CN110025578B

CN110025578B - 一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法

Info

Publication number: CN110025578B
Application number: CN201910285569.XA
Authority: CN
Inventors: 田芳; 安妮·齐默尔曼
Original assignee: Nycrist Pharmatech Ltd
Current assignee: Nycrist Pharmatech Ltd
Priority date: 2019-04-10
Filing date: 2019-04-10
Publication date: 2021-06-15
Anticipated expiration: 2039-04-10
Also published as: CN110025578A

Abstract

本发明公开了一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法。将沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇和载体溶于溶剂中，再经喷雾干燥使三种成分之间形成共无定形，得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末。本发明是基于沙丁胺醇与难溶性皮质类固醇布地奈德的理化性质，进行了大量实验研究，发现了一种含有沙丁胺醇、布地奈德、丝氨酸三种成分的三元共无定形物，不仅能显著提高稳定性，还能有效增大皮质类固醇布地奈德的溶解度。另外，丝氨酸易溶于水，在90％‑95％(v/v)乙醇中形成胶体，可均匀分散沙丁胺醇和难溶性皮质类固醇布地奈德，使得最终喷干的无定形粉末粒径均一。

Description

一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法

技术领域

本发明属于晶型和医药领域，具体涉及一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法。

背景技术

伴随组合化学和高通量筛选在药物研发中的应用，目前有40％以上的候选药物存在溶解度差的问题，这类药物在生物药剂学分类系统中属于Ⅱ类，因此寻找改善该类药物溶解度的方法成为了药物制剂处方前研究的重点内容。与晶型药物相比，无定形药物的特征是长程无序而短程有序，因而其表面自由能较大，粒子表面易水化，水化膜的反絮凝作用使药物更易分散，从而改善难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度。但无定形属于热力学高能态，在制备、储存和给药等过程中易发生转晶，存在较为严重的稳定性问题。

基于无定形药物的不稳定性缺点和药物共晶的单相二元体系理念，出现了另一种新的药物固体形态-共无定形。它是一种单相无定形二元体系，其DSC(差示扫描量热仪)图谱特征显示单一Tg(Glass transition temperature，玻璃态转变温度)。它既能提高无定形药物单体的稳定性，又能改善药物的溶解度和溶出速率，而且将具有协同作用的两种药物组合，能产生协同药理作用，提高临床疗效，减少药物的毒副反应。

同时，向无定形药物中加入聚合物，也是提高难溶性药物溶出度、生物利用度，无定形药物稳定性的常用方法。例如专利CN201711125781，聚合物通常具有很高的Tg值，所以提高了药物-聚合物共无定形的物理稳定性。然而大多数的聚合物具有强吸湿性，在无定形中充当塑形剂，当药物-聚合物吸潮时，分子流动性增加，Tg值降低，可能会促进药物-聚合物相分离和结晶，使其更加不稳定。且有些药物在聚合物中的溶解度有限，若在聚合物中加入特定量的药物就要增加聚合物的量，导致最终给药剂量较大。药物-聚合物无定形系统还存在一些缺点，如药物-载体性质不相同，粉碎困难，流动性差和可压缩性差等。于是一些新型的小分子赋形剂，如柠檬酸、糖类、尿素、烟酰胺和氨基酸等被用作无定形的载体。

在一些专利，如CN201580066146中将药物与两种载体的制剂混合物一并进行喷干，得到了一种无定形物。该专利中采用乳糖和亮氨酸作为载体，乳糖能沉积在味蕾上，产生不强烈的甜味感觉，可为患者在吸入阶段提供反馈，证实已正确服用该剂量的药物；亮氨酸是疏水性物质，能够降低药物的湿敏性，促进颗粒解团聚。但是由于乳糖和亮氨酸都不溶于该专利中用于喷干的溶剂(乙醇-水溶液)，如果采用混悬液喷干，不仅会造成喷雾干燥机喷嘴堵塞，而且会导致喷干的产品中，药物和载体的分布不均一，直接影响到给药时的一致性。在CN201110184124，CN201010256316，CN201580066146，CN201510014958等专利中均是将乳糖或氨基酸与活性药物进行简单物理混合，而非制备成共无定形。

