KR20030040524A - 의약 에어로졸 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1 ㎛ 미만, 바람직하게는 300nm 미만의 극히 작은 질량 중앙값 직경을 갖는 입자상 벌킹제의, 분사제 중 약물 입자의 현탁물을 포함하는 제약 에어로졸 제제에서의 용도를 제공한다. 벌킹제의 예는 아스코르빈산, 당류, 다당류, 아미노산, 유기 및 무기염, 우레아 및 프로필요오돈을 포함한다.

Description

의약 에어로졸 제제 {Medicinal Aerosol Formulations}

가압 용기내의 의약 에어로졸 제제는 40여년간 유효해왔다. 이 기간 중 대부분은 클로로플루오로카본이 분사제 (propellant)로 사용되어 왔다. 약물은 용해도 특성 및 기타 인자에 따라 용액 또는 현탁물로 제제화되어 왔다. 그들의 사용에 대한 환경적 관심에 따라, 다른 분사제가 도입되었고, 이는 재제제화 및 신약 도입에의 도전 뿐만 아니라 향상된 제약적 성능의 제공 기회를 제공하였다.

애호되는 것으로 나타난 두 종류의 분사제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227)이다. 이들은 클로로플루오로카본에 대해 뚜렷하게 상이한 용매 특성을 갖고, 이것은 제제의 특성과 관계가 있어 왔다.

현탁물을 제제화하는 경우, 마이크론화된 약물이 제제의 안정성 유지에 적절하도록 첨가된 다른 성분과 함께 분사제 시스템 내에 분산된다. 안정성의 일면은 분산된 약물의 균질성이고, 이는 약물과 분사제간의 밀도차에 따라서 침강 (강하) 하거나 또는 크림화 (부유) 될 수 있고, 또는 응집될 수 있는데, 여기서는 그것의탈응집을 위한 어느 정도의 교반이 요구된다. 이와 같은 도전들은 임의의 약물의 현탁물을 제제화하는 경우에 존재하지만, 포르모테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 프로카테롤, 아이프라트로퓸 및 이들의 염과 같은 고효능 약물을 제제화하는 경우 특히 중요하다.

보다 효능있는 약물이 현탁물로 제제화되는 경우, 요구되는 약물의 농도는 덜 효능있는 약물의 경우에 비해 낮다. 약물의 침강, 크림화 또는 응집은 내용물의 더 큰 비균질성을 초래하고, 따라서 제제가 계량 밸브로부터 분배되는 경우 잘못된 투여량의 전달을 초래할 수 있다.

보다 효능있는 약물의 제제가 WO 97/47286호 (본원에서 참고로 인용됨)에 개시된 것과 같은 히드로플루오로알칸 내의 현탁물로서 제조되어 왔으나, 그러한 제제의 균질성을 보다 더 향상시키는 것이 여전히 가능하다.

제약 에어로졸 제제의 품질을 향상시키기 위해 다양한 제안들이 제시되어 왔다.

WO 00/27363호 및 US-A-5747001호에는 표면상에 표면 개질제가 있는 불용성 약물을 포함하는 나노입자의 수 분산액의 액적을 포함하는 에어로졸 제제가 개시되었다. 나노입자는 일반적으로 약 1000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

EP-A-0768114호에는 승압하의 닫힌 장치내에서 에어로졸 제제를 균질화하고 마이크론화하는 방법이 개시되었다. 장치는 반응 용기 및 균질화기를 함유하는 닫힌 루프를 포함한다. 균질화기는 상호작용 챔버 및 강화 펌프를 포함하고, 상호작용 챔버는 에어로졸 제제의 스트림을 두 스트림으로 분리하기 위한 스트림 스플리터 (splitter) 및 스트림을 조합하기 위한 밀착 챔버를 포함한다. CFC 분사제 및 HFA 227 중 아이프라트로퓸 브로마이드, 알부테롤 술페이트 및 임의로는 계면활성제를 포함하고, 입자 크기가 5 내지 10 ㎛인 에어로졸 제제가 개시되었다.

US-A-5711934호에는 -80℃ 내지 10℃의 온도에서 에어로졸 분사제 중에 제제를 밀링함으로써 에어로졸 제제를 제조하는 방법이 개시되었다. 10 ㎛ 미만의 입자 크기가 얻어진다.

EP-A-0726088호에는 에어로졸 조성물을 고압 조건하에 일정한 재순환하에서 유지하고, 균일한 분산액이 얻어질 때까지 복수의 마이크로 개구를 갖는 플레이트를 통해 이동시키는 에어로졸 조성물의 제조 방법이 개시되었다. 입자 크기는 개시되지 않았다.

WO 00/25746호에는 고성능 터빈이 제공된 터보유화기 내에서 제제를 균질화한 후에 임의로 고압 균질화기에서 처리하는 단계를 포함하는, 흡입 전달을 위한 약물 입자의 현탁물을 제조하는 방법이 개시되었다. 실시예는 베클로메타손 디프로피오네이트의 수성 현탁물의 제조를 설명하고 있다.

US-A-6086376호에는 막을 형성하는 양쪽성 지질로 코팅되고 HFA 134a 또는 HFA 227 분사제 내에 분산된 0.1 내지 10 ㎛의 평균 크기 범위를 갖는 안정화된 약물 입자를 함유하는 에어로졸 제제가 개시되었다.

US-A-5858410호에는 물, 수성 매질 및(또는) 유기 용매에 불용성, 단지 부족하게 가용성 또는 적절하게 가용성인 하나 이상의 순수 활성 화합물의 입자를 포함하는 약물 담체가 개시되었고, 여기서 활성 성분은 실온에서 고체이며 광자 상관분광학 (photon correlation spectroscopy)에 의해 측정된 10nm 내지 1000nm의 평균 직경을 갖고, 전체 분포 중 5 ㎛ 초과의 입자 비율이 0.1% (수 분포) 미만이다. 분말을 분무하는 계량된 에어로졸을 위해 나노미터 범위의 약물 담체를 마이크로미터 범위의 락토오스와 같은 담체 입자상으로 분무하는 것이 제안되었다. 상기 락토오스는 약물 담체를 방출하면서 폐에서 용해된다.

