JP2617389B2 - エーロゾル組成物及びその製造方法 - Google Patents
エーロゾル組成物及びその製造方法Info
- Publication number
- JP2617389B2 JP2617389B2 JP3321474A JP32147491A JP2617389B2 JP 2617389 B2 JP2617389 B2 JP 2617389B2 JP 3321474 A JP3321474 A JP 3321474A JP 32147491 A JP32147491 A JP 32147491A JP 2617389 B2 JP2617389 B2 JP 2617389B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- active agent
- weight
- aerosol composition
- aerosol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、懸濁形態の新規エーロ
ゾル組成物、及びその製造方法に関する。
ゾル組成物、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】懸濁形態のエーロゾル組成物の製造に
は、分散用媒体、この分散用媒体に不溶な活性薬剤、及
び界面活性剤または分散剤を混合する工程がある。
は、分散用媒体、この分散用媒体に不溶な活性薬剤、及
び界面活性剤または分散剤を混合する工程がある。
【０００３】この種のエーロゾル組成物は、主として吸
入、或いは鼻内投与のための製剤組成物として、これを
用いることが可能である。
入、或いは鼻内投与のための製剤組成物として、これを
用いることが可能である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の上記エーロゾ
ル組成物は、液体分散用媒体（いわゆる「発泡剤」）、
及び適当な粒度の活性薬剤を含有するが、この活性薬剤
が発泡剤に不溶である場合は、界面活性剤または分散剤
を用いることによって、懸濁液が形成される。
ル組成物は、液体分散用媒体（いわゆる「発泡剤」）、
及び適当な粒度の活性薬剤を含有するが、この活性薬剤
が発泡剤に不溶である場合は、界面活性剤または分散剤
を用いることによって、懸濁液が形成される。
【０００５】この組成物を用いる場合、分散用媒体は蒸
発し、その蒸気中に分配された界面活性剤及び活性薬剤
が適用箇所（肺、鼻粘膜など）に浸透する。
発し、その蒸気中に分配された界面活性剤及び活性薬剤
が適用箇所（肺、鼻粘膜など）に浸透する。
【０００６】用いられる界面活性剤または分散剤は、下
記の必要条件を満たすものでなければならない。 （ａ） 活性薬剤及び分散用媒体に不活性でなければな
らない。生物学的分解が可能であって、無害なこと。接
触部位及び身体器官を刺激する度合が可能な限り小さい
こと。臭気や昧が適切であること。 （ｂ） 「発泡ガス」中での分散度、更には懸濁液の安
定性が適切でなければならない（沈澱容積、再分散能、
容器の弁または壁面に付着する物質の量、粒度分布など
の特性から特徴付けられる。） ｃ） 体液中での活性薬剤の溶解を阻害してはならない
（むしろ促進しなければならない）。
記の必要条件を満たすものでなければならない。 （ａ） 活性薬剤及び分散用媒体に不活性でなければな
らない。生物学的分解が可能であって、無害なこと。接
触部位及び身体器官を刺激する度合が可能な限り小さい
こと。臭気や昧が適切であること。 （ｂ） 「発泡ガス」中での分散度、更には懸濁液の安
定性が適切でなければならない（沈澱容積、再分散能、
容器の弁または壁面に付着する物質の量、粒度分布など
の特性から特徴付けられる。） ｃ） 体液中での活性薬剤の溶解を阻害してはならない
（むしろ促進しなければならない）。
【０００７】上記の必要条件に合致する界面活性剤また
は分散剤の形式及び量を適切に選ぶことは、かなり困難
な課題である。従来、エーロゾル組成物を懸濁形態で製
造するには、下記の界面活性剤または分散剤を最も優先
的に用いることが教示されている。すなわち、オレイル
アルコール、オレイン酸、及び多価アルコールとで形成
されるそのエステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン
［スパン（Ｓｐａｎ）８０：商品名］、トリオレイン酸
ソルビタン［スパン８５：商品名］、ソーヤレシチンな
どがそれである［エーロゾル・エイジ（Ａｅｒｏｓｏｌ
Ａｇｅ），１９８５年８月号、カナダ国特許第１，１
２０，４４１号明細書］。
は分散剤の形式及び量を適切に選ぶことは、かなり困難
な課題である。従来、エーロゾル組成物を懸濁形態で製
造するには、下記の界面活性剤または分散剤を最も優先
的に用いることが教示されている。すなわち、オレイル
アルコール、オレイン酸、及び多価アルコールとで形成
されるそのエステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン
［スパン（Ｓｐａｎ）８０：商品名］、トリオレイン酸
ソルビタン［スパン８５：商品名］、ソーヤレシチンな
どがそれである［エーロゾル・エイジ（Ａｅｒｏｓｏｌ
Ａｇｅ），１９８５年８月号、カナダ国特許第１，１
２０，４４１号明細書］。
【０００８】
【課題を解決するための手段】発明者らは、驚くべきこ
とに、後で記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用が、疎水
性媒体（用いられる懸濁液）及び親水性媒体（体液）の
いずれにおいても、組成物の性質に非常に好都合に影響
することを見出した。
とに、後で記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用が、疎水
性媒体（用いられる懸濁液）及び親水性媒体（体液）の
いずれにおいても、組成物の性質に非常に好都合に影響
することを見出した。
【０００９】これによって、組成物（懸濁液）の安定性
を特徴付ける特性を顕著に改善することが可能であり、
その結果、場合によっては、組成物中の界面活性剤の量
を削減し、あるいはこれを不要とすることさえ可能とな