丝氨酸作为一种人体非必需氨基酸，在医药上是作为一种营养补充剂。味微甜，同样可以在吸入阶段给患者提供反馈，证实已正确服用该剂量的药物。

沙丁胺醇(Salbutamol)，化学式：C₁₃H₂₁NO₃，分子量：239.315g/mol，化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基)乙醇，结构式I如下：

沙丁胺醇是一种短效β₂肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等疾病。作为β₂肾上腺素能受体激动剂，沙丁胺醇已被用于急性高血钾症，它能刺激钾流入细胞，从而降低血液中的钾，然而正是由于这一效用，在《British NationalFormulary》中，说明了高剂量或者长期使用可能导致低血钾症，尤其对于一些肾功能衰竭患者可能性更大。此外沙丁胺醇溶于水，在1mol/l盐酸溶液中的溶解度为50mg/ml,吸入给药时，部分药物会进入胃中，导致局部浓度过高，引起副作用。而将沙丁胺醇与载体，或其它活性药物相组合能有效地减少这种毒副作用。

根据大量数据调研,一些专利中有关于沙丁胺醇盐型的晶型报道，其盐酸盐有两种晶型，硫酸盐有三种晶型，还有其它苯甲酸盐，酒石酸盐等。

布地奈德(Budesonide)，化学式：C25H34O6，分子量：430.534g/mol，化学名：11β，21-二羟基-16α，17α-(亚丁基双(氧))孕-1,4-二烯-3,20-二酮，结构如下：

布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。

布地奈德最早在1973年取得专利，在1981年开始上市用于治疗气喘，本品名列于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公共必备药物之一。2014年，含200剂量的吸入制剂于发展中国家的批发价介于5至7美金之间，在2015年的美国，一个月的普通剂量售价于100至200美金之间，具有相当广阔的市场。其适应症包括了鼻炎，慢性哮喘，皮肤炎性疾病等。在美国专利US20020037257A1中公布了一种布地奈德晶型，而在P.S.Uttekar*等的文章《formulation and evaluation of engineer phamaceutical fine particles ofdry powder inhalation(DPI)produced by amphiphilic crystallization technique:optimization of process parameters.》中也有关于这种晶型的XRPD和DSC表征图谱。经过同本专利沙丁胺醇-布地奈德共无定形中使用的布地奈德原料药的XRPD和DSC图谱比对，属于同一种晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好，粒径均一，符合肺吸入制剂要求，且能提高布地奈德的溶解度的治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法。

本发明的治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末是通过以下方法制备的：

将沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇和载体溶于溶剂中，再经喷雾干燥使三种成分之间以非共价键连接形成共无定形，得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末，该共无定形粉末的XRPD图谱，没有晶体衍射峰，在15°(2θ)出现驼峰，其DSC未显示三组分的熔融，并在134.55℃和155℃出现放热峰。

优选，所述的沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇和载体，其用量比为物质的量之比1:1:1。

所述的难溶性皮质类固醇为倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、曲安西龙、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松，丙酸倍氯米松、去氢可的松、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松龙中的一种或多种组合物。进一步优选为布地奈德。

所述的载体为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸中的一种。进一步优选为色氨酸、赖氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、脯氨酸中的一种，更进一步优选为丝氨酸。

所述的溶剂为乙醇或其水溶液、甲醇或其水溶液、三氯甲烷、环己烷、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种。进一步优选为体积分数90～95％的乙醇水溶液。

所述的喷雾干燥，其入口温度：60℃-90℃，出口温度：40-50℃，进样速度：5-20％，送气量：100％。

优选，将沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇和载体溶于溶剂中后，再用超声促进溶解。优选是在40KHz，40℃条件下超声1小时再进行喷雾干燥。也可以经过滤，取澄清滤液进行喷雾干燥。

活性药物沙丁胺醇与难溶性皮质固醇布地奈德，已有大量临床联合用药以治疗支气管炎，支气管哮喘等慢性阻塞性肺病的报道，故提高难溶性皮质固醇的溶解度，同时提高患者用药的顺应性是本发明中将两种药物形成共无定形的主要目的。