발명의 요약

본 발명의 일면은 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 입자상 벌킹제 (bulking agent)의, 분사제 중 입자의 현탁물 중에 약물을 포함하는 제약 에어로졸 제제에서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 면에 따라서, 분사제 중에 분산된 약물 입자 및 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 벌킹제를 포함하는 제약 에어로졸 제제가 제공된다.

본 발명은 의약 에어로졸 제제 및 특히 호흡기도에 투여하기에 적합한 약물 입자 및 나노입자성 보조 분말을 함유하는 현탁물 에어로졸 제제에 관한 것이다.

질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 벌킹제를 도입함으로써 약물의 향상된 현탁 에어로졸 제제가 제조될 수 있음이 드디어 발견되었다. 벌킹제는 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 이상 (특히 1 내지 10 ㎛, 더욱 특히 1 내지 5 ㎛)인 마이크론화될 수 있는 약물 입자 또는 다른 약물 입자 또는 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 보다 작은 입자일 수 있는 약물 입자의 현탁물의 안정성을 향상시킨다. 향상된 안정성을 얻기 위해 벌킹제 또는 약물의 표면을 표면 개질제로 코팅할 필요가 없다.

질량 중앙값 직경 (이것은 부피 중앙값 직경과 동등함)은 당업계의 숙련자들에게 공지된 임의의 통상적 입자 크기 측정 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어 레이저 회절, 광자 상관 분광학 (예를 들어, 브루크하벤사 (Brookhaven Inc.)의 "Brookhaven PCS"(상품명)로 입수가능한 분광계를 사용함), 스피닝 디스크 원심분리 (케미칼 프로세스 스페셜리스츠사 (Chemical Process Specialists Inc.)의 "CPS Disc Centrifuge"(상품명)로 입수가능한 기기를 사용함), 및 주사 전자 현미경 (SEM)을 포함한다. 질량 중앙값 직경은 바람직하게는 레이저 회절, 보다 특히 맬번 인스트루먼츠사 (Malvern Instruments Ltd.)의 맬번 마스터사이저 (Malvern Mastersizer) 2000 (상품명) 레이저 빛 회절 입자 크기 분석기로 입수가능한 분석기를 사용한 레이저 회절에 의해 결정된다.

포르모테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 프로카테롤, 아이프라트로퓸 및 이들의 염과 같은 효능있는 약물 (즉, 제제 중 약 0.1 중량% 미만의 약물 농도가 치료상으로 유효한 효능을 갖는 약물)이 특히 본 발명으로부터 유리하지만, 현탁 제제로서 제조하려는 임의의 약제에 적용가능하다. 에어로졸 제제에 사용될 수 있는 다른 약물이 공지되어 있고 상기 참고 문헌에서 언급된다. 다른 적합한 약물의 비제한적 예는, 항알레르기제, 진통제, 기관지확장제, 항히스타민제, 치료 단백질 및 펩타이드, 진해약, 협심증 약제, 항생제, 항염증 약제, 호르몬, 또는 술폰아미드, 예를 들어 혈관수축 아민, 효소, 알칼로이드 또는 스테로이드, 및 이들 특정 예의 조합물을 포함하거나 또는 사용될 수 있는 약물은 이소프로테레놀 [알파-(이소프로필아미노메틸) 프로토카테추일 알콜], 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 글루카곤, 아드레노크롬, 트립신, 에피네프린, 에페드린, 나르코틴, 코데인, 아트로핀, 헤파린, 모르핀, 디히드로모르피논, 에르고타민, 스코폴아민, 메타피릴렌, 시아노코발아민, 터뷰탈린, 리미테롤, 살부타몰, 이소프레날린, 페노테롤, 옥시트로퓸 브로마이드, 레프로테롤, 부데소니드, 플루니솔리드, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손 푸로에이트, 콜치신, 피르부테롤, 베클로메타손 디프로피오네이트, 오르시프레날린, 펜타닐 및 디아모르핀이다. 기타 약물은 네오마이신, 스트렙토마이신, 페니실린, 프로카인 페니실린, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린 및 히드록시테트라사이클린과 같은 항생제; 코르티손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트 및 프레드니솔론과 같은 부신 피질 자극 호르몬 및 부신 피질 호르몬; 항알레르기 화합물, 예를 들어 크로몰린 나트륨, 네도크로밀, 단백질 및 펩타이드 분자, 예를 들어 인슐린, 펜타미딘, 칼시토닌, 아밀로리드, 인터페론, LHRH 유사체, DNA효소, 헤파린 등이다. 상기에 예시된 약물은 유리 염기 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 염으로서 사용될 수 있다. 또한, 백신도 이같은 접근에서 유용할 수 있다.

바람직한 벌킹제는 락토오스, DL-알라닌, 아스코르빈산, 글루코오스, 수크로오스 D(+)트레할로오스 뿐만 아니라 그들의 다양한 수화물, 아노머 및(또는) 에난티오머를 포함한다. 예를 들어 가공상 고려에 의해 락토오스 (α-락토오스 일수화물 및 β-락토오스 등 그의 다양한 형태를 포함함)가 벌킹제로서 보다 바람직하다. 다른 적합한 벌킹제는 기타 당류 (예를 들어, D-갈락토오스, 말토오스, D(+)라피노오스 오수화물, 소듐 사카린), 다당류 (예를 들어, 녹말, 개질 셀룰로오스, 덱스트린 또는 덱스트란), 기타 아미노산 (예를 들어, 글리신), 염 (예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘, 주석산나트륨, 락트산칼슘), 또는 기타 유기 화합물 (예를 들어, 우레아 또는 프로필요오돈)이다.