る。他方、一般式（Ｉ）の化合物を分散剤として含有す
る組成物からは、上記の公知の界面活性剤または分散剤
を含有する組成物からよりも高率で、活性薬剤が体液に
よって溶出される。
を特徴付ける特性を顕著に改善することが可能であり、
その結果、場合によっては、組成物中の界面活性剤の量
を削減し、あるいはこれを不要とすることさえ可能とな
る。他方、一般式（Ｉ）の化合物を分散剤として含有す
る組成物からは、上記の公知の界面活性剤または分散剤
を含有する組成物からよりも高率で、活性薬剤が体液に
よって溶出される。
【００１０】本発明は、分散媒体、前記分散媒体に不溶
な活性薬剤、及び界面活性剤または分散剤を混合する段
階を含む懸濁形態でのエーロゾル組成物の製造方法にお
いて、前記分散剤として、一般式（Ｉ） ＣＨ３−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯＯ−ＣＨ２−（ ＣＨ２）ｖ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＨ３ （Ｉ） ［式中、ｘ、ｙ、ｖ及びｚは６〜８の整数を示す。］ で示される化合物を用いることを特徴とするエーロゾル
組成物の製造方法を提供する。
な活性薬剤、及び界面活性剤または分散剤を混合する段
階を含む懸濁形態でのエーロゾル組成物の製造方法にお
いて、前記分散剤として、一般式（Ｉ） ＣＨ３−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯＯ−ＣＨ２−（ ＣＨ２）ｖ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＨ３ （Ｉ） ［式中、ｘ、ｙ、ｖ及びｚは６〜８の整数を示す。］ で示される化合物を用いることを特徴とするエーロゾル
組成物の製造方法を提供する。
【００１１】一般式（Ｉ）の化合物の、構造を異にする
異性体の中では、シスーシス誘導体を最も好適に用いる
ことができる。
異性体の中では、シスーシス誘導体を最も好適に用いる
ことができる。
【００１２】一般式（Ｉ）の化合物の中でも、オレイン
酸オレイル（ｘ、ｙ、ｖ及びｚがそれぞれ７なる数値で
ある場合）を用いるのが、特に好都合であることが判明
している。
酸オレイル（ｘ、ｙ、ｖ及びｚがそれぞれ７なる数値で
ある場合）を用いるのが、特に好都合であることが判明
している。
【００１３】分散剤としてのオレイン酸オレイルは、化
粧品及び製剤組成物として用いるためのエマルジョン系
の成分である。これを懸濁形態で吸入薬エーロゾルに用
いることは、現在まで知られていなかった。
粧品及び製剤組成物として用いるためのエマルジョン系
の成分である。これを懸濁形態で吸入薬エーロゾルに用
いることは、現在まで知られていなかった。
【００１４】好都合な組成物は、活性薬剤、０．０１〜
５重量％、好ましくは０．３〜２重量％の一般式（Ｉ）
の化合物［ｘ、ｙ、ｖ及びｚは６〜８の整数を示すもの
とする］、０〜５．０重量％、好ましくは０．０１〜１
重量％の他の界面活性剤、及び６６〜９９重量％、好ま
しくは８５〜９８重量％の分散媒体を含有するものであ
る。
５重量％、好ましくは０．３〜２重量％の一般式（Ｉ）
の化合物［ｘ、ｙ、ｖ及びｚは６〜８の整数を示すもの
とする］、０〜５．０重量％、好ましくは０．０１〜１
重量％の他の界面活性剤、及び６６〜９９重量％、好ま
しくは８５〜９８重量％の分散媒体を含有するものであ
る。
【００１５】本発明の組成物においては、非常に種々の
活性薬剤を用いることができる。
活性薬剤を用いることができる。
【００１６】本発明の組成物は、広範囲の薬効分野、と
りわけ、吸入薬、更には鼻内投与薬として、にこれを用
いることが可能である。
りわけ、吸入薬、更には鼻内投与薬として、にこれを用
いることが可能である。
【００１７】
【実施例】以下、本発明の組成物を用い得る薬効分野、
及びその代表例をいくつか列挙する。このリストはあく
まで例示であって、当業者に対する指針として供される
に過ぎない。発明の組成物は、交感神経興奮剤［例えば
アドレナリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、テ
ルブタリン、サルブタモール、フェノテロール、リミテ
ロール（ｒｉｍｉｔｅｒｏｌ）、抗コリン性気管支拡張
剤［例えばイプラトロピウム］、コルチコステロイド
［例えばベクロメタゾン、ジプロピオネート、吉草酸ベ
タメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブテソニド
（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）］、その他のホルモン剤［例
えばオキシトシン、インスリン、性ホルモン類、グルカ
ゴン］、あるいは抗糖尿病薬としてのデスモプレシン、
抗利尿ホルモン剤としてのバソプレシン、粘液溶解剤
［例えばＮ−アセチルシステイン、メルカプトエタンス
ルホン酸ナトリウム］、カルシウム拮抗薬［ニフェジピ
ン］、抗生物質［例えばカルベニシリン、ゲンタマイシ
ン］、メチルキサンチン類［例えばテオフィリン、アミ
ノフィリン］、抗ヒスタミン剤［例えばトリペレンナミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒド
ラミン］、抗ウイルス剤［例えばリカマイシン（ロキタ
マイシン）］、心循環系薬剤［例えばニトログリセリ
ン］、偏頭痛治療剤［例えばエルゴタミン］、及びそれ
らの混合薬を活性薬剤として含有することが可能であ
る。
及びその代表例をいくつか列挙する。このリストはあく
まで例示であって、当業者に対する指針として供される
に過ぎない。発明の組成物は、交感神経興奮剤［例えば
アドレナリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、テ
ルブタリン、サルブタモール、フェノテロール、リミテ
ロール（ｒｉｍｉｔｅｒｏｌ）、抗コリン性気管支拡張
剤［例えばイプラトロピウム］、コルチコステロイド
［例えばベクロメタゾン、ジプロピオネート、吉草酸ベ
タメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブテソニド
（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）］、その他のホルモン剤［例
えばオキシトシン、インスリン、性ホルモン類、グルカ
ゴン］、あるいは抗糖尿病薬としてのデスモプレシン、
抗利尿ホルモン剤としてのバソプレシン、粘液溶解剤
［例えばＮ−アセチルシステイン、メルカプトエタンス
ルホン酸ナトリウム］、カルシウム拮抗薬［ニフェジピ
ン］、抗生物質［例えばカルベニシリン、ゲンタマイシ
ン］、メチルキサンチン類［例えばテオフィリン、アミ
ノフィリン］、抗ヒスタミン剤［例えばトリペレンナミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒド
ラミン］、抗ウイルス剤［例えばリカマイシン（ロキタ
マイシン）］、心循環系薬剤［例えばニトログリセリ
ン］、偏頭痛治療剤［例えばエルゴタミン］、及びそれ
らの混合薬を活性薬剤として含有することが可能であ
る。
【００１８】本発明の喘息治療組成物は、吸入または鼻
内投与の用途に用いるのが特に好適であることが見出さ
れている。
内投与の用途に用いるのが特に好適であることが見出さ
れている。
【００１９】クロモグリク酸ナトリウムは、喘息治療組
成物の活性薬剤として非常に好都合に用いることができ
るが、本発明の組成物を製造するには、好適にもこれを
乾燥させることなく（含水量を約９重量％として）用い
ることができる。このことは、カナダ国特許第１，１２
０，４４１号明細書によれば、エーロゾル組成物を適切
な品質の懸濁形態で製造するには、含水量が５重量％未
満の活性薬剤が適当であることから驚異的である。
成物の活性薬剤として非常に好都合に用いることができ
るが、本発明の組成物を製造するには、好適にもこれを
乾燥させることなく（含水量を約９重量％として）用い
ることができる。このことは、カナダ国特許第１，１２
０，４４１号明細書によれば、エーロゾル組成物を適切
な品質の懸濁形態で製造するには、含水量が５重量％未
満の活性薬剤が適当であることから驚異的である。
【００２０】塩化ヘキシニウム臭素もまた、活性剤とし
て好適に用いることができる。
て好適に用いることができる。
【００２１】用いる活性薬剤の粒度は、重要な性状であ
る。エーロゾル組成物に関しては、その活性薬剤が微結
晶性であるか微粉化されていること、すなわち適当な粒
度であることが必要条件である。
る。エーロゾル組成物に関しては、その活性薬剤が微結
晶性であるか微粉化されていること、すなわち適当な粒
度であることが必要条件である。
【００２２】要求される粒度は適用分野に依存し、所定
の適用分野で必要とされる粒度を用いるのが一般的であ
る。したがって、吸入用組成物の場合、粒子の９０％の
粒度は１０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満でなければ
ならず、鼻内投与組成物の場合は、粒子の９０％の粒度
は２０μｍ未満でなければならない。
の適用分野で必要とされる粒度を用いるのが一般的であ
る。したがって、吸入用組成物の場合、粒子の９０％の
粒度は１０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満でなければ
ならず、鼻内投与組成物の場合は、粒子の９０％の粒度
は２０μｍ未満でなければならない。
【００２３】必要な粒度の活性薬剤は、適切な微結晶
化、あるいはいかなる公知の微粉化の方法を用いてもこ
れを製造することが可能である。
化、あるいはいかなる公知の微粉化の方法を用いてもこ
れを製造することが可能である。
【００２４】活性薬剤の濃度は、一般的には０．００１
〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、最も好
ましくは１〜５重量％である。
〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、最も好
ましくは１〜５重量％である。
【００２５】一般式（Ｉ）の化合物に加えて、界面活性
剤または分散剤を更に用いることが可能である。オレイ
ン酸オレイルと各種のオレイン酸ソルビタンとの混合物
を適に用いることができる。この場合には、オレイン酸
ソルビタンの量は、所望の特性の組成物をオレイン酸オ
レイルなしに得るのに必要な量よりもはるかに少量とな
る。
剤または分散剤を更に用いることが可能である。オレイ
ン酸オレイルと各種のオレイン酸ソルビタンとの混合物
を適に用いることができる。この場合には、オレイン酸
ソルビタンの量は、所望の特性の組成物をオレイン酸オ
レイルなしに得るのに必要な量よりもはるかに少量とな
る。
【００２６】この組成物に追加的に用いられる界面活性
剤または分散剤の量は、一般的には０．０１〜５．０重
量％、好ましくは０．０１〜１重量％、最も好ましくは
０．０１〜０．１重量％である。
剤または分散剤の量は、一般的には０．０１〜５．０重
量％、好ましくは０．０１〜１重量％、最も好ましくは
０．０１〜０．１重量％である。
【００２７】分散媒体（「発泡剤」）としては、常温常
圧で揮発性の無害な化合物、すなわち各種アルカン誘導
体、とりわけ各種クロロフルオロアルカンを用いること
が可能である。上記の発泡剤と窒素との混合物もまた適
用可能である。したがって、例えばモノフルオロトリク
ロロメタン（発泡ガス第１１号）、ジフルオロジクロロ
メタン（発泡ガス第１２号）、トリフルオロトリクロロ
エタン（発泡ガス第１１３号）、及びテトラフルオロジ
クロロエタン（発泡ガス第１１４号）を用いることがで
きる。発泡ガスの量は、これを６６〜９９重量％、好ま
しくは８５〜９８重量％とするのが一般的である。
圧で揮発性の無害な化合物、すなわち各種アルカン誘導
体、とりわけ各種クロロフルオロアルカンを用いること
が可能である。上記の発泡剤と窒素との混合物もまた適
用可能である。したがって、例えばモノフルオロトリク
ロロメタン（発泡ガス第１１号）、ジフルオロジクロロ
メタン（発泡ガス第１２号）、トリフルオロトリクロロ
エタン（発泡ガス第１１３号）、及びテトラフルオロジ
