CZ281475B6

CZ281475B6 - Aerosolový přípravek a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ281475B6
Application number: CS913397A
Authority: CZ
Inventors: Margit Dr. Nagy; Lidia Dr. Fedina; Rita Balázs; Borbála Barta; Gizella Tóth; Judit Marczis; Andrász Stász
Original assignee: Egis Gyógyszergyár
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 1996-10-16
Also published as: SK278930B6; CA2055180A1; JP2617389B2; FR2673635A1; RU2032703C1; DE4136837C2; DE4136837A1; IL100009A; NZ240518A; CY1873A; ATA221591A; IT1251990B; HU211496A9; ZA918865B; AU8773391A; HU907070D0; JPH05148185A; GB2251626A; GB9123776D0; RO113610B1

Abstract

Vynález se týká nového aerosolového přípravku v suspendované formě a způsobu jeho přípravy. Způsob podle vynálezu se provádí smísením dispergačního media, účinné látky nerozpustné v dispergačním mediu, povrchově aktivní látky (látek) a/nebo dispergačního činidla (činidel), kde se jako dispergační činidlo použije sloučenina obecného vzorce I, kde x,y,v a z jsou na sobě nezávislá celá čísla, mající hodnotu 6,7 nebo 8. Přípravek podle vynálezu může být použit jako farmaceutický přípravek pro inhalaci nebo intranasální nebo vnější podání.ŕ

Description

Antiastmatický aerosolový přípravek

Oblast vynálezu

Tento vynález se týká nového aerosolového přípravku v suspenzní formě a způsobu jeho výroby.

Způsob výroby podle vynálezu se provádí smísením dispergačního média, účinné látky v dispergačním médiu nerozpustné, povrchově aktivní látky/látek a/nebo dispergačního činidla/činidel/.

Přípravek podle vynálezu lze využít především jako farmaceutický prostředek pro inhalaci nebo intranasální nebo vnější použití.

Aerosolový přípravek podle vynálezu obsahuje suspenzi tekutého dispergačního média/hnací látka/ a účinné látky vhodné velikosti částic, kde účinná látka je ve hnací látce nerozpustná a suspenze se vytvoří použitím povrchově aktivních látek a/nebo dispergačních činidel.

Dosavadní stav techniky

Při aplikaci takových přípravků se dispergační médium odpařuje a povrchové aktivní látka /látky/ a účinná složka/složky/, které jsou rozptýleny v plynné fázi, pronikají na místa aplikace /plíce, nosní sliznice atd./.

Použité povrchově aktivní látky a/nebo dispergační činidla musí splňovat následující požadavky:

a/ musí být inertní vůči účinné látce a dispergačnímu médiu; měly by být biologicky degradabilní a neměly by být toxické; orgány a části organismu, se kterými přijdou do kontaktu, by měly dráždit pokud možno co nejméně; měly by mít přijatelný zápach a chuť;

b/ měly by zajišťovat příslušný stupeň dispergace v nosném plynu a dále stabilitu suspenze /charakterizovanou následujícími parametry: objem sedimentu, schopnost radispergace, množství částic, ulpívajících na ventilu nebo na stěnách láhve, distribuce velikosti částic;

c/ neměly by inhibovat /spíše zvyšovat/disoluci účinné složky do tělesných tekutin.

Výhodný výběr a množství povrchově aktivní látky /látek/ a/nebo dispergačního činidla/činidel/, vyhovujících těmto požadavkům je úkol obtížný.

V oboru se doposud uvádělo především použití následujících povrchově aktivních látek a/nebo dispergačních činidel pro přípravu aerosolových přípravků v suspenzní formě: oleylalkohol, kyselina olejová a její estery tvořené s vicesytnými alkoholy jako je sorbitanmonoleát /Span-80^R/, sorbitan-trioleát 4

-1CZ 281475 B6 /Span-85^R/, sojový lecitin atd./ Aerosol Age, duben 1985; kanadský patent č. 1120441/.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní s překvapením zjistili, že použití sloučenin obecného vzorce I velmi výhodně ovlivňuje vlastnosti přípravku, a to jak hydrofobní prostředí (použití v suspenzi), tak pro hydrofilni prostředí (prostředí tělesných tekutin).

Na jedné straně lze výrazně zlepšit vlastnosti, charakterizující stabilitu přípravku (suspenze) a v některých případech lze snížit množství povrchově aktivní látky (látek) nebo je dokonce eliminovat. Na druhé straně, účinné látky přípravků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I jako dispergační činidlo, se rozpouštějí v tělesných tekutinách větší rychlostí než z přípravků, obsahujících shora uvedené povrchově aktivní látky a/nebo dispergační činidla.