약물 대 벌킹제의 중량비는 일반적으로 1:0.1 내지 1:100이다. 덜 효능있는 약물에 있어서는 약물 대 벌킹제의 중량비가 더 낮게 요구되겠지만, 바람직하게는 중량비가 1:5 내지 1:40이다.

약물의 농도는 주로 그의 효능에 의존한다. 본 발명은 0.1 중량% 미만의 농도에서 제제화된 약물에 특히 적용가능하다.

0.1 중량% 미만의 농도에서 제제화된 약물에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비는 1:10 내지 1:30의 범위가 특히 적합하고, 약 1:20이 가장 적합한 것으로 드디어 밝혀졌다. 0.1 중량% 이상의 농도에서 제제화된 약물에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비는 1:0.1 내지 1:10의 범위가 특히 적합하고, 1:0.5 내지 1:5의 범위가 훨씬 더 적합하며, 1:1 내지 1:2의 범위가 가장 적합한 것으로 드디어 밝혀졌다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 벌킹제는 활성 성분을 포함한다. 특히 2종의 (또는 그 이상의) 약물을 포함하는 제약 에어로졸 제제에 있어서, 활성 성분으로서 작용하는 것 외의 한 약물이 본 발명에 따라 바람직하게 입자성 벌킹제로서 제제에 적용될 수 있다. 그와 같은 제제 중 각각의 약물 농도는 주로 그의 효능에 의존하지만, 상기에 기술된 약물 대 벌킹제의 중량비가 적용가능하고, 여기서 벌킹제로서 적용된 약물은 "벌킹제"로 이해되고 벌크화된 다른 약물(들)은 "약물"로 이해된다. 이같은 접근은 벌크화된 약물(들)이 1 ㎛ 이상 (보다 바람직하게는 1 내지 10 ㎛, 가장 바람직하게는 1 내지 5 ㎛)의 질량 중앙값 직경을 갖는 현탁 제제의 안정성을 향상시키기 위해 특히 바람직하다. 또한 이같은 접근은 효능있는 약물, 및 제제 내에 입자상 벌킹제로서 적용되는 제 2의, 바람직하게는 덜 효능있는 약물을 포함하는 제약 에어로졸 제제에 특히 유용하다. 바람직한 약물 조합물은 벌킹제로서의 부데소니드, 플루니솔리드, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손 푸로에이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트와 같은 항염증제와 조합된 포르모테롤, 살메테롤, 프로카테롤, 아이프라트로퓸 브로마이드 및 이들의 염과 같은 효능있는 기관지확장제; 및 벌킹제로서의 이소프로테레놀, 터뷰탈린, 리미테롤, 살부타몰, 레프로테롤, 피르부테롤, 오르시프레날린 및 이들의 염과 같은 기관지확장제와 조합된 플루티카손 프로피오네이트와 같은 효능있는 항염증제를 포함한다.

벌킹제는 임의의 편리한 방법, 예를 들면, 분쇄, 에어-젯 밀링 등에 의해 요구되는 입자 크기로 감소될 수 있다. 바람직하게 벌킹제는 상업적으로 입수가능한 아베스틴 에멀시플렉스 (Avestin Emulsiflex) 균질화기 및 마이크로플루이딕스 마이크로플루이다이저 (Microfluidics Microfluidizer) 균질화기와 같은 고압 균질화기에서 나노입자 크기로 감소된다. 놀랍게도, 고압 균질화기를 이용한 가공에 있어, 특정 벌킹제는 다른 벌킹제에 적용되는 것보다 저압을 사용하여 요망되는 입자 크기로 감소될 수 있다. 예를 들어, 알라닌 또는 수크로오스의 효과적인 입자 크기 감소를 위해서는 약 25,000 psi 의 고압이 적용되는데 비해, 락토오스, 보다 구체적으로 α-락토오스 일수화물은 약 1,000 내지 약 21,000 psi의 압력을 사용하여 요망되는 입자 크기로 효과적으로 감소될 수 있다는 것이 드디어 발견되었다. 벌킹제의 질량 중앙값 직경은 유리하게는 300 nm만큼, 보다 바람직하게는 250 nm만큼작아질 수 있고, 가장 바람직하게는 100 내지 250 nm의 범위이다.

벌킹제는 에탄올과 같은 저휘발성 용매인 슬러링 보조제에서 제조될 수 있다. 벌킹제는 최종 에어로졸 제제의 성분인 슬러링 보조제에서 제조될 수 있거나, 또는 원심분리, 디캔팅, 투석, 증발 등과 같은 일부 공정에 의해 후속적으로 제거되거나 제제의 성분과 교환되는 용매에서 제조될 수 있다. 제제의 휘발성 성분은 균질화기 및 임의의 결합된 파이프도구 또는 생성물 저장기가 분사 압력을 견딜 수 있도록 만들어지는 한, 분사제와 같은 슬러링 보조제로서 사용될 수 있다.

에어로졸 제제의 저휘발성 성분인 고압 균질화기 내의 슬러링 보조제를 사용하는 것이 특히 편리하고, 입자 크기 감소가 얻어진 후에, 슬러리는 조정될 수 있고, 필요한 경우, 예를 들어 원심분리, 디캔팅 등에 의해 농축될 수 있다. 과도하게 높은 분말 부하의 슬러리는 그의 유동변형학적 특성에 의해 가공하기 어려울 수 있다고 밝혀진 반면, 최단 공정 시간 내에 요망되는 입자 크기 분포를 얻기 위해서는 이런 공정 한계에 접근하는 분말 부하 농도로 슬러리를 가공하는 것이 일반적으로 유리하다. 따라서, 액체 대 고체의 중량비는 일반적으로 5:1 내지 100:1이고, 바람직하게는 5:1 내지 20:1, 가장 바람직하게는 약 10:1이다.