本发明是基于沙丁胺醇与难溶性皮质类固醇布地奈德的理化性质，进行了大量实验研究，发现了一种含有沙丁胺醇、布地奈德、丝氨酸三种成分的三元共无定形物，不仅能显著提高稳定性，还能有效增大皮质类固醇布地奈德的溶解度。另外，丝氨酸易溶于水，在90％-95％(v/v)乙醇中形成胶体，可均匀分散沙丁胺醇和难溶性皮质类固醇布地奈德，使得最终喷干的无定形粉末粒径均一。同时对比加入聚合物导致给药剂量增大的缺点，丝氨酸的加入又控制药物给药剂量不至于过大。

本发明中使用的沙丁胺醇原料最好为沙丁胺醇自由碱，而关于沙丁胺醇自由碱目前并没有相关晶型相关报道。在Tingting Hu等人的文章《Preparation of inhalablesalbutamol sulphate using reactive high gravity controlled precipitation》一文中提及了沙丁胺醇与沙丁胺醇磺酸盐的晶型，通过与本专利制备共无定形的沙丁胺醇原料的XRPD图谱对比，发现二者特征峰一致。

附图说明：

图1：沙丁胺醇-布地奈德-丝氨酸(摩尔比1：1：1)三元共无定形XRPD图谱；

图2：沙丁胺醇-布地奈德-丝氨酸(摩尔比1：1：1)三元共无定形DSC图谱；

图3：沙丁胺醇喷干产物放置不同时间后与起始原料比对的XRPD图谱；

图4：布地奈德喷干产物放置不同时间后与起始原料比对的XRPD图谱；

图5：沙丁胺醇喷干产物DSC图谱；

图6：布地奈德喷干产物DSC图谱；

图7:沙丁胺醇喷干后产物与布地奈德喷干产物的物理混合物DSC图谱；

图8：沙丁胺醇-布地奈德(摩尔比1：1)二元共无定形DSC图谱；

图9：沙丁胺醇-布地奈德二元共无定形加热到不同温度下产物的XRPD图谱；

图10:沙丁胺醇喷干后产物与布地奈德喷干产物的物理混合物XRPD图谱；

图11:三元共无定形与物理混合物Raman图谱；

图12：三元共无定形粒径分布图；

图13：不同药物组合物中布地奈德溶解度时间曲线；

图14：不同药物组合物中沙丁胺醇溶解度时间曲线。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

对本专利实验过程中实验产品的表征方法如下：

1、粉末X射线衍射

仪器：锐影X射线粉末衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.01313°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：2°-40°

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差示扫描量热仪(美国，TA仪器)

平衡温度：25℃

温度范围：30℃-200℃

3、拉曼光谱(Raman)

仪器：Renishaw InVia拉曼显微光谱仪(英国)

激光波长：785nm

物镜倍数：50

波数范围：200-3400cm^-1

实施例1：

对沙丁胺醇、各难溶性皮质类固醇、载体分别用XRPD、DSC、Raman进行表征。

1、沙丁胺醇与布地奈德的比例为物质的量比1:1、1:2、2:1。首先对两活性药物进行共晶筛选，分别采用混悬结晶、冷却结晶、挥发结晶等方法，XRPD衍射图谱均显示为两者的物理混合物，难以得到两种药物的共晶产物。

2、利用球磨法，对沙丁胺醇、布地奈德分别进行球磨，发现沙丁胺醇球磨40min即可得到无定形，然而在室温下放置1.5天即发生转晶，说明稳定性差；布地奈德球磨60min后仍存在起始原料晶型衍射峰。将布地奈德与各不同载体分别混合，加入0.2ml乙腈，球磨60min后，仍得到布地奈德与各载体的物理混合物。即说明，单一沙丁胺醇的无定形不稳定，难溶性皮质固醇布地奈德极难形成无定形，难溶性皮质固醇布地奈德不易与载体形成共晶。

