNCG

Die Bezeichung "mirkonisiertea DNCG" bedeutet ein DNCG, das in einer Wirbelenergiemühle, z.B. von der Firma Chrispro Ltd., 3 St. Margaret's Street, Canterbury, Kent, England, einem Zerkleinerungsverfahren unterworfen worden ist.

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Tabelle 1 Fortsetzung

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0.40	21.99 '	21.99	59.02 59.08 58.08
1.20		39.34 39.38 33.69	58.15
0.60	-	33.77	56.06
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Claims

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. y_mi Dinatriumcromoglycat mit weniger als 5 Gew. -% Wasser.
2.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend Dinatriumcromoglycat und mit einem Wassergehalt unter 1,0 Gew.-%.
3.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend 1-20 Gew.-/6 fein zerteiltes Natriumcromoglycat und ein verflüssigtes Treibmittel, wobei das Präparat weniger als 5 Gew.-^ Wasser enthält.
4.- Präparat nach Anspruch 3, umfassend ein Dinatriumcromoglycat gemäQ Anspruch 1.
5.- Präparat nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein flüssiges oder festes, nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel aus der Gruppe von Alkalimetall-, Ammonium- und Amins aIzgs von Dialkylsulfosuccinat, wobei die Alkylgruppen 4-12 C-Atome aufweisen, bzw. Alkylbenzolsulfonsäuren, in denen die Alkylgruppe 8-14

C-Atome aufweisen, umfaßt
6.- Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Natriumdioctylsulfosuccinat ist.
7,- Präparat nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 5-15 % festes anionisches oberflächenaktives Mittel, bezogen auf das Gewicht des Feststoffgehaltes der Formulierung, umfaßt.
8.- Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Sorbitantrioleat ist.
9.- Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel 1-7 Gew.-% des gesamten Präparates ausmacht.

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INSPECTS^

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10.- l/erfahren zur Herstellung von Oinatriumcromoglycat gemaO Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dinatriumcromoglycat mit einem höheren Prozentsatz an Wasser, der Wärme, einem Vakuum, der Einwirkung eines Trocknungsmittels oder einer Kombination dieser Behandlungen aussetzt.
11.- l/erfahren zur Herstellung eines Präparates gemäß Anspruch 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die verschiedenen Komponenten bei einer Temperatur und einem Druck mischt, bei solchen das Treibmittel sich in der flüssigen Phase und das Oinatriumcromoglycat in der festen Phase befinden.

Der Patentanwalt:

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