AT402014B - Suspensionsaerosolpräparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Suspensionsaerosolpräparat und verfahren zu seiner herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- AT402014B AT402014B AT0221591A AT221591A AT402014B AT 402014 B AT402014 B AT 402014B AT 0221591 A AT0221591 A AT 0221591A AT 221591 A AT221591 A AT 221591A AT 402014 B AT402014 B AT 402014B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- propellant gas
- preparation
- active ingredient
- oleyl oleate
- mass
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
AT 402 014 B
Die Erfindung betrifft ein als Suspension vorliegendes Aerosolpräparat. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieses Präparates durch Vermischen von im Dispersionsmedium unlöslichem Wirkstoff, dispergierendem(n) Stoff(en), des Dispersionsmediums sowie gegebenenfalls oberflächenaktivem-(n) Stoff(en).
Die Aerosolpräparate enthalten wie an sich üblich eine mit Hilfe von sich in flüssigem Zustand befindendem Dispersionsmittel ("Treibgas") und von in diesem unlöslichem Wirkstoff entsprechender Teilchengröße, von oberflächenaktiven Stoffen und/oder dispergierenden Mitteln gebildete Suspension.
Bei ihrer Anwendung verdampft das Dispersionsmedium, und der (die) sich in seinem Dampf verteilende^) Wirkstoff(e) nebst Hilfsstoffen gelangen an den Anwendungsort (Lunge, Nasenschleimhaut usw.).
An die zur Anwendung gelangenden oberflächenaktiven und/oder dispergierenden Stoffe werden folgende Anforderungen gestellt: erstens sollen sie gegenüber dem Wirkstoff und dem Dispersionsmedium inert sein, sie dürfen nicht giftig sein, sollen biologisch abbaubar sein, die mit ihnen in Berührung gelangenden Körperteile, Organe so wenig wie möglich irritieren und außerdem einen entsprechenden Duft und Geschmack besitzen; zweitens sollen sie das entsprechende Dispergieren des Wirkstoffes im "Treibgas", dann die Stabilität der Suspension gewährleisten (dafür charakteristische Eigenschaften: Rückstandsvolumen, Redispergierbar-keit, Menge der in der Flasche oder am Ventil haftengebliebenen Substanz, Teilchengrößenverteilung): drittens sollen sie die Auflösung des Wirkstoffes in den Körpersäften nicht hemmen sondern begünstigen.
Die Auswahl von Typ und Menge der die obigen Anforderungen gleichzeitig erfüllenden oberflächenaktiven und/oder dispergierenden Stoffe ist eine komplizierte Aufgabe.
In der Fachliteratur wird zur Herstellung von in Suspension befindlichen Aerosolpräparaten am häufigsten die Verwendung folgender oberflächenaktiver und/oder dispergierender Stoffe erwähnt: Oleylalkohol, Oleylsäure bzw. die mit einem mehrwertigen Alkohol gebildeten Ester letzterer, wie beispielsweise Sorbitan-monooleat (Span-80R, Sorbitan-trioleat (Span-85R Fa Atlas (ICI), Essen), Sojalecithin usw. (Aerosol Age, August 1985; CA 1 120 411 A).
Gemäß Hugo Janistyn, Handbuch der Kosmetika und Riechstoffe, 3. Band, 2. Auflage, 1973, Seiten 721, 722 in Verbindung mit Seite 733, 737, 741 und 309, enthalten äußerlich zu verwendende, gegen die Sonne schützende, körperpflegende Präparate (z.B. Sonnenöl, Sonnenschutzcreme und Sonnenschutzlotion), Oleyloleat als Komponente des öligen Trägerstoffes als Erweichungsmittel (Emollient) für die Haut. Aus der Zusammensetzung dieser Präparate ist ersichtlich, daß keines der Präparate als Suspension vorliegt.
Die EP 0 372 777 A2 beschreibt ein System, das aus Umweltschutz-Gesichtspunkten den Propellent P 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) enthält. Wegen der Verwendung dieser Komponente muß - neben den in Freon enthaltenden Systemen bekannten oberflächenaktiven Substanzen - noch eine oder mehrere Komponente(n) - sogenannte "Adjuvantien"- in das System eingebracht werden. Die Anwesenheit solcher Adjuvantien ist in den für Inhalierungszwecke dienenden Systemen keinesfalls vorteilhaft, weil eine möglichst geringe Menge an Ballastmaterialien, Hilfsstoffen und Trägerstoffen eingebracht werden soll. Dementsprechend wird der Vorteil, der sich aus dem Weglassen der Fluorkohlenwasserstoffe ergibt, durch das Einbringen von Adjuvantien verloren.
Die Verwendung von Oleyloleat als Dispergier-Suspendiermittel wird nicht erwähnt.
