KR20010033725A - 약제학적 제형의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 입자화된 형태의 활성 성분과 경우에 따라 선택적으로 담체와 같이 전통적으로 생리학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하는 물리적으로 안정하고 균질한 분말 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 입자를 현탁제에 현탁하고, 그 결과 수득된 현탁액으로부터 현탁제를 증발시킨다.

Description

약제학적 제형의 제조방법{A method for making a pharmaceutical formulation}

분말 흡입기는 활성 약물을 오존-보유(ozone-saving) 상태로 허파내로 투여하기 위하여 널리 사용된다. 이러한 장치는 두가지로 대별될 수 있다.

1. 분말 저장기와 저장기로부터 환자에게 운반되는 각각의 경우에 용량을 측정하는 수단으로 구성된 장치

2. 미리 측정된 분말 용량을 포함한 캡슐, 발포제 등을 구비한 장치

어떠한 분말 흡입기도 사용을 위하여는 운반 용량을 일정하게 하는(평균의 ± 25%) 약전의 요구를 만족시켜야 한다. 또한 일회 용량당 흡입가능한 입자의 질량과 제형의 일반적 안정성이 정부기관에 의하여 발표되고 허용되어져야 한다.

흡입에 관하여, 일반적으로 흡입가능한 입자는 6 마이크론 보다 작은, 실험실에서 테스트될 수 있는 공기역학적 직경을 가지는 것으로 받아들여지고 있다.

흡입하기 위한 건조 분말은 마이크론 크기의 약물 입자와 락토오스 또는 글루코오스와 같은 담체를 건조 균질화기에서 혼합함으로써 정상적으로 제조된다. 모든 마이크론 크기의 입자는 매우 응집성이 크고 서로 및 다른 표면(담체, 용기 등)에 강하게 부착하는 경향이 있다. 따라서, 균질한 혼합물을 얻기 위하여 혼합 과정에 특별한 주의가 요구된다. 균질하지 않은 혼합물은 특히, 저장기 장치를 이용하는 경우에 운반 용량에 변이를 발생시키고, 용량 측정의 정확도에 자연적인 변이를 나타내게 된다.

약이 흡입되면, 마이크론 크기의 약물 입자의 일부가 담체로부터 분리된다. 단지 이러한 적은 양이 폐에 저장된다. 약물 입자가 다른 약물 입자나 담체 입자에 부착하는 힘이 증가되면 흡입가능한 입자의 양은 줄어들 것이고 임상적 효과도 달라질 것이다. 변화된 부착력은 또한 저장기 장치에서 용량 측정 정확도에 영향을 미친다.

흡입 분말의 응집의 일반적 이유는 어떤 물질이, 흔히 약물이 불안정한 상태에 있기 때문이다. 그러한 불안정성은 주로 열역학적으로 가장 안정한 상태로 재결정화하려는 경향이 있는 다형의 결정 또는 무정형 물질에 의하여 유발된다. 동시에, 마이크론 크기의 입자는 서로 융합하고 임의의 이용가능한 면에 부착하려는 경향이 있다. 그러한 변화는 정상적인 실환경에서는 천천히 일어나지만, 온도가 올라가거나 수분 또는 유기증기가 존재하는 경우에는 흔히 가속화된다.

다형의 결정은 결정화 단계에서 형성될 수 있지만 적당한 용매를 선택하면 방지할 수 있다. 무정형 물질은 정상적으로 유기 고체를 고에너지 처리하는 과정에서, 예를 들어 제트밀 또는 볼밀에서 미세화하거나 또는 반-용매에서 빠르게 침전시키거나 스프레이-건조 과정중에 형성된다. 담체 물질 또한 무정형 물질을 포함할 수 있다.

요약하면, 물리적으로 안정한 물질의 탁월한 균질화를 이루는 제조방법이 정립되었다.

미세화된 약물 입자에 존재하는 무정형 물질 및 그의 특성은 몇몇의 간행물에 개시된 바 있다(Ward and Schulz in Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 5, 1995에 개시된 살부타몰(salbutamol)).

국제특허출원 95/05805에서는, 미세화된 약물 또는 이를 포함하는 혼합물을 바람직하게는 10-50℃ 에서 그리고 75% 상대습도(RH)하에서 수증기를 이용하여 안정화시켰다. 이 방법은 수용성 물질에는 유용하다. 혼합물이 물에 녹지않는 물질을 포함하면 유기 용매를 이용한 증기 처리가 수행되어야 한다. 증기에 의하여 건조 분말이 안정화되었고, 습윤 현탁은 언급되지 않았다. 저자는 원칙적으로 수용성 물질은 수증기로 처리되어야 하고 비수용성 물질은 유기 증기로 처리되어야 한다고 제안하였다.