본 발명의 또다른 면에 따라, 에어로졸 제제의 성분과 벌킹제의 슬러리를 형성하는 단계, 슬러리를 고압 균질화시켜 벌킹제의 입자 크기를 감소시키는 단계 및 그 후 생성된 슬러리를 에어로졸 제제의 다른 성분과 혼합하는 단계를 포함하는, 분사제 중 입자의 현탁물을 포함하는 에어로졸 제제의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 에어로졸 제제는 에탄올을 일반적으로 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 함유할 수 있다.

본 발명의 에어로졸 제제는 계면활성제를 임의로 함유할 수 있다. 적합한 계면활성제는 당업계에 공지되어 있고 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 및 레시틴을 포함한다. WO94/21228호 및 WO94/21229호에 개시된 올리고락트산 유도체와 같은 계면활성제와 상기 문헌에 개시된 다른 계면활성제가 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.

실시예 1

DMV 인터내셔날 파마 (International Pharma)에 의해 상표명 파마토스 (Pharmatose) 325M으로 공급된 α-락토오스 일수화물을 단일 통과로 유체 에너지 밀링에 의해 마이크론화하였다 (이하에서 "마이크론화된 락토오스 일수화물"로 언급함). 그 후, 마이크론화된 락토오스 일수화물 15g을 무수 에탄올 500g 중에 분산시켰다. 이 분산물을 아베스틴 에멀시플렉스 (Avestin Emulsiflex) C50 균질화기의 생성물 저장기에 가하였다. 하기 프로토콜에 따라 압력을 단계적으로 상승시켰다.

시간 (분)	압력 (psi)
5	0
5	5,000
5	10,000
10	15,000
5	15,000
10	18,000

40분 후 생성물의 현미경적 분석으로 생성물이 상당히 1 ㎛ 미만임이 나타났다. 또한, 생성물을 주사 전자 현미경 (SEM)으로 검사하였고, 입자 크기는 100 nm로 추정되었다. 상기 프로토콜의 5분 후 및 40분 후 샘플링된 분산물의 양 1.5g을 20ml의 투명한 압력 저항 플라스틱 바이알에 가하고, 비계량 밸브를 적소에 압착시켰다. 그 후, HFA 134a 20g을 각각의 밸브를 통해 주입시켰다. 40분 샘플로부터의 현탁 제제는 5분 샘플과 비교하여, 정치시 두드러지게 낮은 침강 속도와 지속되는 큰 침강 벌크를 갖는 것을 확인하였고, 두 특성은 계량된 투여량 흡입기 현탁 제제에서의 벌킹제에 유리하다. 따라서 통상 흡입에 사용되는 입자 크기 범위 (2 내지 5 ㎛)에서는 적절히 안정하기에 너무 빠른 침강 속도를 가지나 크기가 300 nm로 더 감소된 경우에는 안정한 분산물을 제공하는 부형제 (락토오스)의 안정한 현탁물을 제공하는 기술이 드디어 밝혀졌다. 상기 기술은 통상 흡입기 현탁 제제에 사용되는 크기 범위에서 HFA 분산제와 비교하여 밀도차의 정도에 의해 불충분하게 안정한 분산물을 형성하는 광범위한 다른 화합물에 적용가능한 경향이 있다.

실시예 2

무수 에탄올 500g 중의 마이크론화된 락토오스 일수화물 15g의 슬러리를 실시예 1에 따라 가공하였다.

락토오스의 슬러리를 튜브당 10g 사용하여 5000 rpm 에서 5 분간 원심분리하여 농축시켰다. 과량의 에탄올을 디캔팅 제거한 후, 락토오스 대 에탄올의 비가 1:4로 얻어졌다. 이것을 마이크론화된 포르모테롤 푸마레이트를 가한 PET 바이알의 내벽에 농후한 페이스트로 가한 후, 분사제와 함께 채워서 하기와 같이 제제를 제조하였다.

	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위
포르모테롤 푸마레이트	0.132 0.0020	0.132 0.0017	0.132 0.0018
락토오스 일수화물	2.640 0.0390	2.640 0.0340	2.640 0.0357
에탄올	12.180 0.1800	13.960 0.1800	13.317 0.1800
HFA 134a	1203.048 17.7790	0.000 0.0000	493.337 6.6684
HFA 227	0.000 0.0000	1379.268 17.7843	822.228 11.1141

각각의 제제를 수조에서 1 분간 초음파 교반하여 완전한 분산을 보장하였다. 물리적 외관을 가시적으로, 그리고 에어로졸 소사이어티 (Aerosol Society)의 문헌 ("the Proceedings of Drug Delivery to the Lung" Ⅵ p.10-13 (December 1995))에 기술된 광학적 측정 기술을 사용하여 평가하였다.

제제를 락토오스 일수화물이 에어-젯 밀링되어 약물과 유사한 크기 범위로 마이크론화된 동일 조성물의 3가지 제제와 비교하였다.

실시예 1에 따라 가공된 락토오스가 있는 모든 제제는 에어-젯 밀링된 락토오스가 있는 모든 제제보다 느리게 침강하였고, 따라서 이런 점에서 더 안정하였다.

실시예 3

하기와 같이 나노입자상 락토오스 및 마이크론화된 락토오스를 사용하나 약물없이 실시예 2와 유사한 방식으로 또다른 제제를 제조하였다.