Die DE 2 831 419 A bezieht sich auf Dispersionen oder Suspensionen in Dichlordifluormethan, welche Lecithin oder einen Sorbitan- oder Sorbitester in Dichlordifluormethan enthalten. Sorbitan- oder Sorbitester und das Lecithin sind bekannte oberflächenaktive Stoffe, deren Verwendung in Dispersionen oder Suspensionen allgemein bekannt ist.
In der DE 1 178 975 B wird ein Verfahren zur Herstellung eines Inhalationsmittels beschrieben, wobei in ein bekanntes verflüssigtes Treibmittel ein oberflächenaktiver Stoff mit einem hydrophilenlipophilen Gleichgewichtsverhältnis (HLB-Wert) unter 10 und ein zerkleinerter Wirkstoff eingebracht werden.
Die in der GB 993 702 A beschriebene Suspension enthält die folgenden Komponenten: a) suspendierter fester Teil: Wirkstoffe; ß) Suspensionsmedium, äußere kontinuierliche Phase: flüssiges Gas + Ester; die letzteren können aus Säure mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen und Alkoholen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen abgeleitet werden; 7) die physikalische Stabilität der Suspension sichernde Hilfsmittel: Lecithin, Lanolin, Cholesterin bzw. deren verschiedene Derivate. Diese Stoffe sind von fester oder halbfester Konsistenz und deshalb müssen sie in einem Lösungsmittel aufgelöst werden Für diesen Zweck wird die Esterkomponente des Suspensionsmediums verwendet; dieser Ester spielt also die die Rolle eines Lösungsmittels. 2
AT 402 014 B Überraschenderweise wurde in eigenen Versuchen gefunden, daß die Verwendung von Oleyloleat die Eigenschaften eines Aerosolpräparates sowohl in hydrophobem Medium (in der zur Anwendung gelangenden Suspension) als auch in hydrophilem Medium (in den Körpersäften) sehr günstig beeinflußt.
Einerseits verbessern sich die für die Stabilität des Präparates (der Suspension) charakteristischen Eigenschaften bedeutend, so kann in manchen Fällen die Menge des (der) oberflächenaktiven Stoffe(s) im Präparat verringert werden oder diese sogar weggelassen werden, andererseits löst sich, wenn als dispergierender Stoff auch Oleyloleat verwendet wird, der Wirkstoff in den Körpersäften bedeutend schneller auf als aus den die obigen, üblicherweise verwendeten dispergierenden und/oder oberflächenaktiven Stoffe enthaltenden Präparaten.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf ein Suspensionsaerosolpräparat, das einen im verflüssigten Treibgas oder Treibgasgemisch sowie den weiteren Hilfsstoffen unlöslichen mikrokristallinen oder mikronisierten Wirkstoff, dispergierende(n) Stoff(e) und ein Dispersionsmedium enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als dispergierenden Stoff Oleyloleat in einer Konzentration von 0,01 bis 5 %-Masse enthält, wobei gegebenenfalls das Präparat auch (einen) oberflächenaktive(n) Stoff(e) sowie weitere Hilfsstoffe bzw. als einziges weiteres flüssiges Medium auch Wasser enthält und gegebenenfalls das Treibgasgemisch auch Stickstoff enthält.
Weiters betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Suspensionsaerosolpräparates durch Vermischen des im verflüssigten Treibgas oder Treibgasgemisch sowie den weiteren Hilfsstoffen unlöslichen mikrokristallinen oder mikronisierten Wirkstoffes, von dispergierendem(n) Stoff(en) und des verflüssigten Treibgases oder Treibgasgemisches, dadurch gekennzeichnet, daß als dispergierender Stoff Oleyloleat in einer Konzentration von 0,01 bis 5 %-Masse in einem Teil des verflüssigten Treibgases oder Treibgasgemisches gelöst wird, gegebenenfalls oberflächenaktive Stoffe zugesetzt werden, danach der Wirkstoff in dieser Lösung suspendiert und die Suspension zu einem Suspensionsaerosolpräparat weiterverarbeitet wird.
Das Oleyloleat als dispergierendes Mittel ist Komponente von Enulsionssystemen, die in der Kosmetik und in der Heilkunde Verwendung finden. Seine Verwendung zu einem solchen Zweck in Suspensionsaerosolen war bisher nicht bekannt.
Die Präparate enthalten 0,001 - 20, vorzugsweise 0,5 - 10, Masse% Wirkstoff, 0,01 - 5,0, vorzugsweise 0,3 - 2,0 Masse% Oleyloleat, 0 - 5,0, vorzugsweise 0,01 - 1, Masse% oberflächenaktiven Stoff und 60 - 99, vorzugsweise 85 - 98, Masse% Dispersionsmedium("Treibgas")
In den erfindungsgemäßen Präparaten kann eine breite Skala von Wirkstoffen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Präparate sind auf zahlreichen Wirkungsgebieten anwendbar, in erster Linie als Präparate zum Inhalieren, als nasale Präparate, eventuell als äußerlich anzuwendende Präparate.