PCT/SE92/00186에서는, 미세화된 수용성 약물을 에탄올, 아세톤 또는 다은 유기 증기를 이용하여 유사한 방법으로 안정시켰다. 처리전에, 모든 습기는 온도를 올리고 진공을 걸어 약물로부터 제거하였다. 처리후에 유기용매 잔존물은 불활성 기체를 이용하여 약물로부터 제거하였다. 현탁 처리는 언급되지 않았다.

건조 분말을 처리하는 데에는 약간의 단점이 있다. 증기 안정화 과정 동안, 입자는 분명히 어느정도 함께 융합하려는 경향이 있고, 이는 제어되어야 한다. 처리동안에 약물의 오염을 방지하기 위하여 적절한 주의가 필요하다.

흡입을 위한 분말을 만들기 위하여, 휘발성 용매내에 활성 약물을 현탁하는 것이 미국특허 5,503,869에 언급되어 있다. 여기서 정확한 용량을 금속, 플라스틱, 세라믹 또는 유사한 물질의 담체 네트에 고정시키기 위하여, 미세화된 약물을 HFA-추진제에 현탁하였다. 추진제가 증발되면, 약물은 공기내로 날아가서 흡입될 수 있다. 약물의 안정화는 언급되지 않았다.

본 발명은 입자화된 형태의 활성 성분과 경우에 따라 선택적으로 담체와 같이 전통적으로 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 물리적으로 안정하고 균질한 분말 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

종래기술의 단점을 극복하기 위하여, 본 발명은 안정하고 균질한 건조 입자화물을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 입자를 현탁제에 현탁하고 수득된 현탁액으로부터 현탁제를 증발시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 방법의 다른 특징은 청구항 2 내지 13에 개시된다.

또한 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 수득된 산물에 관한 것이다. 상기 산물은 장기간 동안 안정하고 입자 물질이 균질하다.

건조 혼합에 의하여 0.5%의 활성 약물을 포함하는 락토오스 혼합물을 제조하려는 시도는, 건조 혼합에 의하여는 성분이 완전히 균질한 혼합물을 얻는 것이 불가능했기 때문에 실패로 돌아갔다. 제조물에는 항상 활성 약물이 어느정도 응집된 것이 포함되고, 이는 저장기 분말 흡입기에서 운반 용량의 균일성을 저해한다는 것을 발견하였다. 그러나, 초음파 처리하여 n-헵탄 현탁액으로 성분을 혼합하고, 수욕조에서 헵탄을 증발시킨 후에 완전히 균일한 혼합물을 었었다.

본 방법이 살부타몰 설페이트와 락토오스를 포함하는 제형을 만들기 위하여 사용되면, 균일한 제형이 얻어지지만, 그의 안정성은 만족할만하지 못하다; 약물 입자를 실환경하에서 여섯달 동안 방치하면 허용되지 않는 수준까지 응집한다.

한 시험 제형을 헵탄 현탁액 상태로 유리병에 넣어서 이틀동안 실온에서 방치한 다음 수욕조에서 헵탄을 증발시켰다. 놀랍게도 이 제형은 실환경에서 2년이 넘게 안정하게 남아 있었다. 장기간의 현탁 상태가 제형을 안정화시키는 것은 아마도 활성 물질에서의 물리적 변화에 의한 것임이 명백하다.

실시예 1

살부타몰 설페이트를 이용한 시험

미세화된 살부타몰 설페이트의 세개의 시료를 n-헵탄 현탁액으로서 7시간 동안 50, 60 및 70℃에서 교반하였다. 다음에 용매를 진공하에서 증발시켰다.

뢴트겐회절(XRD) 연구는, 처리되지 않은 시료에서는 약물이 검출가능한 양으로 무정형으로 존재하고 처리 동안에 재결정화된다는 것을 제시하였다. 60 및 70℃에서 몇시간 동안 보존하면 실질적으로 모두 결정화되고, 50℃ 이하에서는 약간 결정화되었다.

미세화된 약물 시료를 40℃, 50% 상대 습도에서 100 시간동안 저장하였을 때, 무정형 물질의 양이 감소되는 것이 명백하였다. 세가지 시료의 XRD 패턴을 하기에 나타내었다.