	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위
락토오스 일수화물	2.772 0.0410	2.772 0.0357	2.772 0.0375
에탄올	12.180 0.1800	13.960 0.1800	13.317 0.1800
HFA 134a	1203.048 17.7790	0.000 0.0000	493.337 6.6684
HFA 227	0.000 0.0000	1379.268 17.7843	822.228 11.1141

광학적 측정 기술을 사용하여, 나노입자상 락토오스를 함유한 샘플이 에어-젯 밀링된 마이크론화된 락토오스를 함유한 모든 샘플보다 느리게 침강하였던 실시예 2의 제제의 경우와 유사한 결과가 얻어졌다.

실시예 4

또다른 제제를 약 20 흡입기의 스케일로 하기와 같이 제조하였다.

	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위
포르모테롤	0.1320 0.0010	0.1320 0.0010
락토오스 일수화물	0.5280 0.0040	2.6400 0.0198
에탄올	1.9975 0.0150	13.3165 0.1000
HFA 134a	493.3370 3.7047	493.337 3.7047
HFA 227	822.2284 6.1745	822.228 6.1745

제제는 우수한 가시 안정성을 나타냈다.

실시예 5

포르모테롤 푸마레이트의 또다른 제제를 작은 제조 스케일 (300 흡입기)로 제조하였고, 여기서 나노크기의 락토오스의 농후한 슬러리는 실시예 2에서와 같되, 락토오스 대 에탄올의 중량비를 1:2로 하여 제조하였다.

상기 슬러리를 스테인레스강 용기에 가하였다. 올레산과 임의의 필요한 추가 에탄올을 가하였다. 혼합물을 5 분간 균질화하였다.

분사제를 배치 용기에 가하였다. 슬러리를 분사제에 가하였다. 스테인레스강 용기를 세정하기 위해 일부의 추가 분사제를 사용하였다. 그 후, 약물을 배치 용기에 가하고, 고전단 혼합기를 사용하여 8000 rpm으로 1 분간 분산시켰다. 제제를 냉각 충전에 의해 통에 분산시킨 후, 밸브를 압착시켰다.

	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위
포르모테롤 푸마레이트	0.1320 0.0010	0.1320 0.0010	0.1320 0.0010
락토오스 일수화물	2.6400 0.0218	2.6400 0.0190	2.6400 0.0200
올레산	0.0606 0.0005	0.0695 0.0005	0.0661 0.0005
에탄올	24.2285 0.2000	27.798 0.2000	26.4595 0.2000
HFA 134a	1184.3653 9.7766	0.000 0.0000	485.1290 3.6744
HFA 227	0.0000 0.0000	1395.2644 9.7796	808.5483 6.1241

비교를 위해 락토오스가 없는 또다른 제제를 작은 제조 스케일로 하기와 같이 제조하였다.

	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위	mg/ml g/단위
포르모테롤 푸마레이트	0.1320 0.0011	0.132 0.0010	0.132 0.0010
올레산	0.0606 0.0005	0.0695 0.0005	0.0661 0.0005
에탄올	24.2285 0.2000	27.7981 0.200	26.4595 0.2000
HFA 134a	1187.0049 9.7984	0.000 0.0000	486.119 3.6744
HFA 227	0.0000 0.0000	1361.9044 9.7986	810.1983 6.1241

작은 스케일로 제조된 흡입기의 초기 약물 전달 데이타는 나노크기의 락토오스로된 제제가 보다 정확한 약물 투여량을 공급한다는 것을 나타냈다.

실시예 6

마이크론화된 락토오스 일수화물 100g을 실버손 (Silverson) 고전단 혼합기를 사용하여 1 분간 무수 에탄올 600g 중에 분산시켰다. 이 분산물을 아베스틴 에멀시플렉스 (Avestin Emulsiflex) C50 균질화기의 생성물 저장기에 가하고, 균질화기에 10,000 psi로, 다시 21,000 psi로 통과시켰다. 생성된 분산물의 일부 411g을 중량 645g의 무수 에탄올 (Anhydrous Ethanol)로 희석하여 10:1의 액체 대 고체의 비율을 얻었고 더 가공하였다. 이 조성물을 균질화기에 20,000 psi로 통과시켰다. 입자 분석 (하기 참고)을 위해 배치를 사용하였고 제제 시험 (하기 참고)을 위해 또다른 배치를 사용하였다.

실시예 7

마이크론화된 락토오스 일수화물 59.7g을 실버손 고전단 혼합기를 사용하여 1 분간 무수 에탄올 435.8g 중에 분산시켰다. 이 분산물을 아베스틴 에멀시플렉스 C50 균질화기의 생성물 저장기에 가하고, 균질화기에 10,000 psi로, 다시 20,000 psi로 통과시켰다. 각각의 통과의 시작에서, 분산물을 간단히 재순환시켜 확실히 모든 수집된 생성물이 목표 압력으로 균질화기를 통과하는 것을 보장하였다. 그후, 균질화기를 통해 분산물을 대략 20,000 psi로 5 분간 연속적으로 재순환시킨 후, 샘플화하였다. 입자 분석 (하기 참고)을 수행하였다.

실시예 8

마이크론화된 락토오스 일수화물 60.1g을 실버손 고전단 혼합기를 사용하여 1 분간 무수 에탄올 438.7g 중에 분산시켰다. 이 분산물을 아베스틴 에멀시플렉스 C50 균질화기의 생성물 저장기에 가하고, 균질화기에 10,000 psi로, 다시 2회 21,000 psi로 통과시켰다. 각각의 통과의 시작에서, 분산물을 간단히 재순환시켜 모든 수집된 생성물이 목표 압력으로 균질화기를 통과하는 것을 보장하였다. 그 후, 분산물을 샘플화하였다. 입자 분석 (하기 참고)를 수행하였다.