Im folgenden werden die Wirkungsgebiete und einige Vertreter des gegebenen Wirkungsgebietes aufgeführt, auf denen die erfindungsgemäßen Präparate Verwendung finden. Diese Liste kann natürlich nicht vollständig sein, sie ist nur richtungsweisend für den Fachmann.
So können die erfindungsgemäßen Präparate als Wirkstoff ein Sympathomimeticum (z.B. Adrenalin, Isoprenalin, Orcyprenalin, Terbutalin, Salbutamol, Phenoterol, Rimiterol); anticholinerge Bronchienerweiterer (z.B. Ipratropinum); Corticosteroide (z.B. Heclomethason-dipropionat, j8-Methason-valerat, Triamcinolonacetonid, Budesonid); andere Hormone (z.B. Oxytocin, Insulin, Geschlechtshormone, Glucagon oder als Antidiabeticum Desmopressin, als antidiuretisches Hormon Vasopressin); Mucolytica (z.B. N-Acetyl-cystein, Natrium-mercaptoäthansulfonat); Kalziumantagonisten (z.B. Nifedipin); Antibiotica (z.B. Carbenicillin, Gentamycin); ein Methylxanthin (z.B. Theophyllin, Aminophyllin); Antihistamine (Tripelenamin, Chloropheniramin-maleat, Diphenylhydramin-HCI); Mittel gegen Viren (z.B. Ribemycin); cardiovasculare Mittel (z.B. Nitroglycerin); Stoffe mit Antimigräne-Wirkung (z.B. Ergotamin) bzw. deren Gemische enthalten.
Als besonders vorteilhaft kann als Wirkstoff von Präparaten mit antiasthmatischer Wirkung das Natrium-cromoglycat eingesetzt werden, welches bei den erfindungsgemäßen Präparaten vorzugsweise ohne Trocknen, in seiner (etwa 9 %) Wasser enthaltenden Form genutzt wird. Das ist auch deshalb überraschend, weil sich gemäß der CA 1 120 411 A nur weniger als 5 % Wasser enthaltender Wirkstoff zur Herstellung eines Suspensionsaerosols entsprechender Qualität eignet.
Vorteilhaft kann als Wirkstoff auch Bromhexinchlorid verwendet werden.
Ein wichtiger Gesichtspunkt ist die Teilchengröße der verwendeten Wirkstoffe. Bei den Aerosolpräparaten ist es erforderlich, daß dar Wirkstoff mikrokristallin oder mikronisiert ist, d.h. eine entsprechende Teilchengröße besitzt.
Die geforderte Teilchengröße ändert sich in Abhängigkeit vom Anwendungsgebiet. Im allgemeinen wird der Wirkstoff in der auf dem gegebenen Gebiet erwünschten Teilchengröße verwendet, so muß die Teilchengröße bei der Inhalation dienenden Präparaten mindestens zu 90 % unter 10, vorzugsweise 5, Mikron, bei nasalen Präparaten Zu mindestens 90 % unter 20 Mikron liegen, während bei äußerlich 3
AT 402 014 B anzuwendenden Präparaten die Teilchengröße von den Eigenschaften des Ventilsprühkopf-Systems bestimmt wird.
Der Wirkstoff der benötigten Teilchengröße kann durch entsprechendes Kristallisieren oder mit einer bekannten Mikronisiermethode hergestellt werden. Die Konzentration des (der) Wirkstoffe(s) im Präparat beträgt im allgemeinen 0,001 - 20, vorzugsweise 0,5 - 10, am vorteilhaftesten 1 - 5 Masse%.
Gewünschtenfalls können oberflächenaktive Stoffe zugesetzt werden. Vorteilhaft können beispielsweise zusätzlich zu Oleyloleat verschiedene Gemische von Sorbitanoleaten verwendet werden.
In diesem Fall ist die Menge des (der) Sorbitanoleate(s) nur ein Bruchteil der Menge, die in dem Präparat ohne Oleyloleat nötig wäre, um die gewünschte Eigenschaft zu gewährleisten.
Die Menge der fakultativen oberflächenaktiven Stoffe betragt im Präparat im allgemeinen 0 - 5, vorzugsweise 0,001 - 1, am vorteilhaftesten 0,01 - 0,1 Masse%.
Als Dispersionsmedium ("Treibgas") können nicht toxische, bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck leicht verdampfbare Stoffe, verschiedene Alkan-Derivate, insbesondere verschiedene Chlor-fluoralka-ne, verwendet werden. Es kann auch ein Gemisch dieser Treibgase und des Stickstoffs angewendet werden.