3、喷雾干燥法分别制备沙丁胺醇、难溶性皮质固醇布地奈德的无定形。仪器参数为：

喷雾干燥机：Buchi Mini spray dryer B-290

干燥气体：氮气

抽吸率：100％

入口温度:60℃-80℃

出口温度：40℃-50℃

冷却温度：-15℃

进料速度：5％(≈1.5ml/min)

将沙丁胺醇、布地奈德分别溶于体积分数90％的乙醇水溶液中，搅拌1小时，并在40KHz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥法利用上述喷雾干燥参数得到的沙丁胺醇、布地奈德两种粉末，经过XRPD表征，均显示为两种活性药物的无定形。将样品避光密封放置于干燥器，12h后两样品均出现衍射峰，且与原料药图谱一致，即两化合物的无定形均已转晶成原料晶型。如图3、图4。

4、分别对沙丁胺醇经喷雾干燥(同步骤3)后产物、布地奈德经喷雾干燥法(同步骤3)后产物、以及二者物理混合物做DSC检测，分别如图5、图6、图7所示。沙丁胺醇喷干后产物Tg值为44.68℃左右，同时快速重结晶(46.70℃，峰值)，而布地奈德喷干后产物无法检测到Tg，可能是难溶性皮质固醇布地奈德在喷干后所得的无定形的Tg低于DSC测定的起始温度(25℃)，说明该无定形不稳定，这与该样品放置12h后大部分转变为起始原料的结晶型结果相符(图4)。二者的物理混合物在64.24℃重结晶，与沙丁胺醇无定形不同，可能与物理混合物中难溶性皮质固醇已部分转晶为原料药晶型有关，如图10。即，通过喷雾干燥法分别得到的沙丁胺醇、布地奈德两活性药物分别单独喷干后的无定形非常不稳定。

5、二元共无定形的制备：

尝试将两药物以沙丁胺醇：布地奈德为1：1、1：2、2：1不同的物质的量(mol)之比溶于同一种挥发性溶剂(体积分数90％的乙醇水溶液)，搅拌1小时，并在40KHz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥(同步骤3)得到无定形产物。1：2比例得到的产物，20min内测量XRPD显示为无定形，12h后测量XRPD，其衍射图谱出现布地奈德原料药的晶型衍射峰；而2：1比例的喷干产物，20min内测量XRPD显示为无定形，12h后XRPD衍射图谱出现了沙丁胺醇的晶型衍射峰。1：1比例下的喷干产物在密封避光条件下保存23天仍为无定形。说明沙丁胺醇、布地奈德两活性药物以摩尔比1：1下形成的无定形，稳定性更为优良。

a、对上述沙丁胺醇、布地奈德两活性药物以摩尔比1：1下形成的无定形进行DSC表征，发现其Tg值为57.39℃，在90.30℃、102.98℃出现两个放热峰，如图8。对无定形来说，在玻璃化转变之后存在重结晶的可能，重结晶是一个放热过程，表现为在DSC图上有向上的坡峰。所以判断制得的无定形在两个坡峰温度下已大量重结晶。

b、将上述沙丁胺醇、布地奈德两活性药物以摩尔比1：1下形成的无定形在热台-偏光显微镜下观察，并对加热到不同温度的样品进行XRPD测定。将样品加热到80℃时，布地奈德开始重结晶，99℃时沙丁胺醇开始重结晶，120℃明显可见结晶型布地奈德和沙丁胺醇的衍射峰，热行为与DSC相符，具体如图9所示。

c、将上述沙丁胺醇、布地奈德两活性药物以摩尔比1：1下形成的无定形，分别放入40℃，70％RH和25℃，50％RH(相对湿度)的恒温恒湿箱中考察稳定性，25℃，50％湿度下放置32天，XRPD仍显示为无定形。而40℃，70％RH下放置10天，XRPD显示已转晶，变为两药物原料晶型的混合物。