입자 크기 분석

락토오스/에탄올 슬러리의 분석을 위해, 1 분 이상 진탕시켜 균질화를 보장한 슬러리 샘플 0.5ml를 이소-옥탄 중의 0.05% 레시틴 용액 20ml에 가하고, 1 분간 온화한 초음파로 재분산시켰다.

분말화된 락토오스 (여기서는 이중-마이크론화된 α-락토오스 일수화물)의 분석을 위해, 미리 진탕시켜 균질화를 보장한 분말 샘플 500mg을 이소-옥탄 중의 0.05% 레시틴 용액 20ml에 가하고, 1 분간 온화한 초음파로 재분산시켰다.

생성된 현탁물을 맬번 마스터사이저 (Malvern Mastersizer) 2000 (상품명) 레이저 회절 입자 크기측정기의 프리젠테이션 셀 ("Hydro 2000 SM" 소형 샘플 프리젠테이션 셀)중으로 차폐가 작동 범위 (적색 레이저로 10 내지 12)에 있을 때까지 적하로 주입하고, 정치하여 1 분간 순환시켜 완전한 혼합과 열평형을 이루게 하였다. 입자 크기가 안정한 상태가 되도록 20 초 간격으로 10개의 판독치를 얻었다. 굴절률은 1.533 (락토오스), 1.392 (이소-옥탄)로 하고, 흡광도는 0.001 (락토오스)로 하여, 맬번 인스트루먼츠 오퍼레이터스 가이드 (Malvern Instruments Operators Guide)에 기술된 범용 분석 모델을 사용하였다. 결과는 연속하여 얻은 10개의 판독치 결과를 계산한 평균을 기초로 한다. 상기 과정은 2회 수행되었다.

맬번 마스터사이저 2000에 의한 입자 크기 분석 결과

제제 테스트

하기 제제로된 흡입기를 제조하기 위해 실시예 6의 락토오스 분산물을 사용하였다.

	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12
제제	중량%	중량%	중량%	중량%
포르모테롤푸마레이트	0.010	0.011	0.011	0.011
락토오스	0.200	0.218	0.109	0.327
올레산	0.005	0.005	0.005	0.005
에탄올	2.000	2.000	2.000	2.000
P134a	36.670	97.766	97.875	97.657
P227	61.116	0.000	0.000	0.000
합계	100.000	100.000	100.000	100.000

이들을 유체 에너지 밀을 사용한 이중-마이크론화로 락토오스를 제조한 동등한 제제 (각각 제제 9a 내지 12a로 명명됨)와 비교하였다. (락토오스 (실시예 6) 및 이중-마이크론화된 락토오스에 대한 입자 크기 분석 결과를 요약한 상기 표에 나타난 두 값의 평균치인 질량 중앙값 직경은 각각 193 nm 및 3.486 ㎛이었다.)

상대 표준 편차로 측정한 전달된 투여량의 균일도는 실시예 6에서 제조한 락토오스를 사용한 흡입제의 경우가 이중-마이크론화된 락토오스로부터 제조한 경우보다 상당히 우수하다는 것이 밝혀졌다.

락토오스 대 약물의 비율이 10:1 (실시예 11)인 제제와 30:1 (실시예 12)인 제제를 실시예 10 (비율이 20:1)의 제제와 비교하였다. 놀랍게도, 20:1의 비율이 10:1 또는 30:1인 경우보다 내용물의 균일도를 우수하게 하는 것으로 밝혀졌다.

실시예	평균 (n=15)	RSD
	(mcg/작동)	(%)
12	5.2	7.1
10	4.9	6.6
11	5.8	8.2
12a	5.7	15.1
10a	5.5	12.7
11a	5.2	14.2

또한, 생성물이 밸브-업 배향에서 연장된 기간동안 유지되게 하는 경우에 발생하는 밸브의 계량 탱크로부터의 투여량 손실을 제제 9 및 10과 이중-마이크론화된 락토오스로부터 제조한 각각의 제제 9a 및 10a에 대해 비교하였다. 흡입기를실시예 6에서 제조한 락토오스를 사용하여 제조한 경우 이중-마이크론화된 락토오스로부터 제조한 경우에 비해 투여량의 손실이 감소하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 13

마이크론화된 락토오스 일수화물 100g을 실버손 고전단 혼합기를 사용하여 무수 에탄올 840g 중에 분산시켰다. 이 분산물을 아베스틴 에멀시플렉스 C50 균질화기의 생성물 저장기에 가하고, 10,000 psi로 20 분간 재순환시켰다. 그 후, 분산물을 20,000 psi로 균질화기 밖으로 통과시켰다.

실시예 14

마이크론화된 락토오스 일수화물 1063g을 실버손 고전단 혼합기를 사용하여 10 분간 무수 에탄올 8929g 중에 분산시켰다. 이 혼합물을 20 리터 스테인레스강 용기에 가하고 아베스틴 에멀시플렉스 C160 고압 균질화기를 통해 10,000psi의 압력 셋팅으로 50 분간 재순환시켰다. 생성된 락토오스/에탄올 슬러리를 사용하여 살부타몰 술페이트의 락토오스 벌크화된 현탁 제제를 제조하였다:

	양 (g)
살부타몰 술페이트 (마이크론화된)	0.061
락토오스/에탄올 슬러리	0.571 (0.060 락토오스/0.511 에탄올)
에탄올	1.94
HFA 134a	14.0

살부타몰 술페이트를 투명 플라스틱 (PET) 바이알 중으로 칭량한 후 락토오스/에탄올 슬러리 및 에탄올을 가하여 제제를 제조하였다. 그 후, 비계량 밸브를 적소에 압착하고 바이알을 초음파 수조에서 1 분간 초음파처리하여 고체를 분산시켰다. 그 후, HFA 134a를 바이알에 주입하여 제제화를 완료하였다. 락토오스/에탄올 슬러리를 빼고 에탄올 0.51g의 추가량으로 대체한 제 2 바이알 (벌크화되지않은 제제)을 제조하였다.