So können Monofluor-trichlormethan (Treibgas 11), Difluor-dichlormethan (Treibgas 12), Trifluor-trichlo-räthan (Treibgas 113), Tetrafluor-dichloräthan (Treibgas 114) Verwendung finden. Die Menge des Treibgases beträgt im allgemeinen 60 - 99, vorzugsweise 85 - 98 Masse%.
Die erfindungsgemäßen - insbesondere die nasal bzw. äußerlich anzuwendenden - Präparate können zusätzlich auch andere Hilfs- und Trägerstoffe, wie beispielsweise einen Puffer zur Einstellung des entsprechenden pH-Wertes (z. B. einen Phosphatpuffer), Antioxydationsmittel (Ascorbinsäure, Bisulfite), Konservierungsmittel (z.B. Benzalkoniumchlorid) und/oder Wasser enthalten.
Die Herstellung der Aerosolpräparate kann auf an sich bekannte Weise, d.h. nach Vermischen der Komponenten durch Abfülllen des Gemisches in Flaschen mittels der sogenannten kalten Technik oder unter Druck (eventuell durch Kombinieren beider Techniken) erfolgen.
Beim vermischen der Komponenten wird zweckmäßigerweise der Reihe nach so vorgegangen, daß man in einem (gegebenenfalls entsprechend vorgekühlten) flüssigen Dispersionsmedium den (die) dispergierenden Stoff(e)-auflöst, gegebenenfalls oberflächenaktive(n) Stoff(e) zusetzt, und danach den (die) Wirkstoff(e) zugibt.
Zum Rühren wird ein Rührer mit einer bei der Herstellung von Suspensionen gebräuchlichen Drehzahl (mehr als 1000 Umdrehungen/Minute) verwendet.
Die Flaschen müssen mit einer Dosiervorrichtung versehen werden, welche eine entsprechende Dosis gewährleistet. Beispielsweise im Falle von Natrium-cromoglycat wird die Wirkstoffdosis zweckmäßigerweise auf 1 - 5 mg festgelegt. Während der klinischen Erprobung erwies sich das Präparat gemäß Beispiel 3 in einer Dosis von 1 mg als genauso wirksam wie die die üblichen 20 mg Wirkstoff enthaltende Kapsel.
Als besonders vorteilhaft wurden in eigenen Versuchen die Präparate der folgenden Zusammensetzung (in Masse% angegeben) befunden:
Natrium-cromoglycat 1 - 2 Oleyloleat 0,3 - 2 Sorbitan-trioleat 0 - 0,2 Treibgas (Dispersionsmedium) ad 100
Als Treibgasgemisch kann vorzugsweise ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung verwendet werden:
Treibgas 11 55-75 Treibgas 12 10-25 Treibgas 114 10-25
Im folgenden werden die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate mit denen der Präparate bekannter Zusammensetzung verglichen: A) Mit Hilfe des auf Fig. 1 dargestellten Mühlemann'schen Dialysierapparates wurde in vitro die Wirkstoffabsorption aus den erfindungsgemäßen bzw. den Vergleichspräparaten gemessen. Die Erklärung der auf Abbildung 1 befindlichen Symbole ist wie folgt: 1 Probezugabe 4
AT 402 014 B 2 Glasrohr 3 Receptorphase (pH = 7,4; Phosphatpuffer) 4 vom Thermostaten 5 Doppelwandiges Dialysiergefäß 6 zum Thermostaten 7 Dialysiermembran 8 Magnetrührer 9 Magnetrührvorrichtung (IKAMAG RCT)
Als Membran wurde eine sogenannte Nierendialysiermembran (Hersteller: Hoechst) verwendet. Die Membran wurde vor der Messung 17-18 Stunden lang in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 vorbehandelt. Zum Messen wurden 50 ml Pufferlösung in die Apparatur gefüllt. Das Meßsystem wurde auf 37 eC temperiert, der Rührer arbeitete mit einer Umdrehungszahl von 100 U/min. Die Messungen erfolgten mit jeweils 3 "Dosen" der verschieden zusammengesetzten Aerosolpräparate, welche auf die Membran aufgetragen wurden. (1 Dosis = die durch einmaliges Drücken des Dosierventils der geschüttelten Flasche ausgesprühte Stoffmenge, welche etwa 1 mg Natrium-cromoglycat enthält). Die vor dem Sprühen mit analytischer Genauigkeit gewogene Flasche wurde nach dem Sprühen erneut gewogen, so wurde die genaue Menge des auf die Membran gebrachten Wirkstoffes bestimmt. Aus der Rezeptor-Phase des Systems wurden in bestimmten Zeitintervallen Proben genommen, und die Menge des sich aus der Donor-Phase umlösenden Dinatrium-cromoglycats wurde spektrophotometrisch gemessen.