Podle předloženého vynálezu je poskytnut antiastmatický aerosolový přípravek pro podání inhalací nebo intranasální nebo externí, obsahující účinnou látku ve formě suspenze v dispergačním médiu, povrchově aktivní látku a/nebo dispergační činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 20 % hmotnostních chromoglykátu sodného, 0,01 až 5 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I ch₃-(ch₂)_x-ch=ch-(ch₂)_y-coo-cH₂-(ch₂)_v-ch=ch-(ch₂)_z-ch₃ (I) kde x, y, v, a z znamenají 6,7 nebo 8, 0,01 až 5,0 % hmotnostních další povrchově aktivní látky vybrané ze skupiny, zahrnující oleyloleát a sorbitanoleáty, až 66 až 99 % hmotnostních dispergačního média, vybraného ze skupiny, zahrnující halogenalkany a dusík.

Výhodně obsahuje přípravek podle předloženého vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, kde x, y, v a z mají hodnotu 7.

Oleyloleát jak dispergační činidlo bývá komponentou emulzních systémů v kosmetických a farmaceutických přípravcích. Jeho použití v suspenzních aerosolových přípravcích dosud ještě není známo.

Výhodné přípravky mohou obsahovat 0,001 až 20 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 10 % hmotnostních účinné složky, 0,01 až 5 % hmotnostních, výhodně 0,3 až 1 % hmotnostní, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém x, y, vaz jsou celá čísla o hodnotách

6,7 nebo 8, 0 až 0,5 % hmotnostních, výhodně 0,01 až 1 % hmotnostní hmotnostní další povrchové aktivní látky a 66 až 99 % hmotnostních, výhodně 85 až 98 % hmotnostních dispergačního média.

V přípravcích podle vynálezu je možné uplatnit velké množství účinných složek.

Přípravky podle vynálezu lze použít v různých aplikačních oblastech, v první řadě jako inhalační prostředky, dále pro nasální a popřípadě vnější použití.

-2CZ 281475 B6

Následuje seznam léčebných oblastí, které lze využít pro aplikaci přípravků podle vynálezu a jsou uvedeny některé reprezentativní příklady. Tento seznam je pouze ilustrativní a slouží jako průvodce pro odborníky. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat jako účinné složky sympatomimetika například adrenalin, isoprenalin, orciprenalin, terbutalin, salbutanol, phenoterol, rimiterol/; anticholinergní bronchodilatancia /například ipratropinům/; kortikosteroidy například beclomethason, dipropionát, betamethason valerát, triamcionolon acetonid, budesonid/; jiné hormony například oxytocin, insulin, sexuální hormony, glucagon/ nebo desmopresin jako antidiabetikum; vasopresin jako antidiuretický hormon:, mukolytika například N-acetylcystein, merkaptoethansulfonát sodný/; antagonisty vápníku /například nifedipin/; antibiotika /například karbenicilin, gentamycin/; methylxanthiny /například theofylin, aminofylin/, antihistaminika /tripelennamin, chlorfeniramin maleát, difenylhydramin hydrochlorid/; antivirotika /například Ribamycin/; kardiovaskulární činidla /například nitroglycerin/; antimigrenika /například ergotamin/ a jejich směsi.

Jako zvláště výhodné se ukázaly antiastmatické přípravky podle vynálezu určené pro inhalačni nebo intranasální aplikaci.

Jako účinnou látku antiastmatických přípravků lze výhodné použít chromaglykát sodný, přičemž tato látka se výhodně použije bez vysoušení /o obsahu vody okolo 9 % hmotnostních/ pro výrobu přípravků podle vynálezu. To je překvapující, protože podle popisu kanadského patentu č.·1120441 je pro přípravu aerosolového přípravku v suspenzní formě vhodné kvality vhodná pouze účinná složka s obsahem vody menším než 5 % hmotnostních.

Jako účinnou složku lze také výhodně použít chlorid bromhexinia.

Důležitým aspektem je velikost částic použitých složek. Požadavek pro aerosolové přípravky je, aby použité účinné látky byly mikrokrystalické nebo mikronizované, tj. měly vhodnou velikost částic.

Nutná velikost částice závisí na oblasti aplikace. Obecně se použije taková velikost částic, která je nezbytná pro danou aplikační oblast. Tak v případě přípravků pro inhalaci, velikost 90 % částic by měla být menší než 10 μπι, výhodné menší než 5 μιη, v případě přípravků pro nasální použití velikost 90 % částic by měla být menší než 20μιιι, zatímco v případě přípravků pro vnější použití je velikost částic určena parametry rozprašovacího systému.