6、三元共无定形制备：

将沙丁胺醇、布地奈德和各载体(各氨基酸)按照摩尔比1:1:1的比例溶于体积分数90％的乙醇水溶液，搅拌1小时，并在40KHz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥，喷雾条件为：喷雾干燥机：Buchi Mini spray dryer B-290，干燥气体：氮气，抽吸率：100％，入口温度:60℃-90℃，出口温度：40℃-50℃，冷却温度：-17℃，进料速度：5％-12％(1.5ml/min-3.6ml.min)。其结果下表1所示

表1

载体	结果
		脯氨酸(Pro)	无定形，25℃、50％RH下12h变为黄色透明胶状物
色氨酸(Trp)	难溶于挥发溶剂，不能用于喷雾干燥
		丝氨酸(Ser)	无定形，稳定，白色粉末
半胱氨酸(Cys)	无定形，深黄色粉末
		赖氨酸(Lys)	室温下12h已转晶

其中沙丁胺醇、布地奈德、丝氨酸以摩尔比1:1:1喷雾干燥得到样品为三元共无定形物(图1为其XRPD图谱)，没有晶体衍射峰，在15°(2θ)出现驼峰，DSC(图2)未显示三组分的熔融，并在134.55℃和155℃出现放热峰，结合热台-偏光显微镜观察，这两个放热峰是发生了重结晶。

沙丁胺醇、布地奈德、丝氨酸以摩尔比1:1:1喷雾干燥得到的三元共无定形物的性质如下：

a、三元共无定形物稳定性良好，在40℃、70％RH条件下放置10天，XRPD仍显示为无定形，优于沙丁胺醇、布地奈德的二元共无定形。

b、对该三元共无定形物进行拉曼分析，三元共无定形物的拉曼图谱如图11所示，与两活性药物喷干后物理混合物相比，峰形宽钝，且有部分峰消失，可以说明三种成分之间有非共价键的连接，形成了共无定形。

c、粒径分布

粒径分布参数设置：

马尔文激光粒度仪:Mastersizer3000 Aero-S

遮光率：0.5％-5％

进样速度：75％-80％

气压：3.5bar-4bar

三元共无定形物的粒度分布图如图12，D(50)为4.42μm，能够达到吸入剂小于5μm的要求，且粒度分布均一。

d、溶解度实验：

介质：在质量分数0.9％氯化钠溶液中加入十二烷基磺酸钠，使其质量分数为0.01％，以此溶液作为介质；

温度：37±0.5℃

转速：960r/min

分别将三元共无定形物、布地奈德原料药、沙丁胺醇、沙丁胺醇与布地奈德以及载体的物理混合物(所含的沙丁胺醇、布地奈德的质量相同)，置于以上介质中搅拌，分别在各时间点移取相同体积的液体，过滤后进HPLC(液相色谱仪)分析。

利用沙丁胺醇和布地奈德原料药建立HPLC的测量方法和标准曲线。

色谱柱：Agilent poroshell 120EC(4.6*100mm,2.7μm)，流速：0.8ml/min，柱温：40℃，检测波长：224nm,244nm

梯度洗脱程序如下表2：

时间(min)	流动相(A％)	流动相(B％)
			0	95	5
5	80	20
			8	33	67
16	33	67
			16.1	95	5
20	95	5

流动相A：10mM KH₂PO₄(pH 3.52):0.6809g KH₂PO₄溶于1000ml纯化水，加入三氟乙酸(TFA)调节pH为3.52。

流动相B：乙腈(ACN)

实验结果表明，三元共无定形物(ternary)比物理混合物(ternary PM)溶解度有显著性提高，如图13、图14。

实施例2

取55.58mg沙丁胺醇，100mg布地奈德，溶于25ml 95％(v/v)乙醇后，搅拌1小时，然后过滤取澄清液喷雾干燥，条件为：入口温度70℃、出口温度50℃，冷却温度：-17℃，进样速度5％-7％(1.5ml/min-2.1ml/min)，送气量100％，过程中37℃持续恒温搅拌直至液体喷完，所得产物立即密封保存。