Die Meßergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1
Veränderung der Konzentration des diffundierten Wirkstoffes (Masse%) in Abhängigkeit von der Zeit (h) Beispiel Nr. Zeit, Stunde 1 2 3 4 5 6 I 22,6±2 36,63±3 48,3±6 54,7±5 58,1±7 60,9±6 II 15,4t2 27,1 ±2 36,3±2 42,9±4 46,9±5 48,8±6 III 3,5H,5 10,2±1 46,8±2 58,3±4 61,9±6 64,0±6 IV 5,6±1,5 10.8H 42,3i2 46,8±2 47,8±5 48,5i6 5 44,9i2 57,2±2 58,5±4 59,1±4 59,9±5 61,6t5 1 51,6±2 62,9±3 70,1 ±4 73,3±3 74,3±6 74,7±6 3A 32,0±2 50,2±3 56,4±4 58,7±3,5 60,9±5 62,815 (Die Präparate wurden gemäß den entsprechenden nachfolgend angeführten Beispielen hergestellt.) Aus der Tabelle ist gut ersichtlich, daß sich der Wirkstoff aus den Oleyloleat enthaltenden Präparaten (gemäß Beispiel 1, 3A und 5 hergestellte Präparate) wesentlich schneller auslöst (schnellere Wirkung) als im Falle der Vergleichspräparate I - IV, die am Ende der Beschreibung dagelegt sind. B) In der Tabelle 2 werden die charakteristischen physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Gemische angegeben (die untersuchten Gemische wurden gemäß Tabelle 1 numeriert). Es wurden folgende Parameter untersucht und in der Tabelle wie folgt gekennzeichnet:
- Sedimentvolumen (Volumen%) - SV
- Redispergierbarkeit (bzw. die Anzahl des da2u notwendigen Aufschütteins; einmal Aufschütteln bedeutet eine Umdrehung von 180 ”) - RD
- Beschaffenheit des Rückstandes - BR
- in der Aerosolflasche haftendes Material (mg) - FHM
- am Ventil der Aerosolflasche haftendes Material (mg) - VHM - durchschnittliche Teilchengröße, Teilchengröße-Verteilung (am Gerät HIAC CP-420 gemessen) 5
AT 402 014 B
Tabelle 2
Durchschnittliche Teilchengröße (Mikron)
Beispiel SV Kr. RD BR VHM FHM nach Anzahl nach Volumen I 2,9 30* wenig 22,3 9,5 3,20 9,41 III 2,6 25* wenig 23,6 7,7 3,38 9,77 IV 2,5 22* wenig 22,9 9,32 3,92 10,73 5 35 2 viel 23,5 7,20 3,33 7,40 1 30 2 viel 26,2 6,40 2,70 5,46 3A 18,5 2 mittel 16,2 6,20 3,13 5,74 * Das feste Sediment hat sich von der Flaschenoberfläche ÄDgetrennt, verteilt sich aber nicht in der Flüssigkeit.
Die Zusammensetzung und Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate werden in den folgenden Beispielen näher erläutert
Beispiel 1
Zusammensetzung: Masse% Dinatrium-cromoglycat (Wassergehalt: 9 %) 1,7 Oleyloleat 1,3 Monofluor-trichlormethan 70,7 Difluor-dichlormethan 13,15 T etrafluor-dichloräthan 13,15 100,00
Das Monofluor-trichlormethan wird auf eine Temperatur von 10 ± 1 ° C abgekühlt. Darin wird das Olayloleat aufgelöst, dann wird in Raten, unter ständigem Rühren (ca. 1400 Umdrehungen/min) der Wirkstoff Dinatriumchromoglycat zu dem Gemisch gegeben. Danach wird das System 45 Minuten lang (ca. 2800 Umdrehungen/min) gerührt. Die zubereitete Suspension wird unter ständigem Rühren (ca. 1400 Umdrehungen/min) und Kühlen in Aerosolflaschen gefüllt. Die Flasche wird mit einem entsprechenden Dosierventil verschlossen, und die anderen beiden Gaskomponenten werden (in Form eines Gemisches oder jede für sich) durch das Flaschenventil mittels Druckfüllung in die Flasche gegeben. 6
AT 402 014 B
Beispiel 2
Zusammensetzung: Masse% Dinatrium-cromoglycat (Wassergehalt: 9 %) 3,3 Oleyloleat 0,6 Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat 0,1 Monofluor-trichlormethan 67,0 Difluor-dichlormethan 14,5 Tetrafluor-dichloräthan 14,5 100.00
Das Monofluor-trichlormethan wird auf eine Temperatur von 5 ± 1 *C abgekühlt. Darin wird das Oleyloleat, dann das Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat aufgelöst. Diese Lösung wird dem auf -45 ”C abgekühlten Gemisch von Difluoro-dichloromethan und Tetrafluoro-dichloräthan zugesetzt. Bei dieser Temperatur wird in Raten, unter ständigem Rühren (ca. 2500 Umdrehungen/min) dem Gemisch der Wirkstoff Dinatrium-cromoglycat zugesetzt. Danach wird die Suspension unter ständigem Rühren und Kühlen in Aerosolflaschen gefüllt, und die Flaschen werden mit dem entsprechenden Dosierventil verschlossen.