クロロエタン（発泡ガス第１１４号）を用いることがで
きる。発泡ガスの量は、これを６６〜９９重量％、好ま
しくは８５〜９８重量％とするのが一般的である。
【００２８】本発明の組成物、特に鼻内の用途に用いら
れるそれは、助剤または担体、例えばｐＨ値調整のため
の緩衝剤（例えばリン酸緩衝剤）、酸化防止剤（アスコ
ルビン酸、重亜硫酸塩）、防腐剤（例えば塩化ベンザル
コニウム）など、及び水を更に含有していても良い。
れるそれは、助剤または担体、例えばｐＨ値調整のため
の緩衝剤（例えばリン酸緩衝剤）、酸化防止剤（アスコ
ルビン酸、重亜硫酸塩）、防腐剤（例えば塩化ベンザル
コニウム）など、及び水を更に含有していても良い。
【００２９】エーロゾル組成物の製造には公知の方法を
用いることができる。すなわち、各成分を混合した後、
いわゆる「低温法」を用い、あるいは圧力下において
（結果的には両者を併用して）この混合物を容器に充填
する。
用いることができる。すなわち、各成分を混合した後、
いわゆる「低温法」を用い、あるいは圧力下において
（結果的には両者を併用して）この混合物を容器に充填
する。
【００３０】各成分の混合は、次の順序で行うのが好都
合である。すなわち、初めに界面活性剤または分散剤を
（選択的には予冷された）液体分散用媒体に溶解させ、
次いで活性薬剤を添加する。
合である。すなわち、初めに界面活性剤または分散剤を
（選択的には予冷された）液体分散用媒体に溶解させ、
次いで活性薬剤を添加する。
【００３１】混合には、懸濁液の調製に慣用される攪拌
装置を、比較的高い毎分回転数（最低１，０００ｒｐ
ｍ）で作動させる。
装置を、比較的高い毎分回転数（最低１，０００ｒｐ
ｍ）で作動させる。
【００３２】容器は、適当な投与量を供給するための分
与装置を備えていなければならない。例えば、活性薬剤
がクロモグリク酸ナトリウムの場合の投与量は、１〜５
ｍｇの水準に固定され得るのが好適である。臨床試験で
は、投与量が１ｍｇである実施例３の組成物が、２０ｍ
ｇなる慣用の投与量のカプセルと同一の薬効を有するこ
とが証明される。
与装置を備えていなければならない。例えば、活性薬剤
がクロモグリク酸ナトリウムの場合の投与量は、１〜５
ｍｇの水準に固定され得るのが好適である。臨床試験で
は、投与量が１ｍｇである実施例３の組成物が、２０ｍ
ｇなる慣用の投与量のカプセルと同一の薬効を有するこ
とが証明される。
【００３３】下記の量（重量％で示す）の成分を含有す
る製剤が、特に好適であることが判明している。 クロモグリク酸ナトリウム １ 〜 ２ オレイン酸オレイル ０．３〜 ２ トリオレイン酸ソルビタン ０ 〜 ０．２発泡 ガス（分散媒体） １００未満
る製剤が、特に好適であることが判明している。 クロモグリク酸ナトリウム １ 〜 ２ オレイン酸オレイル ０．３〜 ２ トリオレイン酸ソルビタン ０ 〜 ０．２発泡 ガス（分散媒体） １００未満
【００３４】混合された発泡ガスとしては、下記の組成
（重量％で示す）の混合物を好適にも用いることができ
る。発泡 ガス第１１号 ５５〜７５発泡 ガス第１２号 １０〜２５発泡 ガス第１１４号 １０〜２５
（重量％で示す）の混合物を好適にも用いることができ
る。発泡 ガス第１１号 ５５〜７５発泡 ガス第１２号 １０〜２５発泡 ガス第１１４号 １０〜２５
【００３５】本発明の組成物の特性を公知組成物のそれ
と比較すると、下記のとおりである。（Ａ） 本発明の
組成物、及び公知組成物からの活性薬剤の吸収を、それ
ぞれ図１に示すミューレマン（Ｍｈｌｅｍａｎｎ）型透
析装置を用いて測定した。
と比較すると、下記のとおりである。（Ａ） 本発明の
組成物、及び公知組成物からの活性薬剤の吸収を、それ
ぞれ図１に示すミューレマン（Ｍｈｌｅｍａｎｎ）型透
析装置を用いて測定した。
【００３６】透析膜としては、いわゆる腎透析用の膜
（ドイツ国所在、ヘキスト社製）を用いた。測定に先立
ち、この膜に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で１７〜１
８時間の前処理を施した。
（ドイツ国所在、ヘキスト社製）を用いた。測定に先立
ち、この膜に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で１７〜１
８時間の前処理を施した。
【００３７】まず、５０ｍｌの緩衝液を測定用装置に充
填する。測定装置系の温度を３７℃に保ち、攪拌装置を
１００ｒｐｍで作動させる。
填する。測定装置系の温度を３７℃に保ち、攪拌装置を
１００ｒｐｍで作動させる。
【００３８】異なるエーロゾル組成物のそれぞれを、平
行する３「投与単位」を膜に接触させて調べた（１「投
与単位」とは、容器を振盪した後、分与弁を１回作動さ
せることで容器から放出される組成物の量に関係する。
約１ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムが含まれる）。１
投与単位の放出の前後に化学天秤を用いて容器を精密に
秤量することによって、活性薬剤の量を測定する。
行する３「投与単位」を膜に接触させて調べた（１「投
与単位」とは、容器を振盪した後、分与弁を１回作動さ
せることで容器から放出される組成物の量に関係する。
約１ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムが含まれる）。１
投与単位の放出の前後に化学天秤を用いて容器を精密に
秤量することによって、活性薬剤の量を測定する。
【００３９】所定時間の経過後、装置系の受容相から試
料を取り出し、ドナー相から移送されたクロモグリク酸
ナトリウムの量を分光光度計を用いて測定する。
料を取り出し、ドナー相から移送されたクロモグリク酸
ナトリウムの量を分光光度計を用いて測定する。
【００４０】この分析的測定の結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】 ＊指定の実施例番号により組成物を製造した。
【００４２】上記の試験結果から、活性薬剤は、比較用
組成物Ｉ〜ＩＶからよりも著しく高速度で、オレイン酸
オレイル含有の組成物（実施例１、３Ａ、及び５による
組成物）から溶出する（すなわちオレイン酸オレイル含