세가지 살부타몰 시료의 XRD 패턴

시료 1 = 마이크론화됨

시료 2 = 40℃, 50% 상대습도에서 100 시간 동안 저장함

시료 3 = n-헵탄 현탁액으로서 70℃에서 7시간 동안 교반함

미세열량측정(microcalorimetric) 연구는 처리된 시료가 수분의 존재하에서 양호한 안정성을 나타낸다는 것을 입증하였다. 처리되지 않은 시료는 특히 50% 이상의 상대습도에서 명백하게 불안정하였다.

실시예 2

살부타몰 제형의 제조

미세화된 살부타몰 설페이트는 실온에서 초음파 처리의 도움으로 n-헥산에 현탁되어 얇은 슬러리가 되었다. 기계적으로 교반하는 동안 락토오스(325 메쉬)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 몇시간 동안 교반하고, 회전 증발기에서 용매를 증발시켰다. 그 결과 곱게 흐르는 분말이 제형화되었다.

제형에서 약물의 균질도는 극히 우수하여, 2mg 시료에서 RSD 값이 단지 1-3% 였다.

모델 저장기 장치를 사용한 경우 본 제형의 특징은 하기와 같다:

운반 용량에서 호흡가능한 분획 0.4-0.6

운반 용량 균일도의 RSD% ＜ 10

실환경하의 안정도 2년 이상

40℃, 75% 상대습도에서 안정도 1/2년 이상

상기 특징은 각 배치(batch)마다 재현가능하고, 본 방법은 생산을 위하여 대량화되었다.

실시예 3

실험용 스테로이드 A 를 이용한 테스트

실온에서 n-헥산 현탁 방법의 락토오스 혼합물을 만들기위한 시도는 운반 용량에서 활성 약물의 입자 크기가 수주내에 허용되지 않는 수준으로 커졌기 때문에 실패하였다.

XRD 연구는 미세화된 및 미세화되지 않은 물질에서 명백히 무정형의 양이 다르기 때문에 큰 차이를 나타내었다. 바로 미세화된 약물은 매우 높은 무정형 함량을 나타내는 뾰쪽하지 않은 회절 패턴을 보였다. 실환경에서 몇달동안 보관된 경우, 무정형 물질중에 유의할 만한 부분이 재결정화되었다. 또한 초기 평균 입자 크기는 허용가능한 범위내에서 증가하였다.

몇달전에 미세화된 물질의 시료를 n-헵탄에 현탁하고 70℃에서 7 및 16시간 동안 교반한 다음 건조하였다. XRD- 및 IMC-연구는 양 시료가 완전히 재결정화됨을 확인하였다.

세가지 시료의 XRD 패턴을 하기에 나타내었다.

세가지 살부타몰 시료의 XRD 패턴

시료 1 = 미세화됨

시료 2 = 40℃, 50% 상대습도에서 100 시간 동안 저장함

시료 3 = n-헵탄 현탁액으로서 70℃에서 7시간 동안 교반함

실시예 4

스테로이드 A의 제형의 제조:

약물의 n-헵탄 현탁액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에 교반하는 동안 락토오스를 가하였다. 용매를 진공하의 회전 증발기에서 제거하였다. 그 결과 곱게 흐르는 건조 분말을 수득하였다. 모델 저장기 장치를 사용하는 경우, 운반 용량에서 작은 입자 분획을 측정함으로써 극한의 조건(40℃/75% RH)에서 제형의 안정도를 조사하였다. 2 및 4주 후 시험하였을 때 운반 용량에서의 입자 크기 분포 또는 흡입가능한 분획은 어떠한 변화도 보이지 않았다. 이러한 결과는 비처리된 미세화된 약물로 이루어진 기존의 시도와 비교하였을 때 제형의 우수한 안정도를 나타내는 것이다.

실시예 5

실험용 스테로이드 B로의 시험:

미세화된 약물의 네개의 시료를 헵탄-에탄올(96:4) 내에 처리하고 건조하였다.

1. 실온에서 30분 혼합

2. 실온에서 7시간 혼합

3. 50℃에서 30분 혼합

4. 50℃에서 7시간 혼합

XRD-조사는 시료간에 큰 차이를 보이지 않았다. 그러나 비처리 약물은 가장 큰 무정형 함량을 나타내는 가장 낮은 피크 높이를 보였다. 특정 표면적과 0 에서 80% RH로 전이동안의 습기 흡수를 위한 에너지를 측정하였다:

	면적(㎡/g)	ΔH(J/㎡)
미세화, 비처리	6.55	1.21
시료 1	6.17	0.95
시료 2	5.30	0.99
시료 3	5.69	0.94
시료 4	5.38	1.00

차이는 작지만 물리적 변화가 처리동안에 일어나고 처리된 시료는 처리되지 않은 시료에 비하여 더 안정한 상태임을 나타낸다. 전체적인 결과는 정상적인 또는 약간 상승된 온도에서 짧은 처리를 이용하여 용액 안정화를 이용하는 것을 고무시킨다.