Beispiele 3A und 3B
Zusammensetzung: Präparat der Dosis 1 mg (3A) 5 mg (3B) Masse% Natrium-cromoglycat 1,7 3,3 Oleyloleat 0,66 0,53 Sorbitan-trioleat 0,05 0,05 Treibgas 11 68,64 69,82 Treibgas 12 14,475 13,15 Treibgas 114 14,475 13,15
Bei der Herstellung des Präparates wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise vorgegangen, mit dem Unterschied, daß nach dem Lösen des Oleyloleats das Sorbitan-trioleat aufgelöst wird.
Beispiel 4
Zusammensetzung: Masse% Bromhexinchlorid 2,040 Oleyloleat 0,680 Sorbitan-trioleat 0,170 T rifluor-trichloräthan 35,742 Difluor-dichlormethan 30,650 T etraf luor-dichloräthan 30,650 Aroma 0,068 100,00
Das Trifluor-trichloräthan wird auf eine Temperatur von 10 ± 1 * C abgekühlt. Darin wird das Oleyloleat, dann das Sorbitan-trioleat aufgelöst. Danach wird dem Gemisch in Raten, unter ständigem Rühren (ca. 1500 Umdrehungen/min) das Bromhexinchlorid zugegeben, danach wird das System 50 Minuten lang gerührt (ca. 2500 Umdrehungen/min). Die bereitete Suspension wird unter ständigem Rühren (ca. 1400 Umdrehungen/min) und Kühlen in Aerosolflaschen gefüllt. Die Flasche wird mit dem entsprechenden 7
Claims (4)
- AT 402 014 B Dosierventil verschlossen, und die beiden anderen Gaskomponenten werden (in Form eines Gemisches oder jede für sich) durch das Flaschenventil mittels Druckfüllung in die Flasche gegeben. Beispiel 5 5 Zusammensetzung: Masse% Natrium-cromoglycat 1,7 Oleyloleat 0,66 Treibgas 11 69,74 Treibgas 12 14,45 Treibgas 114 14,45 Das Präparat wird auf die in Beispiel 1 angegebene Weise hergestellt. Präparate I bis IV Die Präparate (II - IV) gemäß dem Stand der Technik bzw. das Vergleichspräparat (I) werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt, mit dem Unterschied, daß in dem abgekühlten Monofluor-trichlormethan anstatt Oleyloleat die entsprechende Menge Sorbitan-trioleat aufgelöst wird. Name der Komponente Menge (Masse%) I II III IV Di natri um-cromog ly cat 1,7 1,7 1.7 1,7 Sorbitan-trioleat - 0,1 0,5 1,5 Monofluor-trichlormethan 70,0 69,9 69,5 68,5 Difluor-dichlormethan 14,15 14,15 14,15 14,15 Tetrafluor-dichloräthan 14,15 14,15 14,15 14,15 Patentansprüche 1. Suspensionsaerosolpräparat, das einen im verflüssigten Treibgas oder Treibgasgemisch sowie den weiteren Hilfsstoffen unlöslichen mikrokristallinen oder mikronisierten Wirkstoff, dispergierende(n) Stoff-(e) und ein Dispersionsmedium enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es als dispergierenden Stoff Oleyloleat in einer Konzentration von 0,01 bis 5 %-Masse enthält, wobei gegebenenfalls das Präparat auch (einen) oberflächenaktive(n) Stoff(e) sowie weitere Hilfsstoffe bzw. als einziges weiteres flüssiges Medium auch Wasser enthält und gegebenenfalls das Treibgasgemisch auch Stickstoff enthält.