Účinnou látku s potřebnou velikostí částic lze připravit vhodnou krystalizací nebo jakoukoliv ze známých metod upráškování.

Koncentrace účinné látky/látek/ je obecně v množstvích od 0,001 do 20 % hmotnostních, výhodně od 0,5 do 10 % hmotnostních a nevýhodněji od 1 do 5 % hmotnostních.

Vedle sloučenin obecného vzorce I lze popřípadě použít další povrchově aktivní látky a/nebo dispergačni činidla. Výhodné lze

-3CZ 281475 B6 použít směsí oleyloleátu a různých sorbitanoleátů. V takovém případě množství sorbitanoleátů /oleátů/, tvoří pouze takový podíl, který je nutný k zajištění požadovaných vlastností přípravku bez oleyloleátu.

Množství dalších povrchově aktivních látek a/nebo dispergačnich činidel v přípravku je obecně od 0 do 5 % hmotnostních, výhodně od 0,01 do 0,1 % hmotnostního.

Jako dispergační médium /hnací látku/ lze použít netoxické sloučeniny, které se odpařují při teplotě místnosti a tlaku atmosféra, jako různé deriváty alkanů, především různé chlorfluor -alkany. Použitelná je také směs shora uvedených hnacích látek s dusíkem. Tak lze použít například monofluortrichlormethan /hnací plyn 11/, difluordichlormethan/hnaci plyn 12/, trifluortrichlorethan/hnací plyn 113/ a tetrafluordichlorethan /hnací plyn 114/. Množství hnacího plynu je obecné v množství od 66 do 99 % hmotnostních, výhodně od 85 do 98 % hmotnostních.

Přípravky podle vynálezu, zvláště přípravky pro nasální nebo vnější použití mohou obsahovat další pomocné látky a nosiče, například pufr k upravení hodnoty pH například fosfátový pufr/, antioxidanty /kyselinu askorbovou, bisulfity/, konzervační činidla například benzalkoniumchlorid/ a vodu.

Tyto aerosolové přípravky lze připravit známými postupy, kde po smísení všech složek se směs plní do lahviček takzvaným postupem za studená nebo pod tlakem /popřípadě za použití kombinace obou postupů/.

Přísady se výhodné mísí v následujícím pořadí: povrchově aktivní látka/látky/ a/nebo dispergační činidlo se rozpustí v kapalném dispergačním médiu /popřípadě předem ochlazeném/ a potom následuje přídavek účinné látky/látek.

K míšení se použije běžné používaného míchadla pro přípravu suspenzi za vysokých otáček za minutu /nejméně 1 000 otáček za minutu/.

Lahvičky musí být opatřeny dávkovacim zařízením, umožňujícím aplikaci vhodné dávky. Například dávku účinné látky v případě chromoglykátu sodného je výhodné nastavit na hodnotu od 1 do 5 mg. V klinických zkouškách přípravek podle příkladu 3 o dávce 1 mg prokázal, že má stejný účinek jako kapsle s obvyklou dávkou 20 mg.

Jako zvláště výhodné byly shledány přípravky, obsahující následující množství složek / v % hmotnostních/:

Chromoglykát sodný 1 až 2 oleyloleát 0,3 až 2 sorbitantrioleát 0 až 0,2 hnací plyn /dispergační médium/ do 100.

Výhodné lze použít jako nosný plyn následující směs /uvedeno v % hmotnostních/:

-4CZ 281475 B6

hnací	plyn	11	55	až	75
hnací	plyn	12	10	až	25
hnací	• plyn	114	10	až	25.

Vlastnosti přípravků podle vynálezu byly následujícím způsobem porovnávány s vlastnostmi známých přípravků.

A/ Absorpce účinné látky z přípravků podle vynálezu a ze známých přípravků byla stanovena in vitro v dialyzačním zařízení Muhlemanova typu uvedeném na obr. 1. Vysvětlení symbolů použitých na obr. 1 je následující:

dávkování vzorku skleněná trubička receptorová fáze /pH = 7,4, fosfátový pufr/ vstup z termostatu nádoba s dvojitou stěnou pro dialýzu výstup z termostatu dialyzační membrána magnetické míchadlo zařízení magnetického míchadla /IKAMAG RCT/

Jako membrána byla použita tak zvaná membrána pro renální dialýzu /HOECHST, Německo/. Tato membrána byla předem zpracována po dobu 17 až 18 hodin ve fosfátovém pufru o hodnotě pH 7,4 před měřením.

ml roztoku pufru bylo umístěno do zařízení pro měření. Teplota měřicího systému byla udržována na hodnotě 37 °C a míchadlo pracovalo rychlostí 100 otáček za minutu.