그 후, 살부타몰 술페이트의 락토오스 벌크화된 제제 및 벌크화되지 않은 제제를 가시적으로 비교하였고, 벌크화된 제제의 경우 침강 속도가 훨씬 느린 것을 알아냈다. 두 바이알을 진탕시킨지 2 분 후 엉김 (floc) 높이를 측정하였다. 2 분 후, 벌크화된 제제의 엉김 높이가 제제 부피의 95%를 채운 반면, 벌크화되지 않은 제제의 엉김 높이는 제제 부피의 33%를 채웠다. 이것은 서브-마이크론의 락토오스를 제제에 포함시킴으로써 보다 분산되고 균일한 현탁물이 얻어짐을 가리킨다.

실시예 15

DL-알라닌 (영국, 로우보로우, Fisher Chemicals에서 공급됨) 10g을 10,000 RPM으로 셋팅된 실버손 고전단 혼합기를 사용하여 1 분간 무수 에탄올 200g 중에 분산시켰다. 생성된 분산물을 M110EH 마이크로플루이다이저 (Microfluidizer)의 생성물 용기에 부었다. 마이크로플루이다이저를 100 ㎛ 채널 직경의 보조 공정 모듈과 87 ㎛ 채널 직경의 G10Z 다이아몬드 상호작용 챔버와 맞추었다. G10Z 챔버를 보조 공정 모듈로부터 하류에 맞추었다. 분산물을 25,000 psi로 120 분간 가공하였다.

맬번 마스터사이저 2000 (상표명) 레이저 회절 입자 크기측정기를 사용하여 락토오스에 대해 상기에 기술된 것과 유사한 방식으로 입자 크기 측정을 수행하되, DL-알라닌의 굴절률을 1.55로 하였다.

맬번 마스터사이저 2000에 의한 입자 크기 분석 결과

실시예 16

브리티쉬 슈거 (British Sugar)에 의해 상표명 실크 슈거 (Silk Sugar) (즉, 미세 입자 아이싱 슈가)로 공급된 수크로오스 20g을 10,000 RPM으로 셋팅된 실버손 고전단 혼합기를 사용하여 1 분간 무수 에탄올 400g 중에 분산시켰다. 생성된 분산물을 M110EH 마이크로플루이다이저의 생성물 용기에 부었다. 마이크로플루이다이저를 100 ㎛ 채널 직경의 보조 공정 모듈과 87 ㎛ 채널 직경의 G10Z 다이아몬드 상호작용 챔버와 맞추었다. G10Z 챔버를 보조 공정 모듈로부터 하류에 맞추었다. 분산물을 25,000 psi로 60 분간 가공하였다. 가공된 입자 샘플을 SEM으로 검사하였고, 관찰된 입자 크기는 200 내지 800 nm 범위로 밝혀졌다.

실시예 17

살부타몰 술페이트의 제제를 실시예 15의 DL-알라닌/에탄올 슬러리를 사용하여 하기와 같이 제조하였다.

	양 (g)
살부타몰 술페이트 (마이크론화된)	0.061
DL-알라닌/에탄올 슬러리	2.57 (0.12 DL-알라닌/2.45 에탄올)
P134a	14.0

살부타몰 술페이트를 투명 플라스틱 (PET) 바이알 중으로 칭량한 후 DL-알라닌/에탄올 슬러리를 가하여 제제를 제조하였다. 그 후, 비계량 밸브를 적소에 압착하고 바이알을 초음파 수조에서 1 분간 초음파처리하여 고체를 분산시켰다. 그 후, P134a를 바이알에 주입하여 제제화를 완료하였다. DL-알라닌/에탄올 슬러리를 에탄올 2.45g으로 대체한 제 2 바이알 (벌크화되지 않은 제제)을 제조하였다.

살부타몰 술페이트의 DL-알라닌 벌크화된 제제 및 벌크화되지 않은 제제를 가시적으로 비교하였고, 벌크화된 제제의 경우 침강 속도가 훨씬 느린 것을 알아냈다. 두 바이알을 진탕시킨지 2 분 후 엉김 높이를 측정하였다. 2 분 후, 벌크화된 제제의 엉김 높이가 제제 부피의 99%를 채운 반면, 벌크화되지 않은 제제의 엉김 높이는 제제 부피의 34%를 채웠다. 이것은 서브-마이크론의 DL-알라닌을 제제에 포함시킴으로써 보다 균일하고 분산된 현탁물이 얻어짐을 가리킨다.

실시예 18

살부타몰 술페이트의 제제를 실시예 16의 수크로오스/에탄올 슬러리를 사용하여 하기와 같이 제조하였다.

	양 (g)
살부타몰 술페이트 (마이크론화된)	0.061
수크로오스/에탄올 슬러리	2.57 (0.12 수크로오스/2.45 에탄올)
P134a	14.0

살부타몰 술페이트를 투명 플라스틱 (PET) 바이알 중으로 칭량한 후 수크로오스/에탄올 슬러리를 가하여 제제를 제조하였다. 그 후, 비계량 밸브를 적소에 압착하고 바이알을 초음파 수조에서 1 분간 초음파처리하여 고체를 분산시켰다. 그 후, P134a를 바이알에 주입하여 제제화를 완료하였다.

살부타몰 술페이트의 수크로오스 벌크화된 제제 및 벌크화되지 않은 제제를 가시적으로 비교하였고, 벌크화된 제제의 경우 침강 속도가 훨씬 느린 것을 알아냈다. 두 바이알을 진탕시킨지 2 분 후 엉김 높이를 측정하였다. 2 분 후, 수크로오스 벌크화된 제제의 엉김 높이가 제제 부피의 80%를 채운 반면, 벌크화되지 않은 제제의 엉김 높이는 제제 부피의 34%를 채웠다. 이것은 서브-마이크론의 수크로오스를 제제에 포함시킴으로써 보다 균일하고 분산된 현탁물이 얻어짐을 가리킨다.