- 2. Verfahren zur Herstellung eines Suspensionsaerosolpräparates nach Anspruch 1 durch Vermischen des im verflüssigten Treibgas oder Treibgasgemisch sowie den weiteren Hilfsstoffen unlöslichen mikrokristallinen oder mikronisierten Wirkstoffes, von dispergierendem(n) Stoff(en) und des verflüssigten Treibgases oder Treibgasgemisches, dadurch gekennzeichnet, daß als dispergierender Stoff Oleyloleat in einer Konzentration von 0,01 bis 5 %-Masse in einem Teil des verflüssigten Treibgases oder Treibgasgemisches gelöst wird, gegebenenfalls oberflächenaktive Stoffe zugesetzt werden, danach der Wirkstoff in dieser Lösung suspendiert und die Suspension zu einem Suspensionsaerosolpräparat weiterverarbeitet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Oleyloleat in einer Konzentration von 0,3 bis 2 %-Masse eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß 0,001 bis 20, vorzugsweise 0,5 bis 10 %-Masse Wirkstoff, 0,01 bis 5, vorzugsweise 0,3 bis 2,0 %-Masse Oleyloleat, 0 bis 5,0, vorzugsweise 0,01 bis 1 %-Masse eines anderen oberflächenaktiven Stoffs und 60 bis 99, vorzugsweise 85 bis 98 %-Masse verflüssigtes Treibgas oder Treibgasgemisch eingesetzt werden. 8 AT 402 014 B Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Antiasthmatikum, vorzugsweise Natriumcromoglycat, eingesetzt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Bromhexinchlorid eingesetzt wird. Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 9
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU907070A HU205249B (en) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | Process for producing suspensive aerosole composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ATA221591A ATA221591A (de) | 1996-06-15 |
AT402014B true AT402014B (de) | 1997-01-27 |
Family
ID=10972137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT0221591A AT402014B (de) | 1990-11-09 | 1991-11-08 | Suspensionsaerosolpräparat und verfahren zu seiner herstellung |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2617389B2 (de) |
AT (1) | AT402014B (de) |
AU (1) | AU645366B2 (de) |
BG (1) | BG95444A (de) |
CA (1) | CA2055180A1 (de) |
CY (1) | CY1873A (de) |
CZ (1) | CZ281475B6 (de) |
DE (1) | DE4136837C2 (de) |
EG (1) | EG19809A (de) |
FR (1) | FR2673635B1 (de) |
GB (1) | GB2251626B (de) |
HU (2) | HU205249B (de) |
IL (1) | IL100009A (de) |
IT (1) | IT1251990B (de) |
NZ (1) | NZ240518A (de) |
RO (1) | RO113610B1 (de) |
RU (1) | RU2032703C1 (de) |
SK (1) | SK278930B6 (de) |
UA (1) | UA27708C2 (de) |
ZA (1) | ZA918865B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU214582B (hu) * | 1994-07-26 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
DE59904648D1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-24 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
US8658232B2 (en) | 2009-08-28 | 2014-02-25 | Nestec S.A. | Capsule system for the preparation of beverages by centrifugation |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1178975B (de) * | 1957-01-31 | 1964-10-01 | Riker Laboratories Inc | Verfahren zum Herstellen eines Inhalationsmittels |
GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
DE2831419A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Fisons Ltd | Dispersion oder suspension aus lecithin oder einem sorbitan- oder sorbit-ester in treibmittel 12 |
EP0372777A2 (de) * | 1988-12-06 | 1990-06-13 | Riker Laboratories, Inc. | Medizinische Aerosolformulierungen |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3095355A (en) * | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
DE3324192A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Depot-antiphlogistika |
GB8829478D0 (en) * | 1988-12-16 | 1989-02-01 | Harris Pharma Ltd | Formulations |
IL95952A0 (en) * | 1989-10-19 | 1991-07-18 | Sterling Drug Inc | Aerosol composition for topical medicament |
JPH03133915A (ja) * | 1989-10-19 | 1991-06-07 | Shiseido Co Ltd | 油中水型乳化型泡沫化粧料 |
DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
-
1990
- 1990-11-09 HU HU907070A patent/HU205249B/hu unknown
-
1991
- 1991-11-06 RU SU915010128A patent/RU2032703C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-06 UA UA5010128A patent/UA27708C2/uk unknown
- 1991-11-08 IL IL10000991A patent/IL100009A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 NZ NZ240518A patent/NZ240518A/xx unknown
- 1991-11-08 FR FR919113784A patent/FR2673635B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 CA CA002055180A patent/CA2055180A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-08 AU AU87733/91A patent/AU645366B2/en not_active Ceased
- 1991-11-08 AT AT0221591A patent/AT402014B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 RO RO148710A patent/RO113610B1/ro unknown
- 1991-11-08 IT ITMI912986A patent/IT1251990B/it active IP Right Grant