Každý z různých aerosolových přípravků byl hodnocen za použití 3 paralelních dávek uvedených do kontaktu s membránou. /1 dávka představuje množství přípravku uvolněného z lahvičky uvolněním dávkovacího ventilu po protřepání lahvičky; obsahuje asi 1 mg chromoglykátu sodného/. Množství účinné látky bylo stanoveno přesným zvážením lahvičky před a po uvolnění dávky za použití analytických vah.

Po stanovená časová období byly odebírány vzorky z receptorové fáze systému a bylo měřeno za použití spektrofotometru množství chromoglykátu sodného předaného z donorové fáze.

Výsledky analytických měření jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Změna koncentrace difundované účinné složky /v % hmotnostních/ proti času /v hodinách/

-5CZ 281475 B6

Příklad č.	1	doba /hodiny/	5	6
2	3	4
I	22,6±2	36,6±3	48,3±6	54,7±5	58,1±7	60,9±6
II	15,4±2	27,1±2	36,3±2	42,9±4	46,9±5	48,8±6
III	3,5±1,5	10,2±l	46,8±2	58,3±4	61,9±6	64,0±6
IV	5,6±1,5	10,8±l	42,3±2	46,8±2	47,8±5	48,5±6
5	44,9±2	57,2±2	58,5±4	59,1±4	59,9±5	61,6±5
1	51,6±2	62,9±3	70,l±4	73,3±3	74,3±6	74,7±6
3A	32,0±2	50,2±3	56,4±4	58,7±3,	60,9±5	62,8±5

/Přípravky byly připraveny podle uvedených příkladů/. Z výsledků shora uvedených testů je zřejmé, že účinná látka se rozpouští v podstatně vyšším stupni z přípravků, obsahujících oleyloleát /přípravky připravené podle příkladů 1, 3A a 5/, než ze srovnávacích přípravků I až IV/ tj. přípravků, obsahujících zajištění urychlujícího účinku oleoyloleátu/.

B/ Tabulka 2 shrnuje fyzikální vlastnosti, charakterizující různé přípravky /symboly hodnocených přípravků jsou identické se symboly v tabulce 1/. Hodnocené parametry a symboly použité v tabulce 2 jsou následující:

- objem sedimentu /% obj./obj./ VSE

- schopnost redispergace / a poče.t třepáni nutných pro redispergaci; tj. třepání odpovídajících změně polohy o 180 °C ABR

- množství sedimentu ASE

- materiál ulpívající na aerosolové obalové láhvi /mg/ MAB

- materiál ulpívající na ventilu aerosolové láhve /mg/ MAV

- Průměrná velikost částic, distribuce velikosti částic /stanoveno použitím zařízení HIAC CP-420

Tabulka 2 průměrná velik. částic /μπι/ vztaženo na

Přiklad	VSE	ABR	ASE	MAV	MAB	počet	objem
I	2,9	30^X	malé	22,3	9,50	3,20	9,41
III	2,6	25^x	malé	23,6	7,70	3,38	9,77
IV	2,5	22^x	malé	22,9	9,32	3,92	10,73
5	35	2	vysoký	23,5	7,20	3,33	7,40
1	30	3	vysoký	26,2	6,40	2,70	5,46
3A	18,5	2	střed-	16,2	6,20	3,13	5,74
^x Kompaktní	sediment	je oddělen od	povrchu	lahvičky,	ale není

dispergován v kapalině.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu aniž by jej jakkoliv omezovaly.

-6CZ 281475 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Složení: % hmotn.

chromoglykát disodný /obsah vody 9 % hmotn./1,7 oleyloleát1,3 monofluortrichlormethan70,7 difluordichlormethan13,15 tetrafluordichlorethan13,15