有の組成物は、より速やかな薬効を発揮する）ことが理
解できる。
組成物Ｉ〜ＩＶからよりも著しく高速度で、オレイン酸
オレイル含有の組成物（実施例１、３Ａ、及び５による
組成物）から溶出する（すなわちオレイン酸オレイル含
有の組成物は、より速やかな薬効を発揮する）ことが理
解できる。
【００４３】（Ｂ） 表２は、各種の組成物を特徴付け
る物理的特性を要約したものである（調べた組成物の記
号は表１におけると全く同一である）。表２に用いられ
ている測定した諸元とそれらの記号は下記のとおりであ
る。 −沈澱容積（容積％） ＶＳＥ −再分散能（及び、それぞれ再分散に必要な振盪の回数： 振盪とは位置の１８０°の変化を指す） ＡＢＲ −沈澱の量 ＡＳＥ −エーロゾル容器に付着した物質（ｍｇ） ＭＡＢ −エーロゾル容器の弁に付着した物質（ｍｇ） ＭＡＶ −平均粒度、粒度分布 （ＨＩＡＣＣＰ−４２０なる型式の装置を用いて測定）
る物理的特性を要約したものである（調べた組成物の記
号は表１におけると全く同一である）。表２に用いられ
ている測定した諸元とそれらの記号は下記のとおりであ
る。 −沈澱容積（容積％） ＶＳＥ −再分散能（及び、それぞれ再分散に必要な振盪の回数： 振盪とは位置の１８０°の変化を指す） ＡＢＲ −沈澱の量 ＡＳＥ −エーロゾル容器に付着した物質（ｍｇ） ＭＡＢ −エーロゾル容器の弁に付着した物質（ｍｇ） ＭＡＶ −平均粒度、粒度分布 （ＨＩＡＣＣＰ−４２０なる型式の装置を用いて測定）
【００４４】
【表２】 ＊容器の表面からコンパクトな沈澱物が分離するが、こ
れは液体中に分散されない。
れは液体中に分散されない。
【００４５】以下、制限するものでない具体的実施例を
あげて、本発明を更に詳細に説明する。
あげて、本発明を更に詳細に説明する。
【００４６】実施例１
【００４７】モノフルオロトリクロロメタンを１０±１
℃の温度まで冷却する。冷却したモノフルオロトリクロ
ロメタンにオレイン酸オレイルを溶解させ、この混合液
に活性薬剤としてクロモグリク酸二ナトリウムを、継続
的に撹拌しつつ（約１，４００ｒｐｍ）、少量ずつ加え
る。更に４５分間混合液を撹拌する（約２，８００ｒｐ
ｍ）。得られた懸濁液を、継続的に攪拌（約１，４００
ｒｐｍ）かつ冷却しつつ、エーロゾル容器に充填する。
適切な分与弁を用いて容器を閉鎖し、次いで、残るガス
成分の双方を混合して、または別個に、加圧下で弁を通
じて容器に充填する。
℃の温度まで冷却する。冷却したモノフルオロトリクロ
ロメタンにオレイン酸オレイルを溶解させ、この混合液
に活性薬剤としてクロモグリク酸二ナトリウムを、継続
的に撹拌しつつ（約１，４００ｒｐｍ）、少量ずつ加え
る。更に４５分間混合液を撹拌する（約２，８００ｒｐ
ｍ）。得られた懸濁液を、継続的に攪拌（約１，４００
ｒｐｍ）かつ冷却しつつ、エーロゾル容器に充填する。
適切な分与弁を用いて容器を閉鎖し、次いで、残るガス
成分の双方を混合して、または別個に、加圧下で弁を通
じて容器に充填する。
【００４８】実施例２
【００４９】モノフルオロトリクロロメタンを５±１℃
の温度まで冷却する。冷却したモノフルオロトリクロロ
メタンに、初めオレイン酸オレイル、次いでポリオキシ
エチレンソルビタン＝モノオレアートを溶解させる。上
記により得られた溶液を、ジフルオロジクロロメタンと
テトラフルオロジクロロエタンの−４５℃に冷却した混
合液に加える。この温度で、活性薬剤としてクロモグリ
ク酸二ナトリウムを、継続的に攪拌しつつ（約２，５０
０ｒｐｍ）、少量ずつ混合液に加える。更に２０〜３０
分間攪拌した後、得られた懸濁液を、継続的に攪拌かつ
冷却しつつ、エーロゾル容器に充填し、適切な分与弁を
用いて容器を閉じる。
の温度まで冷却する。冷却したモノフルオロトリクロロ
メタンに、初めオレイン酸オレイル、次いでポリオキシ
エチレンソルビタン＝モノオレアートを溶解させる。上
記により得られた溶液を、ジフルオロジクロロメタンと
テトラフルオロジクロロエタンの−４５℃に冷却した混
合液に加える。この温度で、活性薬剤としてクロモグリ
ク酸二ナトリウムを、継続的に攪拌しつつ（約２，５０
０ｒｐｍ）、少量ずつ混合液に加える。更に２０〜３０
分間攪拌した後、得られた懸濁液を、継続的に攪拌かつ
冷却しつつ、エーロゾル容器に充填し、適切な分与弁を
用いて容器を閉じる。
【００５０】実施例３
【００５１】実施例１に記載の方法に従って組成物を製
造するが，オレイン酸オレイルの溶解後にトリオレイン
酸ソルビタンを溶解させる。
造するが，オレイン酸オレイルの溶解後にトリオレイン
酸ソルビタンを溶解させる。
【００５２】実施例４
【００５３】トリフルオロトリクロロエタンを１０±１
℃の温度まで冷却する。冷却したトリフルオロトリクロ
ロエタンに、初めオレイン酸オレイル、次いでトリオレ
イン酸ソルビタンを溶解させ、この混合液に塩化ヘキシ
ニウム臭素を、継続的に攪拌しつつ（約１，５００ｒｐ
ｍ）、少量ずつ加える。更に５０分間この混合液を攪拌
する（約２，５００ｒｐｍ）。得られた懸濁液を、継続
的に攪拌（約１，４００ｒｐｍ）かつ冷却しつつ、エー
ロゾル容器に充填する。適切な分与弁を用いて容器を閉
鎖し、残るガス成分の双方を混合して、または別個に、
加圧下で弁を通じて容器に充填する。
℃の温度まで冷却する。冷却したトリフルオロトリクロ
ロエタンに、初めオレイン酸オレイル、次いでトリオレ
イン酸ソルビタンを溶解させ、この混合液に塩化ヘキシ
ニウム臭素を、継続的に攪拌しつつ（約１，５００ｒｐ
ｍ）、少量ずつ加える。更に５０分間この混合液を攪拌
する（約２，５００ｒｐｍ）。得られた懸濁液を、継続
的に攪拌（約１，４００ｒｐｍ）かつ冷却しつつ、エー
ロゾル容器に充填する。適切な分与弁を用いて容器を閉
鎖し、残るガス成分の双方を混合して、または別個に、
加圧下で弁を通じて容器に充填する。
【００５４】実施例５
【００５５】実施例１に記載の方法に従って組成物を製
造する。
造する。
【００５６】組成物Ｉ〜ＩＶ 従来の技術による組成物（ＩＩ〜ＩＶ）と比較用組成物
（Ｉ）が、実施例１に記載の方法に従って製造される。
オレイン酸オレイルに代えて、冷却したモノフルオロト
リクロロメタン中にトリオレイン酸ソルビタンを溶解さ
せる。各成分の量を表３に示す。