- 1991-11-08 GB GB9123776A patent/GB2251626B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 SK SK3397-91A patent/SK278930B6/sk unknown
- 1991-11-08 DE DE4136837A patent/DE4136837C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 BG BG95444A patent/BG95444A/xx unknown
- 1991-11-08 ZA ZA918865A patent/ZA918865B/xx unknown
- 1991-11-08 CZ CS913397A patent/CZ281475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-09 EG EG68091A patent/EG19809A/xx active
- 1991-11-11 JP JP3321474A patent/JP2617389B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00272P patent/HU211496A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187396A patent/CY1873A/xx unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1178975B (de) * | 1957-01-31 | 1964-10-01 | Riker Laboratories Inc | Verfahren zum Herstellen eines Inhalationsmittels |
GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
DE2831419A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Fisons Ltd | Dispersion oder suspension aus lecithin oder einem sorbitan- oder sorbit-ester in treibmittel 12 |
EP0372777A2 (de) * | 1988-12-06 | 1990-06-13 | Riker Laboratories, Inc. | Medizinische Aerosolformulierungen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HUGO JANISTYN, HANDBUCH DER KOSMETIKA UND RIECHSTOFFE, 3. BAND, 2. AUFLAGE, 1973, DR. ALFRED HÜTHIG VERLAG, HEIDELBERG, SEITEN 309, 721, 722, 733, 737, 741 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU645366B2 (en) | 1994-01-13 |
FR2673635A1 (fr) | 1992-09-11 |
DE4136837C2 (de) | 1998-09-10 |
JP2617389B2 (ja) | 1997-06-04 |
HU211496A9 (en) | 1995-11-28 |
CA2055180A1 (en) | 1992-05-10 |
ZA918865B (en) | 1992-08-26 |
GB9123776D0 (en) | 1992-01-02 |
UA27708C2 (uk) | 2000-10-16 |
CS339791A3 (en) | 1992-05-13 |
HU907070D0 (en) | 1991-05-28 |
EG19809A (en) | 1996-02-29 |
DE4136837A1 (de) | 1992-05-14 |
ITMI912986A1 (it) | 1993-05-08 |
CZ281475B6 (cs) | 1996-10-16 |
ATA221591A (de) | 1996-06-15 |
CY1873A (en) | 1996-04-05 |
RO113610B1 (ro) | 1998-09-30 |
JPH05148185A (ja) | 1993-06-15 |
IT1251990B (it) | 1995-05-27 |
IL100009A0 (en) | 1992-08-18 |
SK278930B6 (sk) | 1998-04-08 |
RU2032703C1 (ru) | 1995-04-10 |
GB2251626A (en) | 1992-07-15 |
AU8773391A (en) | 1992-05-14 |
BG95444A (en) | 1994-03-24 |
GB2251626B (en) | 1994-06-29 |
HU205249B (en) | 1992-04-28 |
ITMI912986A0 (it) | 1991-11-08 |
IL100009A (en) | 1997-01-10 |
FR2673635B1 (fr) | 1994-09-09 |
NZ240518A (en) | 1993-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1100465B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
DE69530325T2 (de) | Aerosol-arzneiformulierungen | |
DE3230743C2 (de) | Als Aerosol versprühbare Masse und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE69105212T2 (de) | Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21-dipropionat enthält. | |
DE2629100C3 (de) | Dispersion von Kügelchen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE60312010T2 (de) | Perfluorkohlenwasserstoffemulsionen mit nicht fluorierten tensiden | |
DE2703119C2 (de) | ||
DE69131867T2 (de) | Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe | |
EP1014943B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
EP0504112A2 (de) | Pharmazeutische Aerosolformulierungen | |
DE69521300T2 (de) | Präparate mit lipophilen trägerstoffen | |
DE69911602T2 (de) | Druckdosierinhalator und pharmazeutische aerosol formulierungen enthaltend einen beta-agonisten | |
DE69132407T2 (de) | Aerosol arzneiformulierungen | |
DE3783039T2 (de) | Membran lipid zusammensetzung und verfahren zur herstellung. | |
DE69528769T2 (de) | Aerosolformulierung für arzneimittel enthaltend polyglycolisierte glyzeride | |
DD241422A5 (de) | Aerosolzubereitung mit fluorchlorkohlenwasserstoffen als treibmittel | |
DE2721831A1 (de) | Entzuendungshemmende, topisch anzuwendende arzneipraeparate | |
DE3713494A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer dispersion von lipidkuegelchen in einer waessrigen phase und nach diesem verfahren erhaeltliche dispersionen | |
DE2624924C2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von Flunisolid und diese enthaltende Aerosolzusammnesetzung | |
EP0605483B1 (de) | Treibmittel für aerosole und dosieraerosole | |
AT402014B (de) | Suspensionsaerosolpräparat und verfahren zu seiner herstellung | |
WO1993015715A1 (de) | Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin | |
DE60119905T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Feststoffdispersionen | |
DE4038385A1 (de) | Sitosterol und seine glykoside mit verbesserter bioverfuegbarkeit | |
DE1620629C3 (de) | Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulf onsäure zur Herstellung von Mukolytica |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
RER | Ceased as to paragraph 5 lit. 3 law introducing patent treaties |