실험의 진전과 방법에 관한 명확화

흡입을 위한 부데소니드 및 세가지 실험적인 약물을 현탁 혼합법을 이용하여 제형화하였다. 조(coarse) 락토오스 또는 글루코스를 담체로 이용하였고 약물-담체 비율은 1:200 내지 50:100 사이에서 변화시켰다. N-알칸 단독으로 또는 소량의 에탄올 또는 메탄올과 혼합하여 현탁제로 이용하였다. 모든 경우에 짧은 혼합시간이 사용되었고, 현탁제는 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 부데소니드 제형은 탁월한 균질도와 안정성을 보였다; 입자 직경에서의 변화가 실온에서 일년내에서 발견되지 않았다.

세가지 실험적 약물의 제형은 탁월한 균질도와 허용가능한 안정성을 보였다.

모든 성분이 안정한 상태에 있을 지라도, 현탁법은 균질화하는데 매우 유용한 방법이다. 안정하지 않으면 간단하게 혼합 시간 및/또는 혼합온도를 증가시키고, 결과를 시간 안정도 시험 대신에 물리적 방법으로 모니터할 수 있어 간편하다. 이러한 안정화 동안에 현탁법의 중요한 이점은 액체가 재결정화 동안에 응집하는 것을 저해하는 것이다.

제조방법은 완전히 밀폐된 시스템에서 과량의 수분하에 진행될 수 있다. 또한 제조방법은 오염의 관점에서 매우 안정하고 대량 생산에 이용될 수 있다. 혼합 용기는 기계적 교반기, 초음파 전달기, 가열 및 여과 수단 그리고 진공 증발기와 함께 장착되고, 제형은 공정 후에 바로 이용될 수 있다.

현탁제에 관련한 다른 어떤 제한도 없어 보이지만, 제형 성분의 관점에서 화학적으로 불활성이어야 하고, 잘 휘발되어야 하며, 성분은 실질적으로 현탁제에 불용성이어야 한다. N-알칸은 대부분의 경우에 이상적이다. 소량의 메탄올, 에탄올, 아세톤 등은 분말의 습도를 증가시키는데 이용될 수 있다. 순수 에칸올 및 CFC11, HFC227과 같은 할로겐화된 탄화수소는 살부타몰 설페이트-락토오스 모노하이드레이트 제형을 만드는데 성공적으로 이용되어져 왔다.

열 처리를 이용하는 경우에, 약물과 담체에 개별적으로 수행될 수 있고 약물, 담체 및 다른 관련된 가능한 성분에 함께 수행될 수 있다. 또한 담체는 불안정한 물질을 포함할 수 있고 저장 동안 제형의 변화를 야기할 수 있기 때문에, 약물과 담체 양자를 처리하는 것이 바람직하다. 살부타몰에서 보여지는 것과 같이, 50℃에서 n-헥산에서 몇 시간 동안의 혼합은 실질적으로 안정한 제형을 생산할 것이다.

Claims (14)

1. 입자화된 형태의 활성 성분과 경우에 따라 선택적으로 담체와 같은 전통적으로 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 물리적으로 안정하고 균질한 분말 제조물을 제조하는 방법에 있어서, 입자는 현탁제에 현탁되고, 입자는 현탁제에 실질적으로 불용성이며, 그로부터 현탁제가 증발된 현탁물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 현탁제는 알칸, 알코올, 케톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 현탁제는 알칸, 바람직하게는 n-헥산 또는 헵탄, 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에칸올 및 할로겐화된 탄화수소로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서, 현탁된 입자는 응집하지 않고 및/또는 기계적 교반으로 균질화된 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 있어서, 현탁액을 초음파 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항의 어느 한 항에 있어서, 현탁액은 일정기간 동안 유지되어, 입자와 증발되기 전의 현탁제간에 접촉이 일어나게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 현탁액은 수 분에서 몇 일까지, 바람직하게는 몇 시간 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상승된 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 9 항에 있어서, 온도는 약 40℃-약 90℃ 사이이고, 바람직하게는 약 40℃-약 70℃ 사이이며, 가장 바람직하게는 약 50℃-약 70℃ 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 1 항 내지 제 9 항의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 무정형 물질을 포함하는 유기 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 살부타몰인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 스테로이드인 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 13 항에 있어서, 활성 성분은 부데소니드인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 수득된 산물.