实施例3

取30.24mg丝氨酸溶于3ml纯化水中配制为丝氨酸溶液。称量60.11mg沙丁胺醇,109.82mg布地奈德，溶于30ml无水乙醇中，再加入丝氨酸溶液，搅拌60min混匀，然后在40KHz，40℃条件下超声1小时后喷雾干燥。条件为：入口温度70℃，出口温度48℃，冷却温度：-17℃，进样速度为10％-12％(3ml/min-3.6ml/min)，送气量100％，过程中37℃持续恒温搅拌直至液体喷完，由此得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末(三元共无定形物)，立即密封保存。

实施例4

取55.77mg沙丁胺醇，103.57mg布地奈德，27.75mg脯氨酸溶于25ml 95％(v/v)乙醇后，搅拌60min混匀，然后搅拌台上避光搅拌1小时，过滤后取澄清液喷雾干燥，条件为：入口温度70℃，出口温度50℃，冷却温度：-17℃，进样速度5％-7％(1.5ml/min-2.1ml/min)，送气量100％。由此得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末(三元共无定形物)，立即密封保存。

实施例5

取36.70mg赖氨酸溶于3ml纯化水中配制为赖氨酸溶液；另称量60.11mg沙丁胺醇，110mg布地奈德溶于30ml无水乙醇中，再加入赖氨酸溶液，搅拌60min混匀，40KHz,40℃下超声混合60min，后喷雾干燥，条件为：入口温度70℃，出口温度50℃，冷却温度：-17℃，进样速度5％-7％(1.5ml/min-2.1ml/min)，送气量100％，过程中37℃持续恒温搅拌直至液体喷完，由此得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末(三元共无定形物)，立即密封保存。

实施例6

取30.20mg丝氨酸溶于3ml纯化水中配制为丝氨酸溶液；另称量60.11mg沙丁胺醇，109.82mg布地奈德溶于30ml无水乙醇中，再加入丝氨酸溶液，搅拌60min混匀，40KHz,40℃下超声60min，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为：入口温度70℃，出口温度48℃，冷却温度：-17℃，进样速度10％-12％(3ml/min-3.6ml/min)，送气量100％；过程中37℃持续恒温搅拌直至喷完，由此得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末(三元共无定形物)，立即密封保存。

实施例7：

取30.20mg丝氨酸溶于3ml纯化水中配制为丝氨酸溶液；另称量60.11mg沙丁胺醇，109.82mg布地奈德溶于30ml无水乙醇中，再加入丝氨酸溶液，搅拌60min混匀，40KHz,40℃下超声60min，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为：入口温度60℃，出口温度40℃，冷却温度：-17℃，进样速度10％-20％(3ml/min-6ml/min)，送气量100％；过程中37℃持续恒温搅拌直至喷完，由此得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末(三元共无定形物)，立即密封保存。

实施例8

取30.20mg丝氨酸溶于3ml纯化水中配制为丝氨酸溶液；另称量60.11mg沙丁胺醇，109.82mg布地奈德溶于30ml无水乙醇中，再加入丝氨酸溶液，搅拌60min混匀，过滤，取澄清滤液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为：入口温度90℃，出口温度45℃，冷却温度：-17℃，进样速度15％-20％(4.5ml/min-6ml/min)，送气量100％；过程中37℃持续恒温搅拌直至喷完，由此得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末(三元共无定形物)，立即密封保存。

Claims

1.一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末的制备方法，其特征在于，将沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇布地奈德和载体溶于溶剂中，再经喷雾干燥制得，所述载体为丝氨酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇布地奈德和载体，其用量比为物质的量之比1:1:1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，得到治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末的XRPD图谱，没有晶体衍射峰，在15°(2θ)出现驼峰，其DSC未显示三组分的熔融，并在134.55℃和155℃出现放热峰。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇或其水溶液、甲醇或其水溶液、三氯甲烷、环己烷、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为体积分数90～95％的乙醇水溶液。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的将沙丁胺醇、难溶性皮质类固醇布地奈德和载体溶于溶剂中后，再用超声促进溶解或者经过滤，取澄清滤液进行喷雾干燥。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的喷雾干燥，其入口温度：60℃-90℃，出口温度：40-50℃，进样速度：5-20％，送气量：100％。

8.一种按照权利要求1-7任意一项制备方法制备得到的治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末。