100,00

Monofluortrichlormethanu se ochladí na teplotu 10+1 C. V ochlazeném monofluortrichlormethanu se rozpustí oleyloleát a po malých částech se přidává chromoglykát dvojsodný jako účinná látka za kontinuálního míchání /asi 1 400 otáček/minutu/. Smés se míchá během 45 minut při otáčkách asi 2 800/min. Takto získané suspenze se plní do aerosolových lahviček za kontinuálního míchá

ní /asi 1 400 otáček/min/ a chlazení. Lahvičky se uzavřou vhodný-
mi dávkovacími ventily, kterými směsi, pod tlakem plní do lahviček	se potom jednotlivě nebo ve
další dva	plyny.
Příklad 2
Složení		% hmotn.
chromoglykát disodný / obsah vody
9 % hmotn./		3,3
oleyloleát		0,6
polyoxyethylensorbitanmonooleát		0,1
monofluortrichlormethan		67,0
difluordichlormethan		14,5
tetrafluordichlorethan		14,5
		100,00
Monofluortrichlormethan se	ochladí	na teplotu 5±1 °C.
V ochlazeném monofluortrichlormethanu se	rozpustí oleyloleát

a potom polyoxyethylensorbitanmonoleát. Takto získaný roztok se přidá ke směsi difluordichlormethanu a tetrafluordichlorethanu, ochlazené na -45 ’C. Při této teplotě se za stálého míchání ke směsi po částech přidává chromoglykát disodný /asi 2 500 otáček/min/. Po dalších 20 až 30 minutách míchání se suspenze plní do aerosolových lahviček za kontinuálního míchání a chlazení a lahvičky se uzavřou vhodnými dávkovacími ventily.

Příklad 3

Přípravek, obsahující dávku

	1 mg /3A/	5 mg/3B/
složeni	% hmotn.
chromoglykát sodný	1,7	3,3
oleyloleát	0,66	0,53
sorbitantrioleát	0,05	0,05
hnací plyn 11	68,64	69,82
hnací plyn 12	14,475	13,15
hnací plyn 114	14,475	13,15

-7CZ 281475 B6

Přípravek se připraví postupem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že sorbitantrioleát se rozpouští po rozpuštění oleyloleátu.

Příklad 4

Složení: bromhexiniumchlorid oleyloleát sorbitan trioleát trifluortrichlorethan difluordichlormethan tetrafluordichlorethan aroma % hmotn.

2,040

0,680

0,170

35,742

30,650

0,068

100,00

Trifluortrichlorethan se ochladí na teplotu 10±l ’C. V ochlazeném trifluortrichlorethanu se rozpustí oleyloleát a potom sorbitantrioleát a po malých částech se ke směsi za stálého míchání přidává bromhexiniumchlorid /asi 1 500 otáček/min/. Směs se míchá dalších 50 minut /asi 2 500 otáček/min/. Takto získaná suspenze se plní do aerosolových lahviček za kontinuálního míchání /asi 1 400 otáček/min/ a chlazení. Lahvičky se uzavřou za použiti vhodných dávkovačích ventilů a obě další plynné složky, smísené nebo oddělené, se plní ventily pod tlakem do lahviček.

Příklad 5

Složení: % hmotn.

Chromglykát sodný1,7 oleyldeát0,66 hnací plyn 1169,74 hnací plyn 1214,45 hnací plyv 11414,45

Přípravek se připraví postupem popsaným v příkladu 1.

Přípravky I až IV

Přípravky podle známého stavu techniky /II až IV/ a srovnávací přípravek /1/ se připraví postupem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že sorbitantrioleát se rozpustí v ochlazeném monofluortrichlormethanu místo oleyloleátu. Množství složek jsou uvedena v tabulce 3.

-8CZ 281475 B6

Tabulka 3

Název složky množství v % hmotn.

	I	II	III	IV
chromoglykát disodný	1,7	1,7	1,7	1,7
sorbitantrioleát	-	0,1	0,5	1,5
monofluortrichlormethan	70,0	69,9	69,5	68,5
difluordichlormethan	14,15	14,15	14,15	14,15
tetrafluordichlorethan	14,15	14,15	14,15	14,15

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Antiastmatický aerosolový přípravek pro podání inhalací nebo intranasální nebo externí, obsahující účinnou látku ve formě suspenze v dispergačním médiu, povrchově aktivní látku a/nebo dispergační činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 20 % hmotnostních chromoglykátu sodného, 0,01 až 5 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I

CH₃-(CH₂)_X-CH=CH-(CH₂)_y-COO-CH₂-(CH₂)_V-CH=CH-(CH₂)_Z-CH₃ (I) kde x, y, v, a z znamenají 6, 7 nebo 8,

0,01 až 5,0 % hmotnostních další povrchově aktivní látky vybrané ze skupiny, zahrnující oleyloleát a sorbitanoleáty, až 66 až 99 % hmotnostních dispergačního média, vybraného ze skupiny, zahrnující halogenalkany a dusík.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kde x, y, v a z mají hodnotu 7.