Claims (43)

1. 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 입자상 벌킹제 (bulking agent)의, 분사제(propellant) 중 약물 입자의 현탁물을 포함하는 제약 에어로졸 제제에서의 용도.
2. 제1항에 있어서, 벌킹제가 아스코르빈산, 당류, 다당류, 아미노산, 유기 및 무기염, 우레아 및 프로필요오돈으로부터 선택되는 용도.
3. 제2항에 있어서, 벌킹제가 락토오스, DL-알라닌, 글루코오스, D-갈락토오스, D(+)트레할로오스 이수화물, 수크로오스, 말토오스, D(+)라피노오스 오수화물, 소듐 사카린, 녹말, 개질 셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 글리신, 염화나트륨, 탄산칼슘, 주석산나트륨 및 락트산칼슘으로부터 선택되는 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제가 락토오스인 용도.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제의 질량 중앙값 직경이 300nm 이하인 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제의 질량 중앙값 직경이250nm 이하인 용도.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비가 1:0.1 내지 1:100의 범위인 용도.
8. 제7항에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비가 1:5 내지 1:40의 범위인 용도.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 이상인 용도.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 용도.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제가 슬러리 또는 농후한 페이스트 형태로 제제에 첨가되는 용도.
12. 제11항에 있어서, 벌킹제가 에탄올 중 슬러리 또는 농후한 페이스트 형태로 제제에 첨가되는 용도.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 포르모테롤, 살메테롤,플루티카손 프로피오네이트, 프로카테롤, 아이프라트로퓸 및 이들의 염으로부터 선택되는 용도.
14. 제13항에 있어서, 약물이 포르모테롤인 용도.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분사제가 히드로플루오로알칸인 용도.
16. 제15항에 있어서, 분사제가 HFA 134a, HFA 227 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용도.
17. 분사제 중에 분산된 약물 입자 및 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 벌킹제를 포함하는 제약 에어로졸 제제.
18. 제17항에 있어서, 벌킹제가 아스코르빈산, 당류, 다당류, 아미노산, 유기 및 무기염, 우레아 및 프로필요오돈으로부터 선택되는 제약 에어로졸 제제.
19. 제18항에 있어서, 벌킹제가 락토오스, DL-알라닌, 글루코오스, D-갈락토오스, D(+)트레할로오스 이수화물, 수크로오스, 말토오스, D(+)라피노오스 오수화물, 소듐 사카린, 녹말, 개질 셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 글리신, 염화나트륨,탄산칼슘, 주석산나트륨 및 락트산칼슘으로부터 선택되는 제약 에어로졸 제제.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제가 락토오스인 제약 에어로졸 제제.
21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제의 질량 중앙값 직경이 300nm 이하인 제약 에어로졸 제제.
22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제의 질량 중앙값 직경이 250nm 이하인 제약 에어로졸 제제.
23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비가 1:0.1 내지 1:100의 범위인 제약 에어로졸 제제.
24. 제23항에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비가 1:5 내지 1:40의 범위인 제약 에어로졸 제제.
25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 이상인 제약 에어로졸 제제.
26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 미만인 제약 에어로졸 제제.
27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 포르모테롤, 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 프로카테롤, 아이프라트로퓸 및 이들의 염으로부터 선택되는 제약 에어로졸 제제.
28. 제27항에 있어서, 약물이 포르모테롤인 제약 에어로졸 제제.
29. 제28항에 있어서, 약물 대 벌킹제의 중량비가 약 1:20인 제약 에어로졸 제제.
30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 분사제가 히드로플루오로알칸인 제약 에어로졸 제제.
31. 제30항에 있어서, 분사제가 HFA 134a, HFA 227 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 제약 에어로졸 제제.
32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 제약 에어로졸 제제.
33. 제32항에 있어서, 계면활성제가 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 및 올리고락트산 유도체로부터 선택되는 제약 에어로졸 제제.
34. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올을 더 포함하는 제약 에어로졸 제제.
35. 제34항에 있어서, 에탄올이 제제의 0.1 내지 5 중량%를 이루는 제약 에어로졸 제제.
36. 제35항에 있어서, 에탄올이 제제의 약 0.5 내지 약 3 중량%를 이루는 제약 에어로졸 제제.
37. 제36항에 있어서, 에탄올이 제제의 약 1 내지 약 2 중량%를 이루는 제약 에어로졸 제제.
38. 에어로졸 제제의 한 성분과 벌킹제의 슬러리를 형성하는 단계, 슬러리를 고압 균질화시켜 상기 벌킹제의 입자 크기를 감소시키는 단계, 및 그 후 생성된 슬러리를 에어로졸 제제의 다른 성분과 혼합하는 단계를 포함하는, 분사제 중 입자의 현탁물을 포함하는 에어로졸 제제의 제조 방법.
39. 제38항에 있어서, 벌킹제의 슬러리가 5:1 내지 100:1의 액체 대 고체 중량비를 갖는 방법.
40. 제39항에 있어서, 벌킹제의 슬러리가 5:1 내지 20:1의 액체 대 고체 중량비를 갖는 방법.
41. 제40항에 있어서, 벌킹제의 슬러리가 약 10:1의 액체 대 고체 중량비를 갖는 방법.
42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 균질화 후 에어로졸 제제의 다른 성분과 혼합하기 전에 슬러리의 액체 대 고체 중량비를 조정하는 단계를 포함하는 방법.
43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제를 질량 중앙값 직경이 1 ㎛ 이하인 입자로 감소시키는 방법.