（Ｉ）が、実施例１に記載の方法に従って製造される。
オレイン酸オレイルに代えて、冷却したモノフルオロト
リクロロメタン中にトリオレイン酸ソルビタンを溶解さ
せる。各成分の量を表３に示す。
【００５７】
【表３】
【図１】本発明の組成物と公知組成物とからの活性薬剤
の溶出の比較試験に用いた透析装置の模式図である。
の溶出の比較試験に用いた透析装置の模式図である。
１ 試料の添加 ２ ガラス管 ３ 受容相（ｐＨ＝７．４，リン酸緩衝液） ４ 恒温器より ５ 透析用二重壁容器 ６ 恒温器へ ７ 透析膜 ８ マグネチックスターラ ９ マグネチックスターラ駆動機器（ＩＫＡＭＡＧ Ｒ
ＣＴ：商品名）
ＣＴ：商品名）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リディア フェディナ ハンガリー国 1201 ブダペスト ナヂ ヂェーリ ウッツァ ２ (72)発明者 リタ バラージュ ハンガリー国 1102 ブダペスト エン ドレ ウッツァ ６／ア (72)発明者 ボルバーラ バルタ ハンガリー国 1118 ブダペスト マデ ルシュパチュ カー ウッツァ ベー ／２ 15 (72)発明者 ギゼルラ トート ネーエ ヂャルマテ ィ ハンガリー国 2225 イュルロェー ケ ルテカルヤ ウッツァ 40／ア (72)発明者 ユーディト マルツィシュ ハンガリー国 1156 ブダペスト ヘベ シュイ ウッツァ 44 (72)発明者 アンドラーシュ サース ハンガリー国 1132 ブダペスト ビク トル フゴ ウッツァ 28 (56)参考文献 特開 昭60−36408（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−133915（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】 分散媒体、この分散媒体に不溶な活性薬
剤及び分散剤を含み、前記分散剤として、一般式（Ｉ） ＣＨ３−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯＯ−ＣＨ２−（ ＣＨ２）ｖ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＨ３ （Ｉ） ［式中、ｘ、ｙ、ｖ及びｚは６〜８の整数を示す。］の化合物を、組成物全重量に基づいて０．０１〜５重量
％用いることを特徴とする吸入用或いは鼻腔内投与用の
エーロゾル組成物。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）の化合物を、０．３〜２重
量％の量で用いる請求項１記載のエーロゾル組成物。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）の化合物は、オレイン酸オ
レイルであるか或いはｘ、ｙ、ｖ及びｚは７である請求
項１または２に記載のエーロゾル組成物。 - 【請求項４】 分散媒体、この分散媒体に不溶の活性薬
剤及び分散剤を混合し、一般式（Ｉ） ＣＨ３−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯＯ−ＣＨ２−（ ＣＨ２）ｖ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＨ３ （Ｉ） ［式中、ｘ、ｙ、ｖ及びｚは６〜８の整数を示す。］ の化合物を、組成物全重量に基づいて、０．０１〜５重
量％を、分散剤として用いることを特徴とする吸入用或
いは鼻腔内投与用エーロゾル組成物の製造方法。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）の化合物を、０．３〜２重
量％の量で用いる請求項４に記載のエーロゾル組成物の
製造方法。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）の化合物は、オレイン酸オ
レイルであるか或いはｘ、ｙ、ｖ及びｚは７である請求
項４或いは５に記載のエーロゾル組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907070A HU205249B (en) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | Process for producing suspensive aerosole composition |
| HU7070/90 | 1990-11-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148185A JPH05148185A (ja) | 1993-06-15 |
| JP2617389B2 true JP2617389B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=10972137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3321474A Expired - Lifetime JP2617389B2 (ja) | 1990-11-09 | 1991-11-11 | エーロゾル組成物及びその製造方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2617389B2 (ja) |
| AT (1) | AT402014B (ja) |
| AU (1) | AU645366B2 (ja) |
| BG (1) | BG95444A (ja) |
| CA (1) | CA2055180A1 (ja) |
| CY (1) | CY1873A (ja) |
| CZ (1) | CZ281475B6 (ja) |
| DE (1) | DE4136837C2 (ja) |
| EG (1) | EG19809A (ja) |
| FR (1) | FR2673635B1 (ja) |
| GB (1) | GB2251626B (ja) |
| HU (2) | HU205249B (ja) |
| IL (1) | IL100009A (ja) |
