CN1172659C - 一种药物制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种物理稳定的均匀粉末制剂的制备方法，所述制剂含有一种活性剂和非必须的常规的生理上可接受的添加剂，如载体，它们以颗粒形式存在。所述颗粒悬浮在一种悬浮剂中，并从由此得到悬浮液中蒸除悬浮剂。

Description

一种药物制剂的制备方法
本发明涉及一种物理稳定的均匀粉末制剂的制备方法，所述制剂含有一种活性剂和非必须的常规的生理上可接受的添加剂，如载体，它们以颗粒形式存在。
粉末吸入器被广泛地用于进入肺部的活性药物的保护臭氧的加药器中。这些装置分为两类：
1.提供粉末容器及用于测量每次从容器输送给病人的剂量元件的装置；
2.提供预先测量胶囊，气泡等中粉末剂量的装置
任何粉末吸入器的性能必须满足药典中关于输送剂量均一性(±25％平均值)的要求。每一剂量可吸入颗粒的质量和该制剂的一般稳定性也必须由管理机构规定和接受。
关于吸入剂，通常可接受的吸入颗粒的空气动力学直径应小于6微米，该直径可在实验室中测定。
用于吸入剂的干粉一般通过在一个干燥均化器中混合微米尺寸的药物颗粒和一种较粗糙载体，如乳糖或葡萄糖来生产。所有微米尺寸颗粒具有很强的凝聚力，易于互相粘合或与其它表面结合(载体，容器等等)。因此，为了得到均匀混合物，在混合过程中要特别注意。非均相混合物会导致输送剂量的变化，特别是带有容器的装置，它表现在测量剂量的准确度上的自然偏差。
当吸入一定剂量，一部分微米尺寸的药物颗粒从载体上脱离。只有这些小颗粒才能沉积在肺部。如果药物颗粒之间或药物颗粒与载体颗粒之间的粘结力增加，可吸入颗粒的量会降低并且治疗效果也不同。粘结力的改变也会影响容器装置中剂量测量的准确性。
引起吸入粉末凝聚的一个普遍原因是某些物质，经常是药物，处于不稳定状态。这种不稳定性主要是由于多晶形或无定形物质引起的，该类物质易于重结晶成为热力学上最稳定的状态。同时，微米尺寸颗粒易于互相融合且在任何可达到的表面上粘结。在正常的室内环境中这种变化进行得很慢，但是一般情况下升高温度，潮湿或有机蒸汽存在会加速这种变化。
结晶过程中会形成多晶形，但正确选择溶剂可以避免此种情况。无定形物质一般在用高能量处理有机固体时形成，例如在喷气研磨机或球形研磨机中，或采用反相溶剂快速沉淀，或喷射干燥过程中微粉化。载体物质也含有无定形物质。
总之，确立了制备高均一性的物理稳定物质的方法。
在几篇出版物中(如：Ward和Schulz在Vol.12，No.5，1995年的药物研究中)有关于在微粉化药物颗粒中无定形物质出现及特征的报道。
在国际公开文本WO95/05805中，微粉化药物或含有微粉化药物的混合物优选在10-50℃，高于75％的相对湿度下用水蒸气来稳定。这种方法适用于水溶性物质。如果混合物含有不溶于水的物质，也可以采用有机溶剂的蒸汽来进行处理。用蒸汽稳定干燥粉末，而没有提及湿的悬浮处理。作者认为，一般来说，水溶性物质必须用水蒸气处理，不溶于水的物质用有机蒸汽处理。
在PCT/SE92/00186中，微粉化水溶性药物采用同样方式用乙醇，丙酮或其它有机蒸汽来稳定。处理之前，要升高温度在真空下从药物中除去所有的水。处理后，有机溶剂残余物用惰性气体从药物中除去。没有悬浮处理被提及。
处理干粉的过程有一些缺陷。在蒸汽稳定过程中，颗粒有明显地在一定程度上互相融合的倾向，这一过程必须受到控制。必须特别注意避免药物在处理过程中被污染。
美国专利5,503,869中描述了在容易气化的溶剂中制备用于吸入粉末的活性药物悬浮体。其中只有微粉化药物悬浮在HFA-推进剂中以固定在金属、塑料、陶瓷或类似物质的载体网上的准确剂量。当推进剂蒸发后，药物可被吹入到被吸入的空气中。没有提到药物的稳定。
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备稳定均一干燥颗粒化产品的方法，该方法的特征在于颗粒悬浮在悬浮剂中，并从由此得到悬浮液中蒸去悬浮剂。
所述的悬浮剂选自烷烃、醇、酮或它们的混合物。
所述的悬浮剂选自正己烷、庚烷、甲醇、乙醇或卤代烃。
用机械搅拌对所述的悬浮颗粒去凝聚和/或均一化。
用超声处理所述的悬浮液。
将所述的悬浮液放置足够的时间以使在蒸发前颗粒与悬浮剂接触。
所述的温度在40到90℃之间。
所述温度在40到70℃之间。
所述温度在50到70℃之间。
所述的活性剂是沙丁胺醇。
所述的活性剂是一种类甾醇。
所述的活性剂是布地奈德。
本发明也涉及由本发明方法所获得的产品。该产品在较长的时间内是稳定的，并且颗粒物质是均一化的。
试图通过干混合制备仅含有0.5％活性药物的乳糖混合物没有成功，因为通过干混合不可能得到完全均匀的组分混合物。总是能在制剂中发现一些活性药物的团块，这会影响容器粉末吸入器中输送剂量的均一性。但是采用正庚烷作悬浮剂用超声处理作为辅助手段混合组分，在水浴上除去庚烷后可以得到完全均匀的混合物。
当使用这种方法制备沙丁胺醇硫酸盐和乳糖的制剂时，得到了均匀制剂，但稳定性不好；在室内环境下6个月内药物颗粒凝集结块达到不能接受的水平。
一个试验制剂与庚烷悬浮剂在玻璃瓶中室温下放置一个周末，然后在水浴上蒸除庚烷。令人惊奇的是，后来发现这个制剂在室内环境下能够保持稳定两年多。很显然，延长悬浮状态能够稳定制剂，这可能是因为活性物质发生了物理变化。
实施例1
用沙丁胺醇硫酸盐试验
三个微粉化的沙丁胺醇硫酸盐样品在庚烷悬浮剂中于50，60和70℃搅拌7小时。然后真空下蒸除溶剂。
Rntgen衍射(XRD)研究表明在未经处理样品中可检测到一定量的药物是无定形的，但在处理过程中能够发生重结晶。在60和70℃时搅拌7个小时会使几乎所有样品产生结晶，在50℃时所产生结晶的量要少一些。
当一个微粉化药物的样品在40℃，相对湿度为50％(RH)的条件下保存100小时，无定形物质的量发生明显下降。三种样品的XRD图如下所示。
三种沙丁胺醇样品的XRD图
1＝微粉化
2＝在40℃，相对湿度为50％(RH)的条件下保存100小时
3＝在庚烷悬浮剂中于70℃搅拌7小时
微量量热(IMC)研究证实了在潮湿条件下经处理的样品的稳定性。未经处理样品明显不稳定，特别是当RH超过50％的时候。
实施例2
制备沙丁胺醇制剂
将微粉化的沙丁胺醇硫酸盐悬浮于正己烷中制成稀浆液，在室温下辅以超声处理。在机械搅拌过程中加入乳糖(325目)。悬浮液于50℃搅拌数小时，然后用旋转蒸发器除去溶剂。所形成的流动性较好的粉末为制备好的制剂。
制剂中药物的均一性非常好，2mg样品的RSD值仅为1-3％。
使用标准容器装置时，该制剂的特征是：
输送剂量中的可吸入分数          0.4-0.6
RSD％输送剂量均一性             ＜10
室内环境下的稳定性              超过2年
40℃/75％RH下的稳定性           超过1/2年
从一批到另一批，特征都可以重复，并且这种方法已经扩大用于生产。
方法的进一步实践与说明
用于吸入的布地奈德与三种实验药物已经采用悬浮液混合的方法制备。粗糙的乳糖或葡萄糖被用作载体，药物-载体比例在1∶200和50∶100之间。单独使用正烷烃或混入少量乙醇或甲醇作为悬浮剂。在所有情况中，采用短时间混合，随后用旋转蒸发器除去悬浮剂。所得布地奈德制剂表现出极好的均一性和稳定性；在室内环境下颗粒参数一年内没有变化。
三种实验药物制剂表现出极好的均一性和可接受的稳定性。
即使所有的组分都处于稳定状态，悬浮方法也是一种非常有用的均一化方法。如果不稳定，很容易增加混合时间和/或混合温度，并用物理方法监测结果来代替时间稳定性试验。在这种稳定过程中，悬浮方法的最大优点是液体防止了重结晶过程中颗粒的聚集。
生产过程可以选择在没有水的密闭系统中进行。对于任何污染来说这个过程非常安全并且可以用于大规模生产。混合容器可以装有机械搅拌，超声传送，加热和过滤装置，和真空蒸发以使所述制剂在该过程后就可以使用。
对于悬浮剂没有其它限制，但它相对于制剂组分必须是化学惰性的和容易气化的，而且所述组分不能溶在悬浮剂中。正烷烃在许多情况下是理想的。少量的甲醇，乙醇，丙酮等可用于改变粉末的湿度。甚至纯乙醇和卤代烃，例如CFC11和HFC227已成功地用于沙丁胺醇硫酸盐-乳糖单水合物制剂的制备中。
如果采用热处理，应该根据药物和载体或药物，载体和其它可能的相关成分的混合分别进行。优选处理药物和载体，因为载体也含有不稳定物质并且在储存过程中导致制剂变化。正如沙丁胺醇的情况，在正己烷中于50℃混合几个小时将会产生稳定的制剂。

Claims (13)

1.一种物理稳定的均匀粉末制剂的制备方法，所述制剂含有一种活性剂和至少一种生理上可接受的添加剂，它们以颗粒形式存在，所述方法的特征在于将所述颗粒悬浮在其实质上不溶的悬浮剂中，并且从由此得到悬浮液中蒸除悬浮剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的悬浮剂选自烷烃、醇、酮或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的悬浮剂选自正己烷、庚烷、甲醇、乙醇或卤代烃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用机械搅拌对所述的悬浮颗粒去凝聚和/或均一化。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用超声处理所述的悬浮液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将所述的悬浮液放置使颗粒在蒸发前与悬浮剂接触。
7.根据权利要求1-6中任一个权利要求所述的方法，其特征在于所述的方法在40到90℃之间温度条件下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述温度在40到70℃之间。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述温度在50到70℃之间。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的活性剂是沙丁胺醇。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的活性剂是一种类甾醇。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的活性剂是布地奈德。
13.根据权利要求1所述的方法获得的产品。
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