| IT (1) | IT1251990B (ja) |
| NZ (1) | NZ240518A (ja) |
| RO (1) | RO113610B1 (ja) |
| RU (1) | RU2032703C1 (ja) |
| SK (1) | SK278930B6 (ja) |
| UA (1) | UA27708C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA918865B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8658232B2 (en) | 2009-08-28 | 2014-02-25 | Nestec S.A. | Capsule system for the preparation of beverages by centrifugation |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214582B (hu) * | 1994-07-26 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| NZ509489A (en) * | 1998-08-04 | 2002-10-25 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations comprising cromoglycic acid and/or nedocromil |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (ja) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| US3095355A (en) * | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
| GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
| GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
| AU522792B2 (en) * | 1977-07-19 | 1982-06-24 | Fisons Plc | Pressure pack formulation |
| DE3324192A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Depot-antiphlogistika |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| GB8829478D0 (en) * | 1988-12-16 | 1989-02-01 | Harris Pharma Ltd | Formulations |
| JPH03133915A (ja) * | 1989-10-19 | 1991-06-07 | Shiseido Co Ltd | 油中水型乳化型泡沫化粧料 |
| IL95952A0 (en) * | 1989-10-19 | 1991-07-18 | Sterling Drug Inc | Aerosol composition for topical medicament |
| DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
-
1990
- 1990-11-09 HU HU907070A patent/HU205249B/hu unknown
-
1991
- 1991-11-06 RU SU915010128A patent/RU2032703C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-06 UA UA5010128A patent/UA27708C2/uk unknown
- 1991-11-08 FR FR919113784A patent/FR2673635B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 DE DE4136837A patent/DE4136837C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 CA CA002055180A patent/CA2055180A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-08 ZA ZA918865A patent/ZA918865B/xx unknown
- 1991-11-08 AT AT0221591A patent/AT402014B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 AU AU87733/91A patent/AU645366B2/en not_active Ceased
- 1991-11-08 SK SK3397-91A patent/SK278930B6/sk unknown
- 1991-11-08 GB GB9123776A patent/GB2251626B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 RO RO148710A patent/RO113610B1/ro unknown
- 1991-11-08 IL IL10000991A patent/IL100009A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 IT ITMI912986A patent/IT1251990B/it active IP Right Grant
- 1991-11-08 BG BG95444A patent/BG95444A/xx unknown
- 1991-11-08 CZ CS913397A patent/CZ281475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 NZ NZ240518A patent/NZ240518A/xx unknown
- 1991-11-09 EG EG68091A patent/EG19809A/xx active
- 1991-11-11 JP JP3321474A patent/JP2617389B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00272P patent/HU211496A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187396A patent/CY1873A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8658232B2 (en) | 2009-08-28 | 2014-02-25 | Nestec S.A. | Capsule system for the preparation of beverages by centrifugation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4136837A1 (de) | 1992-05-14 |
| FR2673635A1 (fr) | 1992-09-11 |
| RU2032703C1 (ru) | 1995-04-10 |
| IL100009A (en) | 1997-01-10 |
| HU205249B (en) | 1992-04-28 |
| ITMI912986A0 (it) | 1991-11-08 |
| GB2251626A (en) | 1992-07-15 |
| ITMI912986A1 (it) | 1993-05-08 |
| UA27708C2 (uk) | 2000-10-16 |
| RO113610B1 (ro) | 1998-09-30 |
| CY1873A (en) | 1996-04-05 |
| ATA221591A (de) | 1996-06-15 |
| AU8773391A (en) | 1992-05-14 |
| FR2673635B1 (fr) | 1994-09-09 |
| IT1251990B (it) | 1995-05-27 |
| IL100009A0 (en) | 1992-08-18 |
| CS339791A3 (en) | 1992-05-13 |
| AU645366B2 (en) | 1994-01-13 |
| BG95444A (en) | 1994-03-24 |
| GB9123776D0 (en) | 1992-01-02 |
| CZ281475B6 (cs) | 1996-10-16 |
| HU211496A9 (en) | 1995-11-28 |
| CA2055180A1 (en) | 1992-05-10 |
| HU907070D0 (en) | 1991-05-28 |
| NZ240518A (en) | 1993-01-27 |
| DE4136837C2 (de) | 1998-09-10 |
| AT402014B (de) | 1997-01-27 |
| SK278930B6 (sk) | 1998-04-08 |
| GB2251626B (en) | 1994-06-29 |
| EG19809A (en) | 1996-02-29 |
| JPH05148185A (ja) | 1993-06-15 |
| ZA918865B (en) | 1992-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2915574B2 (ja) | 医療用エアロゾル製剤 | |
| EP1014943B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| EP1100465B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| CA2126244C (en) | Suspension aerosol formulations | |
| JP3056784B2 (ja) | エアゾール医薬製剤 | |
| JP4824267B2 (ja) | 医療用エアゾール配合物 | |
| EP0318492A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules | |
| PL199420B1 (pl) | Medyczne preparaty aerozolowe | |
| US6039932A (en) | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide | |
| US7105152B1 (en) | Suspension aerosol formulations | |
| US20090246149A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| SK38399A3 (en) | Medicinal aerosol formulations comprising budesonide | |
| US20050207984A1 (en) | Formoterol and ciclesonide aerosol formulations | |
| JP2617389B2 (ja) | エーロゾル組成物及びその製造方法 | |
| US7101534B1 (en) | Suspension aerosol formulations | |
| US20040013611A1 (en) | Suspension aerosol formulations | |
| CN100592908C (zh) | 包括氢氟烷和酰化环糊精的药用喷雾剂 | |
| KR0175164B1 (ko) | 에어로졸 약물 제제 | |
| US20030103907A1 (en) | Suspension aerosol formulations | |
| KR20030040524A (ko) | 의약 에어로졸 제제 |